CN105456181A

CN105456181A - 阳离子活性剂透皮输运组合物

Info

Publication number: CN105456181A
Application number: CN201610041838.4A
Authority: CN
Inventors: 克里斯托夫·施米茨; 买买提·萨梅特; 安德烈亚斯·科赫; 米迦勒·霍斯特曼
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2016-04-06
Also published as: IL210080A0; MX351262B; WO2009153019A1; CN102046157A; US20200113819A1; JP2011524389A; CA2728975C; RU2517241C2; RU2010150880A; NZ590510A; BRPI0909936A2; KR101656537B1; IL210080A; ES2639576T3; KR20110028361A; JP2015007080A; JP5620907B2; US10881606B2; CA2728975A1; EP2285362A1

Abstract

本发明涉及一种用于至少一种阳离子活性剂或其盐的透皮输运(特别是离子电渗透皮输运)的组合物，所述组合物包含所述至少一种阳离子活性剂或其盐、至少一种聚胺或/和聚胺盐、水或含水溶剂混合物，以及可选地，一种或多种添加剂。本发明还涉及所述组合物作为透皮贴剂或离子电渗透皮贴剂的组分的用途，以及所述组合物在透皮或离子电渗给药阳离子活性剂的方法中的用途，并涉及一种测定包含活性剂的离子电渗组合物的体外皮肤渗透性的方法。

Description

阳离子活性剂透皮输运组合物

本申请为“阳离子活性剂透皮输运组合物”发明专利申请的分案申请，母案的国家申请号为“200980120410.7”，PCT国际申请日为2009年6月16日，PCT国际申请号为PCT/EP2009/004316。

技术领域

本发明涉及阳离子活性剂的透皮输运。具体而言，本发明涉及适用于阳离子活性剂的透皮输运的组合物，特别是适用于阳离子活性剂的离子电渗透皮输运的组合物。

背景技术

肠胃外给药的透皮途径与其他给药途径相比有很多优点。在制药领域中，透过皮肤给药的方法和设备是公知的。通常，透皮给药采用被动透皮系统(如透皮治疗系统，TTS)来发挥作用，该系统通过扩散过程以确定的速率透过皮肤来输运药物物质。因此，对某些种类的药物物质，透皮输运药物的效率很低。特别是，离子化药物常常无法以治疗有效速率被动地渗透透过皮肤。

离子电渗疗法最初是由LeDuc在1908年进行描述，并且更早是在US222,276(1879)和US486,902(1892)中描述的。从那以后，就发现了离子电渗疗法在输运带离子电荷的治疗药物分子中的商业用途，如匹鲁卡品、利多卡因、地塞米松、利多卡因和芬太尼。

一般来说，离子电渗疗法是这样一种输运方法，其依靠的基本原理是：施加电流能够提供外部能量从而使药物离子能够通过皮肤或增强药物离子的通过，这可能是通过增加药物透过皮肤细胞膜的渗透性来实现的。当将带正电荷的离子(如阳离子活性剂)置于离子电渗系统的阳极中或阳极下，当施加电流时，这些离子会被迫离开阳极，并且沿电场的方向朝放置在皮肤附近区域的阴极移动。在这个过程中，阳离子药物通过皮肤的输运得到增强或变得容易。可以用活性药物成分的不同形式来使用离子电渗疗法，最有利的是用带电荷的形式，从而使其在电场内直接穿过屏障(如皮肤)。

在离子电渗疗法中，与上述扩散控制的透皮输运不同，相对于活性成分的皮肤流量水平，设备的皮肤接触面积以及设备内的活性成分浓度就没有那么重要。活性成分透过皮肤的输运很大程度上取决于施加的电流，通过施加的电流可以迫使活性成分进入皮肤。

典型的离子电渗药物输运系统包括一个电解电力系统，该系统包括粘附于患者不同皮肤区域(优选邻近区域)的阳极和阴极，每个电极都通过电线与远程电源(remotepowersupply)相连，该远程电源通常是由微处理器控制的电子仪器。这种设备的类型已经公开，包括构造简单的系统(如US5,685,837或US6,745,071)以及更为复杂的系统，这些系统主要为专家所知。用于利多卡因和芬太尼的离子电渗透皮系统已引入美国市场。

对于药物的施用，已将液体的或凝胶化的含水制剂加入到离子电渗设备中(如US5,558,633)。然而，在这种设备中，由于如“本底”电解质的存在，可能会损害药物活性成分的离子电渗输运(参见，例如，Luzardo-Alvarez,A.等人,ProceedingsoftheInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(2000),27^thEd.,pp.159-160)。对于离子电渗设备的结构，缺少能够不产生“本底”反离子的药用凝胶或液体。

而且，由于一些聚合结构的有害性质，在离子电渗设备中使用聚合物常常会导致药物输运的稳定性受损。尽管在US5,993,849中已经描述了用于皮肤或透皮治疗系统的包含含氨基的甲基丙烯酸酯共聚物和二羧酸或三羧酸的粘合剂，但在该现有技术文献中，这种混合物在离子电渗组合物中的适用性还没有得到认可。

多种药物活性物质存在副作用，如损害肾脏或肝脏功能，当口服这些药物时可以会引发这些副作用。因此，在这些情况中，就需要肠胃外给药，因为这种给药途径不易引起所述副作用。另一方面，对于多种疾病或病症的治疗，为了获得快速的治疗效果，例如，减轻疼痛，迅速起效是十分重要的。因此，在这种情况下，采用透皮治疗系统(TTS)的透皮给药便不能解决问题，因为这些给药形式是依靠被动扩散，这会导致起效慢以及相当长的“滞后时间”(1小时或更久)。另外，当为阳离子活性物质时，通过被动扩散的透皮传输的效率通常很低。因此，使用常规的TTS来快速输运治疗有效量的该活性物质是不可行的。

