JP2012533602A - 縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
[式中、
環Aは、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から6員のヘテロアリール基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する9員から10員のベンゾ縮合ヘテロ環式基であり、
Lは、単結合、酸素原子、式−NReCO−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、式−NReSO2−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、式−NRe−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキレン基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルケニレン基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルキニレン基であり、
環Bは、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC3〜8シクロアルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基であり、
Yは、単結合、−NRY−(式中、RYは、水素原子、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基である)、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Zは、単結合、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜3アルキレン基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を有してよいC2〜3アルケニレン基であり、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する3員から10員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基であり、
R3、R4、R5及びR6は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルコキシ基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する3員から10員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基であり、又は
R4及びR6は一緒に、式(II)
(式中、Y、Z、R5及びR3は上記で定義されているのと同じであり、Qは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である)
で表される環を形成し、
Rxは、水素原子、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC3〜8シクロアルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC3〜8シクロアルキル−C1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール−C1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式C1〜6アルキル基である
[置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C1〜6アルキルチオ基、C6〜14アリール基、C6〜14アリールオキシカルボニル基、C6〜14アリールカルボニル基、シアノ基、C3〜8シクロアルコキシ基、C3〜8シクロアルキル基、C3〜8シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基(ここで、スルホニルアミノ基は、C1〜6アルキル基で任意選択により置換されている)、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルケニル基、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルキニル基、1個又は2個のC1〜6アルキル基で任意選択により置換されているカルバモイル基、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルコキシ基、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、及び置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基、
置換基群β:ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基及びオキソ基]];
[2]Xが置換基群αから選択される1個から2個の置換基を任意選択により有するメチレンである、上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[3]Yが酸素原子である、上記[1]又は[2]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[4]Zが単結合である、上記[1]から[3]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[5]Lが単結合、式−NReCO−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、又は式−NReSO2−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)である、上記[1]から[4]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[6]Lが式−NReCO−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)である、上記[5]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[7]環Aが置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基である、上記[1]から[6]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[8]環Bが置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基である、上記[1]から[6]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[9]
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド:
;
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;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)ピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
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;
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;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−エチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;及び
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3−エチル−5−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
から選択される、上記[1]から[8]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物;
[10]化合物が以下の立体化学を有する、上記[1]から[9]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
;
[11]活性成分として上記[1]から[10]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物;
[12]アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、上記[1]から[10]までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は上記[11]に記載の医薬組成物;
[13]ベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための、上記[1]から[10]までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は上記[11]に記載の医薬組成物;
[14]神経変性疾患を治療するための、上記[1]から[10]までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は上記[11]から[13]までのいずれか一項に記載の医薬組成物;
[15]神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、上記[14]に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は医薬組成物;
[16]アミロイドβタンパク質の産生を阻害、及び/又はアルツハイマー型の認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療若しくは予防する方法であって、前記状態を患うヒト対象に、上記[1]から[10]までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記[11]に記載の医薬組成物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む上記方法;並びに
[17]神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、上記[1]から[10]までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
(式中、環A、環B、R3、R4、R5及びR6は、上文で定義されている通りであり、Rxはメチル又はエチルである)。
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)ピコリンアミド:
;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド:
