JP3476631B2 - ヒト由来の天然コラーゲン膜からなる医用材料 - Google Patents

ヒト由来の天然コラーゲン膜からなる医用材料

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト由来の天然コ
ラーゲン膜からなる医用材料、更に詳しくは、創傷被覆
材、オートスーチャー用縫合補強材、又は内臓創傷補填
材として有用である、ヒト由来の天然コラーゲン膜から
なる医用材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】医療の分野で使用される生体由来の医用
材料としては、各種材料が、生体外及び生体内で広く使
用されている。生体外で用いる材料としては、コラーゲ
ンを主成分とする種々の材料より得たコラーゲン材、及
び凍結乾燥ブタ真皮などが、例えば、創傷被覆材として
使用されている。生体内で用いる材料としては、ウシ若
しくはブタ由来心臓弁、ウマ心膜、ウシ心膜、ヒト硬
膜、又はヒト大腿筋膜などが、各種用途に使用されてい
る。
【０００３】生体組織が損傷を受けた場合や、或いは、
外科手術後などに、創傷を保護し、創傷の感染を防ぎ、
創傷の治癒を促進するなどの目的で、各種生体由来材料
が創傷被覆材として使用されている。
【０００４】このような創傷被覆材の材料としては、各
種動物より得られ、生体親和性及び組織適合性に優れ、
抗原性が低く、宿主細胞の伸展・増殖を促進して組織の
再生を誘導する作用を有し、更に止血作用を有するコラ
ーゲンを多く含む材料から得、酸、アルカリ、又は酵素
により可溶化したコラーゲンからなる材料、及び凍結乾
燥ブタ真皮などが用いられている。これらの材料は、単
独で、或いはコラーゲンからなる層を、水分蒸散のコン
トロールと感染防止のために、合成高分子材料と組み合
わせた形、又はコラーゲン層を生体内分解性材料と組み
合わせた形で用いられている。
【０００５】コラーゲン層を合成高分子材料と組み合わ
せた医用材料としては、コラーゲン層を、シリコーン、
ポリウレタンなどの合成高分子材料からなる層により被
覆した医用材料が使用されている（Matsuda, K, et a
l.: Biomaterials 1990, 11, 351-355, Suzuki, S, et
al.: Biomaterials 1990, 11, 356-360)。
【０００６】コラーゲン層を生体内分解性材料と組み合
わせた医用材料としては、ポリグリコール酸（ＰＧ
Ａ）、グリコール酸と乳酸との共重合体、又はポリグリ
コール酸とポリ乳酸（ＰＬＡ）との混合物などからなる
材料により、コラーゲン層を被覆した医用材料も現在開
発されつつあるが、実用化には至っていない（特開平６
−２９２７１６号）。
【０００７】また、特開平５−５６９８７号には、再構
築を行っていない天然コラーゲン膜として、ヒト胎児膜
より、膜構造を破壊することなく得たＶ型コラーゲン様
膜材を、創傷補填材として使用することが開示されてい
る。
【０００８】一方、生体由来材料の生体内における使用
の一例としては、ウシ心膜が、オートスーチャー用縫合
補強材として使用されている。最近は、内臓を切断及び
縫合する際に、ステンレス製又はポリ乳酸製の、ホッチ
キスを応用した形のオートスーチャーが、手縫い縫合に
替わって使用されるようになりつつある。このオートス
ーチャーを用いた場合、縫合後、縫合線から血液又は空
気が漏れることがある。特に、肺の手術において肺気腫
が重度である場合や、肺気腫そのものを縫合して潰して
しまい、残存する箇所を生かす手術の場合、オートスー
チャーを使用した箇所から空気漏れが続くことがある。
このような漏れを防ぐために、筒状の形態の緻密な膜
を、オートスーチャー用縫合補強材として縫合箇所に共
に縫いつけるが、現在では、ウシ心膜由来のコラーゲン
膜又はＰＧＡ不織布が、縫合補強材として使用されてい
る（Cooper, J.D.: Ann Thorac Surg 1994, 57, 1038-1
039,Crosa-Dorado, V.L. et al.: Res Surg 1992, 4, 1
52-155 ）。
【０００９】一方、手術による切断又は外傷により、内
臓に創傷が生じた場合、正常な状態では、漿膜というコ
ラーゲン膜に覆われている、肺、肝、脾などの実質臓器
において、漿膜のない創傷面が露出する。露出面をその
まま放置すると、肺からは、空気、血液など、肝臓から
は、胆汁、血液など、脾臓からは血液などが流出してし
まう。これを防ぐために縫合を行うが、縫合が困難であ
る場合も多い。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述し
たような可溶化コラーゲン材は単独では、ある程度の機
械的強度を有する材料に成型するのが困難であり、適用
後すぐに溶解してしまうという問題点を有する。凍結乾
燥ブタ真皮は、異種材料であるため、抗原性を有し、ま
た創傷治癒を促進する作用を有さず、創傷被覆材として
使用した場合、単に痛みを軽減するだけである。ウシ又
はブタ由来心臓弁、ウマ心膜、ウシ心膜などの生体内で
用いる生体由来材料もまた、抗原性を有するため、架橋
処理により生体内非分解性とされており、このため、長
期間体内に残存する間に、カルシウム沈着による石灰化
が生じる。ヒト硬膜、ヒト大腿筋膜は、生体内で分解、
