ES2534770T3 - Material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel - Google Patents
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Abstract
Un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel que contiene un péptido de autoensamblaje que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1 y el factor del crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).
Description
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DESCRIPCIÓN
Material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel
Campo técnico
La invención se refiere a un material para su uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel que se caracteriza porque contiene un hidrogel de péptidos de autoensamblaje. En la presente también se describe un modelo de piel experimental que emplea un hidrogel de péptidos de autoensamblaje.
Antecedentes de la técnica
Recientemente se ha conocido que, para el tratamiento de heridas, resulta eficaz, para tratar una lesión, absorber el exudado y proteger la superficie de la herida, al mismo tiempo que se mantiene un entorno húmedo y, así, se ha desarrollado extensamente un material de apósito para heridas que puede proteger la superficie de la herida, manteniendo al mismo tiempo un entorno húmedo. Por ejemplo, se ha desarrollado un material de apósito para heridas en forma de película, tal como polímeros hidrófilos naturales, representados por el ácido algínico, una resina sintética hidroabsorbente denominada hidrocoloide, y poliuretano poroso. Además, se ha indicado que un material de apósito para heridas que comprende un polímero en hidrogel que tiene una estructura de red tridimensional, que consiste en un polímero de un monómero orgánico hidrosoluble, tal como N,N-dimetilacrilamida, y un mineral de arcilla que se hincha con el agua, tiene una gran capacidad para absorber el exudado y una mayor flexibilidad (véase el documento JP 2007-117275).
Sin embargo, los materiales de apósito para heridas convencionales fabricados con ácido algínico o un polímero sintético solo sirven para proteger la superficie de la herida y no se observa casi ningún efecto sobre la estimulación de la infiltración de las células implicadas en la curación de la herida hacia la superficie de la herida. Por otra parte, un material de apósito para heridas fabricado con colágeno que se emplea en injertos para un defecto dérmico muestra un efecto de curación de heridas proporcionando andamios para la infiltración de células relacionadas con la curación de heridas hacia la superficie de la herida, pero existe un riesgo potencial de infecciones por virus o similares, debido a que contiene un componente derivado de animales.
Además, en fechas recientes, en el campo de la cirugía plástica cada vez es más popular el tratamiento de depresiones en la piel, espinillas, depresiones por cicatrices del acné, cicatrices hipertróficas, queloides, marcas de nacimiento y nevus pigmentosos empleando un láser. En la actualidad, en el tratamiento con láser, justo después de la irradiación con el láser se aplica un ungüento a la piel, el área de la herida se cubre con un material de apósito adecuado, y se necesita una semana para que la piel nueva se reconstruya. Recientemente está aumentando la demanda de los tratamientos con láser, y se espera la aparición de un material de reconstrucción de la piel que pueda acortar el tiempo necesario para la reconstrucción de la piel.
Además, se han empleado modelos de piel animal experimentales para el desarrollo de productos farmacéuticos y cosméticos, pero su uso se ha limitado debido a la cuestión del maltrato animal. En 2009 se prohibieron en la Unión Europea los cosméticos desarrollados con experimentación animal. Por tanto, en todo el mundo se está intentando desarrollar un método alternativo a los ensayos con animales para evaluar la actividad farmacológica y la seguridad de los cosméticos. En esta situación, puede anticiparse el desarrollo de un modelo de piel artificial que sustituya a los modelos animales (véase, “Biomaterials and biodevices for alternative methods to animal testing”, 2007, publicado por CMC publishing Co., LTD).