;及び
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド:
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド:
;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−エチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
;及び
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3−エチル−5−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド:
(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RX、L、Y及びZは、上記で定義されている通りである)で表される化合物又はその中間体は、例えば下に記載されている一般的調製方法1から15によって合成される。
このステップは、R1及びR2が両方ともに水素である場合の化合物(3−1)のアミノ基のt−ブトキシカルボニル化によって、化合物(3−2)を得るステップである。
このステップは、化合物(3−2)から化合物(3−3)を得るステップである。
このステップは、化合物(3−3)と化合物(3−4)とを、縮合剤を使用して縮合することによって、化合物(3−6)を得るステップである。別法として、このステップは、化合物(3−3)と化合物(3−5)とを、アシル化反応により縮合することによって、化合物(3−6)を得るステップである。
化合物(3−6)は、化合物(3−4)を混合酸無水物又は無水炭酸に変換し、次いで、混合酸無水物又は無水炭酸と化合物(3−3)とを反応させることによって得ることができる。混合酸無水物又は無水炭酸は、当業者に知られている手段によって合成することができる。該合成は、例えば、化合物(3−4)とクロロギ酸エチルなどのクロロホルメートとを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行われる。化合物(3−4)に対して1当量から2当量のクロロホルメート及び塩基が使用される。反応温度は−30℃から室温、及び好ましくは−20℃から室温である。
化合物(3−6)は、化合物(3−4)を活性エステルに変換し、次いで、活性エステルと化合物(3−3)とを反応させることによって得ることができる。活性エステルを得るステップは、例えば、化合物(3−4)と活性エステル合成試薬とを、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてDCCなどの縮合剤の存在下で反応させることによって行われる。活性エステル合成試薬の例として、N−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。化合物(3−4)に対して1当量から1.5当量の活性エステル合成試薬及び縮合剤が使用される。反応時間は特に限定されず、通常0.5時間から48時間、及び好ましくは0.5時間から24時間である。
このステップは、化合物(3−6)のt−ブトキシカルボニル基の脱保護反応によって化合物(I−a)を得るステップである。
このステップは、化合物(4−1)のニトロ化反応によって化合物(3−1)を得るステップである。このニトロ化反応において、化合物(3−1)は、当業者に知られている方法によって化合物(4−1)から得ることができる。該反応において使用されるニトロ化剤の例として、濃硝酸、硝酸カリウム/濃硫酸、及び発煙硝酸/無水酢酸が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−20℃から50℃である。通常、該反応は室温又は50℃で行うことができる。
このステップは、化合物(5−1)のオキシム化によって化合物(5−2)を得るステップである。
このステップは、化合物(5−2)をニトリルオキシド誘導体に変換し、同じ分子中のオレフィン部分で1,3−双極性付加環化反応を行うことによって化合物(5−3)を得るステップである。
このステップは、アリールリチウム試薬(ヘテロ環式を含める)又はグリニャール試薬(ヘテロ環式を含める)と化合物(5−3)との付加反応によって化合物(5−4)を得るステップである。
このステップは、化合物(5−4)をN−O結合の還元的開裂反応にかけることによって化合物(5−5)を得るステップである。
ステップ3−1と同様
このステップは、化合物(5−6)を酸化することによって化合物(5−7)を得る方法である。
このステップは、カルボン酸をエステルに変換する方法である。この転換は当業者に知られている。該条件の例として、アルコール中にて、酸触媒、例えば濃硫酸とのメタノールの存在下で加熱することが挙げられる。
このステップは、化合物(5−8)と化合物(5−9)とを縮合し、次いで、結果として生じる化合物を環化することによって化合物(5−10)を得る方法である。
このステップは、化合物(5−10)のt−ブトキシカルボニル基の脱保護反応によって化合物(5−11)を得るステップである。この反応は、上記の調製方法((ステップ3−4)に記載されている方法を使用して行うことができる。
このステップは、化合物(6−1)と化合物(6−2)との反応によって、化合物(6−3)を得るステップである。
このステップは、アルコール化合物(6−3)を酸化反応にかけることによって、アルデヒド化合物(6−4)を得るステップである。アルデヒド化合物は、当業者に知られている方法によってアルコール化合物から得ることができる。
このステップは、上記の調製方法(ステップ6−1)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(6−5)から化合物(6−6)を合成するステップである。
このステップは、化合物(6−6)のアセタール基を脱保護することによって化合物(6−4)を得るステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ6−1)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(6−7)から化合物(6−8)を合成するステップである。
このステップは、化合物(6−8)のヒドロキシル保護基を脱保護することによって、化合物(6−3)を得るステップである。このステップで使用されるヒドロキシル保護基は特に限定されない。
このステップは、原料として化合物(6−9)から化合物(6−3)を合成するステップである。この転換は、当業者によりいくつかの方法によって、例えば、NaBH4、LiEt3BH及びLiAlH4などの試薬で還元することによって行うことができる。溶媒の選択は特に制限されず、DMF、THF及びEt2Oなどが挙げられる。反応条件の選択は当業者に理解されよう。
このステップは、化合物(7−1)のアミノ基を保護することによって化合物(7−2)を得るステップである。
このステップは、化合物(7−2)と化合物(7−3)とのN−アルキル化反応によって化合物(7−4)を得るステップである。
このステップは、化合物(7−4)のアセタール基を脱保護することによって化合物(7−5)を得るステップである。
このステップは、化合物(8−1)と化合物(8−2)との反応によって化合物(8−3)を得るステップである。この反応は、アミノ化合物のN−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる(J.Med.Chem.2002、45、3794〜3804及びJ.Med.Chem.2000、43、3808〜3812に記載されている条件など)。この反応において、化合物(8−3)は、例えば、化合物(8−1)と化合物(8−2)とをジクロロメタンなどの溶媒中にてN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル及びDMFが挙げられる。該反応は、1当量から10当量の適切な塩基をこうした溶媒中で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常0.5時間から72時間、及び好ましくは0.5時間から12時間である。反応温度は通常氷冷温度から50℃である。
このステップは、化合物(8−3)のオキシム化によって化合物(8−4)を得るステップである。
このステップは、オキシム化合物(8−4)を1,3−双極性付加環化反応にかけることによって、化合物(5−4)の等価物である化合物(8−5)を得るステップである。
このステップは、化合物(9−1)をジ−t−ブトキシカルボニル化することによって化合物(9−2)を得るステップである。この反応は、T.W.Green及びP.G.M.Wuts、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)、第3版」、John Wiley&Sons、642〜643頁、及びJ.Org.Chem.2005、70、2445〜2454に記載されている条件など、アミド化合物のt−ブトキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物(9−2)は、例えば、塩基として4−ジメチルアミノピリジンを使用し、THFなどの溶媒中で、化合物(9−1)とジ−tert−ブチルジカーボネートとを反応させることによって得ることができる。
このステップは、遷移金属を使用する化合物(9−2)と化合物(9−3)、(9−4)、(9−5)、(9−6)又は(9−7)とのカップリング反応によって、化合物(9−8)を得るステップである。この反応は、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用される条件下で行うことができる(鈴木−宮浦反応、Stille反応、薗頭反応、Heck反応、又はBuckwaldらのアリールエーテル合成反応など)。
このステップは、上記の調製方法(ステップ3−4)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(9−8)から化合物(I−b)を合成するステップである。
このステップは、化合物(10−1)のベンジルオキシカルボニル化によって化合物(10−2)を得るステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ9−2)に記載されている鈴木−宮浦反応と同じ方法を使用し、原料として化合物(10−2)から化合物(I−b)を合成するステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ9−1)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(11−1)から化合物(11−2)を合成するステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ9−2)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(11−2)から化合物(11−3)を合成するステップである。
