KR20130131399A - 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, Aβ 생산 저해 효과 및 BACE1 저해 효과를 가지며, 알츠하이머형 치매로 대표되는 Aβ에 의해 초래되는 신경퇴행성 질환의 예방학적 또는 치료학적 제제로서 유용한, 식 (I)의 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식 (I)에서,
R은 수소 또는 선택적으로 1-5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar은 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar은 선택적으로 hal, 하이드록실, -CN, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며, C1-6 알킬과 C1-6 알콕시는 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된다.
상기 식 (I)에서,
R은 수소 또는 선택적으로 1-5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar은 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar은 선택적으로 hal, 하이드록실, -CN, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며, C1-6 알킬과 C1-6 알콕시는 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된다.
Description
본 발명은 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 아밀로이드-β (이하, Aβ라고 함) 단백질에 대한 생산 저해 효과 또는 베타-사이트 아밀로이드-β 전구체 단백질 절단 효소 1 (이하, BACE1 또는 β-세크리타제라 함)에 대한 저해 효과를 가지며, Aβ 단백질에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 특히, 알츠하이머형 치매, 다운 증후군 등을 치료하는데 효과적인, 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체, 및 활성 성분으로서 상기 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머 질환은 신경의 변성 및 소실과 더불어 노인반 및 신경섬유다발의 형성을 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머 질환의 증상들은 아세틸콜린 에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제를 이용한 대증 요법으로만 치료되고 있으며, 질병의 진행을 억제하는 근본적인 요법은 아직 개발되지 않았다. 알츠하이머 질환의 근본적인 요법을 창출하기 위해서는 질환의 발병 요인을 방제하기 위한 방법이 개발되어야 된다.
Aβ-단백질은 아밀로이드 전구체 단백질 (이하, APP라 함)의 절단 산물로서, 신경의 변성과 소실, 및 치매 증상의 발병에 크게 관여하는 것으로 추측된다. Aβ-단백질로는, 주된 성분으로서, 아미노산 40개로 이루어진 Aβ40과 C-말단에 2개의 아미노산이 추가된 Aβ42가 있다. Aβ40과 Aβ42는 응집되는 경향이 강하며, 노인반의 주요 구성 성분인 것으로 알려져 있다. 아울러, 가족형 알츠하이머 질환에서 관찰되는 APP 및 프레세닐린 유전자 (presenilin gene)의 변이가, Aβ40 및 Aβ42를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, Aβ40 및 Aβ42의 생성을 감소시키는 화합물은, 알츠하이머 질환의 진행 저해제 또는 예방제로서 기대된다.
Aβ는 APP가 β-세크레타제(BACE1)에 의해 절단된 다음 γ-세크레타제에 의해 절단되어 생성된다. 이러한 이유로, Aβ 생성을 낮추기 위해, γ-세크레타제 저해제와 β-세크레타제의 저해제를 만들고자 하는 시도가 이루어지고 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2009/151098 (Shionogi & Co., Ltd.)에는 β-세크레타제 활성을 가진 식 (A)의 황-함유 헤테로사이클릭 유도체가 개시되어 있다:
상기 식 (A)에서, R1, R2a, R2b, R3a, R3c 및 고리 A는 문헌에 정의되어 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2008/133274 (Shionogi & Co., Ltd.)에는, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 축적에 의해 유도되는 질환의 치료제로서 유용한, 식 (B)의 사이클릭 기로 치환된 아미노디하이드로티아진 유도체가 개시되어 있다:
상기 식 (B)에서, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R3d 및 고리 A는 문헌에 정의되어 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2008/133273 (Shionogi & Co., Ltd.)에는 식 (C)의 화합물을 포함하는 알츠하이머 질환 치료용 약학 조성물이 개시되어 있다:
상기 식 (C)에서, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, m, n, X, E 및 고리 A는 문헌에 정의되어 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2007/049532와 유럽 특허 출원 EP1942105 (둘다 Shionogi & Co., Ltd.)에는 식 (D)의 아미노디하이드로티아진 유도체가 BACE1 저해제로서 개시되어 있다:
상기 식 (D)에서, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, m, n, X, E 및 고리 A는 문헌에 정의되어 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2009/134617 (Eli Lilly and Company)에는 알츠하이머 질환를 치료하기 위한 BACE 저해제로서 식 (E)의 아미노디하이드로티아진 유도체가 개시되어 있다:
상기 식 (E)에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 문헌에 정의되어 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2010/021680 (Vitae Pharmaceuticals, Inc.)에는 환자에서 증가된 β-아밀로이드 축적 또는 β-아밀로이드 수준이 특징적인 질환의 치료시 치료제로서 유용한 BACE 활성의 저해제로서의 식 (F)의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식 (F)에서, R1, R2, R3, R4, W, X, Y, Z, n 및 p는 문헌에 정의되어 있다.
공개된 국제 특허 출원 WO2010/105179 (Vitae Pharmaceuticals, Inc.; Boehringer Ingelheim International GmbH)에는 환자에서 증가된 β-아밀로이드 축적 또는 β-아밀로이드 수준이 특징적인 질환의 치료시 치료제로서 유용한 BACE 활성의 저해제로서의 식 (G)의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식 (G)에서, 고리 Het, X, R0, R1, R2, R8, R9, p 및 q은 문헌에 정의되어 있다.
식 (H)의 융합된 아미노디하이드로티아진 화합물은 공개된 국제 특허 출원 WO2009/091016 및 US 특허 출원 2009/0209755 (둘다 Eisai R&D Management Co., Ltd.)에서 언급된 바 있다:
상기 식 (H)에서, 고리 A는 C6-14 아릴 기 등이고; L은 -NReCO- [여기에서, Re는 수소 원자 등임] 등이고; 고리 B는 C6-14 아릴기 등이고; X는 C1-3 알킬렌기 등이고; Y는 단일 결합 등이고; Z는 C1-3 알킬렌기 등이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 등이고; 및 R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로는 수소 원자, 할로겐 원자 등이다. 본 발명은 WO2009/091016에 개시된 화합물 군 (genus)으로부터 선택된다.
식 (J)의 다른 융합된 아미노디하이드로티아진 화합물은 공개된 국제 특허 출원 WO2010/038686 (Eisai R&D Management Co., Ltd.)에서 언급된 바 있다:
상기 식 (J)에서, 고리 A는 C6-14 아릴기 등이고; L은 -NReCO- [여기에서, Re는 수소 원자 등임] 등이고; 고리 B는 C6-14 아릴기 등이고; X는 C1-3 알킬렌기 등이고; Y는 단일 결합 등이고; Z는 산소 원자 등이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 등이고; 및 R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로는 수소 원자, 할로겐 원자 등이다.
본 발명의 과제는 Aβ 생산 저해 효과 또는 BACE1 저해 효과를 가지며, Aβ에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 대표적으로 알츠하이머형 치매에 대한 예방학적 제제 또는 치료학적 제제로서 유용한, 추가적인 화합물, 즉, 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체를 제공하는 것이다.
이에, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식 (I)에서,
R은 수소 또는 선택적으로 1-5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar은 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar은 선택적으로 hal, 하이드록실, -CN, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R은 수소 또는 1-3개의 F 또는 Cl 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R은 수소 또는 1-3개의 F 원자로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬이다. 더 바람직하게는, R은 1-3개의 F 원자로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬이다. 가장 바람직하게는, R은 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 트리플루오로에틸이다. 적정 R 기의 예로는 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, R은 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R은 모노플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 구현예에서, n은 1이다.
본 발명의 다른 구현예에서, n은 2이다.
본 발명의 다른 구현예에서, n은 1, 2 또는 3이고, F 원자 중 하나는 페닐 고리의 6번 위치에 연결된다:
본 발명의 다른 구현예에서, Ar은 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar은 선택적으로 hal,-CN, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-6 알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된다.
본 발명의 다른 구현예에서, Ar은 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar은 선택적으로 hal, -CN, C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 선택적으로 1-3개의 F 원자로 치환된다.
바람직하게는, Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이되, 이때 Ar은 선택적으로 불소, -CN, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, 트리플루오로메틸 및 피라진으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 적절한 Ar 기의 예는 페닐,
본 발명의 화합물에서 바람직한 일 군은 식 (Ia)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서, Ar은 상기 정의와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명은, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이되, 이때 Ar이 선택적으로 불소, -CN, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, 사이클로프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 피라진으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, Ar은 상기 정의와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명은, Ar이 피리디닐 또는 피리미디닐이되, 이때 Ar이 선택적으로 불소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
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(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-5-메틸-7a-(2',4,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
5-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴:
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민:
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피라진-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리다진-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
6-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온,
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 (4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 (4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피라진-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
식 (I) 또는 임의의 치환기에 2회 이상의 임의의 차이가 있을 경우, 각각의 경우에 대한 정의는 다른 경우에서의 정의와는 독립적이다.
본원에서, 용어 "Hal" 및 "할로겐 원자"는 F, Cl, Br 및 I를 의미하며, 바람직하게는, F 또는 Cl이고, 더 바람직하게는 F이다.
본원에서, 용어 "C1-6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미한다. 이 기에 대한 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기 및 3-메틸펜틸기 등의 직쇄형 또는 분지형 알킬기가 있다. 보다 바람직하게는, 상기 기는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
본원에서, 용어 "C2-3 알케닐"은 탄소수 2-3의 알케닐기를 의미한다. 이러한 기에 대한 바람직한 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 이소프로페닐 등의 직쇄형 또는 분지형 알케닐기가 있다.
본원에서, 용어 "C2-3 알키닐"은 탄소수 2-3의 알키닐기를 의미한다. 이러한 기에 대한 바람직한 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다.
본원에서, 용어 "C1-6 알콕시"는 하나의 메틸렌기가 산소 원자로 치환된 탄소수 1-6의 알킬기를 의미한다. 이러한 기에 대한 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, sec-펜톡시, t-펜톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 1,2-디메틸프로폭시, 2-에틸프로폭시, 1-메틸-2-에틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,1-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시 및 헥실옥시가 있다.
본원에서, 용어 "C3-6 사이클로알콕시"는 알킬 성분이 탄소수 3-6의 사이클릭 고리를 형성하는 알콕시기를 의미한다. 이 기의 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 및 사이클로헥속시가 있다.
본원에서, 용어 "5 또는 6원 헤테로방향족"은 N 원자 2 또는 3개를 가지며 전체 5원 또는 6원의 이종원자를 함유하는 방향족 사이클릭기를 의미한다. 이 기의 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐이 있다. Ar이 피리디닐인 경우, 하이드록실로 치환된 피리디닐기의 예로는 2-피리돈과 같은 이의 호변이성질체를 포함한다.
화합물 또는 기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재된 경우, 이는 하나 이상의 치환기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 범위에 포함되는 구체적인 화합물로는 아래 실시예에서 지칭된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
식 (I)의 화합물은 특정 이성질체로 한정되지 않으며, 라세메이트를 비롯한, 모든 가능한 이성질체 (예, 케토-에놀 이성질체, 이민-엔아민 이성질체, 부분입체이성질체 및 로타머(rotamer)) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물은 아래 호변이성체들을 포함한다:
본 발명의 화합물은 식 (I)의 테트라하이드로퓨로-티아지닐고리 상에 4a, 5 및 7a 고리 위치에 위치한 3개의 키랄 센터를 함유한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 한가지 이상의 다른 가능한 입체 이성체들과의 혼합물로서, 예컨대 라세믹 혼합물로 존제할 수 있다. 그러나, 일 구현예에서, 본 발명은 (4aS,5,7a) 위치에서 입체화학적으로 순수한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명의 설명에서, 용어 입체화학적으로 순수한은 한가지 입체이성체가 80 중량% 이상이고, 기타 입체 이성체가 20 중량% 미만인 화합물을 지칭한다. 추가적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 한가지 입체이성체가 90 중량% 이상이고, 기타 입체 이성체가 10 중량% 미만이다. 다른 추가적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 한가지 입체이성체가 95 중량% 이상이고, 기타 입체 이성체가 5 중량% 미만이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 한가지 입체이성체가 97 중량% 이상이고, 기타 입체 이성체가 3 중량% 미만이다.