Por otra parte, en fechas recientes, basándose en la secuencia de aminoácidos se ha descubierto un péptido de autoensamblaje que puede formar un autoagregado que tienen muchas moléculas peptídicas bien orientadas y ha llamado la atención como un material nuevo por sus propiedades físicas, químicas y biológicas. Por ejemplo, se ha indicado que un péptido de autoensamblaje que posee una estructura que presenta repeticiones periódicas de aminoácidos hidrófobos neutros y aminoácidos hidrófilos con cargas alternantas y, así, presenta distribuciones periódicas de cargas positivas y negativas alternantes, forma estructuras de lámina a una concentración baja de la disolución del péptido tras su exposición a una concentración salina y pH fisiológicos, y las nanofibras, con un diámetro de aproximadamente 10 nm a 20 nm, se ensamblan para formar una estructura de red y formar un gel. Esta estructura de red tiene un tamaño de fibra y un tamaño de poro muy similar a la matriz extracelular (ECM) natural, y se ha estudiado su uso como andamio para cultivos celulares. Puesto que este hidrogel de péptidos es biodegradable, los productos degradados no tienen un efecto adverso sobre los tejidos, el hidrogel tiena una alta bioabsorbabilidad, es adecuado para que las células se injerten y proliferen y, además, es un producto basado en productos químicos sintéticos y puede evitar el riesgo potencial de una infección derivada de animales, cada vez está recibiendo más atención como alternativa al colágeno, como resultado de un reciente aumento en la preocupación por la transmisión de virus u otras enfermedades infecciosas desconocidas desde animales, tales como la encefalopa espongiforme bovina (véase, Teeth Regeneration Journal, 2005, vol. 3, 1:1-11; y “Biomaterials and biodevices for alternative methods to animal testing”, 2007, publicado por CMC Publishing Co., LTD).
El documento WO 2005/014615 A2 describe un péptido de autoensamblaje que comprende un primer dominio de aminoácidos que comprende aminoácidos hidrófobos e hidrófilos alternantes y que median en el autoensamblaje, y un segundo dominio de aminoácidos que no se autoensambla en forma aislada.
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Akimoto et al. (European Journal of Dermatology, 1999, 9(5):357-362) describen la implicación de bFGF en el proceso fibrótico patológico de las cicatrices hipertróficas, en el que los fibroblastos están permanentemente activados.
Nunca se han indicado ejemplos en los que péptidos de autoensamblaje, en combinación con bFGF, se aplican a una herida de la piel para el tratamiento médico o para la reconstrucción de la piel asociada con la cirugía plástica. Además, tampoco se ha indicado el uso como modelo de piel experimental.
Descripción de la invención
Un objetivo de la invención es proporcionar un material bioabsorbible para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel capaz de curar el área de una herida de mamíferos con mayor rapidez que la recuperación espontánea sin dejar cicatrices, en el que el material no presenta riesgo potencial de enfermedad infecciosa, tal como la transmisión de virus. Otro objetivo de la invención es proporcionar un modelo de piel experimental que es una alternativa a los animales de experimentación que se emplean en el desarrollo de productos farmacéuticos, cosméticos y métodos de tratamiento en la cirugía plástica.
El inventor ha descubierto que un hidrogel de péptidos de autoensamblaje, que se emplea como andamio para cultivos celulares, tiene un efecto positivo sobre la curación de heridas y la reconstrucción de la piel mediante su aplicación a la superficie de una herida, y así ha completado la presente invención.
De modo más específico, la invención se refiere a un material para su uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la reivindicación 1.
Para el material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel, el péptido es un péptido de autoensamblaje que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1.
En la presente también se describe un modelo de piel experimental de mamífero que contiene un péptido de autoensamblaje, en el que el péptido es un péptido anfifílico que tiene de 8 a 200 restos aminoácidos con repeticiones periódicas de aminoácidos hidrófilos y aminoácidos hidrófobos alternantes, y que adopta una estructura en lámina estable en una disolución acuosa en presencia de un ion monovalente.
El material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel y el modelo de piel experimental comprenden también un agente biológicamente activo, un factor del crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una serie de fotografías que muestran el área de una herida en ratones en el día 0, antes de un tratamiento con un material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención. Se presentan imágenes representativas del área de la herida en ratones del grupo control (a), el grupo de ensayo 1 (tratado con un material comparativo) (b), y el grupo de ensayo 2 (tratado con el material según la invención) (c), y puede observarse la herida de aproximadamente 1 cm2 en la que el tejido subcutáneo está expuesto, respectivamente.
La figura 2 es una serie de fotografías que muestra el área de una herida en ratones en el día 7 después del tratamiento con el material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención. Se presentan imágenes representativas del área de la herida en ratones del grupo control (a), el grupo de ensayo 1 (tratado con un material comparativo) (b), y el grupo de ensayo 2 (tratado con el material según la invención) (c), y se corresponden con los ratones representados en la figura 1. Comparado con la figura 1, puede observarse una disminución en el área de la herida en todos los grupos; sin embargo, se reconoce que el área de la herida en los ratones del grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) (b) y el grupo de ensayo 2 (c), que se trató con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel, disminuye drásticamente comparado con la del grupo control (a), que indica el alto efecto de curación.