このステップは、化合物(11−3)のアミノ基を脱保護することによって化合物(11−4)を得るステップである。このステップにおいて使用されるアミノ保護基は特に限定されない。Prt3が2,4−ジメトキシベンジル基である場合、例えば、このステップは、(Tetrahedron 47巻、26号、4591〜4602頁、1991などの文献に記載されている条件など)、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおいて、Prt3が2,4−ジメトキシベンジル基である場合、1個のBoc基は、2,4−ジメトキシベンジル基の脱保護と同時に脱保護することができる。このステップにおいてPrt3が2,4−ジメトキシベンジル基である場合、このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、第一ステップ反応溶媒は塩化メチレン又はクロロホルムであってよく、第二ステップ反応溶媒はメタノールであってよい。このステップにおける反応温度は、通常0℃から室温である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常0.5時間から24時間、及び好ましくは0.5時間から12時間である。
このステップは、遷移金属を使用する化合物(9−2)のカップリング反応によって化合物(12−1)を得るステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ9−2)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(12−1)から化合物(12−3)を合成するステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ3−4)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(12−3)から化合物(I−b)を合成するステップである。
このステップは、銅触媒の存在下における化合物(12−1)とアジ化ナトリウムとの反応によって化合物(13−1)を得るステップである。
このステップは、化合物(13−1)のアジ化物の還元反応によって化合物(13−2)を得るステップである。このステップにおける反応は、例えば、J.Org.Chem.2003、68、4693〜4699に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物(13−2)は、例えば、メタノールなどの溶媒中に化合物(13−1)を溶解し、該溶液と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることによって得ることができる。
このステップは、上記の調製方法(ステップ3−3)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(13−2)から化合物(13−3)を合成するステップである。
このステップは、上記の調製方法(ステップ3−4)に記載されている方法を使用し、原料として化合物(13−3)から化合物(I−a)を合成するステップである。
このステップは、化合物(14−1)のアミノ基を脱保護することによって化合物(14−2)を得るステップである。
このステップは、上記の調製方法((ステップ3−3)及び(ステップ3−4))に記載されている方法を使用し、原料として化合物(14−2)から化合物(I−c)を合成するステップである。
このステップは、化合物(14−2)と化合物(14−5)との還元的アミノ化反応後に上記の調製方法(ステップ3−4)に記載されている方法を使用し、化合物(I−d)を合成するステップである。
このステップは、化合物(14−2)のアミノ基のスルホニル化後に上記の調製方法(ステップ3−4)に記載されている方法を使用し、化合物(I−e)を合成するステップである。スルホニル化に関し、スルホニルクロリド誘導体を使用する反応が当業者に知られている。
このステップは、化合物(14−2)と化合物(14−7)又は(14−8)とのカップリング反応後に上記の調製方法(ステップ3−4)に記載されている方法を使用し、化合物(I−f)を合成するステップである。遷移金属錯体などを使用するカップリング又は求核芳香族置換(SNAr反応)などの反応が、このステップにおいて使用される。
このステップは、上記の調製方法((ステップ8−1)及び(ステップ3−4))に記載されている方法を使用し、原料として化合物(14−2)から化合物(I−g)を合成するステップである。
分析用
方法A:Agilent ZORBAX Eclipse XDB−C18、4.6×150mm、5.0μm、1分当たり1.5mL、5.00分かけて水(0.1%ギ酸)中勾配5〜95%のMeCN−3.00分間保持。
方法B:逆相HPLC(フェノメネクスルナC18、250×50mm、10um、1分当たり80mL、H2O[0.1%酢酸]中勾配35%から100%(20分かける)、次いで100%(5分)MeCN)。
NMP(30mL)中のメチル5−ブロモピリジン−2−カルボキシレート(2.8g)及びシアン化銅(3.6g)の混合物を、撹拌しながら170℃で1.5時間加熱した。水を反応溶液にRTで添加し、及び不溶物を濾過によって除去した。濾液をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、次いで、無水MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン系)によって精製することで、標題化合物(920mg)を得た。
エタノール(30mL)中のメチル5−シアノピリジン−2−カルボキシレート(920mg)及び5N NaOH溶液(2.26mL)の溶液を、RTで10分間撹拌した。5N塩酸(5.2mL)を反応溶液にRTで添加し、続いてEtOAcで抽出した。抽出物を無水MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物(800mg)を得た。
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(91.7μL)を、THF(20mL)中の2−メチルピラジン−5−カルボン酸(1g)及びtert−ブチル2,2,2−トリクロロアセトイミデート(4.75g)の懸濁液に、氷冷下で滴下により添加した。反応溶液をRTに温め、続いて2時間撹拌した。飽和NaCl溶液及びEtOAcを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(1.4g)を得た。
t−ブチル5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.35g)、DMF(25mL)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)の混合物を、130℃で5時間撹拌した。反応溶液をRTに冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和NaCl溶液で3回洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(648mg)を得た。
過ヨウ素酸ナトリウム(1.67g)を、50%THF−水(26mL)中のt−ブチル5−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−ピラジン−2−カルボキシレート(645mg)の溶液に添加し、混合物をRTで4時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液及びEtOAcを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(249mg)を得た。
[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(662μL)を、CH2Cl2(12mL)中のt−ブチル5−ホルミルピラジン−2−カルボキシレート(249mg)の溶液に、N2雰囲気下にて氷冷下で滴下により添加した。反応溶液をRTに徐々に戻しながら2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液及びEtOAcを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(175mg)を得た。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(1mL)中のt−ブチル5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキシレート(175mg)の溶液に添加し、混合物をRTで5時間撹拌した。エーテル及び5N NaOHを反応溶液に添加した。水層を分離し、5N塩酸で酸性にした。EtOAcを水層に添加し、有機層を分離した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮することで、標題化合物(100mg)を得た。
(±)−N−(3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアミド
CH2Cl2(600mL)中に塩化オキサリル(27.3mL)を含有する溶液を、−78℃にN2雰囲気下で冷却した。CH2Cl2(50mL)中にDMSO(24.3mL)を含有する溶液を、反応溶液に同温度で滴下により添加した。同温度で10分間撹拌した後、CH2Cl2(50mL)中に2−アリルオキシエタノール(25g)を含有する溶液を、反応溶液に同温度で滴下により添加した。同温度で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(102mL)を反応溶液に添加した。冷却浴を除去した。反応溶液をRTに温め、RTで1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(500mL)及び水(50mL)中に溶解した。酢酸ナトリウム(60.2g)及び硫酸ヒドロキシルアミン(40.2g)を、反応溶液にRTで添加した。反応溶液をRTで15時間撹拌した。次いで、水及びEtOAcを添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(13.2g)を得た。
5%次亜塩素酸ナトリウム溶液(170mL)を、CH2Cl2(400mL)中にアリルオキシ−アセトアルデヒドオキシム(13.2g)を含有する溶液に、RTで添加し、混合物をRTで6時間撹拌した。水及び亜硫酸水素ナトリウム(7.95g)を反応溶液に添加し、続いてRTで10分間撹拌した。次いで、有機層を分離した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(4.8g)を得た。
ヘキサン(30.7mL)中のn−ブチルリチウムの2.77M溶液を、THF/トルエン(50mL/150mL)中に2−ブロモフルオロベンゼン(15.6g)を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて−78℃で滴下により添加した。反応溶液を同温度で1時間撹拌した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(10.7mL)を、トルエン(350mL)中に(±)−3a,4−ジヒドロ−3H,6H−フロ[3,4−c]イソオキサゾール(4.8g)を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて−78℃で滴下により添加した。事前に調製された2−フルオロフェニルリチウムを反応溶液に同温度で滴下により添加した。同温度で1時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に添加し、続いてRTに温めた。水及びEtOAcを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物(5.6g)を得た。