일 구현예에서, 본 발명은 4a, 5 및 7a 고리 위치에서 입체화학 배위가 (4aS,5R,7aS)인 식 (Ia)의 화합물을 제공한다. 이러한 구현예에 대한 추가적인 측면에서, 식 (Ia)의 화합물은 입체화학적으로 순수하다.
일 구현예에서, 본 발명은 4a, 5 및 7a 고리 위치에서 입체화학 배위가 (4aS,5S,7aS)인 식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 이러한 구현예에 대한 추가적인 측면에서, 식 (Ib)의 화합물은 입체화학적으로 순수하다.
본 명세서에서, 화합물의 결정 다형체들이 존재할 수 있지만, 화합물은 마찬가지로 이들로 한정되지 않으며, 단결정 형태 또는 단결정 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물은 무수물 또는 수화물일 수 있다. 이들 임의의 형태들은 본원의 청구 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된 것을 제외하고는, 식 (I)의 화합물과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 인, 염소 및 요오드, 예컨대 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 35S, 123I 및 131I가 있다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체 (예, 염)도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대, 3H 및/또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3H 및 14C는 제조 용이성과 검출성 때문에 유용한 것으로 간주된다. 11C, 15O와 18F 동위원소는 PET(양전자 방출 단층 촬영)에 유용한 것으로 간주되며, 123I 및 131I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 단층 촬영)에 유용한 것으로 간주되는데, 이들 모두 뇌 촬영에 사용가능하다. 2H와 같이 좀더 무거운 동위원소로 치환하면, 보다 높은 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투약 필요량 축소가 이루어지는 특정한 치료학적 이점이 있으므로, 일부 경우에서는 유용한 것으로 간주된다. 본 발명의 식 (I)의 동위원소 표지된 화합물들은 일반적으로 하기 방법 및/또는 실시예에 기술된 공정을 수행함으로써, 동위원소 비표지된 반응물질을 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 반응물질로 치환함으로써, 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 식 (I)의 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 766, 1-19에 기술된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 구체적인 예로는, 무기산 염 (예, 설페이트, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로아이오다이드), 유기 카복실레이트 (예, 아세테이트, 옥살레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 퓨마레이트 및 사이트레이트), 유기 설포네이트 (예, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 캄포설포네이트), 아미노산 염 (예, 아스파르테이트 및 글루타메이트), 4급 아민 염, 알칼리 금속 염 (예, 소듐 염 및 포타슘 염), 알카리 토금속 염 (예, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이 있다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법을 통해 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다. 염은 전형적으로 유기 합성 화학 등의 분야에서 사용되는 방법들을 적절하게 조합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법에 대한 구체적인 예로는 본 발명의 화합물의 유리 용액(free solution)을 산성 용액으로 중화 적정하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 식 (I)의 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있다. 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 화합물을 필요에 따라 자체 공지된 용매화물 생성 반응을 수행함으로써 용매화물로 변환될 수 있다.
본 발명은 치료(therapy)에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른, 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 우수한 Aβ 생산 저해 효과 또는 BACE1 저해 효과를 가지며, Aβ에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 대표적으로 알츠하이머형 치매에 대한 예방학적 제제 또는 치료학적 제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 Aβ40 및 Aβ42 둘다를 감소시킨다. 아울러, 본 발명의 화합물은 BACE 2 저해 효과를 가질 수 있다.
이에, 다른 측면에서, 본 발명은, 아밀로이드-β 단백질 생성을 저해하기 위한, 본 발명은 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 베타-사이트 아밀로이드-β 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE 1)을 저해하기 위한, 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한, 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 신경퇴행성 질환의 예로는, 알츠하이머형 치매 (AD), 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증 (CAA), 가벼운 인지 장애 (MCI), 기억상실, 초로성 치매, 노인성 치매, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈 (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis), 및 기타 퇴행성 치매, 예컨대 혼성 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 핵상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 파킨슨 질환 (PD)성 치매 및 AD의 미만성 루이소체 타입의 치매를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 또는 다운 증후군이다. 다른 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 (AD)이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 알츠하이머형 치매 (AD), 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증 (CAA), 가벼운 인지 장애 (MCI), 기억상실, 초로성 치매, 노인성 치매, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 및 기타 퇴행성 치매, 예컨대 혼성 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 핵상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 파킨슨 질환 (PD)성 치매 및 AD의 미만성 루이소체 타입의 치매와 같은, 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 있어서의, 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 또는 다운 증후군이다. 다른 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 (AD)이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 알츠하이머형 치매 (AD), 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증 (CAA), 가벼운 인지 장애 (MCI), 기억상실, 초로성 치매, 노인성 치매, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 및 기타 퇴행성 치매, 예컨대 혼성 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 핵상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 파킨슨 질환 (PD)성 치매 및 AD의 미만성 루이소체 타입의 치매와 같은, 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 있어서의, 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 (AD)이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 병태를 앓고 있는 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머형 치매 (AD), 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증 (CAA), 가벼운 인지 장애 (MCI), 기억상실, 초로성 치매, 노인성 치매, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 및 기타 퇴행성 치매, 예컨대 혼성 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 핵상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 파킨슨 질환 (PD)성 치매 및 AD의 미만성 루이소체 타입의 치매와 같은, 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하거나, 및/또는 아밀로이드-β 단백질의 생성을 저해하는 방법을 제공한다. 신경퇴행성 질환의 예로는 전술한 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 (AD)이다. "유효량"은 개체에게 유익할 만큼 충분하거나, 또는 적어도 개체의 증상에 변화를 야기할 만큼 적어도 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료할 수 있는 추가적인 증상으로는, 2형 당뇨병, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 말초 신경 손상, 말초 신경 병증, 진행성 핵상 마비, 뇌졸증, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 자가면역 질환, 염증, 동맥혈전, 불안 장애, 정신 장애, 간질, 발작(seizures), 경련, 스트레스 장애, 혈관 아밀로이드증, 통증, 거스트만-슈트라우슬러-샤인커 증후군 (Gerstmann-Straeussler-Scheinker syndrome), 이질, 뇌병증, 척수 소뇌성 실조증 (spino cerebellar ataxia), 윌슨 질환, 그레이브 질환, 헌팅턴 질환, 휘플 질환, 코스트만 질환, 녹내장, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 아밀로이드증성 뇌출혈, 혈관 아밀로이드증, 뇌 염증, 취약 X 증후군 (fragile X syndrome), 뇌졸증(stroke), 투렛 증후군, 포함체 근육염 (inclusion body myositis), 스트레스 장애, 우울증, 조울증 및 강박 장애 (obsessive compulsive disorder)를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 2형 당뇨병을 치료하기 위한 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 또는 예?학적 유효량으로 병태를 앓고 있는 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드-β 단백질의 생성을 저해하거나, 및/또는 2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 활성 성분으로서 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 조성물은 의도한 투여 방법에 따라 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다. 이는, 예를 들어, 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 액체 형태이거나, 또는 비경구 투여를 위한 용액 또는 현탁액일 수 있다.
본 발명에 따른 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법에 의해 제형화할 수 있다. 투약 형태 (dosage form)에 대한 바람직한 예로는 정제, 필름 정제 및 당-코팅 정제 등의 코팅 정제, 미립제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 피부 접착 패치제(cataplasm) 및 로션제를 포함한다.
정제, 캡슐제, 과립제 및 산제와 같은 이들 고형 조제물은 통상적으로 본 발명에 따른 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 0.01 - 100 wt%이고, 바람직하게는 0.1 - 100 wt%로 포함할 수 있다.
활성 성분은 약학 조제물에 대한 재료로서 통상적으로 사용되는 성분들을 혼합하고, 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제 및 교정제 (corrective)를 첨가하고, 필요에 따라 예컨대 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면 활성제, pH 조절제, 방부제 및 항산화제를 첨가하여, 통상적인 방법을 이용하여 조제할 수 있다. 이러한 성분의 예들로는 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물성 오일; 액체 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산 옥틸도데실, 미리스트산 이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴 알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스 등의 수용성 폴리머; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세롤, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 포도당, 자당 등의 당; 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분말; 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 사카로스, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로스, 이산화규소를 들 수 있다. 사용되는 결합제로서는, 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비안 검, 트라가칸트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜-폴리옥시에틸렌 블록 코폴리머 및 메글루민을 포함한다. 사용되는 붕해제로서는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴 및 카르복시메틸셀룰로스 칼슘을 포함한다. 사용되는 윤활제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 수소화된 식물성 오일을 포함한다. 사용되는 착색제의 예로는 의약품에 대한 첨가가 허가된 것을 포함한다. 사용되는 교정제의 예로는 코코아 분말, 멘톨, 엠파슴(empasm), 박하유, 용뇌, 신나몬 분말을 들 수 있다. 명확하게는, 이들 성분들은 전술한 첨가제 성분들로 한정되지 않는다.
예를 들어, 경구 제제는 활성 성분으로서 본 발명에 따른 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교정제 등을 첨가한 후, 통상적 방법에 의해, 이 혼합물을 산제, 미립제, 과립제, 정제, 코팅 정제, 캡슐제 등으로 제제화함으로써, 제조한다. 명확하게는 정제 또는 과립제는 필요한 경우 적절하게 코팅, 예컨대 당 코팅될 수 있다.
예를 들어, 시럽제나 주사용 제제는, pH 조절제, 가용화제, 등장화제 (isotonizing agent) 등과, 필요에 따라 가용화제, 안정화제 등을 가하여, 통상적 방법으로 제조한다. 주사제는 미리 제조된 용액이거나, 사용 전에 용해되는 분말 자체, 또는 적정 첨가제가 포함된 분말일 수 있다. 주사제는 활성 성분을 통상적으로 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 0.1 내지 100 wt%로 포함할 수 있다. 아울러, 현탁제 또는 시럽제 등의 경구 투여용 액체 제제는 활성 성분을 통상적으로 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 0.1 내지 100 wt%로 포함할 수 있다.
예컨대, 외용제는 특별한 제한없이 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 의약품, 의약외품, 화장품 등에 통상 사용되는 다양한 물질들 중 임의의 것을 베이스 물질로서 사용할 수 있다. 베이스 물질의 예로는 동식물 오일, 미네랄 오일, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 폴리머, 점토 미네랄 및 정제수 등의 물질을 포함한다. 필요에 따라, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 방부제, 살진균제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다. 아울러, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가진 성분, 혈류 촉진제, 살세균제, 소염제, 세포 활성화제, 비타민, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
본 발명에 따른 융합된 아미노디하이드로티아진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은, 예를 들면, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 방식, 염의 종류 및 질환의 특정한 유형에 따라 달라진다. 전형적으로, 활성 성분은, 성인에 대해, 단회 투약으로 또는 수회에 나누어서, 1일 당 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g, 더 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g이 경구로 투여되거나, 또는, 성인에 대해, 1일 당 약 30 ㎍ 내지 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 300 mg이 주사에 의해 투여된다.
