KR101318031B1 - 염증성 및 자가면역성 질환 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 프로스타글란딘(PGE₂), AP-1 및 TNF-α의 발현 및 생성을 억제하도록 하여 항염증 및 면역조절 활성에 효과가 있고, 염증성 및 자가면역성 질환의 예방 및 개선에 효과가 있다. 이를 위해 특히, 수식화된 나노섬유를 이용하는 펩타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 및 자가면역성 질환의 예방 및 개선용 약학조성물이 개시된다.

Description

염증성 및 자가면역성 질환 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical Composition For Treatment Of Inflammatory And Autoimmune Disease}

본 발명은 염증성 및 자가면역성 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

염증(炎蒸, inflammation)이란 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 조직 변질, 순환장애와 삼출(渗出), 조직 증식의 세 가지를 병발하는 복잡한 병변을 일컫는다.

또한, 여러 가지 형태의 감염(infection)이나 생체 내 대사산물 중의 자극성 물질에 대한 생체 내 방어기전의 발현이라 할 수 있고, 다양한 화학적 매개체가 염증의 발현 기전에 관여하고 있으며, 그 병인도 매우 복잡하다.

이는 조직의 상해 또는 파괴에 의해 유발되는 국소 보호 반응으로, 상해 유발 물질과 상해된 조직 모두를 파괴, 약화시키거나 차폐하는 작용을 한다. 이러한 염증의 특징은 미세혈관이 천공되고, 혈액 성분이 틈새 공간으로 누출되며, 백혈구가 염증 조직으로 이동한다는 것으로, 통상적으로 홍반, 부종, 통각과민 및 통증 등의 임상적 증상들을 동반한다.

생체에 있어서 염증의 발생 원인으로는 다양한 생화학적인 현상이 관여하고 있으며, 특히 산화질소(nitric Oxide : NO)를 발생시키는 효소인 니트릭옥사이드 신타제(nitric oxide synthase : NOS)와 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성에 관련된 효소들이 염증 반응을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려진 바 있다.

이에 L-아르기닌(L-Arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소인 NOS나, 아라키돈산(Arachidonic acid)으로부터 프로스타글란딘류를 합성하는데 관련된 효소인 COX(시클로옥시게나제)는 염증을 차단하는데 있어서 주된 작용을 하고 있다.

최근의 연구 결과에 따르면, NOS는 뇌에 존재하는 bNOS(brain NOS), 신경계에 존재하는 nNOS(neuronal NOS), 혈관계에 존재하는 eNOS(endothelial NOS) 등이 있으며, 체내에 항상 일정수준으로 발현되고 있고, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 향상성 유지에 중요한 역할을 한다.

이에 반하여, 각종 사이토카인(cytokines)이나 외부 자극물질에 의해 유도되는 iNOS(inducible NOS)에 의해 급격히 과량 발생되는 NO는 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 만성 염증은 iNOS 활성의 증가와 관련 있다는 연구가 있다.

TNF-α와 같은 다기능성 사이토카인(cytokine)은 정상조직에서 발현될 뿐만 아니라 병변 과정에서 그 발현 정도가 증가되며, 특히 암촉진 과정에서 일어나는 피부염증에 중요한 역할을 한다. TNF-α가 인간의 염증성 피부 질환과 관련이 있음은 이미 많이 보고되고 있다.

또한, 여러 염증질환과 알러지(allergy) 현상에 TNF-α에 대한 항체를 처리하였을 때 증상이 완화되었고, TNF-α는 호중성 백혈구를 활성화시켜 과산화수소 생성을 증가시킴으로써 내인성 암촉진제로서의 기능도 하고 있다.

따라서, 발암촉진단계와 밀접한 관계가 있는 염증단계에 중추적 역할을 하고 있는 사이토카인인 TNF-α의 발현을 저해시키거나 COX-2 활성저해에 기인하는 프로스타글란딘 PGE₂의 생성 억제를 통해 초기 염증성 분자(proinflammatory molecule)의 증가를 수반하는 병변 과정을 조절할 수 있을 가능성이 높은 것으로 알려져 있다.

즉, 세균감염 하에서 항생제로 치료 시, 박테리아를 죽이면서 세포외막으로부터 방출되는 LPS는 엔도톡신 쇼크(endotoxin shock)를 일으키며, 이러한 과정에 의해 심하게 파괴될 경우에 계속해서 생성되는 LPS를 중화시키지 못하게 된다.