亜鉛(粉末、21g)を、酢酸(140.0mL)中に(±)−(3aS*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)テトラヒドロフロ[3,4−c]イソキサゾール(5.6g)を含有する溶液に、RTで添加した。反応溶液をRTで16時間撹拌した。不溶物をセライトに通して濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。EtOAc及び炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで3回さらに抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物(5.46g)を得た。
[(±)−(3R*,4S*)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]メタノール(1.05g)を反応槽中に移した。THFを反応槽中に移した。N,N−ジエチルエタンアミン(0.83mL)を反応槽中に移した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.19g)を反応槽中に移した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を添加し、続いてEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン(1:2))によって精製することで、標題化合物(1.24g)を得た。
tert−ブチル[(±)−(3S*,4R*)−3−(2−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]カルバメート(0.3g)を反応槽中に移した。水(2mL)を反応槽中に移した。アセトン(6mL)を反応槽中に移した。三酸化クロム(96mg)を反応槽中に移した。硫酸(1mL)を反応槽中に移した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。BOC基の除去に伴って酸化が完了し、アミノ酸生成物が残った。粗反応混合物を濃縮し、次いで、次の化学ステップに用いた。
(±)−(3S*,4S*)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(0.22g)を反応槽中に移した。メタノール(15mL)を反応槽中に移した。硫酸(1mL)を反応槽中に移した。反応物を70℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム(40mL)を次いで添加し、続いてDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLC(方法B)によって精製することで、標題化合物(120mg)を得た。
メチル(±)−(3S*,4S*)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−カルボキシレート(120mg)を反応槽中に移した。tert−ブチル(メチルカルバモチオイル)カルバメート(95mg)を反応槽中に移した。DMF(2mL)を反応槽中に移した。N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(0.174mL)を反応槽中に移した。N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.078g)を反応槽中に移した。反応物を12時間RTで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を次いで添加し、続いてDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用HPLC(方法B)によって精製することで、標題化合物(100mg)を得た。
tert−ブチル(±)−((4aS*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(120mg、0.3302mmol)を反応槽中に移した。硝酸(12mL、287.56mmol)をゆっくり反応槽中に移した。反応混合物をRTで撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール(0〜10%)/TEA(1%))によって精製することで、標題化合物(57mg)を得た。
(±)−(4aS*,7aS*)−2−アミノ−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(150mg、0.48mmol)を反応槽中に移し、続いてTHF(2mL)を移した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(106mg、0.48mmol)、N,N−ジエチルエタンアミン(0.07mL、0.48mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(6mg、0.05mmol)を反応槽中に移した。反応物をRTで撹拌した。60分後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、0〜50%)によって精製することで、標題化合物(196mg)を得た。
(±)−tert−ブチル((4aS*,7aS*)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(60mg、0.14mmol)を反応槽中に移した。亜鉛(100mg、1.53mmol)を反応槽中に移した。反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20〜100%)によって精製することで、標題化合物(56mg)を得た。
(±)−tert−ブチル((4aS*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(11mg、0.03mmol)をDCM(2mL)中に溶解した。5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(8mg、0.04mmol)を反応槽中に移した。N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(7.5mg、0.06mmol)を反応槽中に移した。N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド(7mg、0.04mmol)を反応槽中に移した。15分後、反応混合物をHCl(1M、2×2mL)で、次いで飽和NaHCO3水溶液(2×2mL)で洗浄した。有機相を次いで濃縮し、粗製混合物を次の反応に直接用いた。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.0g、18.3mmol)を、乾燥THF(40mL)中の((2R,3R,4S)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(WO 2009091016、3.75g、16.6mmol)及びトリエチルアミン(2.78mL、20.0mmol)の撹拌溶液に、RTにて窒素下で添加した。反応物をこの温度で3日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を10%EtOAc/ヘキサン(25mL)中に懸濁した。混合物をRTで15分間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させることで、標題化合物(4.58g、無色の固体)を得た。
三酸化クロム(1.38g、13.8mmol)を、アセトン(90mL)及び水(30mL)中のtert−ブチル((3S,4R,5R)−3−(2−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)カルバメート(4.5g、13.8mmol)及び硫酸(1.6mL、30mmol)の撹拌溶液に添加した。暗色の混合物をRTで終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をエタノール(×4)と共沸混合させ、次いで、真空中で乾燥させた。残渣をさらに操作することなく使用した。
濃硫酸(2mL、37mmol)を、乾燥メタノール(50mL)中の上記からの粗製アミノ酸の撹拌溶液に、RTにて窒素下で添加した。混合物を撹拌し、還流で16時間加熱した。RTに冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層をDCM(×3)でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、50g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり50mL、n−ヘキサン中勾配20%から100%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(1.27g、淡褐色のオイル)を得た。
tert−ブチル(メチルカルバモチオイル)カルバメート(2.13g、11.2mmol)を、乾燥DMF(18mL)中の(2R,3S,4S)−メチル4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボキシレート(2.27g、9.0mmol)、N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(3.9mL、22.4mmol)及びN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1:1)(2.15g、11.2mmol)の撹拌混合物に、RTにて窒素下で添加した。混合物をRTで3日間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、100g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり50mL、n−ヘキサン中勾配10%から25%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(3.15g、無色の気泡体)を得た。
tert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(2.15g、5.7mmol)を発煙硝酸(5ml)中にRTで溶かした−発熱に注意。暗褐色の溶液をRTで終夜、次いで50℃で24時間撹拌した。反応物をRTに冷却させた。氷(約25g)を添加し、次いで、氷浴冷却しながら混合物を50%NaOH水溶液で塩基性化した。pHを飽和NH4Cl水溶液で再調節し、次いで、混合物をDCM(×4)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させることで、標題化合物(1.8g、黄色の気泡体)を得た。
