KR20120035179A - 창상 피복재 - Google Patents

Abstract

수술, 외상, 화상 등에 의해 피부결손이 발생한 창상부위를 보호 및 수복하는 신규의 창상 피복재를 제공한다. 트롬빈 성분, 피브리노겐 성분, 생체흡수성 지지체로 이루어지는 창상 피복재에 관한 것이다. 또, 당해 창상 피복재는 선택적으로 보습용 피복재를 적층할 수도 있다. 또 본원발명의 창상 피복재는 (1) 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체와 피브리노겐 성분, (2) 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체와 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체, (3) 트롬빈 성분, 피브리노겐 성분 및 생체흡수성 지지체로 구성되는 키트로 할 수 있다. 또 각 키트 구성에 선택적으로 보습용 피복재를 조합시킬 수도 있다.

Description

창상 피복재{WOUND-COVERING MATERIAL}

본 발명은 트롬빈 성분, 피브리노겐 성분, 생체흡수성 지지체로 이루어지고, 수술, 외상, 열상 등에 의해 피부결손이 발생한 부위에, 제제자체의 접착성에 의해 당해 피부 결손부에 용이하게 밀착하여, 창상면을 보호 및 수복하는 창상 피복재에 관한 것이다.

외과수술, 외상 등에 의해서 피부결손이 발생하였을 경우, 창상면을 덮어 보호하는 것이 필요하게 되는데, 일시적으로는 거즈나 탈지면 등이 적용된다. 그러나, 거즈나 탈지면에서는 떼어낼 때에 창상면을 파괴하게 되어, 재출혈을 일으키는 등의 문제가 있었다.

최근, 여러 종류의 창상 피복재가 개발되어 오고 있다. 예를 들면, 폴리우레탄 등으로 이루어지는 필름이나 하이드로콜로이드 드레싱이라 불리는 창상 피복재가 있지만(예를 들면, 특허문헌 1), 이것들은 창상부의 자기재생에 의한 치유를 적극적으로 지원하는 것이 아니라, 원칙, 습윤환경을 유지하는 것을 주 목적으로 한 것이기 때문에, 기본적으로는 자기재생능에 의존하고, 창상부의 치유 촉진효과는 기대할 수 없다. 또 폐색성이 높기 때문에, 환부에 삼출액을 저류시켜 치유를 지연시키는 경우가 종종 있다.

또, 광범위 또한 진피의 심부에 이르는 피부의 전층 결손층(중증 열상치료 시의 괴사조직 제거에 의한 수술창상도 포함한다.)에서는, 자연의 재생 치유를 기대할 수 없기 때문에, 당해 조직의 이식이 필요로 하며, 종래, 자가피부이식이나 동종 피부이식 등이 이루어져 왔다. 그러나, 자가피부이식의 경우에는 이식피부 채취 부위에 새로운 피부조직의 결손이 발생하고, 그 결손부위의 재생도 필요하게 된다. 또, 성형 외과적으로 고도의 처치기술을 필요로 하고, 전신상태의 양호한 환자로의 적용이 바람직한, 긴급 시에 대응할 수 없는 등의 제약도 있다. 한편, 동종피부이식의 경우에서는, 이식 후 1주?10일에서 탈락하므로, 일시적인 덮개에 지나지 않아, 탈락 후에 환자자신의 피부이식이 필요하게 된다.

최근, 결손한 피부의 재생방법으로서 표피세포만을 배양하고, 표피층을 재생시키는 방법(배양표피)이나 콜라겐 스펀지 등을 생체에 이식해서 진피와 유사한 조직을 재생시키는 방법(인공진피) 등이 이루어지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 및 2). 그러나, 배양표피는 진피성분이 포함되지 않기 때문에, 진피에까지 이르는 것과 같은 중증의 피부손상의 경우에는 생착율이 낮고, 또 생착되었다고 하여도 창상 폐쇄후에 요철이 잔존하는, 창상수축을 과도하게 촉진해서 반흔구축을 일으키는 동통을 발생시키는 등의 문제가 발생하는 것도 적지 않다. 인공진피의 경우에는 동물 유래 콜라겐 등의 물질이 표피 하에 이식되기 때문에, 이 물질에 대한 면역반응, 역 감염성 등 때문에 역시 생착율이 낮다는 문제가 있다. 또, 적용까지 생리식염액 침지ㆍ세정을 반복하는 등의 번잡한 전처리가 필요한 인공진피도 있다.