La figura 3 es una serie de fotografías que muestran el área de una herida en ratones en el día 14 después del tratamiento con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención. Se presentan imágenes representativas del área de la herida en ratones del grupo control (a), el grupo de ensayo 1 (tratado con un material comparativo) (b), y el grupo de ensayo 2 (tratado con el material según la invención) (c), y se corresponden con los ratones representados en la figura 1. Se reconoce que el área de la herida en los ratones del grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) (b) y el grupo de ensayo 2 (c), que se trató con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel, está casi curada. El área de la herida en ratones del grupo control (a) disminuye drásticamente, aunque se observa una parte del área de la herida en la que la formación de epitelio es ligeramente insuficiente.
La figura 4 es una serie de fotografías que muestran el área de una herida en ratones en el día 21 después del tratamiento con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención. Se presentan imágenes representativas del área de la herida en ratones del grupo control (a), el grupo de ensayo 1 (tratado con un material comparativo) (b), y el grupo de ensayo 2 (tratado con el material según la invención) (c), y
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se corresponden con los ratones representados en la figura 1. Las heridas se curaron en todos los grupos, aunque se reconoce que el fruncimiento de la piel de los ratones en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) (b) y el grupo de ensayo 2 (c), que se trató con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel, es menor comparado con los ratones en el grupo control.
La figura 5 es una serie de fotografías que muestran el área de una herida en ratones en el día 28 después del tratamiento con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención. Se presentan imágenes representativas del área de la herida en ratones del grupo control (a), el grupo de ensayo 1 (tratado con un material comparativo) (b), y el grupo de ensayo 2 (tratado con el material según la invención) (c), y se corresponden con los ratones representados en la figura 1. Se reconoce que el área de la herida en los ratones del grupo de ensayo 2 (c), que se trató con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel, representa una curación ideal, sin fruncimiento de la piel.
La figura 6 es una gráfica que representa el cambio en la proporción del área de la herida al área patrón, es decir, el área cuando se creó la herida. Se reconoce que el grupo de ensayo 1 (tratado con un material comparativo), y el grupo de ensayo 2 que se trató con el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención, muestra una velocidad de curación más rápida cuando se comapra con el grupo control.
La figura 7 es una fotomicrografía de una sección patológica que muestra el estado típico de la estructura del área de una herida en el grupo control en el día 28 del tratamiento. Los capilares son ligeramente prominentes en la capa dérmica 2 (las flechas apuntan a dos ejemplos de angiogénesis), y también se observa una inflamación mínima (flechas dobles).
La figura 8 es una fotomicrografía de una sección patológica que muestra el estado típico de la estructura del área de una herida en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) en el día 28 del tratamiento con el el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según se describe en la presente. Comparado con el grupo control mostrado en la figura 7, aparece un colágeno denso, de modo que la dermis 2 está ligeramente más teñida.
La figura 9 es una fotomicrografía de una sección patológica que muestra el estado típico de la estructura del área de una herida en el grupo de ensayo 2 en el día 28 del tratamiento con el el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la invención. Comparado con el grupo control mostrado en la figura 7, aparece un colágeno denso, de modo que la dermis 2 está ligeramente más teñida. Todos los parámetros están dentro del intervalo normal, excepto por la presencia de una célula gigante multinucleada (flecha).
Explicación de los símbolos
1: capa epidérmica
2: capa dérmica
3: tejido subcutáneo
Mejor modo de realizar la invención
En la presente se explicará en detalle un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel según la presente invención.
El término “herida” empleado en la presente se refiere a una herida, tal como una abrasión, quemadura, fisura, desgaste por fricción, corte, úlcera diabética de la parte inferior de la pierna, laceración, corte profundo, transplante de órgano, herida de bala, incisión, úlcera de la parte inferior de la pierna, úlcera de decúbito, cicatriz de quemadura, rasguño, piel quemada, piel ulcerada, cicatriz de decúbito, herida de arma blanca, transplante, úlcera venosa o una herida asociada con cirugía o cirugía plástica.