この物質をさらに操作することなく使用した。
N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(約2mg)を、乾燥THF(1.5mL)中の(4aS,5R,7aS)−2−アミノ−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,5−ジメチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(59mg、0.18mmol)、N,N−ジエチルエタンアミン(25μL、0.18mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(39mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、RTにて窒素下で添加した。反応物をこの温度で終夜撹拌した。追加分量のジ−tert−ブチルジカーボネート(50mg)を添加し、反応物をこの温度で4時間保持した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、10g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり12mL、n−ヘキサン中勾配5%から40%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(77mg、無色のオイル)を得た。
エタノール(15ml)中のtert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)(N−tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(77mg)の溶液を、H−Cube(登録商標)(ThalesNano)を使用し、H2充填にてRTで、及びPd/C CatCart(登録商標)を使用して1ml/分の流量で水素化した。生じた溶液を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させることで、標題化合物(77mg、淡黄色の固体)を得た。
この物質をさらに操作することなく使用した。
乾燥DMF(2mL)中のtert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)(N−tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(77mg、0.156mmol)、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(41mg、0.23mmol)、N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(136μl、0.78mmol)及び(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(122mg、0.23mmol)の混合物を、RTで3日間撹拌した。混合物をEtOAc/NaHCO3(水溶液)の間で分配した。水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、10g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり12mL、n−ヘキサン中勾配5%から50%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(30mg、固体)を得た。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、DCM(2mL)中のtert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(5−(5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)(N−tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(30mg、0.046mmol)の撹拌溶液に、RTで添加した。4時間後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をトルエン(×1)と共沸混合させ、次いで、DCM/NaHCO3(水溶液)の間で分配した。水層をDCM(×3)で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をEt2Oで粉砕することで、標題化合物(18mg)を固体として得た。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド
乾燥THF(5mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.52g、7.0mmol)の溶液を、乾燥THF(5mL)中の(4aS,5R,7aS)−2−アミノ−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,5−ジメチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(例2のステップ4、1.8g、5.6mmol)及びN−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(2.4mL、14.0mmol)の撹拌溶液に、RTにて窒素下で添加した。混合物をこの温度で3日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、100g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり50mL、n−ヘキサン中勾配5%から20のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(1.63g、無色の気泡体)を得た。
エタノール(30ml)中のtert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(1.6g、3.77mmol)の溶液を、10%Pd/C(200mg)上においてRTにて水素のバルーン下で4時間水素化した。触媒をセライトに通す濾過によって除去した−エタノールで洗浄。濾液を蒸発させることで、標題化合物(1.48g、無色の気泡体)を得た。
N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(0.33mL、1.9mmol)を、乾燥DCM(2mL)中のtert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(150mg、0.38mmol)、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(89mg、0.57mmol)及び(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(300mg、0.57mmol)の撹拌混合物に添加した。混合物をRTで終夜撹拌した。反応混合物を、DCMとNaHCO3(水溶液)との間で分配した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、10g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり12mL、n−ヘキサン中勾配5%から30%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(213mg、気泡体)を得た。
トリフルオロ酢酸(1ml)を、DCM(2mL)中のtert−ブチル((4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロ−5−(5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド)フェニル)−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(210mg、0.40mmol)の撹拌溶液にRTで添加した。混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をSCXカートリッジ(5g)に装入した。カートリッジを、メタノール(2×20mL)及び次いでMeOH(1×20mL)中の2M NH3で溶出した。アンモニア−メタノール画分を蒸発させた。残渣をEt2O/ヘキサンで処理し、生じた固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させることで、標題化合物(105mg、無色の固体)を得た。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド
この化合物は、例3のステップ3及び4に記載されている手順を使用し、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−メチルピラジン−2−カルボン酸を用いて調製した。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド
この化合物は、例3のステップ3及び4に記載されている手順を使用し、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−メチルピリジン−2−カルボン酸を用いて調製した。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
この化合物は、例3のステップ3及び4に記載されている手順を使用し、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸を用いて調製した。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド
この化合物は、例3のステップ3及び4に記載されている手順を使用し、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−シアノピコリン酸を用いて調製した。
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
THF(500mL)中のトリメチルスルホニウムヨージド(110g)の溶液に−30℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド(530mL、THF中1N)を少量ずつ45分かけて添加した。−20℃で20分間撹拌した後、(S)−2−トリフルオロメチルオキシラン(37.97g)を同温度で15分かけて添加し、混合物をRTに温まらせ、3時間撹拌した。スラリーを次いで、NMP(200mL)中のtert−ブチルブロモアセテート(105.68g)の氷冷溶液に少量ずつ添加した。生じた混合物をRTに温まらせし、2日間撹拌させた後、EtOAc(1L)で希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム(飽和、水溶液、4×400mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%のEtOAc)によって精製することで標題化合物(70.1g)が得られ、これを精製することなく後続のステップで使用した。