식 (I)의 화합물은 다른 치료 제제, 예컨대 알츠하이머 질환 등의 신경퇴행성 질환의 질환 변형 또는 증상 치료제로서 유용한 것으로 주장되는 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 즉, 다른 측면에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분과, 적어도 신경퇴행성 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 조합으로 포함하는, 약제학적 제품을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머형 치매 (AD)이다. 이러한 추가적인 활성 성분에 대한 적절한 예는, 대증제(symptomatic agent), 예컨대 콜린 전달(cholinergic transmission)을 변형시키는 것으로 공지된 물질, 예를 들어, M1 및 M3 무스카린성 수용체 작용제 또는 알로스테릭 조절제, M2 무스카린성 길항제, M4 작용제 또는 파지티브 알로스테릭 조절제 (PAMs), 아세틸콜린에스테라제 저해제 (예, 테트라하이드로아미노아크리딘, 도네페질 하이드로클로라이드 및 리바스티그민), 니코틴 수용체 작용제 또는 알로스테릭 조절제 (예, α7 작용제 또는 알로스테릭 조절제 또는 α4β2 작용제 또는 알로스테릭 조절제), PPAR 작용제 (예, PPARγ 작용제), 5-HT4 수용체 작용제 또는 부분 작용제, 히스타민 H3 길항제, 5-HT6 수용체 길항제 또는 5HT1A 수용체 리간드 및 NMDA 수용체 길항제 또는 조절제, 5-HT2A 길항제, 5-HT7 길항제, D1 작용제 또는 PAM, D4 작용제 또는 PAM, D5 작용제 또는 PAM, GABA-A α5 인버스 작용제 또는 네거티브 알로스테릭 조절제 (NAM), GABA-A α2/3 작용제 또는 PAM, mGluR2 조절제 (PAM 또는 NAM), mGluR3 PAM, mGluR5 PAM, PDE 1 저해제, PDE 2 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDE 9 저해제, PDE 10 저해제, GlyT1 저해제, DAAO 저해제, ASC1 저해제, AMPA 조절제, SIRT1 활성화제 또는 저해제, AT4 길항제, GalR1 길항제, GalR3 리간드, 아데노신 A1 길항제, 아데노신 A2a 길항제, α2A 길항제 또는 작용제, 선택적 및 비선택적 노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI), 또는 잠재 질환 개변제, 예컨대, γ 세크레타제 저해제 또는 조절제, α 세크레타제 활성화제 또는 조절제, 아밀로드 응집 저해제, 아밀로이드 항체, tau 응집 저해제 또는 tau 인산화/키나제 저해제, tau 탈인산화/포스파타제 활성화제, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 4 (MKK4/MEK4/MAP2K4) 저해제, c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 저해제, 카세인 키나제 저해제, MK2 (미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2) 저해제, MARK (미세소관 친화성 조절 키나제) 저해제, CDK5 (사이클린 의존형 키나제 5) 저해제, GSK-3 (글리코젠 신타제 키나제-3) 저해제 및 tau-튜불린 키나제-1 (TTBK1) 저해제일 수 있다. 이러한 다른 치료학적 제제에 대한 다른 예는, 칼슘 채널 차단제, HMG-CoA (3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA) 리덕타제 저해제 (스타틴류) 및 지질 저하제, NGF (신경 성장 인자) 모방체, 항산화제, GPR3 리간드, 플라스민 활성화제, 네프릴라이신 (NEP) 활성화제, IDE (인슐린 분해 효소) 활성화제, 멜라토닌 MT1 및/또는 MT2 작용제, TLX/NR2E1 (tailless X 수용체) 리간드, GluR1 리간드, RAGE (진보된 글리케이션 최종 산물용 수용체) 길항제, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 저해제, FPRL-1 (포르밀 펩타이드-유사 수용체-1) 리간드, GABA 길항제, 및 MICAL (casL과 상호작용하는 분자) 저해제, 예컨대 옥소리덕타제 저해제, CB1 길항제/인버스 작용제, 비-스테로이드계 항-염증제 (NSAID), 항-염증제 (예, 신경염증을 강화 또는 저하시킴으로써 신경염증을 치료하는데 사용될 수 있는 제제), 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 리간드, 항-아밀로이드백신 및/또는 항체, 아밀로이드 유출 및/또는 소거를 촉진 또는 강화하는 제제, 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 저해제, EP2 길항제, 11-β HSD1 (하이드록시스테로이드 탈수소효소) 저해제, 간 X 수용체 (LXR) 작용제 또는 PAM, 지단백질 수용체-관련 단백질 (LRP) 모방체 및/또는 리간드 및/또는 강화제 및/또는 저해제, 부티릴 콜린에스테라제 저해제, 키누린산 길항제 및/또는 키누레닌 아미노트랜스퍼라제 (KAT)의 저해제, 오르파닌 FQ / 노시셉틴 (NOP) / 오파오이드-유사 수용체 1 (ORL1) 길항제, 흥분성 아미노산 수송체 (EAAT) 리간드 (활성화제 또는 저해제), 및 플라스미노겐 활성화제 저해제-1 (PAI-1) 저해제, 니액신(niacin) 및/또는 GPR109 작용제 또는 콜레스테롤 강하제와 조합한 PAM 및/또는 HMGCoA 리덕타제 저해제 (스타틴류), 디메볼린(dimebolin) 또는 유사 제제, 항히스타민, 금속 결합 제제/ 킬레이트제, 항생제, 성장 호르몬 분비촉진제, 콜레스테롤 강하제, 비타민 E, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 유출 프로모터 및/또는 활성화제, 및 인슐린 상향조절제일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분과 하기로부터 선택되는 하나 이상의 다른 활성 성분을 조합하여 포함하는 약제학적 제품을 제공한다:
- 콜린에스테라제 저해제, 예, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그아민, 테트라하이드로아미노아크리딘 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
- 5-HT6 길항제, 예, SB-742457 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
- HMGCoA 리덕타제 저해제, 예, 로바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기한 조합의 개개 성분들은 분리하여 순차적으로 또는 동시에, 또는 조합한 약제 제형으로서 투여될 수 있다. 따라서, 상기 제약학적 제품은, 예를 들어, 제1 활성 성분과 다른 활성 성분을 혼합물로서 포함하는 약학 조성물일 수 있다. 다른 예로, 약제학적 제품은 제1 활성 성분과 다른 활성 성분을 이를 필요로 하는 환자에게 동시, 순차적 또는 개별 투여하기 적합한 별개의 약학 조제물로서 포함할 수 있다.
조합물은 약학 제형 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 전술한 조합을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 제형은 본 발명의 다른 측면을 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제2의 치료학적 활성 제제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물을 단독 사용하는 경우와 상이할 수 있다. 적정 용량은 당해 기술 분야의 당업자라면 쉽게 알 것이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면은, 전술한 바와 같이 정의되는 하나 이상의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체, 및/또는 하나 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 제제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물, 대증제와 같은 하나 이상의 다른 알츠하이머 질환의 치료제, 예컨대, 콜린 전달을 변형시키는 것으로 공지된 물질들, 예를 들어, M1 및 M3 무스카린 수용체 작용제 또는 알로스테릭 조절제, M2 무스카린 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 (예, 테트라하이드로아미노아크리딘, 도네페질 하이드로클로라이드 및 리바스티그민), 니코틴 수용체 작용제 또는 알로스테릭 조절제 (예, α7 작용제 또는 알로스테릭 조절제 또는 α4β2 작용제 또는 알로스테릭 조절제), PPAR 작용제 (예, PPARγ 작용제), 5-HT4 수용체 작용제 또는 부분 작용제, 히스타민 H3 길항제, 5-HT6 수용체 길항제 또는 5HT1A 수용체 리간드 및 NMDA 수용체 길항제 또는 조절제, 5-HT2A 길항제, 5-HT7 길항제, D1 작용제 또는 파지티브 알로스테릭 조절제 (PAMs), D4 작용제 또는 PAM, GABA-A α5 인버스 작용제 또는 네거티브 알로스테릭 조절제 (NAM), GABA-A α2/3 작용제 또는 PAM, mGluR2 조절제 (PAM 또는 NAM), mGluR3 PAM, mGluR5 PAM, PDE 1 저해제, PDE 2 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDE 9 저해제, PDE 10 저해제, GlyT1 저해제, DAAO 저해제, ASC1 저해제, AMPA 조절제, SIRT1 활성화제 또는 저해제, AT4 길항제, GalR1 길항제, GalR3 리간드, 아데노신 A1 길항제, 아데노신 A2a 길항제, α2A 길항제 또는 작용제, 선택적인 및 비선택적인 노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRIs), 또는 잠재적인 질환 변형제, 예컨대 γ 세크레타제 저해제 또는 조절제, α 세크레타제 활성화제 또는 조절제, 아밀로이드 응집 저해제, 아밀로이드 항체, tau 응집 저해제 또는 tau 인산화 저해제를, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는, 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 순차적 또는 동시 투여를 위한 전술한 다른 치료학적 제제를 별개 또는 조합된 약학 제형으로서 포함하는 조합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 전술한 약학 조성물 또는 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 증상을 앓고 있는 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드-β 단백질의 생산 저해 방법, 및/또는 알츠하이머형 치매 (AD) 및 다운 증후군과 같은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. "유효량"은 개체에게 유익하거나 또는 개체의 증상에 변화를 적어도 야기하는데 충분한 양을 의미한다.
다음으로, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 [이하, 화합물 (I)로 언급됨; 다른 식으로 표시된 화합물도 마찬가지로 언급됨] 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 본 발명에 따른 제조 방법이 기술될 것이다.
식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R, n 및 Ar은 상기와 같이 정의됨) 또는 이의 중간 산물은 예를 들어 아래 나타낸 일반 제조 방법들에 의해 합성된다.
1. 일반 제조 방법 1:
상기 식에서, R, Ar 및 n은 상기와 같이 정의된다.
일반 제조 방법 1은 원료로서 화합물 (1-1)으로부터 공정 a 내지 공정 d의 다단계 공정을 통해, 본 발명에 따른 화합물 (I)에 해당되는 화합물 (1-16)의 제조 방법이다.
화합물 (1-1)은 WO2009/091016에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
공정 a:
본 공정은 R 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 화합물 (1-1)의 브롬화에 의해 화합물 (1-2)를 수득하는 공정이다.
브롬화는 예컨대 적정 용매, 예컨대 트리플루오로아세트산/황산 중에 적정 브롬화 제제, 예컨대 N-브로모숙신이미드와의 반응에 의해, 다양한 조건 하에 수행될 수 있다. 반응은 다양한 온도에서, 예컨대 실온 또는 승온된 온도, 예로 60℃에서 수행될 수 있다.
공정 b:
본 공정은 R 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 화합물 (1-2)의 아미노기의 t-부톡시카르보닐화에 의해 화합물 (1-3)을 수득하는 공정이다.
이 반응은 T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330와 같은 문헤에 기술된 조건 등의 아미노 화합물의 t-부톡시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 화합물 (1-3)은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 염기로서 N,N-디메틸피리딘-4-아민을 이용하여 화합물 (1-2)를 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
공정 c:
본 공정은 R, Ar 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 전이 금속-매개 커플링 반응을 이용함으로써 화합물 (1-3)으로부터 화합물 (1-4 및 1-5)를 수득하는 공정이다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 변환이 다양한 범위에서 달성될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 조건들로 하나 또는 2개의 Boc 기를 가진 산물 (화합물 1-4 및 1-5)을 제공할 수 있음을 알 것이다. 이는 반응 조건에 따라 다양한 비율로 제조될 수 있다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 산물들을 분리하여 후속적인 변환으로 분리 처리되거나 또는 이들이 함께 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
예를 들어, 화합물 (1-3)은 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매, 예로 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐 디클로라이드를 트리페닐포스핀과 1:2의 비율로 사용함으로써 (1-4 또는 1-5)로 변환시킬 수 있다. 다른 예로, 관련된 매우 다양한 팔라듐 촉매들, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등이 이러한 변환에 적합할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 다수 촉매들이 공지되어 있으며, 이러한 다수의 촉매들이 이러한 변형을 수행할 수 있으며, 기질 (1-3) 또는 커플링 파트너가 촉매의 사용 여부를 좌우할 수 있다는 것을 알 것이다.
전술한 전이 금속 매개 커플링 반응은 적합하게 관능화된 반응 파트너를 필요로 하며, 예를 들어 붕소산/에스테르 (예, Suzuki-Miyaura reaction; Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; Chem. Rev., 1979, 95 (7): 2457-2483; J. Org. Chem. 2007, 72, 7207-7213; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028 및 J. Org. Chem. 2007, 72, 5960-5967), 스타난(stannane) (예, Stille reaction; J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636; Org. Synth., 1998, Coll. Vol. 9, 553; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; Org. React. 1998, 50, 1-652 and J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3093-3100), 아연 시약제 (예, Negishi reaction; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 683; J. Org. Chem., 2008, 73, 7380-7382; J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12527-12530) 및 심지어 그리냐드 시약 (팔라듐 또는 니켈에 의해 촉매화됨, 예 Kumada coupling; J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (12), 4374-4376)을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이들 시약의 복잡성을 이해할 것이며, 어느 것이 사용하기 가장 적절한지를 알 것이다.
전술한 촉매 및 반응 파트너 외에도, 이들 전이-금속 매개 반응은 용매를 필요로 하며, 대개 염기가 존재한다. 적정 용매는 물과 DME, 톨루엔과 에탄올, 톨루엔과 물, 또는 톨루엔과 DME의 혼합물 등을 포함한다.
반응은 다양한 온도, 예컨대 실온 내지 120℃, 또는 예컨대 100℃에서 수행될 수 있다.