然而，离子电渗疗法本身存在引起副作用的风险，例如，皮肤刺激、红斑、灼烧感或甚至是皮肤坏死，特别是当电流强度增大或当离子电渗疗法持续时间过长时。另一方面，为进行高剂量治疗剂的给药就需要增大电流强度，这是因为经离子电渗输运的药物离子的量直接与施加电流的量和时间成比例。一般来说，为避免灼烧感或烧伤皮肤，电流强度不应超过600μA/cm²。输出电压一般在0.5～10V的范围内，这取决于两个电极和中间皮肤区域之间的电阻，其可以为50kΩ以上。

通过离子电渗疗法的透皮药物传输是一个复杂的过程，其可能受到多种参数的影响，如电解质的浓度，电极材料的离子强度、类型、组成和粘度，离子电渗疗法的持续时间，皮肤电阻或者电极的面积大小。总之，人们对于这些参数对离子电渗过程中的各种影响知之甚少。

而且，为了满足严格的盖仑派医学要求(galenicrequirements)，透皮离子电渗设备必须含有具有规定离子强度的规定电解质浓度，以确保活性物质按所需的恒定速率传输入皮肤，并确保透皮给药的剂量安全并有疗效。

为了满足这些要求，离子电渗设备通常设有电极储库(reservoir)，所述电极储库包含溶解的活性物质(药物物质)和另外的电解质(例如盐，如NaCl，以及缓冲剂物质)的混合物。因此，至少基本上可以获得足够高的电解质浓度和离子强度。然而，由于其小尺寸和可移动性，这些离子添加剂从电极室(electrodecompartment)到皮肤的传输相对较快。因此，电极室中的电解质被耗尽并且离子强度会降低。这最终会导致电场衰减，从而使离子电渗设备不稳定和难以控制。当为具有高度特异性活性或者窄疗效指数的活性物质(即药物物质)时，由于患者会暴露于严重的安全隐患中，这个问题是特别重要的。

基于以上情况，因此，本发明的一个主要目的是提供适用于至少一种阳离子活性剂的透皮输运，特别是离子电渗透皮输运的组合物。更具体地，本发明的一个目的是提供可以高效、快速起效和安全的透皮离子电渗输运阳离子活性剂的组合物。

本发明的另一个目的是提供适合用在至少一种阳离子活性剂的透皮输运中，特别是用在离子电渗透皮输运中的组合物，同时减少或消除前述缺点，特别是电解质的耗尽以及伴随的电场强度降低。

发明内容

考虑到上述目的，本发明提供用于至少一种阳离子活性剂的透皮输运，特别是用于离子电渗透皮输运的改性组合物。

本发明基于，至少部分基于这样的令人惊奇的观察结果：将聚胺或者聚胺盐加入离子电渗储库组合物(其特别为含水(液体或凝胶化的)皮肤接触式组合物)中会使阳离子治疗活性剂的离子电渗透皮输运的效率增强，而不会引起活性物质输运的明显波动或下降，或者基本上不会引起皮肤刺激。

通过使用根据本发明的组合物作为离子电渗贴剂的阳极药物储库，离子电渗透皮输运的效率可以通过增强电流而提高，同时避免了上述缺点。例如，本发明的包含聚胺的组合物可以使用高达4mA/cm²的电流而不会给进行这种治疗的对象造成明显的红斑。

在一个实施方式中，本发明涉及用于透皮输运至少一种阳离子活性剂或其盐的组合物，该组合物包含：

-所述至少一种阳离子活性剂或其盐，

-至少一种聚胺或/和聚胺盐，

-水或含水溶剂混合物；以及

-可选地，一种或多种添加剂。

在另一个实施方式中，上述组合物为水凝胶。在其他实施方式中，上述含水组合物或水凝胶被吸附到吸收材料上。

在又一个实施方式中，所述包含聚胺的组合物进一步包含选自脂肪酸和二羧酸中的至少一种酸。

在又一个实施方式中，所述组合物为具有皮肤粘性的粘性组合物，优选为自粘性组合物。

在又一个实施方式中，所述组合物包含：烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物，0.5～10wt％的至少一种阳离子活性剂或其盐，0.02～0.5wt％的对-羟基苯甲酸甲酯，1.0～5.0wt％的月桂酸以及0.05～0.75wt％的己二酸，并且所述组合物的水含量为至少80wt％。

在又一个实施方式中，所述组合物包含：4～7wt％的烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物，3～5wt％的至少一种阳离子活性剂或其盐，1～5wt％的月桂酸，0.05～0.75wt％的己二酸，0.05～0.75wt％的对-羟基苯甲酸甲酯，84～88wt％的水。

本发明进一步包括所述组合物作为透皮贴剂的组分或者作为离子电渗透皮贴剂的组分的用途。

本发明进一步包括所述组合物在向需要用阳离子活性剂治疗的对象进行透皮或离子电渗施用这类活性剂的方法中的用途。

在下面的“具体实施方式”中描述了其他实施方式。

本发明的组合物通常用于具有阳离子结构的治疗活性剂，特别是带有氨基或亚氨基的活性剂。因此，本发明适用于透皮(特别是通过离子电渗方法)施用镇痛剂，如芬太尼或吗啡；止吐剂，如格拉司琼；或者其他作用于中枢神经系统的药物化合物，如利斯的明或雪花胺。