tert−ブチル{[(2S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル]オキシ}アセテート(70.1g、粗製)を氷冷ギ酸(200mL)中に溶解した。混合物をRTに温まらせ、終夜撹拌させた。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、トルエン(200mL)を添加し、混合物を濃縮した後、トルエン(200mL)の2回目の添加及びオイルへの濃縮をした。残渣をDCM(600mL)中に溶解し、氷浴中に冷却し、及びN,N’−カルボニルジイミダゾール(35g)を20分かけて少量ずつ添加した。45分間撹拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(22g)を添加し、反応混合物をRTに温まらせ、終夜撹拌させた。飽和NaHCO3(500mL)及びブライン(250mL)を次いで添加し、混合物をEtOAc(3×750mL)で抽出した。合わせた有機部分をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中1%から30%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(25.17g)が得られた。
ヘキサン(2.50M;90mL)中のn−ブチルリチウムの溶液を、THF(250mL)中に2−ブロモフルオロベンゼン(40.35g)を含有する溶液に、N2雰囲気下にて−78℃で、滴下により25分かけて添加した。反応溶液を−60℃に温まらせ、60分間撹拌させた。THF(25mL)中の(S)−N−メトキシ−N−メチル−2−((1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)オキシ)アセトアミド(40g)を、反応溶液に滴下により添加し、−60℃で2時間撹拌した後、NH4Cl水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、続いてRTに温めた。ブライン(200mL)を反応溶液に添加し、混合物をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機部分をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中1%から10%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(33.59g)が得られた。
(S)−1−(2−フルオロフェニル)−2−((1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)オキシ)エタノン(41.22g)を無水メタノール(400mL)中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.0g)及び酢酸ナトリウム(19.0g)を添加した。反応混合物を50℃に90分間加熱し、次いでRTに冷却し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中2%から15%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物を幾何異性体の混合物として得た。
(S)−1−(2−フルオロフェニル)−2−((1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)オキシ)エタノンオキシム(40.54g)をキシレン(400mL)中に溶解し、ハイドロキノン(4.0g)を添加した。反応混合物を22時間加熱還流し(加熱ブロック温度140℃)、次いで冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中1%から30%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(28.76g)が得られた。
(3aR,4S)−4−(トリフルオロメチル)−3,3a,4,6−テトラヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール(28.76g)を酢酸(200mL)中に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。亜鉛(50g)を添加し、反応物を温まらせ、RTで撹拌させた。反応混合物を次いでEtOAc(500mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、さらに500mLのEtOAcで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、クロロホルム(200mL)中に溶解し、アンモニア(28%水溶液、250mL)をゆっくり添加した。該層を分離し、水性部分をクロロホルム(2×250mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発させることで標題化合物(31.12g)が得られ、これをさらに精製することなく後続のステップで使用した。
硫酸(1.05mL、19.7mmol)を、アセトン/水(3:1、20mL)中の((2S,3R,4S)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(2.5g、9.0mmol)及び三酸化クロム(0.98g、9.8mmol)の撹拌混合物に添加した。反応物をRTで3日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をエタノール(×2)と共沸混合させ、次いで真空下で乾燥させることで粗製アミノ酸が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
この材料は、例2(ステップ3及び4)及び例3(ステップ1及び2)に記載されている手順と同様に、(2R,3S,4S)−メチル4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボキシレートの代わりに(2S,3S,4S)−メチル4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−カルボキシレートを用いて調製した。
N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(300μL、1.7mmol)を、乾燥DCM(2mL)中のtert−ブチル((4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメートアミン(150mg、0.34mmol)、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(90mg、0.50mmol)及び(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(265mg、0.50mmol)の撹拌混合物に、RTにて窒素下で添加した。反応物をこの温度で16時間撹拌し、次いで、DCMとNaHCO3(水溶液)との間で分配した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、25g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり25mL、n−ヘキサン中勾配5%から30%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(92mg、淡黄色の固体)を得た。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、DCM(2mL)中のtert−ブチル((4aS,5S,7aS)−7a−(5−(5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(92mg、0.15mmol)の撹拌溶液に、RTで添加した。この温度で1時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をPhMe(×2)と共沸混合させた。残渣を次いでMeOH中に溶かし、SCXカートリッジ(5g)に装入した。カートリッジをMeOH(2×20mL)及び次いでMeOH(2×20mL)中の2M NH3で溶出した。当該画分を蒸発させることで、標題化合物(72mg、ベージュ色の固体)を得た。
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド
この化合物は、例8のステップ9及び10に記載されている手順を使用し、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−メトキシピラジン−2−カルボン酸を用いて調製した。
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド
この化合物は、例8のステップ9及び10に記載されている手順を使用し、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−メチルピリジン−2−カルボン酸を用いて調製した。
この化合物は、例8のステップ9及び10に記載されている手順を使用し、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸の代わりに5−シアノピコリン酸を用いて調製した。
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−エチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
この材料は、tert−ブチル(メチルカルバモチオイル)カルバメート(Andreaniら、Synthetic Communications 2008、38、3834〜39)の調製のための手順と同様に調製した。
tert−ブチル(エチルカルバモチオイル)カルバメート(290mg、1.4mmol)を、乾燥DMF(1mL)中の(2S,3S,4S)−メチル4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−カルボキシレート(290mg、0.94mmol)、N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(410μL、2.4mmol)及びN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1:1)(230mg、1.2mmol)の撹拌混合物に、RTにて窒素下で添加した。混合物を次いで撹拌し、50℃で1.5時間加熱し、次いで、RTで終夜放置させた。反応混合物を、EtOAcとNaHCO3(水溶液)との間で分配した。水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(×1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、25g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり25mL、n−ヘキサン中勾配4%から15%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(301mg、無色の気泡体)を得た。