한편, 대식세포(macrophage)는 혈액의 단핵세포(백혈구)에서 유래한 것으로 특수한 조직세포의 한 종류이다. 대식세포는 세포 파편을 제거하거나 병원성 미생물을 죽이고 림프구 세포로 모아져서 항원작용을 한다. 그러므로 대식세포의 활성은 효과적인 내적 면역체계에서 중요한 역할을 수행하게 된다. 신체가 병원성 자극이나 손상을 받게 되면 대식세포는 다양한 전염증성 사이토카인(종양괴사인자(TNF-α), 인터류킨-1, 인터류킨-2), 세포 사이의 신호 전달을 담당하는 케모카인(chemokines), 염증성 분자(산화질소(NO), 활성산소종(ROS) 및 PGE₂)를 방출하고, 또한 당단백질(공동자극분자인 CD80 및 CD86, 부착분자)의 표면 수준을 상향조절한다.

그러나 이러한 대식세포들의 이점들은 숙주의 면역성 반응의 크기에 의존한다. 염증 매개물질에서 유래한 대식세포는 혈액 내에서 양이 많아져 셉틱 쇼크나 류머티즘성 관절염, 동맥경화증과 같은 염증성 질병과 같은 손상을 막을 수 있다. 그렇기 때문에 어떠한 병이 심한 상태에서 회복이 되느냐하는 것은 대식세포 기능 조절에 달려있다.

한편, 자가면역 질환은 숙주의 면역 반응이 외래 항원을 자가 분자(자가 항원)와 구별하는데 실패하여 비정상적인 면역 반응을 유도할 때 초래된다. 자가면역 질병에서 자가 분자에 대한 면역 반응은 자가-내성의 정상적인 상태를 벗어나게 하는데, 이는 자가항원에 대해 반응할 수 있는 T 세포 및 B 세포의 파괴를 수반하며 살아있는 동안 면역계의 발육에 조기에 발생하는 사건에 의해 예방되어 왔다. 프로세싱된 펩티드를 T 세포에 결합시키고 제시하는 능력을 통해 면역 반응의 조절에서 중추적인 역할을 하는 세포 표면 단백질이 주조직적합 복합체(MHC)분자이다. MHC는 두 개의 형태는 클래스Ⅰ또는 클래스Ⅱ로 존재하며, 둘 모두는 단일 유전자 복합체내에서 엔코딩된다. 자가면역 질환은 MHC 클래스Ⅰ또는 클래스Ⅱ 유전자의 특정 대립유전자와 현저한 유전적 관련성을 갖는다.

자가면역 질환으로는 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 사람 타입Ⅰ또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM), 자가면역 포도막염, 일차 쓸개관 간경화증(PBC) 및 복부 질병이 있다. 소수의 클래스Ⅰ관련 질병이 존재하나, 대부분의 자가면역 장애는 클래스Ⅱ 대립유전자와 관련된 것으로 밝혀졌다. MHC 클래스Ⅱ 분자는 단백질 항원에 대한 면역 반응을 조절하는 CD4+ T림프구의 선별 및 활성화에 매우 중요하다. 게놈 분석으로 여럿 중에서도 특히 호지킨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 보통 천포창, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 및 복부 질병과 관련된 인간 백혈구 항원(HLA)의 개개의 특정 대립유전자 변이체를 동정하였다. (Thomson(1995) Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.32: 183-219; Nepom and Erlich(1991) Annu.Rev.Immunol.9: 493-525;Tiwari, 상술함)

한편, 현재까지의 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal antiinflannatory drug, NSAID)의 사용으로 인한 염증의 감소는 흔히 상당한 기간 동안 통증의 완화를 초래해 왔으며, 비마약성 진통제(아스피린 등)의 대부분 역시 항염증 효과를 가지므로 급성 및 만성 염증 질환의 치료에 적절히 사용되어 왔다.

즉, 염증 반응의 물리적 불편함을 감소시키는 제약학적 제제를 투여하여 치료하고 있으나 일반적인 항염증성 약제는 광범위한 질병의 치료에 사용되고, 동일한 약제가 종종 상이한 질병의 치료에 이용되기 때문에 치료 작용 및 부작용을 공유하게 된다. 이 중 부작용에는 호흡촉진현상, 순환계 붕괴, 상복부 통증, 구토, 위장출혈, 간 손상 및 혈소판 저해 등의 증상이 알려진 바 있다.

이러한 부작용 때문에 기존의 항염증성 약제는 장기적으로 사용하기가 곤란하고, 현재까지의 치료법에 부작용의 심각성이 너무 크기 때문에 새롭거나 개선된 치료제 개발은 필수적이고 시급한 실정이며, 부작용에 대한 우려가 없는 인체에 안전한 항염제의 필요성이 대두되고 있다.