当用于透皮输运活性物质时，本发明的组合物起到了基质或储库的作用，所述至少一种阳离子活性剂从该组合物中释放至皮肤，然后被动地或通过离子电渗疗法渗透过皮肤。

具体实施方式

本发明涉及适用于透皮输运，特别是离子电渗输运至少一种阳离子活性剂或其盐的组合物。

术语“阳离子活性剂”通常是指以带有正电荷的离子(阳离子)存在的或者能够在含水介质中形成正电荷的活性剂。例如，许多生物活性剂具有这样的官能团，其在含水介质中容易转变为阳离子或解离成带正电荷的离子和反离子，如碱性活性剂的可溶性盐。

术语“活性剂”具体包括在对人或动物施用时具有有益效果的治疗活性剂、药理学活性剂以及其他制剂。一般来说，术语“活性剂”包括药物物质或药用活性剂。术语“活性剂”进一步包括用于兽医学的制剂。

根据本发明的组合物包含水或含水溶剂混合物。优选地，相对于所述组合物的总重量，水或溶剂混合物的比例为至少15wt％，更优选40wt％。根据另一个实施方式，水含量或者所述溶剂混合物的比例在80～99wt％的范围内。

术语“含水溶剂混合物”通常包括含有水和至少一种其他溶剂的液体混合物，所述其他溶剂通常选自极性、可与水混溶的溶剂中，例如醇类溶剂(如乙醇、异丙醇、丙三醇)。

术语“聚胺”具体包括具有至少两个带正电荷的基团的阳离子有机化合物，在所述带正电荷的基团中，优选的是，氨基，其选自伯氨基、仲氨基和叔氨基中。本发明还包括含有例如吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基的聚胺。

一般来说，根据本发明使用的聚胺优选包括为聚合物或大分子的聚合电解质，其在溶解于水或含水溶剂中时包含两个或多个正电荷。因为正电荷被固定于聚胺化合物上，而这些化合物由于其大小又被固定于组合物中或其可移动性降低，所以当将所述组合物用于离子电渗给药的方法中时，基本防止了将这些离子添加剂运输至皮肤或反电极。因此，可以防止离子强度的降低，并且离子电渗过程可以被保持更长的时间，同时保持有效的透皮吸收。

根据本发明的一个实施方式，所述聚胺优选选自丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、烷基化的丙烯酸共聚物和烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物中。这些共聚物包含两个或多个如上限定的氨基。

所述烷基优选选自C₁～C₁₂烷基(直链或支链)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基中。所述烷基化的共聚物也可以包括羟基化的烷基，优选C₁～C₁₂羟烷基，例如羟甲基、羟乙基或羟丙基。

对于所述聚胺，优选的氨基为存在于有机化合物，优选存在于聚合有机化合物中的“二氨基乙基”部分。

更优选的聚胺为聚合聚胺，其包括例如甲基丙烯酸酯共聚物，如丁基化或/和甲基化的甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物。优选的共聚物包括欧洲药典(Ph.Eur)中描述的“碱性丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物”，USP/NF中描述的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”以及“日本药用赋形剂(JapanesePharmaceuticalExcipients)”中描述的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E”。这些共聚物是市售的，其商标为(购自EvonikIndustries，以前是Degussa)，例如RL100、RLPQ、RS100、RSPQ、E100。特别优选E100作为用于本发明的组合物中的聚胺化合物。E100是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。该聚合物的平均分子量为大约150,000。

一般来说，可将包含至少两个如上限定的氨基的任何聚胺用在本发明的组合物中，只要其毒理学上是安全的并且适用于制药产品中。

用于制备本发明组合物的聚胺可以进一步选自：环聚胺或大环聚胺，如1,4,7,10-四氮杂环十二烷，基于氮丙啶单体的聚胺，如聚乙烯亚胺，以及聚乙烯胺，1,4-丁二胺，1,5-戊二胺，亚精胺，精胺，以及聚甲基吖丙啶，聚乙烯胺，聚乙烯亚胺，聚乙烯咪唑，聚乙烯吡啶和多胍。优选地，本发明的聚胺化合物的分子量为1500以上。

在另一个实施方式中，本发明的组合物包含选自上面限定的聚胺化合物中的至少两种不同聚胺化合物的组合。

优选地，根据本发明的组合物使用的聚胺化合物以聚胺盐，特别是以水溶性聚胺盐的形式存在。采用标准程序，通过将上述聚胺与合适的酸(优选有机酸)结合或反应以得到合适的盐。

优选地，相对于所述组合物的总重量，所述聚胺或聚胺盐的比例在1～25wt％，更优选5～20wt％，特别优选10～18wt％的范围内。在其他实施方式中，所述组合物可以包含3.0～10.0wt％，或4.0～9.0wt％，或5.0～8.0wt％，或5.0～6.0wt％，或约5.86％的上述烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物，如E100。

加入到所述包含聚胺的组合物中的阳离子活性剂优选为选自下列阳离子活性剂中的一种或多种：

-阿片类激动剂，包括如芬太尼、舒芬太尼、吗啡、吗啡衍生物(如可待因或海洛因、二氢可待因、二氢吗啡酮、氧可酮、二氢可待因酮)、哌替啶、氯苯哌酰胺、氰苯哌酯、美沙酮、曲马多、痛立定的镇痛剂；