La expresión “reconstrucción de la piel” empleada en la presente se refiere a la construcción de piel nueva en la cirugía plástica para un área de depresión provocada por un tratamiento para, por ejemplo, depresiones en la piel, espinillas, depresiones por cicatrices del acné, cicatrices hipertróficas, queloides, marcas de nacimiento y nevus pigmentosos. Además, se entenderá que una depresión en la piel provocada por un tratamiento para depresiones en la piel, espinillas, depresiones por cicatrices del acné, cicatrices hipertróficas, queloides, marcas de nacimiento y nevus pigmentosos en la cirugía plástica se incluye en sentido amplio en la definición de herida.
Un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la presente invención contiene un péptido de autoensamblaje con la secuencia SEQ ID NO:1 y un factor del crecimiento de fibroblastos básico como componente principal.
El péptido de autoensamblaje empleado en la presente invención es el péptido RAD16-1 con la secuencia de (Ac(RADA)4-CONH2) (SEQ ID NO:1), y la disolución acuosa al 1% del péptido está disponible en el mercado en 3-D MATRIX, LTD. como PuraMatrix (marca comercial). PuraMatrix (marca comercial) contiene iones hidrógeno e iones cloruro distintos del 1% del péptido con la secuencia (Ac-(RADA)4-CONH2) (SEQ ID NO:1).
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Puesto que estos péptidos de autoensamblaje, tales como PuraMatrix (marca comercial), son péptidos cuya secuencia peptídica no presenta un motivo biológicamente activo específico, no existe riesgo de alterar la función celular intrínseca. Los motivos biológicamente activos están implicados en el control de muchos fenómenos intracelulares, tales como la transcripción, y en el caso de que exista un motivo biológicamente activo, las proteínas en el citoplasma o en la superficie son fosforiladas por la enzima que reconoce el correspondiente motivo. Si existe un motivo biológicamente activo en un medio de soporte, puede que la actividad de transcripción de diversas proteínas funcionales se inhiba. Un péptido de autoensamblaje tal como PuraMatrix (marca comercial), que no tiene un motivo biológicamente activo, no presenta estos riesgos. Por tanto, un péptido de autoensamblaje tal como PuraMatrix (marca comercial) es útil como material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel, puesto que el péptido puede actuar como una matriz, que soporta diveros tipos de sustancias fisiológicamente activas segregadas hacia el área de la herida, y también como andamio para células migrantes.
PuraMatrix (marca comercial) contiene un oligopéptido (Ac-(RADA)4-CONH2) que tiene 16 restos aminoácidos, con una longitud de aproximadamente 5 nm, y aparece en forma líquida cuando el pH no se mayor que 5,0, pero si se aumenta el pH por encima de 5,0, el péptido se autoensambla en nanofibras, con un diámetro de aproximadamente 10 nm y, como resultado, la disolución del péptido forma un gel.
En el péptido de autoensamblaje empleado en la presente, el diámetro medio de la nanofibra y el tamaño de poro son de 10 a 20 nm y de 5 a 200 nm, en una escala muy similar a la matriz extracelular natural, el colágeno.
PuraMatrix (marca comercial) es un péptido anfifílico que tiene una secuencia de aminoácidos con repeticiones periódicas de argininas con carga positiva y ácidos aspárticos con carga negativa alternantes, y restos alanina hidrófobos alternantes, y el autoensamblaje espontáneo de los péptidos es el resultado de enlaces de hidrógeno y enlaces hidrófobos entre las moléculas peptídicas formadas por los aminoácidos en que consisten los péptidos.
Una condición para el autoensamblaje espontáneo del péptido de autoensamblaje empleado en la presente implica una concentración salina y pH fisiológicoa¡s. En especial, es importante un ion de metal alcalino monovalente, es decir, el gran número de iones sodio e iones potasio que existen in vivo contribuye a estimular la gelificación. Cuando se ha producido la gelificación, el gel no se descompone incluso bajo condiciones desnaturalizantes para proteínas normales, tales como una temperatura elevada, ácidos, álcalis, enzimas proteolíticas, e incluso si se emplea un agente desnaturalizante, tal como urea o clorhidrato de guanidina.
Puesto que el péptido de autoensamblaje empleado en la presente invención se sintetiza de modo químico, este no contiene constituyentes desconocidos atribuibles a una matriz extracelular derivada de animales. Esta propiedad demuestra que no existe riesgo potencial de infección, incluyendo BSE, y así también presenta una alta seguridad para aplicaciones médicas.