tert−ブチル((4aS,5S,7aS)−3−エチル−7a−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(300mg、0.67mmol)を発煙硝酸(2mL)中にRTで溶かした。混合物をRTで24時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、50%NaOH水溶液(約3mL)でゆっくり塩基性化した。混合物水溶液をDCM(×4)で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させることにより、標題化合物(200mg、淡黄色の気泡体)を得た。
N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(0.22mL、1.25mmol)を、乾燥THF(2mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(140mg、0.62mmol)及び(4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−エチル−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(195mg、0.50mmol)の撹拌溶液に、RTにて窒素下で添加した。淡黄色の溶液をこの温度で終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、10g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり12mL、n−ヘキサン中勾配5%から30%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(226mg、無色の気泡体)を得た。
エタノール(30mL)中のtert−ブチル((4aS,5S,7aS)−3−エチル−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(0.225g、0.46mmol)の溶液を、10%Pd/C(50mg)上においてRTにて水素のバルーン下で2時間水素化した。触媒をセライトに通す濾過によって除去した−エタノールで洗浄。濾液を蒸発させることで、標題化合物(0.21g、無色の気泡体)を得た。
N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(190μL、1.1mmol)を、乾燥DCM(1mL)中のtert−ブチル((4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−エチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(100mg、0.21mmol)、5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(57mg、0.33mmol)及び(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(170mg、0.33mmol)の撹拌混合物に、RTにて窒素下で添加した。反応をこの温度で16時間撹拌し、次いで、DCMとNaHCO3(水溶液)との間で分配した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、10g、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil、1分当たり12mL、n−ヘキサン中勾配5%から30%のEtOAc)によって精製することで、標題化合物(118mg、クリーム気泡体)を得た。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、DCM(1mL)中のtert−ブチル((4aS,5S,7aS)−7a−(5−(5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−3−エチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(115mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、RTで添加した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエン(×1)と共沸混合させた。この材料をSCXカートリッジ(5g)に装入し、MeOH(2×20mL)及び次いでMeOH(1×20mL)中の2M NH3で溶出することによって、遊離塩基を単離した。アンモニア−メタノール画分を蒸発させ、残渣をEt2O−ヘキサンで処理することで固体が得られ、これを濾過によって単離し、真空中で乾燥させることで、標題化合物(85mg、クリーム色の固体)を得た。
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3−エチル−5−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
この材料は、(2R,3S,4S)−メチル4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボキシレート(例2のステップ2)から出発し、例12を調製するのに使用された手順と同様に調製した。
ラット胎児脳由来のニューロンの培養におけるAβペプチドの定量化
(1)ラット初代ニューロン培養
初代ニューロン培養物を、胎生18日のWistarラット(Charles River Japan、横浜、日本)の大脳皮質から調製した。具体的には、胎仔を妊娠ラットからエーテル麻酔下で無菌的に除去した。脳を胎仔から単離し、氷冷L−15培地(Invitrogen Corp.Cat#11415−064、Carlsbad、CA、USA、又はSIGMA L1518など)の中に浸漬した。大脳皮質を、単離した脳から実体顕微鏡下で回収した。回収した大脳皮質断片を、0.25%トリプシン(Invitrogen Corp.Cat#15050−065、Carlsbad、CA、USA)及び0.01%DNase(Sigma D5025、St.Louis、MO、USA)を含有する酵素溶液中にて37℃で30分間酵素的に処理することで、細胞を分散した。ここで、不活性化ウマ血清を溶液に添加することによって、酵素反応を停止した。酵素的に処理した溶液を1,500rpmで5分間遠心分離することで、上澄みを除去した。5mLから10mLの培地を、生じた細胞塊に添加した。2%のB27サプリメント(Invitrogen Corp.Cat#17504−044、Carlsbad、CA、USA)、25μMの2−メルカプトエタノール(2−ME、和光Cat#139−06861、大阪、日本)、0.5mMのL−グルタミン(Invitrogen Corp.Cat#25030−081、Carlsbad、CA、USA)及び抗生物質−抗糸状菌剤(Invitrogen Corp.Cat#15240−062、Carlsbad、CA、USA)を補充したNeurobasal培地(Invitrogen Corp.Cat#21103−049、Carlsbad、CA、USA)を、培地(Neurobasal/B27/2−ME)として使用した。しかし、2−ME(Neurobasal/B27)を補充していない上記のNeurobasal培地をアッセイに使用した。該培地を添加した細胞塊を穏やかにピペットすることによって、細胞を再分散した。細胞分散液を40μmのナイロンメッシュ(Cell Strainer、Cat#35−2340、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes、NJ、USA)に通して濾過することで、残留細胞塊を除去し、したがって、ニューロン細胞懸濁液を得た。ニューロン細胞懸濁液を該培地で希釈し、次いで、100μL/ウェルの容量にて5×105細胞/cm2の当初細胞密度で、ポリ−L又はD−リシンを予備コーティングした96ウェルのポリスチレン培養プレート(下記に示されている方法を使用してポリ−L−リシンをコーティングしたFalcon Cat#35−3075、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes、NJ、USA、又はBIOCOAT(商標)細胞環境ポリ−D−リシン細胞容器96ウェルプレート、Cat#35−6461、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes、NJ、USA)の中で平板培養した。ポリ−L−リシンのコーティングは以下の通りに実施した。100μg/mLのポリ−L−リシン(SIGMA P2636、St.Louis、MO、USA)溶液を、0.15Mのホウ酸緩衝液(pH8.5)で無菌的に調製した。100μg/ウェルの溶液を96ウェルのポリスチレン培養プレートに添加し、室温で1時間以上、又は4℃で終夜若しくはそれ以上インキュベートした。その後、コーティングした96ウェルポリスチレン培養プレートを滅菌水で4回以上洗浄し、次いで、乾燥又は例えば滅菌PBS若しくは培地で濯ぎ、細胞プレーティングに使用した。平板培養した細胞を、培養プレートにおいて37℃にて5%CO2−95%空気中で1日間培養した。次いで、培地の全量を新たなNeurobasal(商標)/B27/2−ME培地と交換し、次いで、細胞をさらに3日間培養した。
該薬物を培養プレートに、培養4日目に以下の通りに添加した。培地の全量をウェルから除去し、2−MEを含有せずに2%B−27(Neurobasal/B27)を含有する180μL/ウェルのNeurobasal培地をそこに添加した。DMSO中の試験化合物の溶液を、最終濃度より10倍高い濃度にNeurobasal/B27で希釈した。20μL/ウェルの該希釈液を培地に添加し、十分混合した。最終DMSO濃度は1%以下であった。DMSOのみを対照群に添加した。
細胞を化合物の添加後3日間培養し、培地の全量を回収した。生じた培地をELISA試料として使用した。該試料は、Aβx−42のELISA測定用には希釈せず、Aβx−40のELISA測定用にはELISAキットを供給した希釈剤で5倍に希釈した。