-阿片类拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮；

-混合阿片制剂激动剂/拮抗剂，如丁丙诺啡叔丁啡、镇痛新、环丁甲羟氢吗啡；

-包括5-HT₃受体拮抗剂的止吐剂，如谷尼色创、来立司琼、奥坦西隆、多拉司琼、甲氧氯普胺；以及抗多巴胺能药物，如多潘立酮；以及H1受体拮抗剂，如异丙嗪或美克洛嗪；以及毒蕈碱拮抗剂，如东莨菪碱；

-作用于中枢神经系统的药物化合物，如利斯的明、雪花胺、四氢氨基吖啶、多奈哌齐；以及普拉克索、肾上腺素、多巴胺、罗平尼咯、尼古丁、羟哌氟丙嗪、氯丙嗪、苯二氮卓类，单胺再摄取抑制剂如阿米替林，抗抑郁药如米安色林；

-生物碱如麦角胺、双氢麦角胺、二甲麦角新碱或麦角乙脲、颠茄生物碱；

-肽类，特别是肽类激素或血液凝固因子；

-阳离子活性吲哚化合物，如N-二甲基色胺或二甲-4-羟色胺；

-局部麻醉剂，如利多卡因、布比卡因、阿替卡因、普鲁卡因；

-胃肠道疾病治疗剂，如氯化卡尼汀、甲氧氯普胺；

-骨骼肌松弛药，如溴化双哌雄双酯；

-抗生素，如四环素、基于四环素的制剂、卡那霉素、基于卡那霉素的制剂、庆大霉素、基于庆大霉素的制剂、奎宁；

-减体重剂，如氟苯丙胺或麻黄硷；

-抗糖尿病剂如二甲双胍；

-血小板凝集抑制剂，如噻氯匹啶或氯吡格雷；

-抗心律不齐药，如奎尼丁或利多卡因；

-作用于心脏或心血管的制剂，如多巴胺、去甲肾上腺素、甲氧胺、肾上腺素、维拉帕米、硫氮卓酮、普萘洛尔、可乐定、妥拉苏林；

-拟交感神经药如沙丁胺醇或间羟叔丁肾上腺素；

-抗组织胺药，如吡咯醇胺、西替立嗪或氯甲苯海拉明。

在优选的实施方式中，所述活性剂选自阳离子吲哚化合物的组中，特别是选自包括N-二甲基色胺和二甲-4-羟色胺的阳离子吲哚化合物的组中；所述组也包括所述阳离子活性吲哚化合物的可药用盐。

一般来说，本发明的组合物适用于具有阳离子(氨基/亚氨基)结构的所有种类的活性剂化合物。

在另一个实施方式中，所述组合物包含选自带正电荷的阿片类物质、其他中枢神经系统(CNS)活性化合物和肽类中的至少一种活性剂。

所述阳离子活性剂也可以以可药用盐的形式存在。其可药用盐的例子包括，但不限于，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、月桂酸盐、十二烷酸盐、肉豆蔻酸盐、软脂酸盐、硬脂酸盐、椰油酸盐、二十二酸盐、油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、二十碳五烯酸盐、二十碳六烯酸盐、二十二碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、二十烷酸盐等。

根据其他实施方式，所述阳极储库组合物包含0.1～20wt％，或0.2～10wt％，或2～10wt％，或3～5wt％，或0.1～0.5wt％的所述阳离子活性物质或其盐。

尽管本发明的组合物特别适用于与阳离子活性剂结合使用，但这些组合物也可以与其他类型的活性剂结合使用。因此，本发明也包括这样的组合物，其中所述至少一种阳离子活性剂被至少一种不带电荷的活性剂或被阴离子活性剂代替。而且，本发明也包括这样的组合物，其中包含所述至少一种阳离子活性剂与选自不带电荷的活性剂和阴离子活性剂中的至少一种其他活性剂的组合。一般来说，包含在本发明的组合物中的活性剂是能够通过被动扩散或通过化学增强剂介导的皮肤渗透(或者，特别是通过离子电渗的皮肤渗透)来穿透皮肤的试剂。

在本发明的其他实施方式中，所述组合物进一步包含优选自脂肪酸和二羧酸中的至少一种酸。

然而，也可以使用其他类型的有机酸，例如选自羟基烷酸或三羧酸中的酸。

通过将上述聚胺(如含有氨基的聚丙烯酸酯共聚物)与优选自脂肪酸和二羧酸中的一种或多种酸结合，就得到相应的聚胺盐。这些聚胺盐通常是水溶性的，当在水中溶解时，就形成聚合电解质。此外，我们发现本发明的包含所述聚胺盐的组合物特别适于作为在离子电渗设备中离子态的、解离的活性剂的载体或储库。

此外，令人惊奇地发现，在有水存在时，通过将聚胺和一种或多种所述酸结合可以很容易得到水凝胶，该水凝胶尤其适合作为离子电渗系统中的储库组合物。

术语“脂肪酸”具体包括具有包含最多为30个碳原子的脂肪链端的脂肪族单羧酸，该酸可以为直链或支链，饱和或不饱和的。优选地，使用C₆～C₁₄的饱和脂肪酸。根据本发明可以使用的脂肪酸包括，例如，己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、辛酸和硬脂酸；优选月桂酸。

术语“二羧酸”通常包括由2个羧酸官能团取代的有机化合物，该化合物包括直链、支链和环状化合物，该化合物可以为饱和或不饱和的。例如，所述二羧酸可以选自脂肪族二羧酸，特别是C₄～C₁₀的二羧酸。脂肪族二羧酸的例子包括戊二酸、己二酸和庚二酸；优选己二酸。