아울러, 생체내 전달 효율을 높이기 위한 최신 기술인 자기조립형 펩타이드 전달체 나노섬유(nanofibers) 제제화 연구가 현재 활발히 진행되고 있다. 특히 조직내 효소들의 활성을 통한 나노섬유로부터의 치료용 펩타이드 방출을 유도하는 기술들이 최근 활발히 연구되고 있다. 그러나 나노섬유 구조의 신체형이 갖는 방출조건의 최적화조건 확립, 방출원리, 및 인체 면역계에 미치는 영향 등에 대한 연구가 전무한 상태이다. 역학적으로 세포 주변의 환경과 상호작용하는 하이드로겔은 다기능성 물질로 약물 전달, 지지체, 바이오 센서 등을 포함한 다양한 적용가능성에 관하여 활발하게 연구되고 있다. 자가조립형 펩타이드는 복잡한 나노 구조에 생물기능적 모티프를 결합시킴으로써 새로운 나노 구조의 소재가 되는 유력한 기술로 증명되고 있다. 특히, 이온-상보성 자가조립형 펩타이드 RADARADARADARADA (RADA4, type I: -+; II: --++)는 나노섬유로 자가 조립되어 수용액 상에서 점탄성 3차원 매트릭스로 발달하는 것이 관찰되었다.

최근 연구결과에서 RADA4는 나노 약물 플랫폼으로써 연골조직에 적용할 수 있는 가능성이 제시되었으며, 펩타이드 서열 프로그램 가능성, 비세포독성, 경미한 염증반응 (메커니즘이 알려지지 않은), 비침습적 치료방법으로의 가능성, in situ 겔화, 3-D 세포내 활성, 국소적인 약물 전달 등이 연구되어지고 있다.

그러나 자가조립형 펩타이드와 in vivo 상태의 생체 반응에 대한 연구는 거의 실행되지 않았으며 특히 염증반응에서 이러한 자가조립형 물질, 플라즈마 단백질에 대한 분자 수준에서의 연구는 거의 이루어지지 않았다.

따라서, 생체내 전달 효율이 높은 수식화된 나노섬유로 제작한 펩타이드를 이용한 염증성 및 자가면역성 질환의 예방 및 개선용 약학 조성물을 제공할 필요성이 대두된다.

본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 생체내 전달 효율이 높고 면역 대식세포를 저해하지 않으며, TNF-α 및 프로스타글란딘의 활성을 저해하는, 염증성 및 자가면역성 질환 치료용 약학 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기와 같은 본 발명의 목적은 자가조립형인 것을 특징으로 하는 염증성 및 자가면역성 질환의 예방 및 개선용 펩타이드 나노섬유를 제공함으로써 달성될 수 있다.

또한, 상기 펩타이드 나노섬유는 리소자임, 트립신 억제제, 소혈청알부민(Bovine Serum Albumin, BSA) 및 IgG 단백질을 포함한다.

또한, 상기 펩타이드 나노섬유는 Acetyl-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-CONH₂[Ac-(RADA)₄-CONH₂] 펩타이드 하이드로겔을 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 펩타이드 나노섬유는 염증반응과 관련하여 PGE₂, AP-1 및 TNF-α의 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.

이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 의하면 다음과 같은 효과가 있다.

첫째, 프로스타글란딘(PGE₂), 액티베이터 단백질(AP-1) 및 TNF-α(cyclic AMP response element binding) 단백질의 발현 및 생성을 억제하도록 하여 항염증 및 면역조절 활성에 효과가 있다.

둘째, 염증성 및 자가면역성 질환의 예방 및 개선에 효과가 있다.

도 1a는 펩타이드 K5의 존재하에서 RAW264.7 세포의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 1b는 펩타이드 K5의 존재하에서 골수 유래 대식세포의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 1c는 펩타이드 K5의 존재하에서 복부 대식세포의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2a는 RAW264.7 세포에서 펩타이드 K5의 TNF-α 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2b는 골수 유래 대식세포에서 펩타이드 K5의 TNF-α 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 골수 유래 대식세포에서 펩타이드 K5의 PGE₂ 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3b는 복부 대식세포에서 펩타이드 K5의 PGE₂ 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 Western Blotting을 이용해 NFκB와 관련성이 없다는 것을 나타낸 그래프이다.
도 5는 Western Blotting을 이용해 AP-1관련 신호인 P-p38 및 p-JNK의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 Western Blotting을 이용해 AP-1 관련 신호인 P-p38의 상위 신호의 핵단백질을 뽑은 결과 c-fos에서 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 Western Blotting을 이용해 AP-1 관련 신호인 P-p38의 상위 신호의 핵단백질을 뽑은 결과 p-MKK 3/6, p-TAK 1, IRAK 1에서 저해 효과를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.