생착율을 높이기 위해서, 콜라겐겔이나 콜라겐 스펀지 등에 배양한 진피성분을 분산하고, 이것들의 표면에 표피세포를 중층(重層)시켜 피부에 유사한 구조물을 이식하는 방법이 개발되어 있다(예를 들면, 특허문헌 2). 그렇지만, 배양세포를 사용한 인공피부에는 어느 것이나 살아있는 세포를 사용하고 있어서, 세포의 단리에 번잡한 작업이 필요, 보존 수송이 곤란하다는 문제가 있다. 게다가, 피부의 배양 작업에 몇 주일의 일수를 필요로 하고, 창상면을 피복하는 것만의 인공피부를 얻을 무렵에는 창상면(특히 열상)은 감염을 동반하고 있는 경우가 많아, 인공피부의 이식 및 생착은 곤란하게 된다.

또, 현재 사용되고 있는 창상 피복재나 인공피부에는 기본적으로 접착성이 없기 때문에, 창상의 부위나 형상에 따라서는 적용 시에 있어서 문제가 발생하는 경우가 있다. 반창고나 필름재 등의 보조적 고정재료를 사용하는 경우에는, 고정재료를 붙이기 위한 스페이스가 필요하게 되어, 안검이나 입술 등에서는 사용하기 어렵다. 또, 봉합해서 적용하는 경우에는, 스펀지상으로 두께가 있는 현재의 제형에서는 복잡한 형상의 창상면으로의 적용이 곤란하다. 피부외상이 가장 많은 것이 손가락, 사지 및 안면이고, 이들 부위는 입체적으로 복잡한 형상을 하고 있으므로, 그 형상에 맞추어서 창상면을 보호할 수 있을 것인지의 여부는 매우 큰 문제이다.

일본 공개특허공보 H09-262249호 일본 공개특허공보 H06-292568호

오노 이치로 들, 일본외과학회잡지, 100(9): 522-529, 1999 마츠다 카즈야 들, 열상, 17(2): 29-35, 1991

상기의 문제를 해결하기 위해서는 창상 후, 빠른 적용이 가능하고, 제제자체가 접착성을 가지고, 뛰어난 신축성 및 유연성에 의해 피부 결손부에 용이하게 밀착해서 창상면을 보호하고, 반흔구축 및 통증을 완화시키면서, 빠른 시기에 또한 양호하게 피부 결손조직을 재건할 수 있는 창상 피복재를 개발하는 것이 하나의 방책이다.

본 발명자들은 상기의 제문제를 감안하여, 예의 검토한 결과, 유효성분으로서 트롬빈 성분 및 피브리노겐 성분을 함유하고, 생체흡수성 지지체를 기재로서 사용한 창상 피복재가 매우 뛰어난 효과를 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

상세하게는, 본 발명은 하기의 구성을 취하는 것이다.

(1) 유효성분으로서 트롬빈 성분 및 피브리노겐 성분, 기재로서 생체흡수성 지지체로 구성되는 것을 특징으로 하는 창상 피복재.

(2) 상기 (1)에서, (i) 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체와 피브리노겐 성분, (ii) 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체와 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체, 또는 (iii) 트롬빈 성분, 피브리노겐 성분 및 생체흡수성 지지체에서 선택되는 어느 하나의 구성이고, 트롬빈 성분과 피브리노겐 성분이 사용 직전까지 격리되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재.

(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재.

(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에서, 선택적으로 보습용 피복재를 구성 요건으로 포함하는 창상 피복재.

(8) 상기 (7)에서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재.

(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부를 수복 가능한 창상 피복재.

(10) 유효성분으로서 트롬빈이 고정화된 생체흡수성 지지체, 및 유효성분으로서 피브리노겐 성분을 포함하는 용기를 포함하는 창상 피복재 키트.

(11) 상기 (10)에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재 키트.

(12) 상기 (10) 또는 (11)에서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.

(13) 상기 (10) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재 키트.

(14) 상기 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재 키트.

(15) 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 당해 염화칼슘이 트롬빈의 첨가제로서 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체에 함유되는 창상 피복재 키트.

(16) 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 당해 혈액응고 제XIII인자가 피브리노겐 성분을 포함하는 용기에 함유되는 창상 피복재 키트.

(17) 상기 (10) 내지 (16) 중 어느 하나에서, 당해 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체가 생체흡수성 지지체를 트롬빈을 포함하는 용액에 침지시키는 공정, 및 그 공정에서 수득된 지지체를 동결 건조하는 공정을 포함하는 공정에 의해 제작되는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.