유기금속 촉매에 대한 바람직한 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 아세테이트 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈 (II), 및 이들 금속 촉매들의 혼합물 등의 금속 촉매를 포함한다. 사용되는 유기금속 촉매의 양은 원료 물질에 대해 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 사용되는 커플링 파트너, 예컨대 유기 보론 유도체, 유기 스타난, 유기아연 등의 양은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 화합물 (1-3)에 대해 1 내지 5 당량이다. 용매에 대한 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함한다. 반응 온도는 구체적으로 한정되지 않으며, 예컨대 통상 빙랭 온도 내지 용매 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매 환류 온도이다. 반응 시간은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
수율 개선 등의 보다 바람직한 결과는 염기 또는 염의 존재 하에 반응을 수행함으로써 달성될 수 있다. 이러한 염 또는 염기는 구체적으로 한정되지 않는다. 염기 또는 염에 대한 바람직한 예로는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 바륨 하이드록사이드, 세슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 플루오라이드 및 이의 용액, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 리튬 클로라이드 및 구리 (I) 요오드화물과 같은 염기 또는 염을 포함한다.
공정 d:
본 공정은 R, Ar 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 화합물 (1-4 및 1-5)의 t-부톡시카르보닐기(들)의 탈보호 반응을 이용하여 화합물 (1-6)을 수득하는 공정이다.
이 반응은 T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 같은 t-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응에서 일반적으로 사용되는 조건과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 화합물 (1-6)은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산을 화합물 (1-4 및 1-5)와 반응시켜 수득할 수 있다.
2. 화합물 (1-6)의 다른 제조 방법
당해 기술 분야의 당업자라면, 화합물 (1-2)를 화합물 (1-6)으로 변환하기 위한 다른 방법들이 존재함을 알 것이다. 이러한 변환의 특성상 보다 많은 단계 또는 보다 적은 수의 단계를 수반할 수 있으며, 전체 수율이 더 높거나 낮을 수 있으며, 기질 의존적이거나 아닐 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 인자들을 인지하고 있으며, 전술한 전환에 가장 적합한 조건을 선택할 것이다.
이러한 다른 변환법을 하기에 간략하게 나타내며, 공정 e - 공정 g로 기술된다.
공정 e:
본 공정은 R 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 화합물 (1-2)의 아미노기를 t-부톡시카르보닐화함으로써 화합물 (1-7)을 수득하는 공정이다.
이 반응은 T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 같은 아미노 화합물의 t-부톡시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 화합물 (1-7)은 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 화합물과 디-tert-부틸 디카보네이트 (1-4 및 1-5)를 반응시켜 수득할 수 있다. 이 반응은 다양한 온도에서, 예로 실온에서, 또는 승온된 온도에서 예로 80℃에서 수행될 수 있다.
공정 f:
본 공정은 R, Ar 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 전이 금속-매개 커플링 반응을 이용함으로써 화합물 (1-7)로부터 화합물 (1-5)를 수득하는 공정이다.
당해 기술 분야의 당업자라면 본 변환이 다양한 조건으로 달성될 수 있다는 것을 알 것이다.
예를 들어, 화합물 (1-7)은 전이 금속 촉매, 예로 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐 디클로라이드를 트리페닐포스핀과 1:2의 비율로 사용함으로써 (1-5)로 변환할 수 있다. 다른 예로, 매우 다양한 관련 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등이 이러한 변환에 적합할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 다수 촉매들이 공지되어 있으며, 이러한 다수 촉매가 이러한 변환을 수행할 수 있으며, 기질 (1-7) 또는 커플링 파트너가 촉매가 사용될 수 있는지 여부를 좌우할 수 있다는 것을 알 것이다.
전술한 전이 금속 매개 커플링 반응은 적합하게 관능화된 반응 파트너를 필요로 하며, 예로, 붕소산/에스테르 (예, Suzuki-Miyaura reaction; Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; Chem. Rev., 1979, 95 (7): 2457-2483; J. Org. Chem. 2007, 72, 7207-7213; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028 및 J. Org. Chem. 2007, 72, 5960-5967), 스타난 (예, Stille reaction; J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636; Org. Synth., 1998, Coll. Vol. 9, 553; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; Org. React. 1998, 50, 1-652 및 J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3093-3100), 아연 시약 (예, Negishi reaction; J. Chem. Soc., Chem. Commun.,1977, 683; J. Org. Chem., 2008, 73, 7380-7382; J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12527-12530) 및 심지어 그리냐드 시약 (팔라듐 또는 니켈에 의해 촉매화됨, 예, Kumada coupling; J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (12), 4374-4376)을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이들 시약의 복잡성을 이해할 것이며, 어느 것이 사용하기 가장 적절한지를 알 것이다.
전술한 촉매 및 반응 파트너 외에도, 이들 전이-금속 매개 반응은 용매를 필요로 하며, 대개 염기가 존재한다. 적정 용매는 물과 DME, 톨루엔과 에탄올, 톨루엔과 물, 또는 톨루엔과 DME의 혼합물 등을 포함한다.
반응은 다양한 온도, 예컨대 실온 내지 120℃, 또는 예컨대 100℃에서 수행될 수 있다.
유기금속 촉매에 대한 바람직한 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 아세테이트 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈 (II), 및 이들 금속 촉매들의 혼합물 등의 금속 촉매를 포함한다. 사용되는 유기금속 촉매의 양은 원료 물질에 대해 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 사용되는 커플링 파트너, 예컨대 유기 보론 유도체, 유기 스타난, 유기아연 등의 양은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 화합물 (1-7)에 대해 1 내지 5 당량이다. 이 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 용매에 대한 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함한다. 반응 온도는 구체적으로 한정되지 않으며, 예컨대 통상 빙랭 온도 내지 용매 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매 환류 온도이다. 반응 시간은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
수율 개선 등의 보다 바람직한 결과는 염기 또는 염의 존재 하에 반응을 수행함으로써 달성될 수 있다. 이러한 염 또는 염기는 구체적으로 한정되지 않는다. 염기 또는 염에 대한 바람직한 예로는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 바륨 하이드록사이드, 세슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 플루오라이드 및 이의 용액, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 리튬 클로라이드 및 구리 (I) 요오드화물과 같은 염기 또는 염을 포함한다.
공정 g:
본 공정은 R, Ar 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 화합물 (1-5)의 t-부톡시카르보닐기(들)의 탈보호 반응을 이용하여 화합물 (1-6)을 수득하는 공정이다.
이 반응은 T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 같은 t-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응에서 일반적으로 사용되는 조건과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 화합물 (1-6)은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산을 화합물 (1-5)와 반응시켜 수득할 수 있다.
3. 화합물 (1-3)로부터 화합물 (1-4 및 1-5)를 제조하는 다른 방법
당해 기술 분야의 당업자라면, 화합물 (1-3)으로부터 화합물 (1-4 및 1-6)을 제조하기 위한 다른 방법들이 존재함을 알 것이며, 당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 다른 조건을 적용하는 경우가 최선일 때를 알 수 있을 것이다. 이러한 다른 변환 공정의 예를 하기에 간략하게 공정 h - 공정 j로 기술한다.
공정 h:
본 공정은 R 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 전이 금속-매개 커플링 반응을 이용함으로써 화합물 (1-3)으로부터 화합물 (1-8)을 수득하는 공정이다.
당해 기술 분야의 당업자라면 본 변환이 다양한 조건으로 달성될 수 있다는 것을 알 것이다.
예를 들어, 화합물 (1-3)은 전이 금속 촉매, 예로 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드을 사용함으로써 (1-8)로 변환할 수 있다. 다른 예로, 매우 다양한 관련 팔라듐 및 니켈 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로nickel(II) 등이 이러한 변환에 적합할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 다수 촉매들이 공지되어 있으며, 이러한 다수 촉매가 이러한 변환을 수행할 수 있으며, 기질 (1-3) 또는 커플링 파트너가 촉매가 사용될 수 있는지 여부를 좌우할 수 있다는 것을 알 것이다.
전술한 전이 금속 매개 커플링 반응은 적합하게 관능화된 반응 파트너를 필요로 하며, 예로, 비스(피나콜라토)디보론 (예, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (예, J. Org. Chem. 1997, 62, 6458-6459)을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이들 시약의 복잡성을 이해할 것이며, 어느 것이 사용하기 가장 적절한지를 알 것이다.
전술한 촉매 및 반응 파트너 외에도, 이들 전이-금속 매개 반응은 용매를 필요로 한다. 적정 용매로는 DMSO, DMF, 톨루엔, 디옥산 등을 포함한다.
종종 염기나 염이 존재되기도 한다. 이러한 염기나 염은 구체적으로 한정되지 않는다. 이러한 염기 또는 염에 대한 바람직한 예로는 포타슘 아세테이트 및 트리에틸아민 등의 염기 또는 염을 포함한다.
반응은 다양한 온도, 예컨대 실온 내지 140℃, 또는 예컨대 80℃에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
공정 i:
본 공정은 R, Ar 및 n이 상기와 같이 정의되는 경우 전이 금속-매개 커플링 반응을 이용함으로써 화합물 (1-8)로부터 화합물 (1-4 및 1-5)를 수득하는 공정이다.
당해 기술 분야의 당업자라면 본 변환이 다양한 조건으로 달성될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 조건들로 하나 또는 2개의 Boc 기를 가진 산물 (화합물 1-4 및 1-5)을 제공할 수 있음을 알 것이다. 이는 반응 조건에 따라 다양한 비율로 제조될 수 있다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 산물들을 분리하여 후속적인 변환으로 분리 처리되거나 또는 이들이 함께 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
예를 들어, 화합물 (1-8)은 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매, 예로 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐 디클로라이드를 트리페닐포스핀과 1:2의 비율로 사용함으로써 (1-4 또는 1-5)로 변환시킬 수 있다. 다른 예로, 관련된 매우 다양한 팔라듐 촉매들, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등이 이러한 변환에 적합할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 다수 촉매들이 공지되어 있으며, 이러한 다수의 촉매들이 이러한 변형을 수행할 수 있으며, 기질 (1-8) 또는 커플링 파트너가 촉매의 사용 여부를 좌우할 수 있다는 것을 알 것이다.
전술한 전이 금속 매개 커플링 반응은 적합하게 관능화된 반응 파트너를 필요로 하며, 예를 들어 방향족 할라이드 (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 1998, 49-97), 방향족 설포네이트 (Tet. Lett. 1997, 38(44), 7645-7648), 방향족 디아조늄 화합물 (Tet. Lett. 2000, 41(33), 6271-6274; Bulletin de la Societe Chimique de France 1996, 133(11), 1095-1102)을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이들 시약의 복잡성을 이해할 것이며, 어느 것이 사용하기 가장 적절한지를 알 것이다.
전술한 촉매 및 반응 파트너 외에도, 이들 전이-금속 매개 반응은 용매를 필요로 하며, 대개 염기가 존재한다. 적정 용매는 물과 DME, 톨루엔과 에탄올, 톨루엔과 물, 또는 톨루엔과 DME의 혼합물 등을 포함한다.
반응은 다양한 온도, 예컨대 실온 내지 120℃, 또는 예컨대 100℃에서 수행될 수 있다.
유기금속 촉매에 대한 바람직한 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 아세테이트 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈 (II), 및 이들 금속 촉매들의 혼합물 등의 금속 촉매를 포함한다. 사용되는 유기금속 촉매의 양은 원료 물질에 대해 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 사용되는 커플링 파트너, 예컨대 방향족 할라이드, 방향족 설포네이트, 방향족 디아조늄 화합물 등의 양은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 화합물 (1-8)에 대해 1 내지 5 당량이다. 이 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 용매에 대한 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함한다. 반응 온도는 구체적으로 한정되지 않으며, 예컨대 통상 빙랭 온도 내지 용매 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매 환류 온도이다. 반응 시간은 구체적으로 한정되지 않으며, 통상 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
수율 개선 등의 보다 바람직한 결과는 염기 또는 염의 존재 하에 반응을 수행함으로써 달성될 수 있다. 이러한 염 또는 염기는 구체적으로 한정되지 않는다. 염기 또는 염에 대한 바람직한 예로는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 바륨 하이드록사이드, 세슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 플루오라이드 및 이의 용액, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 리튬 클로라이드와 같은 염기 또는 염을 포함한다.