Acetyl-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-CONH₂[Ac-(RADA)₄-CONH₂] 펩타이드 하이드로겔은 효율적인 작은 분자의 저속(低速) 전달체(slow delivery carrier)이다. 본 발명에서는 물리화학적 특성(pI: 4.6, 11.4; 분자량: 14.3 ~ 150kDa) 및 형태가 다른 리소자임, 트립신 억제제(trypsin inhibitor), 소혈청알부민(Bovine Serum Albumin, BSA) 및 IgG를 포함하는 다양한 단백질을 사용하였고, 이러한 단백질들이 Ac-(RADA)₄-CONH₂에 캡슐화(encapsulate)된다.

본 발명에서는 RADA4-K5(양전하)를 포함한 펩타이드를 사용하여 염증성 및 자가면역성 질환의 예방 및 개선에 대한 효과를 알아보기 위하여 RAW 264.7 대식 세포주, 복부 대식세포(Peritoneal macrophages), 골수 유래 대식세포(Bone Marrow derived macrophages)를 선택하여 세포 활성을 측정하고, RADA4-K5를 처리하여 프로스타글란딘(PGE₂), 활성 단백질(AP-1), TNF-α 및 NF-κB 등의 활성을 억제하는 반응에 대한 실험을 하였다.

1. 자가조립형 펩타이드 나노섬유( RADA4 - K5 )의 준비

Ac-(RADA)₄-CONH₂ 펩타이드 1% 용액을 CPC 사이언티픽(CPC Scientific)의 파우더 및 푸라매트릭스(Puramatrix)로부터 얻었다. 계란백리소자임(chicken egg white lysozime), 대두 트립신 억제제(soybean trypsin inhibitor), 및 BSA는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)사로부터 구매하였다. 천연 소 로돕신(native bovine rhodopsin)의 C말단에서 1D4(TETSQVAPA-COOH) 서열에 특이적인 단일클론 IgG(Monoclonal IgG, Cell Essentials사)를 겔 여과법(gel filtraion)에 의해 SDS/PAGE로 규명하여 95% 초과까지 정제하였다. 안티로돕신 IgG의 pI 값은 등전점 전기영동(isoeletric focusing)에 의해 규명시 6.7이었다. 형광 단일 분자 검출법(fluorescence single-molecule technique)으로 단백질 분자를 검출하기 위하여 Alexa Fluor 647 마이크로단위 단백질 라벨링 키트(Molecular Probes사)를 사용하여 라벨링하였다. 라벨링된 단백질을 정제하고, 반응하지 않은 염색 분자는 겔 여과법으로 제거하였다.

2. 대식세포의 활성 측정

도 1a를 참조하면, 대식세포 RAW264.7에 RADA4-K5 양을 각각 다르게 처리(0, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, 세포 활성을 측정하였다.

도 1b를 참조하면, 골수 유래 대식세포(Bone marrow derived macrophages)에 RADA4-K5 양을 각각 다르게 처리(0, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, 세포 활성을 측정하였다.

도 1c를 참조하면, 복부 대식세포(Peritoneal macrophages)에 RADA4-K5 양을 각각 다르게 처리(0, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, 세포 활성을 측정하였다.

그 결과, 도 1a 내지 도 1c에 도시된 바와 같이, RADA4-K5의 양에 따라 대식세포의 활성이 유의한 변화가 없는 것을 확인할 수 있었다. 그래프에 나타나는 것과 같이 유의하게 감소 또는 증가하는 추세가 관찰되지 않았으므로, RADA4-K5가 면역세포인 대식세포의 활성에 영향을 미치지 않는 것이 확인되었다.

3. 종양괴사인자( TNF -α)의 생성 측정

사이토카인 및 케모카인(TNF-α, IL-6, 1L-1β, MCP-1)은 정상적인 방어응답과 셉틱 쇼크, 류머티즘성 관절염, 자동면역질병과 같은 악성 염증성 질환의 면역질환과 연결된 다양한 생물학적 활성을 가지는 전염증성 사이토카인으로 알려져 있다.

RAW264.7 대식세포 및 골수 유래 대식세포에서 TNF-α의 생성에 있어 RADA4-K5의 억제 효과를 알아보기 위하여 TNF-α의 생성을 측정하였다.

도 2a를 참조하면, 대식세포 RAW264.7에 LPS(1㎍/㎖)를 처리하여, 활성화를 유도한 다음, RADA4-K5의 양을 각각 다르게 처리(0, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, TNF-α의 생성을 측정하였다.