(18) 상기 (10) 내지 (17) 중 어느 하나에서, 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 창상 피복재 키트.

(19) 상기 (18)에서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재 키트.

(20) 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 하나에서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부를 수복 가능한 창상 피복재.

(21) 유효성분으로서 트롬빈이 고정화된 생체흡수성 지지체, 및 유효성분으로서 피브리노겐 성분이 고정화된 생체흡수성 지지체를 포함하는 창상 피복재 키트.

(22) 상기 (21)에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재 키트.

(23) 상기 (21) 또는 (22)에서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 창상 피복재 키트.

(24) 상기 (21) 내지 (23) 중 어느 하나에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재 키트.

(25) 상기 (21) 내지 (24) 중 어느 하나에서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재 키트.

(26) 상기 (21) 내지 (25) 중 어느 하나에서, 당해 염화칼슘이 트롬빈의 첨가제로서 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체에 함유되는 창상 피복재 키트.

(27) 상기 (21) 내지 (25) 중 어느 하나에서, 당해 비이온 계면활성제가 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체에 함유되는 창상 피복재 키트.

(28) 상기 (21) 내지 (27) 중 어느 하나에서, 당해 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체 또는 피브리노겐 고정화 지지체가, 생체흡수성 지지체를 트롬빈 또는 피브리노겐을 포함하는 용액에 침지시키는 공정, 및 그 공정에서 수득된 지지체를 동결 건조하는 공정을 포함하는 공정에 의해 제작되는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.

(29) 상기 (21) 내지 (28) 중 어느 하나에서, 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 창상 피복재 키트.

(30) 상기 (29)에서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재 키트.

(31) 상기 (21) 내지 (30) 중 어느 하나에서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부를 수복 가능한 창상 피복재.

(32) 유효성분으로서 트롬빈을 함유하는 용기, 유효성분으로서 피브리노겐 성분을 함유하는 용기, 및 생체흡수성 지지체를 포함하는 창상 피복재 키트.

(33) 상기 (32)에서, 당해 생체흡수성 지지체가, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재 키트.

(34) 상기 (32) 또는 (33)에서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.

(35) 상기 (32) 내지 (34) 중 어느 하나에서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재 키트.

(36) 상기 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재 키트.

(37) 상기 (32) 내지 (36) 중 어느 하나에서, 당해 염화칼슘이 트롬빈의 첨가제로서 트롬빈을 함유하는 용기에 창상 피복재 키트.

(38) 상기 (32) 내지 (36) 중 어느 하나에서, 당해혈액응고 제XIII인자가 피브리노겐을 함유하는 용기에 함유되는 창상 피복재 키트.

(39) 상기 (32) 내지 (38) 중 어느 하나에서, 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 창상 피복재 키트.

(40) 상기 (39)에서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로부터 이루어지는 창상 피복재 키트.

(41) 상기 (32) 내지 (40) 중 어느 하나에서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부를 수복 가능한 창상 피복재.

본 발명에 의한 창상 피복재는,

ㆍ배양이나 전처리(생리식염액에 의한 침지ㆍ세정의 반복)의 필요가 없기 때문에, 창상 후 신속하게 적용할 수 있다;

ㆍ피브린 생성에 의한 제제자체의 접착성에 의해 첩부하는 것이 가능하기 때문에, 봉합은 필요로 하지 않는다;

ㆍ유연성 및 신축성이 있어, 복잡한 형상의 창상면에도 밀착시킬 수 있다;

ㆍ접착 폐쇄 효과에 의해, 삼출액의 저류를 억제할 수 있어, 통증이 경감된다;

ㆍ폐쇄 효과에 의해, 출혈을 억제할 수 있기 위해서, 출혈을 따른 신선 외상에 유용하다;

ㆍ트롬빈 성분의 세포성장 촉진활성에 의해, 육아조직의 형성과 함께 표피를 포함하는 결손조직의 재건을 촉진시킨다;

ㆍ창상면에 적용 후는, 적절한 강도에 의해 육아조직이 형성되는 공간을 확보하고, 창상수축을 억제하고, 반흔구축을 경감시킨다;

ㆍ보습용 피복재를 적층하지 않는 경우에는, 창상면을 보호하면서 치유에 동반해서 자연히 박리하고, 창상 피복재로서 기능한다. 선택적으로 보습용 피복재를 적층해서 습윤환경으로 한 경우에는, 보습용 피복재 이하의 부분이 세포증식의 토대가 되어 자기조직으로 치환되어, 인공피부로서도 기능한다;

ㆍ안전성이 우수하다;

는 등의 성질을 지니고 있어, 이상적인 창상 피복재가 되는 것임이 밝혀졌다.