在其他实施方式中，所述组合物可以含有包含至少两种脂肪酸的组合，或包含至少两种二羧酸的组合，或包含至少一种脂肪酸和至少一种二羧酸的组合。

一般来说，将脂肪酸或/和二羧酸的量调节为至少足以溶解在所述组合物中存在的聚胺和/或其他组分，从而得到具有所需性质，特别是半固态或固体的稠度以及皮肤粘附性的水凝胶组合物。

优选地，在所述组合物中，脂肪酸或/和二羧酸的总量在0.1～15wt％，特别是在0.5～10wt％的范围内。

根据另一个实施方式，所述脂肪酸的浓度为0.1～10wt％，优选0.5～7.0wt％。根据又一个实施方式，所述二羧酸的浓度为0.05～5wt％，优选0.1～2.0wt％。

在一个实施方式中，所述组合物包含浓度在0.1和2.0wt％之间，或在0.15和0.5wt％之间，或在0.20和0.40wt％之间的己二酸。

在其他实施方式中，选择月桂酸作为所述脂肪酸，并且相对于总的组合物，该脂肪酸存在的浓度为0.5wt％～7.0wt％，或0.1wt％～10wt％，或0.2wt％～9.5wt％，或0.3wt％～9.0wt％，或0.4wt％～8.5wt％，或0.5wt％～8.0wt％，或1.0wt％～7.0wt％，或1.5wt％～6.0wt％，或2.0wt％～5.0wt％，或3.0wt％～4.0wt％，或者浓度为大约3.40wt％。

优选地，将所述组合物配制成水凝胶，其包含至少一种凝胶形成聚合物(例如，如上所述的聚胺盐，和/或药物制剂领域中公知的其他凝胶形成聚合物)，以及凝胶形成量的水或含水的溶剂混合物。

优选地，调整水和凝胶形成成分的相对量从而获得具有固体或半固体稠度的水凝胶。然而，本发明的制剂也可以配制成液体。

在另一个实施方式中，所述水凝胶组合物可以包含另外的凝胶形成聚合物，其可以选自，例如聚丙烯酸酯或纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素)中。

在离子电渗疗法中使用水凝胶制剂特别有利，这是因为在这种情况中可以通过改变水凝胶内水的比例来调节离子强度。因此，在每种具体情况中可以容易地调节离子强度来优化离子电渗过程的效力。

因此，在本发明的另一个实施方式中，所述组合物为水凝胶，其包含所述阳离子活性剂或其盐、所述聚胺或聚胺盐、水以及可选地所述一种或多种添加剂。优选地，所述水凝胶进一步包含一种或多种选自上述脂肪酸和二羧酸的添加剂。

在另一个实施方式中，所述组合物为水凝胶或液体含水组合物，其包含烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物、在0.5和10wt％之间的至少一种阳离子活性剂或其盐、在0.02和0.5wt％之间的对-羟基苯甲酸甲酯、在1.0和5.0wt％之间的月桂酸和在0.05和0.75wt％之间的己二酸，并且所述水凝胶组合物具有至少为80wt％的水含量。

在另一个实施方式中，所述组合物为水凝胶或液体含水组合物，其包含4～7wt％的烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物、3～5wt％的至少一种阳离子活性剂或其盐、1～5wt％的月桂酸、0.05～0.75wt％的己二酸、0.05～0.75wt％的对-羟基苯甲酸甲酯、84～88wt％的水。

在另一个实施方式中，所述组合物包含4.00wt％的阳离子活性剂、86.37wt％的水、5.86wt％的烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物(＝聚胺)、3.40wt％的月桂酸、0.27wt％的己二酸和0.10wt％的对-羟基苯甲酸酯，其中，相对于指明的平均值，每个具体指定值可以变动±10％。

如上所述，本发明的组合物可以配制成含水组合物，特别是配制成水凝胶组合物。在另一个实施方式中，所述含水组合物的pH值为3～8，优选为5.5～7，或最优选大约6。

一般来说，优选的是，当将所述组合物应用于皮肤(如在透皮或离子电渗给药的过程中)时，调节并保持所述含水组合物的pH值以使它们基本上不影响皮肤的pH值。在另一个实施方式中，皮肤的pH值在约±4.0以内，约±3.5以内，约±3.0以内，约±2.5以内，约±2.0以内，约±1.5以内，约±1.0以内或约±0.5以内变化。适合用于pH值调节的物质和缓冲液是技术人员公知的。

根据本发明的组合物可以可选地包含一种或多种其他添加剂。所述添加剂包括，但不限于，选自增溶剂、皮肤增渗剂、防腐剂和抗菌剂中的添加剂。

就此而言，术语“增溶剂”通常涉及能够增加组合物中阳离子活性剂的溶解性的化合物。这可以通过调节在所述组合物中存在的所述阳离子活性剂和其他组分之间可能的相互作用来实现，也可以通过另外加入合适的赋形剂来实现。

可选地，所述活性剂的溶解性可以通过改变其晶型来实现。增溶剂的例子包括，但不限于，水、二元醇(如丙二醇和甘油)、一元醇(如乙醇、丙醇及高级醇)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基-乙酰胺、N-取代的烷基-氮杂环烷基-2-酮化合物。如上所述，选自脂肪酸和二羧酸中的化合物对于增强聚胺的溶解性特别有效。