Puesto que el péptido de autoensamblaje que consiste en aminoácidos naturales muestra una buena biocompatibilidad y biodegradación, se indica que, en el caso de que se implante PuraMatrix (marca comercial) en el músculo cardíaco de ratón, las células se introducen en el PuraMatrix (marca comercial) inyectado y se forma tejido normal. Aunque el tiempo de degradacón depende de ciertas condiciones, tales como el sitio de inyección, las fibras se degradan en 2 a 8 semanas después de la inyección, y se excretan.
En el material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la presente se añade también bFGF, porque estimula el crecimiento de los fibroblastos que construyen la piel y también es básico en sí mismo, y su función biológicamente activa se mantiene de modo seguro en una disolución de péptidos de autoensamblaje ácida.
Los ejemplos de estados de un material para la curación de heridas y la reconstrucción de la piel incluyen una disolución y un gel. Puesto que el péptido de autoensamblaje sufre una gelificación como resultadode un cambio en el pH de la disolución, este puede distribuirse como un agente líquido, y el agente se gelifica tras el contacto con el tejido vivo cuando se aplica. También es posible fijar un gel sobre un soporte, tal como una gasa o una venda y un revestimiento, que se emplean normalmente en este campo técnico.
En otra realización, puede producirse un pulverizador de tipo de chorro que se rellena con la disolución del péptido de autoensamblaje. Cuando dicho pulverizador se aplica como una pulverización sobre al área afectada, el pH de la disolución aumenta tras ponerse en contacto con el tejido vivo y, así, la disolución sufre una gelificación y puede aplicarse a diversas regiones o estados, comparado con la manipulación en estado de gel.
Puesto que un hidrogel de péptidos de autoensamblaje tiene una propiedad similar a la matriz extracelular natural y puede utilizarse como andamio para células que muestran una capacidad positiva de reconstrucción de la piel, el hidrogel de péptidos de autoensamblaje también puede emplearse como modelo de piel experimental.
Los ejemplos de un modelo de piel de cultivo incluyen un modelo en el que un péptido de autoensamblaje se gelifica en una placa de cultivo de múltiples pocillos o un inserto de cultivo celular para una placa de cultivo de múltiples pocillos, y el tejido epidérmico solo o el tejido epidérmico y el tejido dérmico juntos se cultivan en el gel para reconstruir la estructura del tejido de modo artificial. Mediante la adición de los compuestos o los cosméticos que se están desarrollando a un modelo de piel de cultivo, puede evaluarse la seguridad de los compuestos y los
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cosméticos observando el crecimiento y la morfología de las células en cultivo.
Además, pueden mezclarse fármacos de molécula pequeña, componentes de la sangre y/o agentes biológicamente activos en el modelo de piel de cultivo de la invención si es necesario.
A continuación se describirá con más detalle un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la presente invención en los siguientes ejemplos, pero se entenderá que los siguientes ejemplos no deben considerarse limitaciones del alcance de la invención, a menos que se aparten del efecto y alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
(a) Creación de modelos de heridas en la piel en ratones
Se emplearon 30 ratones atímicos tipo <nu> NTaC:NIHS-Foxn1 (hembras, peso de aproximadamente 20 g) como animales experimentales. Los ratones se alojaron a unas condiciones de temperatura de 17 ºC a 26 ºC, una humedad relativa de 30% al 50%, un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas, un mínimo de diez cambios de aire fresco/hora, se les proporcionó una dieta una vez al día, y los ratones podían acceder con libertad al agua.
Se indujo una anestesia colocando el ratón en una cámara llena de isoflurano del 2,5% al 4%, y se mantuvo con isoflurano administrado a través de un cono nasal del 0,5% al 2,5%.
Todo el pelo residual se retiró del dorso derecho superior y el área operativa se limpió con tres fregados alternantes de povidona-yodo y alcohol al 70%. Tras finalizar los fregados alternantes, se aplicó una aplicación final de un fregado de povidona-yodo y se dejó secar. El área se cubrió para la cirugía aséptica.
Se emplearon unos fórceps para pellizcar un pliegue de la piel (lo que se va a convertir en la esquina derecha inferior de la herida) y se emplearon unas tijeras para separar la piel y crear una herida de 1 cm x 1 cm. La sangre se limpió empapando una almohadilla de gasa estéril.