도 1은 본 발명의 창상 피복재 적용 후 10일째의 병리조직 사진이다.
도 2는 본 발명의 창상 피복재 적용후에, 보습용 피복재의 커버링에 의해 습윤환경에 있어서 3주째의 병리조직 사진이다.

본 발명은 유효성분으로서 트롬빈 성분 및 피브리노겐 성분을 함유하고, 기재로서 생체흡수성 지지체으로 구성되는 창상 피복재에 관한 것이다. 또, 당해 창상 피복재는 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 것이다.

본 발명에 사용되는 생체흡수성 지지체는 생체흡수성의 합성 섬유라면, 특별하게 한정되는 것은 아니다. 여기에서, 생체흡수성의 합성 섬유란 이물로서 생체에 대한 염증 야기성이 낮고, 시간경과와 함께 생체 내에 흡수 및/또는 분해되는 것을 말한다. 또, 당해 생체흡수성 지지체는 어떠한 형상의 피부 결손부에도 확실하게 피복 가능하도록 적절한 유연성과 신축성을 가지는 것이 바람직하다. 또 당해 생체흡수성 지지체는 부직포에 가공된 것이 바람직한 일례이다. 당해 부직포로서는 예를 들면 일본국 특허공보 H05-18579에 기재된 방법을 따라서, 생체흡수성 소재로 우븐, 니트, 피륙을 니들펀칭해서 부직포화하는 것에 의해 제조되는 것이다. 당해 부직포를 형성할 수 있는 합성 섬유로서 폴리글리콜산, 폴리락트산, 또는 글리콜산 및 락트산의 공중합체 등을 들 수 있고, 이것들을 부직포에 가공한 것이 사용 가능하다. 그 중에서도, 폴리글리콜산을 부직포에 가공한 생체흡수성 합성 부직포는 본 목적에 매우 바람직한 소재이다.

당해 생체흡수성 지지체의 형상으로서는 특별하게 한정되는 것은 아니지만, 피부 결손부로의 적용하기 쉬움의 관점에서 시트상인 것은 바람직한 형상의 하나이다.

유효성분인 트롬빈 성분 및 피브리노겐 성분에 부가하여, 약학적으로 허용할 수 있는 안정제 및 첨가제를 첨가할 수 있다. 그러한 첨가제 및 안정제의 예로서, 예를 들면, 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제 및 만니톨 등이 있다.

트롬빈, 피브리노겐, 또는 혈액응고 제XIII인자로서는 인간 혈액 유래 또는 유전자 재조합 기술에 의해 수득되는 것이 바람직하다. 본 발명의 창상 피복재는 최종적으로, 생체흡수성 지지체에 유효성분으로서 트롬빈 및 피브리노겐이 포함되는 것이라면 특별히 그 제형은 묻지 않는다. 단, 수술현장에서의 사용하기 편리함을 고려하면, 트롬빈 및/또는 피브리노겐이 미리 고정화된 생체흡수성 지지체는 유연성이 유지되어 있어, 그 편리한 취급, 또한 조직 폐쇄 효과의 관점에서 바람직한 형태의 하나가 된다.

또, 트롬빈과 피브리노겐을 미리 생체흡수성 지지체에 고정화하는 경우에는, 트롬빈과 피브리노겐이 반응해서 안정화 피브린을 형성하는 일이 없도록, 각각의 성분이 서로 차단된 환경 하에서 생체흡수성 지지체에 고정화되거나, 또는 유기용제에 각 분말을 현탁해서 스프레이하는 등의 처리가 필요하다.

본 발명의 구체적인 키트 구성으로서는,

A. 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체 및 피브리노겐 성분

B. 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체 및 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체

C. 생체흡수성 지지체, 트롬빈 성분 및 피브리노겐 성분

을 기본구성으로 하고, 추가로 이것에 상기한 첨가제나 안정제를 적당하게 포함하는 것이다. 즉, 본 발명의 키트는 트롬빈만이 생체흡수성 지지체에 고정화되어 있다(A), 트롬빈 및 피브리노겐의 양자가 각각 생체흡수성 지지체에 고정화되어 있다(B), 및 트롬빈 및 피브리노겐의 어느 것도 생체흡수성 지지체에 고정화되지 않고 있다(C)의 어떤 형태도 포함한다.