細胞生存をMTTアッセイによって、以下の手順に従って評価した。培地を回収した後、100μL/ウェルの予熱した培地をウェルに添加した。さらに、D−PBS(−)(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、SIGMA D8537、St.Louis、MO、USA)中のMTT(SIGMA M2128、St.Louis、MO、USA)8mg/mLの溶液8μL/ウェルをウェルに添加した。96ウェルのポリスチレン培養プレートを、インキュベーター内において37℃にて5%CO2−95%空気中で20分間インキュベートした。100μL/ウェルのMTT溶解緩衝液をそこに添加し、MTTホルマザンの結晶を緩衝液中に、インキュベーター内において37℃にて5%CO2−95%空気中で十分溶解した。次いで、各ウェルにおける550nmでの吸光度を測定した。MTT溶解緩衝液を以下の通りに調製した。100gのSDS(ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム)、和光191−07145、大阪、日本)を、250mLのN,N−ジメチルホルムアミド(和光045−02916、大阪、日本)と250mLの蒸留水との混合溶液中に溶解した。それぞれ350μLの濃塩酸及び酢酸を溶液にさらに添加することで、溶液を最終pH約4.7にした。
CTRLの%=(A550_試料−A550_bkg)/(A550_CTRL−bkg)×100
(A550_試料:試料ウェルの550nmでの吸光度、A550_bkg:バックグラウンドウェルの550nmでの吸光度、A550_CTRL:対照群ウェルの550nmでの吸光度)
和光純薬工業株式会社からのヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキット和光(#290−62601)及びヒト/ラットβアミロイド(40)ELISAキット和光(#294−62501)をAβ ELISAに使用した。キットに添付している文書に記載されている製造者によって推奨されているプロトコールに従って、Aβ ELISAを実施した。しかし、Aβ検量線は、ベータ−アミロイドペプチド1−42、ラット及びベータ−アミロイドペプチド1−40、ラット(Calbiochem、#171596[Aβ42]、#171593[Aβ40])を使用して作成した。結果は、対照群の培地中のAβ濃度に対する百分率(CTRLの%)として示した。
Claims (17)
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
[式中、
環Aは、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から6員のヘテロアリール基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する9員から10員のベンゾ縮合ヘテロ環式基であり、
Lは、単結合、酸素原子、式−NReCO−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、式−NReSO2−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、式−NRe−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキレン基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルケニレン基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルキニレン基であり、
環Bは、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC3〜8シクロアルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基であり、
Xは、単結合、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜3アルキレン基であり、
Yは、単結合、−NRY−(式中、RYは、水素原子、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基である)、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Zは、単結合、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜3アルキレン基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を有してよいC2〜3アルケニレン基であり、
R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する3員から10員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基であり、
R3、R4、R5及びR6は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルコキシ基、置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する3員から10員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基であり、又は
R4及びR6は一緒に、式(II)
(式中、Y、Z、R5及びR3は上記で定義されているのと同じであり、Qは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である)
で表される環を形成し、
ここで、置換基群αは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C1〜6アルキルチオ基、C6〜14アリール基、C6〜14アリールオキシカルボニル基、C6〜14アリールカルボニル基、シアノ基、C3〜8シクロアルコキシ基、C3〜8シクロアルキル基、C3〜8シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基(ここで、スルホニルアミノ基は、C1〜6アルキル基で任意選択により置換されている)、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルケニル基、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC2〜6アルキニル基、1個又は2個のC1〜6アルキル基で任意選択により置換されているカルバモイル基、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルコキシ基、置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基、及び置換基群βから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基からなり、
ここで、置換基群βは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基及びオキソ基からなる]。 - Xが置換基群αから選択される1個から2個の置換基を任意選択により有するメチレンである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- Yが酸素原子である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- Zが単結合である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- Lが単結合、式−NReCO−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)、又は式−NReSO2−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- Lが式−NReCO−(式中、Reは、水素原子、又は置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC1〜6アルキル基である)である、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- 環Aが置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有するC6〜14アリール基である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- 環Bが置換基群αから選択される1個から3個の置換基を任意選択により有する5員から10員のヘテロ環式基である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- 化合物が、
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド;
N−(3−(2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3,5−ジメチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミド;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−メチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−3−エチル−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;及び
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−3−エチル−5−メチル−4−オキソ−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。 - 活性成分として請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物。
- アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は請求項11に記載の医薬組成物。
- ベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は請求項11に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を治療するための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は請求項11から13までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項14に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は医薬組成物。
- アミロイドβタンパク質の産生を阻害、及び/又はアルツハイマー型の認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療若しくは予防する方法であって、前記状態を患うヒト対象に、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項11から13までのいずれか一項に記載の医薬組成物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む上記方法。
- 神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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