본 발명은 실시예, 제조예 및 실험예를 참조하여 하기에서 보다 구체적으로 기술될 것이다. 그러나, 본 발명은 이로 한정되지 않는다. 본 실시예들에서 사용되는 약어는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 통상적인 약어이다. 일부 약어들은 하기에 나타낸다.
약어
BOC & Boc: tert-부톡시카르보닐; br: 광의(broad); Bn: 벤질; Bu: 부틸; BuLi: n-부틸 리튬; d: 더블렛; DCM: 디클로로메탄; dd: 더블렛의 더블렛;DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMAP (4-N,N-디메틸아미노피리딘); DMSO (디메틸설폭사이드); EDC & EDAC: (N-3(-디메틸아미노프로필)N'에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드); Et: 에틸; Et2O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; h, hr, hrs: 시간; IPA: 이소프로필 알코올; HCl: 염산; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; LCMS, LC/MS & LC-MS: 액체 크로마토그래피 / 질량 분광분석기; m: 멀티플렛; Me: 메틸; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; MS: 질량 분광분석기; MDAP: 질량 특이 자동 정제; min & mins: 분; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; NaOH: 수산화나트륨; NBS: N-브로모숙이미드; NMP: N-메틸피롤리디논 또는 1-메틸-2-피롤리디논; NMR: 핵 자기 공명; Ph: 페닐; PhCH3 & PhMe: 톨루엔; Pr: 프로필; Rt: 체류 시간; RT, rt & r.t.: 실온; s: 싱글렛; SCX: 강 양이온 교환:- Isolute Flash SCX-2, Biotage; t: 트리플렛; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라하이드로푸란; TFA: 트리플루오로아세트산; tlc: 박막 크로마토그래피; UV (자외선).
1H NMR 스펙트럼은 (기록된) 주파수 400 MHz에서 작동하는 Bruker AM 시리즈 스펙트로미터에서 기록하였다. 양자 핵 자기 공명 스펙트럼에서의 화학적 시프트는 테트라메틸 실란에 상대적인 δ 단위(ppm)로 기록하였고, 커플링 상수 (J)는 헤르츠(Hz)로 기록하였다. 패턴은 s: 싱글렛, d: 더블렛, t; 트리플렛, br; 광의로 표시한다.
아래 실시예 및 제조예에서 "실온"은 전형적으로 약 10℃ 내지 약 35℃이다. "%"는 다르게 명시되어 있지 않은 한 wt%이다.
화학적 명칭은 ChemBioDraw Ultra 11.0 및 12.0을 이용하여 화학적 구조로부터 구하였다.
HPLC 조건:
분석:
방법 A: Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18, 4.6 x 150 mm, 5.0 ㎛, 1.5 mL/min, 농도 구배 5 -> 95% MeCN 수용액 (0.1% 포름산), 5.00분 간 - 3.00분 유지.
정제:
방법 B: 역상 HPLC (Phenomenex Luna C18, 250 x 50mm, 10 ㎛, 80 mL/min, 농도 구배 35% -> 100% (20분간), 이후 100% (5분) MeCN - H2O [0.1% 아세트산] 수용액으로 유지).
중간산물 A: (±)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)-N-메톡시-N-메틸아세타미드
공정 1: (±)-tert-부틸 2-(부트-3-엔-2-일옥시)아세테이트
테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 (1.87g, 5.51mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로판 (32.18ml)에 용해하였다. 내부 온도를 <10℃로 유지하면서, 25M NaOH 수용액 (2.3 mL, 50% wt% 수산화나트륨 수용액)을 첨가한 다음, 3-부텐-2올 (3.97 g, 55.1 mmol)을 첨가하였다. 아세트산 브로모-1,1디메틸 에틸 에스테르 (10.7 g, 55.0 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 20-25℃로 유지하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 교반하였다. 물 (32.2 mL)과 MTBE (64.4 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 15분간 왕성하게 교반한 후 층 분리되게 두었다. 유기층을 물 (6.1 mL)과 MTBE (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기상을 조합하여 농축하여 (T<40℃, 300 mBar 이상), 표제 산물을 수득하였다 (10.1 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.72 (ddd, J = 7.71, 10.04, 17.37 Hz, 1H), 5.09 - 5.26 (m, 2H), 3.81 - 4.02 (m, 3H), 1.46 - 1.49 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
공정 2: (±)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)-N-메톡시-N-메틸아세타미드
(±)-tert-부틸 2-(부트-3-엔-2-일옥시)아세테이트 (13.9 g, 74.8 mmol)를 얼음조 위에서 냉각시키고, 포름산 (50 mL, 74.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15분간 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온하여 4시간 교반하였다. 포름산을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 100 mL)과 공비혼합하여, 노란색 오일을 수득하였다. 이 중간 조산물 (9.9 g, 76.07mmol)을 DCM (76 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 N,N-카르보닐디이미다졸 (14.19 g, 87.5 mmol)을 조금씩 나누어 5분간 첨가하였다. 이를 0℃에서 다시 5분간 교반한 후, N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 (7.04 g, 91.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 실온으로 밤새 승온되게 두었다. 여기에 2N HCl (100 mL)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척한 다음 진공 농축하였다. 잔사를 실리카 (100 g) 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 원하는 산물을 투명한 오일로서 수득하였다 (10.6 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.75 (ddd, J = 7.71, 10.04, 17.37 Hz, 1H), 5.10 - 5.27 (m, 2H), 4.13 - 4.33 (m, 2H), 3.99 (quin, J = 6.69 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
실시예 1
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
공정 1: (4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민* (1.0 g, 3.75 mmol)을 트리플루오로아세트산 (3.5 mL, 45.4 mmol)에 용해하였다. 황산 (1.2 mL, 22 mmol)을 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 조심스럽게 점적 첨가하였다. N-브로모숙신이미드 (0.74 g, 4.13 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응물을 55-60℃로 승온시켰다. 30분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 차가운 수산화나트륨 (3.00 g, 75.1 mmol) 수용액 (25 mL)에 점적 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 중의 반응 혼합물을 EtOAc (x2)로 추출하고, pH를 체크하여 TFA/H2SO4가 모두 중화되었음을 확인하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 IPA (10 mL)로부터 재결정화하고, 15분간 약 진공 하에 rotavap 상에서 50℃로 가열하였다. 현탁물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음 IPA (2 mL) 및 헵탄 (10 mL)으로 세척하였다. 고체를 밤새 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.30 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.55 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.53 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
* US2009/0209755 A1 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조함
공정 2: 디-tert-부틸[(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]이미도디카보네이트
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (2.10g, 6.07 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해하였다. 반응물에 디-tert 부틸 디카보네이트 (6.63 g, 30.4 mmol)와 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.23 g, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액과 DCM으로 분별하였다. 층 분리 후, 수층을 DCM (x2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 0% -> 40% 헥산 중의 EtOAc 용액), 표제 화합물을 수득하였다 (1.63 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.54 (dd, J=7.07, 2.53 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.59, 3.92, 2.65 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=11.62, 8.84 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.85 (dd, J=9.22, 2.15 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J=13.64, 3.03 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.64, 3.54 Hz, 1 H), 2.55 (dt, J=9.35, 3.28 Hz, 1 H), 1.53 - 1.60 (s, 18 H), 1.40 (d, J=6.06 Hz, 3 H).
공정 3: N-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-3,5-디메틸-4-옥소-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-7a-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드.
디-tert-부틸[(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]이미도디카보네이트 (0.15 g, 0.28 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL), 물 (0.7 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)에 용해하였다. 수득되는 용액을 100℃로 가열하고, 여기에 피리미딘-5-일붕소산 (0.23 g, 1.9 mmol), 세슘 카보네이트 (0.538 g, 1.65 mmol) 및 디클로로팔라듐-트리페닐포스판 (0.039 g, 0.055 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 희석한 다음, EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 0 - 100% 헥산 중의 EtOAc 용액), bis boc 산물 (60 mg)과 mono boc 산물 (40 mg)을 수득하였다. 1H NMR은 원하는 구조와 일치하였다. 이들 산물을 DCM (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중에서 조합하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화한 다음 DCM (x2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=1.0 Hz 1H), 7.23 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 3.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 2
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
공정 1: 디-tert-부틸 {(4aS,5R,7aS)-7a-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}이미도디카보네이트
디-tert-부틸 [(4aS, 5R, 7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]이미도디카보네이트 (0.9 g, 1.7 mmol)을 건조 디메틸설폭사이드 (3 mL)에 용해하였다. 교반한 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi-1,3,2-디옥사보롤란 (4.19 g, 16.5 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.65 g, 6.6 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.12 g, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수용액 NH4Cl 및 EtOAc로 분할하여 층 분리하였다. 수층을 EtOAc (x2)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM으로 희석하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.5 g 무색 폼 형태).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.4, 2.8 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=13.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, J=9.3 Hz, 1 H), 1.48 - 1.59 (m, 18 H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.32 (s, 12 H)
공정 2: 2-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
2-요오도-1H-이미다졸 (0.2 g, 1.0 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산물, 83 mg, 2.0 mmol)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 여기에 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (0.37 mL, 2.1 mmol)을 첨가하여, 반응물을 다시 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분할하여, 층 분리하였다. 수층을 EtOAc (x2)로 추출하고, 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 반응 혼합물을 정제 방법 B에 따라 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (73 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.15 (dd, J = 10.0, 1.1 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.54 (t, J = 1.0 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 1.0 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)
공정 3: (4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
디-tert-부틸{(4aS,5R,7aS)-7a-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}이미도디카보네이트 (0.1 g, 0.17 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL), 물 (0.7 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)에 용해하였다. 수득되는 용액을 100℃로 가열하고, 여기에 2-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸 (0.1 g, 0.31 mmol), 세슘 카보네이트 (0.33 g, 1.0 mmol) 및 디클로로팔라듐-트리페닐포스판 (0.02 g, 0.03 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수용액 NaHCO3로 희석하여, EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 0 - 100% 헥산 중의 EtOAc 용액), mono 및 bis BOC 산물의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR은 원하는 구조와 일치하였다. 잔류물을 조합하여, DCM (2 mL)에 용해하였다. 여기에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 용액을 DCM (x3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (48 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.76 - 7.89 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 3 H), 4.57 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 3.81 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 3:
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
공정 1: 2-(1H-이미다졸-2-일)피라진
2,2-디에톡시에탄아민 (3 g, 2.25 mmol)을 건조 메탄올 (20 mL)에 용해하였다. 여기에, 소듐 메톡사이드 (1.22 g, 22.5 mmol, 메탄올 중의 25% 용액)을 첨가하였다. 이를 25분간 실온에서 교반한 후, 피라진-2-카르보니트릴 (2.37 g, 22.5 mmol)과 아세트산 (1.35 g, 22.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 1시간 교반하였다. MeOH (40 mL)와 6N HCl (12 mL)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1:1 Et2O 및 물 (60 mL)로 분할하여, 층 분리하였다. 수층을 pH 9/10로 염기성화하고, 10% MeOH의 DCM 용액으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 원하는 화합물을 수득하였다 (1.49 g 노란색 고체). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 7.67 (s, 1 H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.72 (s, 2 H)
공정 2: 2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)피라진
2-(1H-이미다졸-2-일)피라진 (0.75 g, 5.1 mmol)의 DMF (7 mL) 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산물, 0.42 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 2시간 교반하였다. [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (1.71 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 다시 3시간 교반한 다음 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분할하여, 층 분리하였다. 수층을 EtOAc (x2)로 추출하고, 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 헥산 중의 20-60% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (0.88 g, 노란색 오일). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.47 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.36 - 8.59 (m, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 5.96 - 6.00 (m, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 2 H), 0.86 - 0.94 (m, 2 H), -0.10 - -0.05 (m, 9 H).