A의 구성의 경우, 창상면에 피브리노겐 성분을 도포 후, 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체(이하, 트롬빈 고정화 지지체)를 중층(重層), 또는 트롬빈 고정화 지지체에 피브리노겐 성분을 스프레이 도포 혹은 침지 도포하는 것에 의해 사용된다. 당해 트롬빈 고정화 지지체는, 1) 트롬빈을 생리식염수 또는 완충액에 녹이고, 추가로 선택적으로 그 트롬빈 용액에 첨가제로서, 염화칼슘을 적당하게 첨가하는, 2) 당해 트롬빈 용액에 당해 지지체를 침지시키고, -80℃, 2시간 동결후, 건조하는 것에 의해 제조된다. 트롬빈 고정화 지지체에 사용되는 트롬빈의 고정화량으로서는 20-100U/㎠가 바람직하다.

B의 구성의 경우, 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체(이하, 피브리노겐 고정화 지지체)와 트롬빈 고정화 지지체를 중첩하고, 피브리노겐 고정화 지지체면을 위로 해서 증류수를 적하하고, 환부에 피브리노겐 고정화 지지체면을 적용한다. 피브리노겐 고정화 지지체는, 1) 피브리노겐을 생리식염수 또는 완충액에 녹이고, 추가로 선택적으로 그 피브리노겐 용액에 첨가제로서, 비이온 계면활성제를 적당하게 첨가하는, 2) 당해 피브리노겐 용액에 생체흡수성 지지체를 침지시키고, -80℃, 2시간 동결후, 건조하는 것에 의해 제조된다. 피브리노겐 고정화 지지체에 사용되는 피브리노겐의 고정화량으로서는 일반적으로, 지혈작용을 발휘하는 농도범위 0.5-5mg/㎠로 사용되어, 바람직하게는 1-4mg/㎠이다.

C의 구성의 경우, 예를 들면 시판의 피브린풀 접착제(예를 들면, Bolheal(제품명: 화학및혈청요법연구소))의 조제방법에 따라 조제된 피브리노겐 성분을 창상면에 도포 후, 트롬빈 성분을 포함하는 용액에 침지시킨 생체흡수성 지지체를 하는, 또는 각 용액을 스프레이 등을 사용해서 동시에 당해 지지체에 도포하는 등 해서 사용된다.

또, 어느 쪽의 구성에 있어서도 피브리노겐 성분을 포함하는 용액 중에, 혈액응고 제XIII인자나 프로테아제 억제제를 첨가할 수 있다.

본원발명의 창상 피복재를 창상면에 적용하면, 당해 피복재가 창상면에 밀착해서 보호하고, 피부의 치유에 동반해서 창상 피복재가 자연적으로 박리된다. 또, 환부가 습윤환경에 있는 경우에는, 당해 창상 피복재가 세포증식의 토대가 되어 자기조직으로 치환되어 인공피부로서 기능한다.

또, 창상이 심부에 미치고, 광범위한 경우나 환부가 습윤환경에 없는 경우에는, 상기의 구성으로 이루어지는 창상 피복재에 보습용 피복재를 적층해서 사용하는 것이 바람직하다. 그 결과, 창상면이 습윤환경으로 유지되어, 보습용 피복재 이하의 부분이 세포증식의 토대가 되어 자기조직으로 치환된다. 당해 보습용 피복재에는 보습성이 좋고, 세포독성의 없는 것이라면, 어떤 것이라도 사용할 수 있지만, 실리콘막이나 폴리우레탄막 등이 바람직한 일례이다.

상기한 바와 같이 본 발명에 의해 수득되는 창상 피복재는 접착성, 적절한 강도, 유연성 및 신축성을 가지기 때문에, 여러 가지 형상의 피부 결손부에 대해서도 용이하게 밀착 피복이 가능하여, 반흔구축이나 동통을 경감시키는 것이 가능하다. 더구나, 어느 쪽의 성분도 생체에 안전한 것을 사용하고 있기 때문에 의료현장에서 안심되게 이용할 수 있다.