(b) Preparación del material para su uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la invención
(b-1) Un tubo de centrífuga se colocó en un baño de agua fría. El baño se sonicó durante 30 min, y después el contenido del tubo se agitó en vórtice durante un minuto. Luego se eliminaron las burbujas de aire mediante una centrifugación (3000 rpm, 1 min). Se repitió la agitación en vórtice y la centrifugación si fueron necesarias para eliminar todas las burbujas. Se preparó una disolución de PuraMatrix (marca comercial) al 1% y se administró a los animales del grupo de ensayo 1.
(b-2) Se añadió una disolución de PBS hbFGF 5 ng/l (20 l) al tubo de centrífuga estéril que ya contenía 1 ml de PuraMatrix (marca comercial) al 1%. Después la mezcla se agitó en vórtice para la homogeneización. El tubo de centrífuga se colocó en el baño de agua fría y se sonicó durante 30 min, se agitó en vórtice durante 1 min, y después se centrifugó a temperatura ambiente (3000 rpm, 1 min) para eliminar las burbujas de aire. Se repitió la agitación en vórtice y la centrifugación si fueron necesarias para eliminar todas las burbujas de aire. La disolución de PuraMatrix
+ hbFGF obtenida se administró a los animales del grupo de ensayo 2.
(c) Tratamiento del área de la herida y observación del área afectada
Los 30 ratones del modelo de herida en la piel producidos en (a) se dividieron en tres grupos de 10 ratones, y se trataron según el esquema en la tabla 1 inmediatamente después del procedimiento quirúrgico. El día en el que se realizó el procedimiento quirúrgico (creación de la herida) se considera el día 0. La observación del área de la herida se realizó justo antes del tratamiento en el día 0 (figura 1), día 7 (figura 2), día 14 (figura 3), día 21 (figura 4) y día 28 (figura 5).
5
10
15
20
25
30
35
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Tabla 1
- Reactivo utilizado
- Tratamiento
- Grupo control (n = 10)
- Control negativo El área de la herida se cubrió con una gasa impregnada con vaselina justo después de la creación de la herida en el día 0.
- Grupo de ensayo 1 (n = 10)
- PuraMatrix (marca comercial) al 1% (comparativo) Se administraron 100 l al área de la herida, y el área de la herida se cubrió con una gasa impregnada con vaselina justo después de la creación de la herida en el día 0.
- Grupo de ensayo 2 (n = 10)
- PuraMatrix (marca comercial) al 1% + hFGF (100 ng/1 ml) (según la invención) Se administraron 100 l al área de la herida, y el área de la herida se cubrió con una gasa impregnada con vaselina justo después de la creación de la herida en el día 0.
Las mediciones de la línea de base se registraron antes de la aplicación del primer apósito. Se obtuvieron mediciones semanales retirando el apósito del gel de hidropéptidos de autoensamblaje (para el grupo control, solo la gasa impregnada de vaselina) y exponiendo el sitio de la herida. Se colocó una regla adyacente al área de la herida y se obtuvieron fotografías digitales, y después la herida se volvió a cubrir con el gel de hidropéptidos de autoensamblaje (para el grupo control, solo con la gasa impregnada de vaselina). El área de la herida se calculó empleando ImageJ, versión 1.37, en el sitio web de NIH (URL: http://rsb.info.nih.gov/ij/). Los resultados se presentan en la figura 6.
La figura 6 indica que, en el día 7 y el día 14, los animales en los grupos de ensayo 1 y 2 estaban curándose con mayor rapidez que los del grupo control. El grupo de ensayo 1, es decir, con el tratamiento solo con PuraMatrix (marca comercial) (comparativo) presentaba un efecto de curación significativo que se reconoce visiblemente.
En el día 7 se observó una disminución en el área de la herida en todos los grupos, comparado con el día 0 (figura 1). Sin embargo, el área de la herida en los ratones del grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2, en el que los ratones fueron tratados con un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la invención, disminuó drásticamente, cuando se compara con el grupo control (figura 2).
En el día 14, la curación del área de la herida fue casi completa en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2, en el que los ratones fueron tratados con un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la invención. El área de la herida en el grupo control también disminuyó de modo drástico, pero se observó una parte en la que la formación epitelial es ligeramente insuficiente (figura 3).