공정 3: 2-(5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)피라진 및 2-(4-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)피라진
포타슘 카보네이트 (0.1 g, 0.72 mmol)를 드라이 THF (1 mL) 중의 2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)피라진 (0.1 g, 0.36 mmol) 용액에 첨가하였다. 브롬 (0.05 g, 0.33 mmol)을 드라이 THF (1 mL)에 용해하고, 이 용액을 반응 혼합물에 점적 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 추가적인 분액의 브롬 (8 ㎕, 0.16 mmol)/ 1 mL THF 용액을 반응물에 점적 첨가하였다. 1시간 후, 다시 브롬 분액 (8 ㎕, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액과 DCM 중의 10% MeOH로 분할하여, 층 분리한 다음, 수층을 DCM 중의 10% MeOH (x2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 헥산 중의 0-60% EtOA), 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다 (60 mg, 보라색 오일).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 9.22 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 0.77 - 0.87 (m, 2 H), -0.13 - -0.08 (m, 9 H)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 9.24 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.66 - 8.71 (m, 1 H), 8.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 3.58 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 0.81 (t, J=7.8 Hz, 2 H), -0.14 - -0.11 (m, 9 H)
공정 4: (4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
디-tert-부틸 {(4aS,5R,7aS)-7a-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}이미도디카보네이트 (0.1 g, 0.17 mmol)을 드라이 메탄올 (1 mL) 및 드라이 톨루엔 (1 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 2-(5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)피라진 (이성질체들의 혼합물) (0.054 g, 0.15 mmol), 팔라듐 - 트리페닐포스핀 (1:4) (0.020 g, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (0.33 mL, 1M 수용액)을 첨가한 다음, 반응물을 밀폐된 시험관에서 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액과 DCM으로 분할하여, 층 분리하였다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하고, 조합한 유기상을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (DCM 중의 0-15% MeOH)하였다. 산물, (4aS,5R,7aS)-7a-{2-플루오로-5-[2-(피라진-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-5-일]페닐}-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민을 EtOH (5 mL)와 cHCl (2 mL)에 용해하고, 반응물을 밤새 환류 교반하여, SEM 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 이를 SCX 이온 교환 카트리지에 주입하여 MeOH 및 MeOH 중의 2N NH3로 순차적으로 세척하였다. 염기성 분획을 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 EtOAc 중의 0-15% MeOH), 표제 화합물을 수득하였다(15 mg, 노란색 필름 형태). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 9.32 (s, 1 H), 8.65 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.73 - 8.01 (m, 2 H), 7.58 (br. s., 1 H), 7.17 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.82 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=13.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.61 (dt, J=8.3, 4.1 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3 H).
실시예 4
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.23 - 4.46 (m, 1 H), 3.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 5
(4aS,5R,7aS)-7a-(4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.62 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 3 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=9.0, 0.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 3.91 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.65 (dt, J=8.1, 3.9 Hz, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 6
(4aS,5R,7aS)-7a-(2',4-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.56 (dd, J=1.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.21 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 4.65 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 7
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.20 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J=9.8, 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=1.0 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=6.3, 4.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.32 - 4.42 (m, J=6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 8
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=11.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.87 - 3.90 (m, 1 H), 3.13 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 9
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 그러나, 중간 단계에 정제 과정은 생략하였다. 최종 화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (농도 구배 EtOAc 중의 0-15% MeOH).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.64 (s, 1 H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (dt, J=9.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.37 (quin, J=6.4 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 10
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 그러나, 중간 단계에 정제 과정은 생략하였다. 최종 화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (농도 구배 EtOAc 중의 0-15% MeOH).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.93 (td, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 3.82 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 11
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 그러나, 중간 단계에 정제 과정은 생략하였다. 최종 화합물은 정제 방법 B에 따라 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 4.04 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 2.73 - 2.87 (m, 2 H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 12
(4aS,5R,7aS)-5-메틸-7a-(2',4,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
공정1: tert-부틸 [(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]카바메이트
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (3 g, 8.69 mmol)을 THF (20 mL)에 용해하고, 이 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.28 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 헥산 중의 0-60% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (3 g, 무색 고체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.32 - 7.60 (m, 2H), 6.85 - 7.02 (m, 1H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 4.29 - 4.47 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 1H), 2.95 - 3.12 (m, 1H), 2.58 - 2.75 (m, 2H), 1.47 - 1.59 (m, 9H), 1.32 - 1.43 (m, 3H)
공정 2: (4aS,5R,7aS)-5-메틸-7a-(2',4,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
tert-부틸[(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]이미도디카보네이트 (0.15 g, 0.34 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL), 물 (0.7 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)에 용해하였다. 수득되는 용액을 100℃로 가열하고, 여기에 (2,5-디플루오로페닐)붕소산 (0.11 g, 0.67 mmol), 세슘 카보네이트 (0.659 g, 2.02 mmol) 및 디클로로팔라듐-트리페닐포스판 (0.047 g, 0.067 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수용액 NaHCO3로 희석하여, EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화한 다음, DCM (x2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (농도 구배 EtOAc 중의 0-15% MeOH), 표제 화합물을 수득하였다 (18 mg, 무색 고체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.09 - 7.2 (m, 3 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 4.61 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.21 (dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=13.5, 3.7 Hz, 1 H), 3.03 (dt, J=8.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 13
5-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴
이 물질은 (2,5-디플루오로페닐)붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 12의 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.14 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 4.62 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.22 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 1.43 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 14
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
tert-부틸[(4aS,5R,7aS)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]이미도디카보네이트 (0.15 g, 0.34 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL), 물 (0.7 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)에 용해하였다. 수득되는 용액을 100℃로 가열하고, 여기에 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]붕소산 (0.32 g, 1.68 mmol), 세슘 카보네이트 (0.659 g, 2.02 mmol) 및 디클로로팔라듐-트리페닐포스판 (0.047 g, 0.067 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수용액 NaHCO3로 희석하여, EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (농도 구배 헥산 중의 0-60% EtOAc). 정제한 산물을 DCM (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화하고, DCM (x2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 무색 고체).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 3.84 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 15
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (ddd, J=8.3, 4.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=11.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.37 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 16
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=7.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 3.84 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=13.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
실시예 17
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.87 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=13.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H).
실시예 18
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 (2,5-디플루오로페닐)붕소산 대신 2 당량의 적정 붕소산을 사용하여 실시예 12의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.51 (dd, J = 1.52, 4.80 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.64, 7.71 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.15, 7.96 Hz, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 0.76, 8.84 Hz, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 2.15, 8.72 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.92, 13.26 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.17, 13.26 Hz, 1H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.06 Hz, 3H).
실시예 19
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 14의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.67 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.40, 7.71 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 2.40, 4.42, 8.34 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.34, 11.87 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 0.88, 9.22 Hz, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 3.54, 13.39 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 3.92, 13.26 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.06 Hz, 3H).
실시예 20
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 피리미딘-5-일붕소산 대신 적정 붕소산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 7.52 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.26, 7.76 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.32, 4.52, 8.31 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.44, 11.86 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 1.22, 8.93 Hz, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 2.08, 8.93 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 3.91, 13.33 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.03, 13.33 Hz, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
실시예 21
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
디-tert-부틸 {(4aS,5R,7aS)-7a-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}이미도디카보네이트 (0.13g, 0.22 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL), 물 (0.7 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)에 용해하였다. 수득되는 용액을 100℃로 가열하고, 여기에 3-브로모-5-(사이클로프로필옥시)피리딘 (0.28 g, 1.32 mmol), 세슘 카보네이트 (0.43 g, 1.32 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.046 g, 0.066 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 희석하여, EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (농도 구배 헥산 중의 0-60% EtOAc). 정제한 산물을을 DCM (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 용해하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화하고, DCM (x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (58 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.44 (dd, J = 2.15, 9.73 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 2.40, 7.71 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.34, 11.87 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 1.01, 8.84 Hz, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 3.80 - 3.92 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 3.79, 13.14 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 4.04, 13.39 Hz, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 1.26 - 1.30 (m, 4H).
실시예 22
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피라진-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 3-브로모-5-(사이클로프로필옥시)피리딘 대신 브로마이드를 사용하여 실시예 21의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 9.00 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.52, 2.27 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.27, 7.83 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 2.40, 4.61, 8.40 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.46, 11.75 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 1.01, 8.84 Hz, 1H), 4.37 (quin, J = 6.63 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 2.27, 8.84 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.79, 13.14 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 3.92, 13.26 Hz, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.32 Hz, 3H)
실시예 23
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리다진-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 3-브로모-5-(사이클로프로필옥시)피리딘 대신 적정 브로마이드를 사용하여 실시예 21의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 9.17 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 2H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 7.55 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 3.07 - 3.23 (m, 1H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.73 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.06 Hz, 3H).
실시예 24
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 3-브로모-5-(사이클로프로필옥시)피리딘 대신 적정 브로마이드를 사용하여 실시예 21의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.12 (dd, J = 2.32, 8.07 Hz, 1H), 7.90 - 8.02 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.44, 11.86 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.29 - 4.43 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 2.08, 8.93 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 3.91, 13.20 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 3.85, 13.27 Hz, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
실시예 25
6-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
이 물질은 3-브로모-5-(사이클로프로필옥시)피리딘 대신 적정 브로마이드를 사용하여 실시예 21의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=13.33, 3.91 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=13.27, 3.85 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=8.86, 1.90 Hz, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=8.93, 0.98 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=11.68, 8.50 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=9.05, 7.09 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=8.47, 4.31, 2.51 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=7.58, 2.20 Hz, 1 H).
실시예 26
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 물질은 3-브로모-5-(사이클로프로필옥시)피리딘 대신 2 당량의 3-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘(US 6,642,237 B1)을 사용하여 실시예 21의 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.70 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.44, 11.74 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 1.00, 72.50 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.38 (quin, J = 6.57 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 1.90, 8.86 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.73, 13.27 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 3.91, 13.33 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 3.90, 8.22 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
실시예 27
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
공정 1: (3aR,4S,6aS)-6a-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((트리틸옥시)메틸) 헥사하이드로퓨로[3,4-c]이속사졸
질소 하에, 드라이 THF (20 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.31 mL, 7.78 mmol)의 교반한 용액을 아세톤/드라이 아이스 냉각 조에서 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 3.11 mL, 7.78 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 내부 온도는 -75℃ 미만으로 유지시켰다. 옅은 노란색 용액을 이 온도에서 15분간 교반한 후, 드라이 THF (2 mL) 중의 2-클로로-1,3-디플루오로-벤젠 (0.86 mL, 7.78 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 다시 30분간 교반한 다음, 드라이 THF (12 mL) 중의 (3aR,4S)-4-((트리틸옥시)메틸)-3,3a,4,6-테트라하이드로퓨로[3,4-c]이속사졸 (1.5 g, 3.89 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반하였다. 60분 후, 반응물을 염화암모늄으로 퀀칭하고, 냉각조에서 꺼내었다. 이 혼합물을 EtOAc와 물로 분할하여 층 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (1 x)으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 50g, Biotage SNAP cartridge KP-Sil, 50mL/min, 농도 구배 n-헥산 중의 5% -> 20% -> 30% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (712 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 3.23 - 3.35 (m, 2 H) 3.47 (dd, J=9.84, 6.42 Hz, 1 H) 3.86 (dd, J=8.31, 3.79 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J=10.33, 1.90 Hz, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 9 H) 7.41 - 7.48 (m, 6 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H).
공정 2: ((2S,3R,4S)-4-아미노-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2-((트리틸옥시)메틸) 테트라하이드로푸란-3-일)메탄올
아연 (2.75 g, 42.1 mmol)을 RT에서 아세트산 (15 mL) 중의 (3aR,4S,6aS)-6a-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((트리틸옥시)메틸)헥사하이드로퓨로[3,4-c]이속사졸 (4.5 g, 8.43 mmol)의 교반한 현탁물에 한번에 첨가하였다. 발열 반응이 나타났다. 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 아연을 셀라이트®를 통해 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분할하였다. 이 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과 제거하고, 다시 DCM과 물로 세척하였다. 층 분리 후, 수층을 다시 DCM (x3)로 추출하였다. 조합한 추출물을 소수성 프릿(frit)을 통해 통과시켜 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (4.38 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 (dd, J=12.04, 5.32 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J=12.10, 4.28 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=9.23, 2.63 Hz, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 9 H) 7.38 - 7.53 (m, 7 H).