실시예

이하, 본 발명의 실시예를 나타내고, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

《조제예 1: 트롬빈 고정화 지지체의 조제》

시판의 생체조직 접착제(제품명: Bolheal: 재단법인 화학및혈청요법연구소)의 키트에 포함되는 트롬빈을 부속의 용해액에 의해 용해하고, 1875 단위/㎖의 트롬빈 용액을 제작하였다. 1875 단위/㎖의 트롬빈 용액을 사용하여, 최종농도 1% 글리세롤, 3% 트레할로오스, 0.18M 히스티딘, 40mM 염화칼슘 및 0.1% Tween 80을 포함하는 트롬빈 충전액(pH 6.0)을 조제하였다. 이 트롬빈 용액 2.5㎖를 폴리글리콜산계 생체흡수성 합성 부직포(제품명: Neoveil/Gunze Limtied사, 5x10cm, 두께 0.15mm) 상에 균일하게 스며들게 하였다. 이 검체를 동결 후, 24시간 동결 건조시킨 것을 트롬빈 고정화 지지체의 샘플로 하였다(고정화된 트롬빈의 량: 93.8U/㎠).

《조제예 2: 피브리노겐 고정화 지지체의 조제》

시판의 생체조직 접착제(제품명: Bolheal: 재단법인 화학및혈청요법연구소)의 키트에 포함되는 피브리노겐에, 비이온 계면활성제로서 Tween 80(0.1%), 알부민(1.0%), NaCl(1.75%), 시트르산 3Na(1.2%), 글리신(1.5%), D-만니톨(4.0%)을 함유하는 8% 피브리노겐 용액을 조제하였다. 각각의 피브리노겐 용액 2.5㎖를 폴리글리콜산계 생체흡수성 합성 부직포(제품명: Neoveil/ Gunze Limtied사, 5x10cm, 두께 0.15mm) 상에 균일하게 스며들게 하였다. 이 검체를 동결 후, 24시간 동결 건조시킨 것을 피브리노겐 고정화 지지체의 샘플로 하였다(고정화된 피브리노겐의 량: 4mg/㎠).

《실시예 1: 모르모트 피부 결손모델에 있어서의 반흔구축 억제효과 평가시험》

(1) 실험방법

모르모트(자성, Hartley, 5주령, 일본 SLC주식회사)에 Ketamine(다이이치산쿄주식회사), 다이아제팜(다케다약품공업주식회사)으로 도입마취를 실시하고, 이소플루란(메르크제약 주식회사)의 마스크 흡입으로 마취를 유지하였다. 배후 피부에 1.5cm각의 전층 피부결손 창상을 몇 군데 제작하고, 이하의 그룹 구성의 각 처치를 실시하였다. 제1군 및 제3군에 대해서는, 적용에 필요로 하는 시간을 계측하였다. 수술후 5일째, 8일째, 10일째, 2주째, 3주째에 창상부의 사진촬영을 실시하고, 창상부 면적을 화상해석에 의해 산출하였다. 또, 수술후 5일째, 10일째, 2주째, 3주째, 6주째에 4마리씩 안락사시켜, 처치부를 채취해서 병리조직 검사를 실시하였다.

(2) 그룹구성

제1군: 창상 피복재(본원발명); 피브리노겐액(Bolheal(등록상표), 재단법인 화학및혈청요법연구소)을 문질러 바른 후에 생체흡수성 합성 부직포(Neoveil(등록상표), Gunze Limtied사)을 붙이고, 그 위에서 피브리노겐액과 트롬빈액(Bolheal(등록상표), 재단법인 화학및혈청요법연구소)을 스프레이 도포하였다.

제2군: 무처리(음성 컨트롤); 아무것도 처치를 실시하지 않고 개방 창상으로 하였다.

제3군: Terudermis; 진피 결손용 그래프트인 Terudermis(등록상표, 데루모주식회사)을 붙이고, 나일론실로 단일결찰 봉합에 의해 봉합하였다.

(3) 결과

(1) 적용시간

Terudermis의 적용시간은 평균 368.0±27.2초(n=8)을 필요로 하는 것에 대해서, 창상 피복재의 적용시간은 평균 44.2±6.1초(n=9)이었다. 창상 피복재는 본재 자체의 접착성 때문에 봉합을 필요로 하지 않기 때문에, Terudermis에 비해 약 1/9의 시간으로 적용이 가능하였다.

(2) 창상면적

창상면적의 온존율은 창상 피복재 그룹에서 95.5±5.75%(n=6), 무처리군에서 73.6±16.21%(n=5), Terudermis 군에서 73.1±18.02%(n=5)이었다. 이렇게 창상 피복재에서는 무처리 및 Terudermis에 비해서, 처치후 8일째의 창상의 수축이 억제되고 있었다.