En el día 21, las heridas estaban completamente curadas en todos los grupos, pero los animales en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2 (tratamiento con un material según la invención) muestran menos fruncimiento de la piel, cuando se comparan con el grupo control (figura 4).
Además, en el día 28 de la observación antes de la disección, fue visible una cicatriz en todos los animales, y se advirtió una contracción de la herida en todos los animales del grupo control, 8/10 de los animales en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo), y 4/10 de los animales en el grupo de ensayo 2 (tratamiento con un material según la invención) (figura 5).
Estos resultados revelan que las heridas se curaron mejor en el grupo de ensayo 2, es decir, la combinación de PuraMatrix (marca comercial) + hFGF (material según la invención), y el PuraMatrix (marca comercial) solo (marca comercial) (material comparativo) presenta un efecto de curación significativo que se reconoce visiblemente. Por tanto, la combinación de PuraMatrix (marca comercial) + hFGF parece tener un efecto óptimo sobre la curación de heridas.
(d) Observación histopatológica
Para evaluar los parámetros de curación de la herida en la piel de ratones atímicos de los tres grupos, se realizó un examen histopatológico.
Después de la observación en el día 28, cada ratón se sacrificó y se produjo un bloque de parafina que contenía el área de la herida, a través del centro de cada herida perpendicular al eje más largo aparente. Se prepararon
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secciones histológicas teñidas con hematoxilina y eosina y teñidas con tricromo a partir de cada bloque. Empleando la sección teñida con H+E, se clasificó la epiteliación, la vascularización y la inflamación asociada con la herida, y empleando la sección teñida con tricromo se evaluó la cantidad y la calidad del colágeno en el área de la herida. Los resultados de estas evaluaciones se muestran en la tabla 2-1 (grupo control), tabla 2-2 (grupo de ensayo 1), y tabla 2-3 (grupo de ensayo 2).
Las definiciones para las puntuaciones son las siguientes.
Epitelización
0 = no existe reepitelización.
1 = reepitelización parcial (la superficie de la herida no está cubierta completamente por células epiteliales)
2 = reepitelización a través de la superficie completa de la herida, pero el epitelio no es un epitelio escamoso estratificado con múltiples estratos (estrato basal, estrato espinoso, estrato granuloso).
3 = reepitelización a través de la superficie completa de la herida con un epitelio escamoso estratificado y queratinización, pero no existen pruebas de remodelación activa en forma de células apoptóticas o necróticas o disqueratosis, o múltiples figuras mitóticas, o espesor irregular o estatos irregulares (hiperplasia).
4 = reepitelizacién completa con un epitelio escamoso estratificado queratinizado con remodelación y organización dentro de los límites normales (la única alteración es la ausencia de folículos capilares y adenexia en la dermis).
Vascularización
0 = menor vascularidad comparado con la dermis normal. 1 = vascularidad dérmica dentro de los límites normales. 2 = prominencia mínimamente aumentada de los capilares dérmicos o de la herida. La mayor prominencia puede ser
debida a un mayor número, dilatación (congestión o hiperemia), o un tamaño mayor. 3 = aumento ligero en la prominencia de los capilares dérmicos o de la herida. 4 = aumento moderado en la prominencia de los capilares dérmicos o de la herida.
Inflamación
La inflamación consiste en un mayor número de neutrófilos y macrófagos en la dermis y el tejido cicatricial por debajo de la epidermis. En varias muestras se observaron células gigantes multinucleadas en la cicatriz de la herida, lo cual indica un reacción a un material extraño en la herida.
0 = no hay aumento en las células inflamatorias (dentro de los límites normales para la dermis de ratones atímicos). 1 = aumento mínimo en las células inflamatorias. La inflamación tiende a ser multifocal, perivascular. 2 = aumento ligero en las células inflamatorias. La inflamación tiende a ser multifocal, perivascular. 3 = aumento moderado en las células inflamatorias. 4 = aumento marcado en las células inflamatorias.
Calidad del colágeno
0 = ausencia de fibroplasia y/o colágeno en la herida. 1 = fibroplasia de mínima a ligera en el tejido de granulación de la herida. 2 = fibroplasia moderada y colágeno a lo largo de la herida. 3 = la porción superficial de la herida presenta colágeno denso similar al colágeno dérmico normal. 4 = colagéno denso a lo largo de la herida. Existen relativamente menos fibroblastos y el colágeno es ligeramente
más denso que la dermis normal.