此外，术语“皮肤增渗剂”具体包括能够增强皮肤对组合物中所含活性剂(特别是对阳离子活性剂)的渗透性的化合物。由于皮肤渗透性增强，活性剂渗透过皮肤以及进入血液循环的速率也得到提高。采用本领域公知的扩散细胞仪通过测定活性剂穿过动物或人皮肤的扩散速率可以检测并确定使用所述皮肤增渗剂增强渗透的效果。

增渗剂的例子包括，但不限于，二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(C10MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、甘油单月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代的烷基-氮杂环烷基-2-酮化合物(特别是1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇类化合物等。增渗剂也可以选自植物油，如红花油、棉籽油或玉米油中。也可以使用包含两种以上的不同增渗剂的组合。

此外，术语“抗菌剂”通常包括能够阻止微生物在药物制剂，特别是在根据本发明的组合物中生长的制剂。合适的抗菌剂的例子包括，但不限于，氯己定的盐，如碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、二偶氮烷基脲、二葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙基磺酸氯己定、盐酸氯己定。也可以使用其他的阳离子抗菌剂，如洁尔灭、氯化苄乙氧铵、三氯卡班、聚六亚甲基双胍、氯化十六烷基吡啶、氯化甲苄乙氧铵。

其他抗菌剂包括，但不限于，卤代酚化合物，如2,4,4'-三氯-2-羟基二苯基醚(Triclosan)、对氯间二甲酚(PCMX)；对-羟基苯甲酸甲酯；以及短链醇，如乙醇、丙醇等。

优选地，相对于其中包含抗菌剂的组合物的总重量，所述抗菌剂的总浓度在0.01～2wt％的范围内。

在其他实施方式中，所述组合物包含的对-羟基苯甲酸甲酯在0.01和1.0wt％之间，或在0.05和0.5wt％之间，或在0.07和0.4wt％之间，或在0.08和0.3wt％之间，或在0.09和0.2wt％之间，或为大约0.10wt％。

本发明也包括这样的实施方式，其中所述组合物进一步包含吸收材料，该材料用通常为液体含水组合物或水凝胶组合物的所述组合物来浸渍或浸透。用所述含水或水凝胶组合物浸渍或浸透的吸收材料用于使所述组合物保持在适当位置，并且同时维持低粘性结构。合适的吸收材料可以选自纤维垫、织物、海绵、棉纸、非编织或编织材料、毡或毡样材料等。

根据另一个实施方式，本发明的组合物具有粘附性，从而在整个透皮给药期间，确保组合物在施用部位与皮肤保持直接且完全的接触。粘附性可以通过在所述组合物中加入一种或多种粘性聚合物而获得。适合这一目的的粘性聚合物是技术人员公知的。优选地，使用具有粘附性的聚胺或聚胺盐作为所述的粘性聚合物。

优选地，所述组合物为自粘性的。为了赋予组合物自粘性，其可以进一步包含选自增粘剂中的一种或多种添加剂，所述增粘剂包括，但不限于，烃类树脂、松香衍生物、二醇(如甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇)以及琥珀酸。

本发明还涉及可由两种或更多种上述实施方式的组合，或者由在上面全部说明书中提及的一种或多种单独特征与本发明的上述实施方式中的任一种的组合而得到的本发明的任何实施方式。

本领域技术人员将认识到或能够确定本申请不仅记载了采用常规实验方法，还包括具体步骤的多种等同替代。这种等同替代也被认为在本发明的范围内并且被随附的权利要求所覆盖。本申请通篇引用的所有参考文献、专利和专利申请均通过引用合并在本申请中。可以选择这些专利、申请及其他文献中合适的组分、工艺和方法用于本发明及其实施方式。

一般来说，本发明的组合物可以通过常规方法制得。大体上，本发明的组合物是通过将各种成分(即，阳离子活性成分、聚胺、添加剂)溶解或分散于水中或含水溶剂混合物中而得到的。然后，可以将得到的混合物涂布到平面上或者注入到模具中或进行挤压，接着使其固化来得到具有所需形状的水凝胶组合物。在这些工艺步骤中，或在固化之后，可以按需要将所述组合物与添加剂组分结合并来制备最终产品，其通常是药物给药剂型。

然而，可以使用用于制备本发明的组合物的多种可替换的方法，而这些方法也是技术人员已知的。

本发明还包括上述组合物作为透皮贴剂或TTS中的基本组分的用途。优选地，在制备过程中将该组合物加入所述贴剂或TTS中，从而形成贴剂或TTS的活性物质储库。

此外，本发明包括上述组合物作为离子电渗贴剂的基本组分，优选作为贴剂的阳极储库的用途。优选地，在制备过程中将该组合物加入所述离子电渗贴剂中，从而形成该贴剂的阳极储库。上述给药形式可以通过本领域公知的制备方法得到。

本发明还涉及上述组合物在向对象(特别是需要治疗处理的患者)透皮施用治疗有效量的至少一种阳离子活性剂的方法中的用途。所述方法进一步包括用于透皮给药的离子电渗方法。一般来说，上述方法包括下列步骤：向所述对象的皮肤施用根据本发明的组合物，以及使包含在所述组合物中的活性剂从该组合物中释放、渗透过皮肤并进入所述对象的血液循环中。这一过程可以通过离子电渗疗法增强。