(3) 병리조직 검사

<그룹간의 비교>

창상 피복재에서는, 무처리 및 Terudermis에 비해서, 5일째의 부종, 가피하의 혈액 및 삼출액의 저류가 경도이었다. 10일째에서는, 어느 쪽의 그룹도 창상에 의한 함몰부는 육아조직으로 메워져 있었지만, 창상 피복재에서는 무처리 및 Terudermis에 비해서, 원래부터 있는 콜라겐 층간의 거리가 가장 유지되고 있었다(도 1).

상기의 5일째의 소견의 차이는 본　창상 피복재가 가지는 접착 폐쇄 효과에 의해, 혈액 및 삼출액의 저류를 억제할 수 있었기 때문에 발생하는 것으로 생각된다. 저류물은 통증이나 수복의 지연을 초래하기 때문에, 이것들의 경감 효과를 기대할 수 있다.

10일째의 소견의 차이는 창상 피복재 적용 후의 적절한 강도에 의해, 육아조직이 형성되는 공간을 확보하고, 창상수축을 억제하였기 때문에, 원래부터 있는 콜라겐 층간의 거리가 유지되는 것으로 생각된다. 반흔구축 및 동통의 경감 효과를 기대할 수 있다.

<창상 피복재의 치유 경과>

5일째: 창상 피복재의 아래에 얇은 삼출물층이 있고, 그 아래에 섬유증생 및 주변부로부터의 상피신장(일부)이 인정되었다.

10일째: 창상 피복재는 박리되고 있었다. 주변부로부터 상피가 신장하고 있고, 그 하층에는 혈관이 신생하고, 육아조직이 형성되어 있었다.

2주째: 상피의 신장이 현저하게 되고, 완전하게 피복되어 있는 예도 있었다.

3주째: 상피가 완전하게 피복되어 있었다. 육아조직에는 콜라겐이 인정되고, 진피 및 피하조직의 수복도 진행되고 있었다.

6주째: 진피의 콜라겐의 연속성은 거의 회복하고 있었다. 부속기도 거의 수복하고 있었다.

이렇게, 본 창상 피복재는 치유과정에 있어서 과도한 염증 등은 인정되지 않고, 상피, 진피층 함께 신속하게 재건되었다.

《실시예 2: 습윤환경하에서의 자기조직으로의 치환과정의 병리조직 관찰-모르모트 피부결손 모델》

(1) 실험방법

모르모트(웅성, Hartley, 5주령, 일본 SLC주식회사)에 Ketamine(다이이치산쿄주식회사), 다이아제팜(다케다약품공업주식회사)으로 도입마취를 실시하고, 이소플루란(메르크제약 주식회사)의 마스크 흡입으로 마취를 실시하였다. 배후 피부에 1.5cm각의 전층 피부 결손창상을 몇 군데 제작하고, 이하의 각 처치를 실시하였다. 수술후 8일째, 2주째, 3주째에 안락사시키고, 처치부를 채취하여 병리조직 검사를 실시하였다.

(2) 그룹구성

제1군: 창상 피복재; 피브리노겐액(Bolheal(등록상표), 일반재단법인 화학및혈청요법연구소)을 문질러 바른 후에 생체흡수성 합성 부직포(Neoveil(등록상표), Gunze Limtied사)을 붙이고, 그 위에서 피브리노겐액과 트롬빈액(Bolheal(등록상표), 일반재단법인 화학및혈청요법연구소)을 스프레이 도포하였다. 추가로, 그 위에서 보습용 피복재로 피복하였다.

(3) 병리조직 검사

8일째: 창상에 의한 함몰부는 육아조직으로 메워져 있고, 주변부로부터의 상피신장이 인정되었다.

2주째: 상피신장이 현저하게 되고, 완전하게 피복되고 있는 예도 있었다.

3주째: 창상 피복재의 생체흡수성 부직포 및 Fibrin clot를 토대로 하여, 결합직 증생, 혈관형성이 인정되고, 창상 피복재는 자기조직으로 치환되고 있었다(도 2). 습윤환경 하에서는 창상의 치유에 동반하여 창상 피복재는 자연 박리되는 것이 아니라, 본재 자체가 자기조직으로 바뀌게 되는 것임이 밝혀졌다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 창상 피복재는 제제자체의 접착성에 의해, 피부 결손부에 용이하게 밀착해서 창상면을 보호할 수 있다. 더구나, 반흔구축 및 동통을 완화시키면서, 그 생체 적합성 및 적극적인 조직 수복성에 의해, 빠른 시기에 게다가 양호하게 피부결손조직을 재건할 수 있다. 따라서 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부에 창상 피복재 또는 인공피부로서 적용된다.