도 2b를 참조하면, 골수 유래 대식세포에 LPS(1㎍/㎖)를 처리하여, 활성화를 유도한 다음, RADA4-K5의 양을 각각 다르게 처리(0, 50, 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, TNF-α의 생성을 측정하였다.

그 결과, 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, RADA4-K5의 양에 따라 TNF-α의 생성이 감소되는 것을 확인할 수 있었다.

4. 프로스타글란딘( PGE ₂ )의 생성 측정

골수 유래 대식세포 및 복부 대식세포에서 프로스타글란딘의 생성에 있어 RADA4-K5의 억제 효과를 알아보기 위하여 프로스타글란딘의 생성을 측정하였다.

도 3a를 참조하면, 골수 유래 대식세포에 LPS(1㎍/㎖)를 처리하여, 활성화를 유도한 다음, RADA4-K5의 양을 각각 다르게 처리(0, 50. 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, 프로스타글란딘의 생성을 측정하였다.

도 3b를 참조하면, 복부 대식세포에 LPS(1㎍/㎖)를 처리하여, 활성화를 유도한 다음, RADA4-K5의 양을 각각 다르게 처리(0, 50. 100 ㎍/㎖)하여 24시간 동안 배양 후, 프로스타글란딘의 생성을 측정하였다.

그 결과, 도 3a에서는 RADA4-K5를 50 ㎍/㎖ 및 100 ㎍/㎖ 처리했을 때 프로스타글란딘의 생성이 감소하였고, 도 3b에서는 RADA4-K5를 100 ㎍/㎖ 처리했을 때 프로스타글란딘의 생성이 감소한 것을 확인하였다.

5. p-IκBα의 발현변화 관찰

NFκB와의 관련성을 측정하기 위하여 웨스턴 블로팅법(Western Blotting)을 이용하여 p-IκBα의 발현 변화를 관찰하였다.

대식세포 RAW264.7에 LPS(1㎍/㎖)를 무처리하거나 처리한 것과, RADA4-K5(50㎍/㎖)를 무처리하거나 처리한 후, 시간에 따른 p-IκBα의 발현 변화를 도 4와 같이 확인할 수 있었다.

그 결과, NFκB 신호와는 관련성이 없다는 것을 확인하였다.

6. p- JNK , JNK2 , P- p38 , p38 , P- ERK , ERK , β- actin 의 발현변화 관찰

대식세포 RAW264.7에 LPS(1㎍/㎖)를 무처리하거나 처리한 것과, RADA4-K5(50㎍/㎖)를 무처리하거나 처리한 후, 시간에 따른 p-JNK, JNK2, P-p38, p38, P-ERK, ERK 및 β-actin의 발현 변화를 도 6과 같이 확인할 수 있었다.

그 결과, 도 6에 도시된 바와 같이, p-JNK 15분 및 60분에서 미세한 저해효과가 있는 것을 확인하였고, AP-1 관련 신호인 P-p38 30분 및 60분에서 저해효과가 있는 것을 확인하였다.

7. c- fos , Lamin A/C, p- MKK 3/6, MKK 3/6, p- TAK 1, TAK 1, IRAK 1의 발현변화 관찰

대식세포 RAW264.7에 LPS(1㎍/㎖)를 무처리하거나 처리한 것과, RADA4-K5(50㎍/㎖)를 무처리하거나 처리한 후, 시간에 따른 c-fos, Lamin A/C, p-MKK 3/6, MKK 3/6, p-TAK 1, TAK 1 및 IRAK 1의 발현 변화를 도 7 및 도 8과 같이 확인할 수 있었다.

그 결과, 도 7 및 도 8에 도시된 바와 같이, AP-1 관련 신호인 P-p38의 상위 신호의 핵단백질을 뽑은 결과 c-fos 60분에서 저해효과가 있고, p-MKK 3/6 60분에서 저해효과가 있고, p-TAK 1 60분에서 저해효과가 있으며 IRAK 1 30분에서 저해효과가 있는 것을 확인하였다.

위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 등가개념으로 이해되어져야 할 것이다.

Claims (4)

1. 삭제
2. 삭제
3. 염증반응과 관련하여 PGE₂, AP-1 및 TNF-α의 활성을 억제하고, 자가조립형인 Acetyl-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-CONH₂[Ac-(RADA)₄-CONH₂] 펩타이드 하이드로겔을 유효성분으로 하는 염증성 및 자가면역성 질환 치료용 약학 조성물.
4. 삭제

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