本发明还涉及一种测定包含活性剂的离子电渗组合物的体外皮肤渗透性(具体为皮肤渗透的效率)的方法，该方法包括：

–提供第一FRANZ扩散池；

–提供第二FRANZ扩散池；

–将所述第一和第二池置入恒温控制环境中，优选在32℃；

–用液体接收介质(liquidacceptormedium)填充各池；

–通过插入到各池内部的导电电线(如银丝)将第一池中含有的液体接收介质与第二池中含有的接收介质电连接；

–在第一FRANZ扩散池中，将所述活性剂组合物置于人或动物膜上，优选皮肤(如牛乳房皮肤)上，并用导电电极材料(如金属箔或涂覆金属的箔)覆盖所述组合物；

–如果所述组合物中包含的活性剂为阳离子活性剂，则将所述电极材料与直流电源的阳极连接，或者如果所述组合物中包含的活性剂为阴离子活性剂，则将所述电极材料与所述电源的阴极连接；

–在第二FRANZ扩散池中，将包含电解质的组合物置于人或动物膜，优选皮肤的上部，并用导电电极材料覆盖所述组合物；

–将所述电极材料与所述电源连接从而闭合电路；

–从所述电源向所述电极施加电流；

–以规律的时间间隔，从所述第一FRANZ扩散池的接收介质中取出液体样品，并测定所述样品中所述活性剂的浓度。

所述方法中使用的FRANZ扩散池是本领域公知的，并且通常用于，例如测定透皮治疗系统的皮肤渗透率；这些池可以根据特定环境的需要而改进。作为接收介质，优选使用生理性或等渗的缓冲液。

一般来说，所述包含活性剂的组合物(试验样品)的面积大小应与反电极的组合物(包含电解质的组合物)的面积大小相同。在实验期间，应将电源的安培数调整为所述面积大小上每平方厘米为大约0.1～1.5mA。

在测定所述样品中的所述活性剂的浓度时，可以将得到的数值与合适的参比试样相比较，所述数值相当于从所述组合物中释放的渗透活性剂的累积量。

本发明还涉及一种实验装置，其包括两个大致如上所述的FRANZ扩散池。

在下文中，通过实施例和随附的附图来说明本发明及其有效性。

附图说明

图1示出了实验性离子电渗装置的略图，该装置用于测定用根据本发明的包含阳离子活性物质的组合物来进行的体外皮肤渗透。

实施例

图1所示的实验装置包括离子电渗的2个室池，该室池包括第一室(1)和第二室(1')。两个室均为改进的FRANZ扩散池，其常规用于测定透皮治疗系统(TTS)的体外渗透速率。如图1所示，根据本发明，改进并配置所述FRANZ扩散池以使其适于测定想要用在离子电渗设备中的组合物的皮肤渗透曲线。

将所述室(1，1')浸入恒温控制的水浴(未显示，T＝32℃)中。每个室(1，1')内装满作为接收介质的等渗磷酸盐缓冲液。将该缓冲液的pH值调整为pH5.5并且包含0.1％的NaN₃作为防腐剂。在实验期间，磷酸盐缓冲液的温度基本维持在32℃恒定。在每个室(1，1')的底部都设有一个磁性搅拌棒((2，2')，用于连续混合接收介质。

在本发明的体外渗透研究中，采用牛乳房皮肤(取皮的层厚为1200μm)作为“体外皮肤模型”。将所述切取的牛乳房皮肤(5，5')的等分样品置于每个室(1，1')的顶部。室(1)与电源的阳极相连，室(1')与该电源的阴极相连。两个室通过银丝(6)(起到“盐桥”的作用)电连接从而得到闭合电路(7)。

在阳极室(1)中，将药物储库(3)置于牛乳房皮肤(5)上部并随后用金属垫层(4)覆盖。在该系统中，药物储库(3)是根据本发明的组合物，其例如可以用作离子电渗设备的阳离子储库，其中金属垫层(4)代表所述设备的阳极。作为垫层，可以使用任何金属垫层(如在透皮治疗系统中使用的)，或者普通的涂覆有Ag/AgCl的聚合物箔。所述金属垫层通过电线与电源的阳极相连。在所述药物储库或组合物(3)中，包含阳离子活性剂的盐来作为从该组合物中释放的活性成分。

所述阳极储库(3)是通过在非编织粘胶材料上涂覆所述阳离子活性剂(4wt％)的聚胺(丙烯酸共聚物；E100)溶液(每单位面积的涂覆重量：0.1g/cm²)来制备。在各种情况下，所述阳极储库的面积大小为4cm²。

同样地，将缓冲液储库(3')置于室(1')的牛乳房皮肤(5')的上部，并且该缓冲液储库用上述的金属垫层(4')覆盖。在这种情况下，垫层(4')与电源的阴极相连。因此，与垫层(4')相连的缓冲液储库(3')是作为实验离子电渗设备的阴离子储库，并且垫层(4')是作为该离子电渗设备的阴极。在各种情况下，所述阴极储库的面积大小为4cm²。

反电极(阴极)的储库(3')是由0.9％(重量百分比)的盐水溶液中的2％(重量百分比)的羟丙基甲基纤维素构成。将该溶液涂覆在非编织的粘胶材料上(每单位面积的涂覆重量：0.1g/cm²)。

在每个垫层(4，4')的顶部放置盖或罩(8，8')并上紧，这样在渗透实验期间，所述室或池(1，1')实际上是密闭的。

在图1所示的装置中所使用的电源是作为直流电源，并且将其调节成每平方厘米的渗透皮肤面积的恒定安培数为大约0.5～0.6mA。实验中使用的电源为直流发电机(HAMEGHM7042-5，来自HAMEGInstrumentsGmbH，Mainhausen，德国)。在所有实验中，离子电渗疗法进行的总时间为3个小时。