공정 3: ((2S,3R,4S)-4-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-((트리틸옥시)메틸) 테트라하이드로푸란-3-일)메탄올
드라이 MeOH (40 mL) 중의 ((2S,3R,4S)-4-아미노-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 (4.49 g, 8.4 mmol), 암모늄 포르메이트 (3.2 g, 50 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소 (500 mg) 혼합물을 질소 하 RT에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트®를 통해 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 DCM (100 mL)와 NaHCO3 (50 mL) 포화 수용액으로 분할하였다. 이를 층 분리하고, 수층을 다시 DCM (100 mL x 4)으로 추출하였다. 추출물을 조합하여 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (4.18 g). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=9.96, 3.61 Hz, 1 H) 3.65 - 3.79 (m, 2 H) 3.88 (dd, J=8.93, 3.06 Hz, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.27 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 9 H) 7.38 - 7.45 (m, 6 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H).
공정 4: N-(((3S,4R,5S)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-5-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드
벤조일 이소티오시아네이트 (1.24 mL, 9.2 mmol)를 드라이 DCM (20 mL) 중의 ((2S,3R,4S)-4-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 (4.2 g, 8.4 mmol)의 교반 용액에 질소 하 RT에서 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 100g, Biotage SNAP cartridge KP-Sil, 50mL/min, 농도 구배 n-헥산 중의 5% -> 30% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (5.4 g). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 2.71 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 (dd, J=10.15, 4.52 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=10.15, 3.67 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=5.26 Hz, 2 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 4.55 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 9 H) 7.36 - 7.41 (m, 6 H) 7.49 - 7.57 (m, 3 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 2 H).
공정 5: N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-((트리틸옥시)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.40 mL, 2.35 mmol)을 드라이 피리딘 (4 mL) 중의 N-(((3S,4R,5S)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-5-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (1.3 g, 1.96 mmol)의 교반한 용액에 질소 하에 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응물을 다시 10분간 -20℃에서 교반한 다음, 이를 얼음조로 옮겼다. 0℃에서 2시간 후, 반응물을 NH4Cl (20 mL) 포화 수용액으로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (25 mL)로 분할하였다. 이를 층 분리하고, 수층을 다시 EtOAc (50 mL x 1)로 추출하였다. 추출물을 조합하여 반 포화 브린 (2 x 50 mL)과 브린 (50 mL x1)으로 헹군 다음 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (x2)과 공비 혼합하여, 1.6 g (오일)을 수득하였다.
반응을 N-(((3S,4R,5S)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-5-((트리틸옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드 5.0 g으로 다시 개시하였고, 2번의 실험으로 수득한 조산물을 조합하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (정상 상, 100g, Biotage SNAP cartridge KP-Sil, 50mL/min, 농도 구배 n-헥산 중의 5% -> 20% -> 30% EtOAc), 표제 화함룽르 수득하였다 (3.99 g). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 2.71 (dd, J=13.76, 3.97 Hz, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.40 (dd, J=10.27, 4.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 4.54 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 6.96 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 - 7.39 (m, 9 H) 7.42 - 7.58 (m, 10 H) 8.03 (br. s., 2 H).
공정 6: N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드
N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-((트리틸옥시)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드 (3.99 g, 6.169 mmol)를 RT에서 포름산 (12 mL) 중에 취하였다. 이 혼합물을 RT에서 2.5시간 교반한 다음, 물 (12 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반한 다음, 여과하고, 포름산 / 물 (1:1, 20 mL)로 헹구었다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (x2)으로 공비혼합하였다. 잔류물을 드라이 MeOH (20 mL) 중에 취하여, 여기에 포타슘 카보네이트 (1.0 g, 7.2 mmol)를 처리하였다. 혼합물을 RT에서 30-분간 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 물로 분할하였다. 이를 층 분리하고, 수층을 다시 DCM (x4)으로 추출하였다. 추출물을 조합하여 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 50g, Biotage SNAP cartridge KP-Sil, 50mL/min, 농도 구배 n-헥산 중의 40% -> 90% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (2.23 g). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 2.85 - 3.05 (m, 1 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 4.02 (br. d, J=7.90 Hz, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.47 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.96 - 8.16 (m, 2 H)
공정 7: N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드
질소 하, 드라이 THF (40 mL) 중의 N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드 (2.2 g, 5.44 mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민 (4.55 mL, 32.6 mmol), 트리에틸아민 트리-하이드로겐 플루오라이드 (1.77 mL, 10.9 mmol) 및 노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드 (1.95 mL, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 이 무색 용액을 10분간 0℃에서 교반한 다음 얼음조에서 꺼내었다. RT에서 120분 후, 반응물을 NaHCO3 (25 mL) 포화 수용액으로 퀀칭하였다. THF를 진공 하에 제거한 다음, 혼합물을 EtOAc와 물로 분할하였다. 층 분리하고, 수층을 다시 EtOAc (x2)로 추출하였다. 추출물을 조합하여 브린 (x 1)으로 헹군 후, 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발하였다. 잔류물에 DCM (~20 mL)을 처리하여, 젤란틴과 같은 석출물을 수득하였다. 이 혼합물을 여과하였다 (DCM으로 세척). 여과물을 ~ 3 mL로 농축하고, 바로 컬럼에 주입하여 크로마토그래피로 정제함으로써 (정상 상, 50g, Biotage SNAP cartridge KP-Sil, 50mL/min, 농도 구배 EtOAc 중의 5% -> 35% n-헥산), 표제 화합물을 수득하였다 (1.45 g). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 2.97 (br. d, J=13.00 Hz, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 2 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.45 - 4.61 (m, 3 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 8.03 (br. s., 2 H).
공정 8: (4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.99 mL, 6.6 mmol)을, 드라이 MeOH (10 mL) 중의 N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드 (1.34 g, 3.30 mmol)의 교반한 현탁물에 질소 하 RT에서 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 질소 하에 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 25g, Biotage SNAP cartridge KP-Sil, 25 mL/min, 농도 구배 n-헥산 중의 20% -> 100% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (1.04 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 2.78 (dd, J=13.33, 4.03 Hz, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.09 (dd, J=13.39, 3.61 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=8.44, 2.45 Hz, 1 H) 4.44 - 4.56 (m, 3 H) 4.62 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H).
공정 9: (4aS,5S,7aS)-7a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (700 mg, 2.32 mmol)을 TFA (2.1 mL) 및 황산 (864 ㎕, 16.2 mmol)에 용해하였다. NBS (453 mg, 2.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45분간 60℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH로 염기성화하였다. 이 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, n-헥신 중의 20 -> 80% EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (620 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 7.67 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.01, 11.55 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 4.47 - 4.57 (m, 3H), 3.84 - 3.98 (m, 1H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 2.77 - 2.91 (m, J = 13.40 Hz, 1H).
공정 10: tert-부틸 ((4aS,5S,7aS)-7a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)카바메이트
(4aS,5S,7aS)-7a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (620mg, 1.63 mmol)을 THF (10 mL)에 용해하였다. (BOC)2O (0.45 mL, 1.95 mmol) 및 Et3N (0.27 mL, 1.95 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Biotage SNAP 25g, 20 mL/min, n-헥산 중의 20 -> 80% EtOAc로 용출시킴), 표제 화합물을 폼 형태로 수득하였다 (704 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 7.54 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 6.86 - 7.01 (m, 1H), 4.49 - 4.71 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 1.22, 8.56 Hz, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 1H), 2.95 - 3.20 (m, 2H), 2.73 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 1.46 - 1.64 (m, 9H)
공정 11: (4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
tert-부틸 ((4aS,5S,7aS)-7a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)카바메이트 (100 mg, 0.21 mmol)를 DME (1.5 mL), EtOH (0.7 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해하였다. 용액을 100℃로 가열하였다. 여기에 피리미딘-5-일붕소산 (51.5 mg, 0.416 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (29.2 mg, .042 mmol) 및 세슘 카보네이트 (406 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 45분간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고. DCM과 NaHCO3 포화 수용액로 분할하였다. 이를 층 분리하고, 수층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 유기 층들을 조합하여, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (Biotage SNAP 10g, 12 mL/min, n-헥산 중의 20-80% EtOAc로 용출시킴). 이 물질을 DCM (2 mL, 31.08 mmol) 및 TFA (2 mL) 중에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 5g SCX 카트리지를 통과시키고, MeOH와 2N NH3/MeOH로 순차적으로 세척하였다. 염기성 분획을 진공 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Biotage SNAP 10g, 12 mL/min, 농도 구배 EtOAc 중의 0-20% MeOH), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.78, 11.62 Hz, 1H), 4.65 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.61 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 1.83, 8.56 Hz, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.08 (td, J = 3.67, 7.58 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 3.73, 13.27 Hz, 1H)
실시예 28
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 화합물은 피리미딘-5-일붕소산 대시 적정 붕소산을 사용하여 실시예 27에 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.25 - 8.31 (m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.71, 5.07, 7.15 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.29, 11.86 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 3H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.48, 13.39 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 3.59, 7.61 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 3.91, 13.45 Hz, 1H)
실시예 29
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 화합물은 피리미딘-5-일붕소산 대시 적정 붕소산을 사용하여 실시예 27에 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.36 (t, J = 1.47 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.86 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.57, 2.84 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.90, 11.74 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 4.46 - 4.60 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 2.32, 8.56 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.48, 13.39 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 3.79, 7.82 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 3.91, 13.45 Hz, 1H)
실시예 30
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
이 화합물은 피리미딘-5-일붕소산 대시 적정 붕소산을 사용하여 실시예 27에 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.36 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.86 Hz, 1H), 6.94 - 7.05 (m, 2H), 4.66 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.55, 13.33 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 3.79, 7.83 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 3.91, 13.45 Hz, 1H)
실시예 31
(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
공정 1: (±)-1-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)에타논
1,5-디브로모-2,4-디플루오로벤젠 (1.16 g, 4.28 mmol)을 Et2O (2 mL)에 용해하고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 여기에 nBuLi (1.26 mL, 헥산 중의 2.5M 용액)을 점적 첨가하고, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. nBuLi 첨가 종료 직후, Et2O (2 mL) 중의 (±)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)-N-메톡시-N-메틸아세타미드 (0.5 g, 2.85 mmol) 용액을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 점적 첨가하였다. 반응물을 15분간 -78℃에서 교반한 후, NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭하였다. 이 혼합물을 DCM (x3)로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 반응을 동일한 스케일로 5회 더 반복하였다. 총 6회 실험으로부터 수득한 잔류물을 합하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Biotage SNAP 25g, 헥산 중의 0-10% EtOAc), 원하는 화합물을 노란색 오일 (2 g)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.20 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.95, 10.15 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 7.70, 10.09, 17.42 Hz, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 2H), 4.51 - 4.69 (m, 2H), 3.93 - 4.04 (m, 1H), 1.34 - 1.40 (m, 3H)
공정 2: (±)-(E/Z)-1-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)에타논 옥심
(±)-1-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)에타논 (2 g, 6.55 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.59 g, 8.52 mmol)와 소듐 아세테이트 (0.81 g, 9.83 mmol)를 첨가하고, 밀키한 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 여과한 다음, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 분별 깔때기로 옮겨, 층 분리하였다. 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (MgSO4)하고, 컬럼 크로마토그래피에서 n-헥산 중의 0-25% EtOAc로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (1.1g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 7.91 (br. s., 1H), 7.69 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.44, 9.78 Hz, 1H), 5.57 - 5.73 (m, 1H), 5.09 - 5.23 (m, 2H), 4.57 - 4.66 (m, 2H), 3.78 (quin, J = 6.54 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.36 Hz, 3H)
공정 3: (3aR*,4R*,6aS*)-6a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸헥사하이드로 퓨로[3,4-c]이속사졸
(±)-(E/Z)-1-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(부트-3-엔-2-일옥시)에타논 옥심 (1.1 g), 3.46 mmol)을 자일렌 (20 mL)에 용해하였다. 벤젠-1,4-디올 (0.068 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. EtOAc을 첨가하고, 물질을 재농축하였다 (x2). 잔류물을 DCM에 용해하고, 컬럼 크로마토그래피에서 n-헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 (700 mg).