Profundidad del colágeno
Se calculó la profundidad del colágeno (m) por debajo del epitelio en la herida en la porción más espesa de colágeno empleando un micrómetro ocular que se calibró con un micrómetro objetivo (x10).
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Tabla 2-1
- Ratón n.º
- Epitelización Vascularización Inflamación Calidad del colágeno Profundidad del colágeno (m)
- 1
- 3 2 1 3 550
- 2
- 3 2 2 3 750
- 3
- 3
- 2 1 3 570
- 4
- 4
- 2 1 3 450
- 5
- 4 2 1 3 450
- 6
- 4 2 1 3 450
- 8
- 4 1 1 4 320
- 9
- 4 2 2 3 500
- 10
- 3 2 1 3 550
Tabla 2-2
- Ratón n.º
- Epitelización Vascularización Inflamación Calidad del colágeno Profundidad del colágeno (m)
- 11
- 4 1 1 4 250
- 12
- 3 2 2 3 500
- 13
- 3 2 1 3 540
- 14
- 3 1 0 4 200
- 15
- 3 1 1 4 500
- 16
- 4 2 1 3 550
- 17
- 4 2 0 4 250
- 18
- 3 2 1 4 550
- 19
- 4 1 0 4 250
- 20
- 4 2 2 4 470
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Tabla 2-3
- Ratón n.º
- Epitelización Vascularización Inflamación Calidad del colágeno Profundidad del colágeno (m)
- 21
- 4 1 0 4 500
- 22
- 3 1 0 4 190
- 23
- 4 2 0 3 340
- 24
- 4 2 1 3 500
- 25
- 4 2 0 4 330
- 26
- 3 1 2 3 670
- 27
- 4 1 1 4 150
- 28
- 4 2 1 3 550
- 29
- 4 1 1 4 160
- 30
- 4 2 0 3 600
Las puntuaciones de clasificación de 4, 1, 0 y 4 para la epitelización, la vascularización, la inflamación y la calidad del colágeno, respectivamente, indican la curación de la herida más avanzada. Ninguno de los ratones en el grupo 5 control y un ratón en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2 (tratamiento con un material según la invención) presentaban esta constelación de puntuaciones de clasificación.
Existe poca diferencia en la clasificación de la epitelización y la vascularización a través de los tres grupos, cuando se comparan las puntuaciones de clasificación de los tres grupos.
Con respecto a la inflamación, un gran número de ratones presentan una clasificación de la inflamación de 0 en el
10 grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2 (tratamiento con un material según la invención), comparado con el grupo control.
Un gran número de ratones presentan colágeno denso a lo largo de la cicatriz de la herida en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2 (tratamiento con un material según la invención), comparado con el grupo control.
15 El resultado de que en el grupo de ensayo 1 (tratamiento con un material comparativo) y el grupo de ensayo 2 (tratamiento con un material según la invención) existen más ratones con menos inflamación y con colágeno denso, comparado con el grupo control, puede indicar que estos tratamientos estimulan una curación más completa.
Aplicabilidad industrial
El material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la presente invención proporciona
20 una mayor eficacia de estimulación de la curación que simplemente cubrir la superficie de la herida, puesto que el componente principal, el péptido de autoensamblaje, puede emplearse no solo como material de apósito, sino también como andamio para células migrantes.
Además, el péptido de autoensamblaje, el componente principal de un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel de la presente invención, puede producirse mediante síntesis y, así, no existe riesgo
25 potencial de infecciones por la transmisión de un virus o similares, en contraste con los biomateriales tradicionales derivados de animales. Además, puesto que el propio péptido de autoensamblaje es bioabsorbible, no hay necesidad de preocuparse por la inflamación y similares.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1.-Un material para el uso en la curación de heridas y la reconstrucción de la piel que contiene un péptido de autoensamblaje que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1 y el factor del crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).
- 2.-El material para el uso según la reivindicación 1, en el que la reconstrucción de la piel es la construcción de piel nueva en cirugía plástica para un área de depresión provocada por un tratamiento para las depresiones en la piel, espinillas, depresiones por cicatrices del acné, cicatrices hipertróficas, queloides, marcas de nacimiento y nevus pigmentosos.12
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