如图1中的箭头(D)所示，当施加电流时，药物阳离子渗透过牛乳房皮肤进入接受介质。这可以通过以规律的时间间隔，从接受介质中取出样品，并且分析各个样品中活性剂的含量来测定。

同样地，如图1中的箭头(A)和(C)所示，反离子(如Na⁺、Cl^-)从接受介质迁移至相应的电极储库中。

如图1中的箭头(A')所示，在离子电渗过程中，也有阴离子从缓冲液储库(3')运输到阴极室(1')的接受介质中。

表1:

*E100

**月桂酸(3wt％.)+己二酸(0.5wt％)。

所有制剂包含0.1％的尼泊金(Nipagine)(对-羟基-苯甲酸酯)作为防腐剂。

制剂3和3'为根据本发明的组合物。制剂1、1'和2、2'为对照组合物。在对照实施例(1'、2'、3')的情况下，采用对应的相同盖仑制剂(galenicpreparation)(1、2、3)来进行实验，但没有施加电流。发现，用根据本发明的包含聚胺的制剂(3)得到的渗透结果明显优于用分别基于明胶或HPMC的对照制剂(1、2)得到的结果。

Claims

1.一种组合物，其用于至少一种阳离子活性剂或其盐的离子电渗透皮输运，该组合物包含：

-所述至少一种阳离子活性剂或其盐，相对于该组合物的总重量，所述阳离子活性剂或其盐的总含量为0.1～20wt％；

-至少一种聚胺盐形式的聚胺，其中，所述聚胺盐通过使聚合聚胺与0.5～7.0wt％的月桂酸和0.1～2.0wt％的己二酸结合或反应得到；

-水或含水溶剂混合物，其中，相对于该组合物的总重量，所述水或含水溶剂混合物的比例为至少80wt％；

-可选地，一种或多种添加剂；

其中，所述组合物为液体含水组合物或水凝胶，并且被吸附到吸收材料上，

其中，所述含水组合物的pH值在3～6.5的范围内。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，水或含水溶剂混合物的比例在80～99wt％的范围内。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述聚胺盐形式的聚胺选自丙烯酸酯共聚物的盐和甲基丙烯酸酯共聚物的盐中。

4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述甲基丙烯酸酯共聚物包括烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。

5.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述聚胺盐形式的聚胺具有粘性。

6.如权利要求1或2所述的组合物，其中，相对于该组合物的总重量，所述盐形式的聚胺的比例在1～25wt％的范围内。

7.如权利要求1或2所述的组合物，其中，相对于该组合物的总重量，所述盐形式的聚胺的比例在5～20wt％的范围内。

8.如权利要求1或2所述的组合物，其中，相对于该组合物的总重量，所述盐形式的聚胺的比例在10～18wt％的范围内。

9.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物为粘性组合物。

10.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物为自粘性组合物。

11.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述阳离子活性剂选自阳离子吲哚化合物及其盐中。

12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述吲哚化合物包括N-二甲基色胺和二甲-4-羟色胺，以及所述吲哚化合物的可药用盐。

13.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述阳离子活性剂选自带正电荷的类阿片化合物、带正电荷的其他中枢神经系统(CNS)-活性化合物以及带正电荷的肽化合物中。

14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含水组合物的pH值在5.5～6.5的范围内。

15.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含水组合物的pH值在6～6.5的范围内。

16.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述添加剂选自增溶剂、皮肤增渗剂和抗菌剂中。

17.如权利要求1或2所述的组合物，其进一步包含至少一种凝胶形成纤维素衍生物。

18.如权利要求17所述的组合物，其中，所述凝胶形成纤维素衍生物选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中。

19.如权利要求1所述的组合物，其包含：

-烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物，

-在0.5和10wt％之间的阳离子活性剂或其可药用盐，

-在0.02和0.5wt％之间的对-羟基苯甲酸甲酯，

-在1.0和5.0wt％之间的月桂酸，以及

-在0.05和0.75wt％之间的己二酸，

其中，所述组合物的水含量为至少80wt％。

20.如权利要求1所述的组合物，其包含：

-4wt％～7wt％的烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物，

-3wt％～5wt％的阳离子活性剂，

-1wt％～5wt％的月桂酸，

-0.05wt％～0.75wt％的己二酸，

-0.05wt％～0.75wt％的对-羟基苯甲酸甲酯，

-84～88wt％的水。

21.如权利要求1～20中任一项所述的组合物用于制造透皮贴剂的用途。

22.如权利要求1～20中任一项所述的组合物用于制造透皮贴剂的活性物质储库的用途。

23.如权利要求1～20中任一项所述的组合物用于制造离子电渗透皮贴剂的用途。

24.如权利要求1～20中任一项所述的组合物用于制造离子电渗透皮贴剂的阳极储库的用途。

25.一种测定如权利要求1～20中任一项所述的组合物的体外皮肤渗透性的方法，其包括：

–提供第一FRANZ扩散池；

–提供第二FRANZ扩散池；

–将所述第一池和第二池置入恒温控制环境中；

–用液体接收介质填充各池；

–通过插入各池内部的导电电线将所述第一池中含有的液体接收介质与所述第二池中含有的接收介质电连接；

–在所述第一FRANZ扩散池中，将所述活性剂组合物置于人或动物膜上，优选置于皮肤上，并用导电电极材料覆盖所述组合物；

–在第二FRANZ扩散池中，将包含电解质的组合物置于人或动物膜上，优选置于皮肤上，并用导电电极材料覆盖所述组合物；

–将所述电极材料与所述电源连接从而闭合电路；

–从所述电源向所述电极施加电流；