공정 4: ((2R*,3R*,4S*)-4-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메탄올
(3aR*,4R*,6aS*)-6a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸헥사하이드로 퓨로[3,4-c]이속사졸 (200 mg, 0.62 mmol)을 THF (10 mL)에 용해하였다. 아연 더스트(Zinc dust)(0.49 g, 7.50 mmol)를 첨가한 다음, 아세트산 (143 ㎕, 2.50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화한 다음 DCM을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고, 층 분리하였다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하고, 조합한 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 7.41 (dt, J = 6.36, 8.99 Hz, 1H), 6.66 - 6.92 (m, 2H), 4.13 - 4.30 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 3.55, 11.98 Hz, 1H), 3.60 - 3.81 (m, 2H), 2.04 - 2.20 (m, 1H), 1.39 - 1.74 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.11 Hz, 3H)
공정 5: N-(((3S*,4R*,5R*)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드
((2R*,3R*,4S*)-4-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 (120 mg, 0.49 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해하였다. 벤조일 이소티오시아네이트 (66 ㎕, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에서 n-헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (165mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 11.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.62 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 6.91 (dt, J = 1.71, 8.38 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 2.63, 8.80, 11.80 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.15 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 1.71, 10.15 Hz, 1H), 3.91 - 4.08 (m, 3H), 2.85 (dd, J = 4.58, 6.79 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 3.73, 8.10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 5.99 Hz, 3H).
공정 6: N-((4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드
N-(((3S*,4R*,5R*)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (165 mg, 0.41 mmol)을 피리딘 (2 mL)에 용해하고, 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이 반응물에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (68 ㎕, 0.41 mmol)을 점적 첨가하였다. 45분 후, 반응이 완전하지 않아, 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 일부 더 (68 ㎕, 0.41 mmol) 첨가하여, 반응물을 다시 1시간 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭하고, Et2O (x2)로 추출하였다. 조합한 유기상을 농축하여, 컬럼 크로마토그래피에서 n-헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 노란색 폼 형태로서 수득하였다 (95mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.11 - 8.17 (m, 2H), 7.38 - 7.62 (m, 4H), 6.86 - 7.02 (m, 2H), 4.47 - 4.58 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 2.63, 9.48 Hz, 1H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 2.75 - 2.86 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
공정 7: N-((4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드
N-((4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드 (95 mg, 0.24 mmol)을 TFA (218 ㎕, 2.93 mmol) 및 황산 (78.2 ㎕, 1.47 mmol)에 용해하였다. NBS (39mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH로 중화 후, EtOAc (x3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 n-헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시켜 정제함으로써, 원하는 화합물을 수득하였다 (78 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.05 - 8.10 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 2.45, 9.41 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 3.42, 13.45 Hz, 1H), 2.77 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.77 (m, 1H), 1.37 - 1.46 (m, 3H).
공정 8: (4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2,4- 디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
N-((4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-일)벤즈아미드 (57 mg, 0.12 mmol)을 DME (1.5 mL), H2O (0.7 mL) 및 EtOH (0.5 mL)에 용해하였다. 용액을 100℃로 가열하였다. 피리미딘-5-일 붕소산 (91 mg, 0.73 mmol)을 첨가한 다음, Cs2CO3 (0.24 g, 0.73 mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (26 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 45분간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM과 NaHCO3 포화 용액으로 분할하였다. 층 분리한 다음, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 층들을 조합하여, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피, Biotage SNAP 10g, 12 mL/min로 n-헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시켜 정제하였다.
벤조일기를 실시예 27 (공정 8)에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) d ppm: 9.19 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.10 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.27, 11.74 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.08, 9.05 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 4.16, 13.57 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.52, 13.57 Hz, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
약리학적 분석
시험관내 세포 분석 (Aβ42):
랫 태아 뇌 유래의 뉴런 배양에 있어서의 Aβ 펩타이드의 정량
(1) 랫 초대 신경세포 배양
배아 발생 18일된 Wistar 랫 (Charles River, UK)의 대뇌피질로부터 초대 신경세포 배양물을 준비하였다. 구체적으로는, 에테르 마취 하에, 임신 중인 랫으로부터 무균적으로 태아를 적출하였다. 태아의 뇌를 분리하여, 10mM HEPES (Gibco #15630-056)가 포함된 HBSS (Sigma Aldrich #H9269)에 침지하였다. 상기 분리한 뇌로부터, 입체 현미경 하에서 대뇌피질을 채취하였다. 채취한 대뇌피질 단편을, 0.05% 트립신-EDTA 용액 (GIBCO, #25300)이 포함된 효소 용액에서, 37℃에서 20분간 효소적으로 처리하여, 세포를 분산시켰다. 그런 후, 세포를 2회 헹구고, 2% B27 첨가제(GIBCO #17504-044), 0.5 mM L-글루타민(GIBCO #25030), 1x N2 (GIBCO #17502-048), 100ug/ml Pen/Strep (GIBCO 15140-122) 및 5% 열에 의해 불활화된 FCS (PAA #A15-701)가 첨가된 Neurobasal 배지(GIBCO #21103)에 조심스럽게 재현탁하였다. 세포 분산물을 40-㎛ 나일론 메쉬 (BD Falcon #352340)를 통해 여과하여, 남아있는 세포 덩어리를 제거하고, 따라서 신경 세포 현탁물을 수득하였다. 신경 세포 현탁물을 상기 배지로 희석한 다음, 폴리-D-라이신으로 코팅된 96웰 배양 플레이트 (Greiner #655940)에 초기 세포 밀도 3.25 × 105 세포/ml로 100 ㎕/웰 접종하였다. 접종한 세포는, 5% CO2-95% 공기 하, 37℃에서, 24시간, 배양 플레이트에서 배양하였다. 배지 전량을 '분석 Neurobasal 배지' (상기에서 열에 의해 불활화한 FCS만 제외된 배지)로 교체한 다음, 다시 세포를 5일간 더 배양하였다.
(2) 화합물 첨가
배양 6일째에 약물을 하기와 같이 배양 플레이에 첨가하였다. 최종 분석 농도 (FAC)의 x1000 농도로, 8 포인트 화합물 연속 희석물을 DMSO 중에서 제작하였다. 그런 후, DMSO 화합물 스톡 1 ㎕에 (상기에서 기술된) '분석 Neurobasal 배지' 999 ㎕를 첨가하여, 화합물 용액을 제조하였다. 배지의 전량을 세포 플레이트 웰 각각에서 제거하고, 화합물 용액 200 ㎕/웰을 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.1%이다.
(3) 샘플링
각각 ABx-40 및 ABx-42 분석을 위해 화합물 첨가 후 1 또는 3일간 세포를 배양하였다. 샘플 배지 150 ㎕를 수집하여, ELISA 샘플로 사용하였다.
(4) 세포 생존성 평가
세포 생존성은 아래 절차에 따라 에임스 분석을 이용하여 평가하였다. ELISA 분석에 사용할 샘플을 수집한 후, 분석 Neurobasal 배지 중의 20% 말라마르 블루 용액 (Invitrogen #DAL1100) 50 ㎕를, 각 웰에 남아있는 샘플 50 ㎕에 첨가하였다. 그 후, 세포를 1시간 동안 5% CO2-95% 공기 하, 37℃에서 배양하였다.
각 웰에 대한 형광 강도 측정은 Pherastar plus plate reader (BMG labtech)를 사용하여 540/590 nm에서 행하였다. 측정 시, 세포를 접종하지 않은 웰과 배지 및 알라마르 용액만 들어있는 웰을 백그라운드 (bkg)로 설정하였다.
(5) Aβ ELISA
Aβ ELISA에서는, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사의, 인간/랫 β 아밀로이드(42) ELISA 키트 와코 (＃290-62601), 및 인간/랫 β 아밀로이드(40) ELISA 키트 와코 (#294-62501)를 사용하였다. Aβ ELISA는 키트에 첨부된 문서에 기술된 제조사가 권장하는 프로토콜에 따라 실시하였다. 결과는, 대조군에 대한 퍼센트로서 나타내었고, 각 화합물의 IC50 값을 XLFIT5 소프트웨어 패키지 (IDBS)를 이용한 4 파라미터 로지스틱 피트 모델로 결정하였다.
본 발명의 화합물은 Aβ42 생산 저하 효과를 가지고 있었다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 Aβ42 생산 저하 효과를 가진다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머형 치매 또는 다운 증후군과 같이 Aβ에 기인한 신경퇴행성 질환에 대한 예방학적 제제 또는 치료학적 제제를 제공할 수 있다.
상기 시험관내 분석에서 측정된 바와 같이, 실시예 1 내지 30의 화합물들은 표 1에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 보여주었다.
활성도 표 (표 1):
| 실시예 번호. | 세포 IC50 (μM) | 실시예 번호 | 세포 IC50 (μM) |
| 1 | 0.065 | 17 | 0.977 |
| 2 | 0.749 | 18 | 0.217 |
| 3 | 0.069 | 19 | 0.017 |
| 4 | 0.106 | 20 | >1 |
| 5 | 0.450 | 21 | 0.127 |
| 6 | 0.244 | 22 | 0.055 |
| 7 | 0.062 | 23 | 0.572 |
| 8 | 0.023 | 24 | >1 |
| 9 | 0.060 | 25 | 0.342 |
| 10 | 0.094 | 26 | 0.064 |
| 11 | 0.839 | 27 | 0.059 |
| 12 | 0.114 | 28 | 0.046 |
| 13 | 0.062 | 29 | 0.015 |
| 14 | 0.136 | 30 | 0.223 |
| 15 | 0.101 | 31 | 0.020 |
| 16 | 0.058 |
인간 간 미소체 안정성 분석
아래 실험 프로코톨은 본원에서 청구하는 식 (I)의 화합물의 인간 간 미소체 안정성을 평가할 수 있는 예지적인 방법이다.
화합물을 DMSO에 용해하여, 1 mmol/L DMSO 용액을 준비한다. 이 DMSO 용액을 증류수로 희석하여, 1 μmol/L의 화합물 투여액 (DMSO 농도: 0.1%)을 제조한다.
반응 완충액 (1 mol/L 포스페이트 완충액 (pH 7.4)/1 mmol/L EDTA (pH 7.4)/증류수 = 1/1/5, v/v/v) 105 ㎕, 1 μmol/L 화합물 투여액 15 ㎕ 및 랫 또는 인간 간 미소체 (5 mg/mL) 15 ㎕를 혼합하고, 37℃에서 5분간 예비 인큐베이션한다. 대사 반응은, NADPH 발생 시스템 (3.3 mmol/L β-NADPH+, 80 mmol/L 글루코스 6-포스페이트, 1 unit/mL 글루코스 6-포스페이트 탈수소효소, 60 mmol/L MgCl2) 15 ㎕를 첨가함으로써, 개시된다. 대조군 샘플의 경우, NADPH 발생 시스템을 60 mmol/L MgCl2로 치환한다. 반응 혼합물 (화합물 최종 농도: 0.1 μmol/L, DMSO 최종 농도: 0.01%) 150 ㎕를 30분간 37 ℃에서 인큐베이션한 다음, 적정 내부 표준 화합물이 함유된 메탄올/아세토니트릴 용액 150 ㎕를 첨가하여, 반응을 종결시킨다. 샘플을 볼텍싱하고, 원심분리하며, 수득되는 상층액으로 LC/MS 분석을 수행한다.
Claims (15)
- 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식 (I)에서,
R은 수소 또는 선택적으로 1-5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar은 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar은 선택적으로 hal, 하이드록실, -CN, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며, C1-6 알킬과 C1-6 알콕시는 선택적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된다. - 제1항에 있어서, R이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
Ar이 페닐, 또는 N 원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 5원 및/또는 6원의 헤테로방향족기이되, 이때 Ar이 선택적으로 hal, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 피라진으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, C1-3 알킬과 C1-3 알콕시가 선택적으로 1-3개의 F 원자로 치환된 것인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제1항에 있어서, 식 (Ib)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 아래 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2',4-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-5-메틸-7a-(2',4,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
5-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피라진-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(피리다진-3-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민;
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
6-(3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온,
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-(플루오로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
(4aS,5R,7aS)-7a-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 치료 요법에 사용하기 위한 것인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 베타-사이트 아밀로이드-β 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE1)을 저해하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 알츠하이머형 치매 (AD) 또는 다운 증후군과 같은 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 알츠하이머형 치매 (AD) 또는 다운 증후군과 같은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한,
제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한,
제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. - 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분과,
하나 이상의 신경퇴행성 질환의 치료에 사용가능한 추가적인 활성 성분을 조합하여 포함하는, 약제학적 제품.
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