Claims (41)

1. 유효성분으로서 트롬빈 성분 및 피브리노겐 성분, 기재로서 생체흡수성 지지체로 구성되는 것을 특징으로 하는 창상 피복재.
2. 제 1 항에 있어서, (1) 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체와 피브리노겐 성분, (2) 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체와 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체, 또는 (3) 트롬빈 성분, 피브리노겐 성분 및 생체흡수성 지지체에서 선택되는 어느 하나의 구성이고, 트롬빈 성분과 피브리노겐 성분이 사용 직전까지 격리되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 보습용 피복재를 구성요건으로 포함하는 창상 피복재.
8. 제 7 항에 있어서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부가 수복 가능한 창상 피복재.
10. 유효성분으로서 트롬빈이 고정화된 생체흡수성 지지체, 및 유효성분으로서 피브리노겐 성분을 포함하는 용기를 포함하는 창상 피복재 키트.
11. 제 10 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재 키트.
12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.
13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재 키트.
14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서, 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재 키트.
15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 염화칼슘이 트롬빈의 첨가제로서 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체에 함유되는 창상 피복재 키트.
16. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 혈액응고 제XIII인자가 피브리노겐 성분을 포함하는 용기에 함유되는 창상 피복재 키트.
17. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체가 생체흡수성 지지체를 트롬빈을 포함하는 용액에 침지시키는 공정, 및 그 공정에서 수득된 지지체를 동결 건조하는 공정을 포함하는 공정에 의해 제작되는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.
18. 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 창상 피복재 키트.
19. 제 18 항에 있어서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재 키트.
20. 제 10 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 외상, 외과수술, 열상등 에 의한 피부 결손부가 수복 가능한 창상 피복재.
21. 유효성분으로서 트롬빈이 고정화된 생체흡수성 지지체, 및 유효성분으로서 피브리노겐 성분이 고정화된 생체흡수성 지지체를 포함하는 창상 피복재 키트.
22. 제 21 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재 키트.
23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.
24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재 키트.
25. 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재 키트.
26. 제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 염화칼슘이 트롬빈의 첨가제로서 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체에 함유되는 창상 피복재 키트.
27. 제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 비이온 계면활성제가 피브리노겐 고정화 생체흡수성 지지체에 함유되는 창상 피복재 키트.
28. 제 21 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 트롬빈 고정화 생체흡수성 지지체 또는 피브리노겐 고정화 지지체가 생체흡수성 지지체를 트롬빈 또는 피브리노겐을 포함하는 용액에 침지시키는 공정, 및 그 공정에서 수득된 지지체를 동결 건조하는 공정을 포함하는 공정에 의해 제작되는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.
29. 제 21 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 창상 피복재 키트.
30. 제 29 항에 있어서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재 키트.
31. 제 21 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부를 수복 가능한 창상 피복재.
32. 유효성분으로서 트롬빈을 함유하는 용기, 유효성분으로서 피브리노겐 성분을 함유하는 용기, 및 생체흡수성 지지체를 포함하는 창상 피복재 키트.
33. 제 32 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜산과 락트산의 공중합체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 재료를 포함하는 창상 피복재 키트.
34. 제 32 항 또는 33 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 부직포에 가공되어 있는 것을 특징으로 하는 창상 피복재 키트.
35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 생체흡수성 지지체가 폴리글리콜산을 재료로 하는 부직포인 창상 피복재 키트.
36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서 혈액응고 제XIII인자, 프로테아제 억제제, 염화칼슘, 알부민, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 비이온 계면활성제에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 창상 피복재 키트.
37. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 염화칼슘이 트롬빈의 첨가제로서 트롬빈을 함유하는 용기에 함유되는 창상 피복재 키트.
38. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 혈액응고 제XIII인자가 피브리노겐을 함유하는 용기에 함유되는 창상 피복재 키트.
39. 제 32 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 보습용 피복재를 포함하는 창상 피복재 키트.
40. 제 39 항에 있어서, 당해 보습용 피복재가 실리콘 또는 폴리우레탄으로 이루어지는 창상 피복재 키트.
41. 제 32 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 외상, 외과수술, 열상 등에 의한 피부 결손부가 수복 가능한 창상 피복재.

Images