吸収されることを前提としており、架橋処理はされてい
ないが、有病者から採取することがあるために感染の恐
れがあり、また死体から採取するため、倫理的な問題も
あり、今後、安全な膜が安定して供給されない恐れがあ
る。
【００１１】また、これらの生体由来材料を創傷被覆材
として使用する場合、従来、いずれの創傷被覆材も、生
体細胞の成長を促進するために、創傷を湿潤した状態で
保持することを目的としており、却って細菌の増殖に適
した状態をもたらすという欠点を有している。更に、コ
ラーゲン層と合成高分子材料とを組み合わせた創傷被覆
材は、創傷治療中に、何度も被覆材を貼り替える必要が
ある。また、ある種の被覆材は、創傷からはがす際に、
痛みを生じ、また、治癒しかかった皮下組織を再び損傷
してしまう恐れがある。また、コラーゲン層と生体内分
解性材料とを組み合わせた創傷被覆材は、まだ実用化さ
れていない。また、Ｖ型コラーゲン様膜材からなる創傷
補填材は、単層であるため、オブラート状であり、裂け
やすく、取扱が困難である。
【００１２】また、オートスーチャーに用いる、ウシ心
膜からなる筒状の形態の膜である縫合補強材の場合、そ
の抗原性のため、ウシ心膜は、架橋処理により生体内非
分解性とされている。そのため、異物として生体内に長
期残存するため、カルシウム沈着による石灰化が起こ
り、無害とは言えない。ＰＧＡ不織布からなる縫合補強
材は、生体内分解性ではあるが、それ自体に、創傷治癒
作用はない。また、ＰＧＡ不織布は、不透明であるた
め、オートスーチャーによる切断箇所を直視することが
できず、また、オートスーチャーによる縫合後、切断し
にくいため、危険を伴う。
【００１３】また、前述したような内臓創傷に対して
は、実質臓器の創傷面を縫合することができない場合
に、創傷を保護すると共に、創傷の治癒を促進する医用
材料の開発が求められている。
【００１４】したがって、生体細胞の成長を促進して、
創傷の治癒を促進すると共に、細菌が増殖しにくく、生
体適用後に分解し、貼り替える必要もなく、抗原性が低
く、適当な強度を有し、透明であり、切断などの処理が
しやすく、安全にかつ安定して供給される医用材料の開
発が要望されていた。
【００１５】本発明は、上記の問題を解決すべく開発さ
れたものであり、創傷被覆材、オートスーチャー用縫合
補強材、及び内臓創傷補填材として有用な医用材料を提
供することを目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、少なくとも２
層のヒト由来の天然コラーゲン膜からなる医用材料であ
って、該ヒト由来の天然コラーゲン膜が、接着剤により
接着されている医用材料に関する。本発明は、また、上
記医用材料の製造方法であって、少なくとも２層のヒト
由来の天然コラーゲン膜を、接着剤により接着すること
によって積層し、そして架橋処理を施すことからなる方
法に関する。
【００１７】本発明におけるヒト由来の天然コラーゲン
膜とは、ヒトより採取及び精製した、本来の膜構造を保
持したコラーゲン膜である。このヒト由来の天然コラー
ゲン膜は、ヒト以外の哺乳類由来の生体由来材料と比べ
て、抗原性が低い。また、ヒト由来の天然コラーゲン膜
は、創傷に適用されると、速やかに乾燥するため、細菌
などが繁殖しにくく、また、適用された天然コラーゲン
膜内に生体の毛細血管が伸展して、生体組織の再生が促
進されるため、創傷が早く治癒する。また、ヒト由来の
天然コラーゲン膜は、生体に適用後、生体により分解及
び吸収されてしまうか、又は、創傷治癒後は、自然に脱
落するため、創傷が治癒するまで貼り替える必要がな
い。これらの理由のため、本発明においては、ヒト由来
の天然コラーゲン膜を使用する。
【００１８】本発明においては、このヒト由来の天然コ
ラーゲン膜としては、ヒト由来の、本来の膜構造を保持
したコラーゲン膜であれば、いかなる膜も使用すること
ができるが、特に、分娩後に後産として得られるヒト胎
児膜、胎盤及び臍帯からなる一体物より、胎児膜を分離
し、更にこの胎児膜から、羊膜又は絨毛膜を分離及び精
製して羊膜由来コラーゲン膜又は絨毛膜由来コラーゲン
膜とし、これを用いるのが好ましい。
【００１９】ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜及び絨毛
膜由来コラーゲン膜は、これまでヒト由来の医用材料と
して用いられている、死体より採取されたヒト硬膜又は
ヒト大腿筋膜と比較して、安全にかつ安定して供給され
るため、本発明においては、ヒト由来の羊膜由来コラー
ゲン膜又は絨毛膜由来コラーゲン膜を使用するのが好ま
しい。
【００２０】ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜及び絨毛
膜由来コラーゲン膜は、分娩直後に後産として得られる
ヒト胎児膜、胎盤及び臍帯からなる一体物から、どのよ
うな方法によって得ても良いが、例えば、特開平５−５
６９８７号に記載されている方法によって、分離及び精
製することができる。すなわち、分娩直後に得られる一
体となったヒト胎児膜、胎盤及び臍帯から、塩化ベンザ
ウコニウム溶液又は臭化ベンザルコニウム溶液中で、胎
児膜のみを分離し、この４層からなる胎児膜から羊膜及
び絨毛膜を剥離し、残存組織などを、物理的及び酵素的
に除去した後、超音波洗浄することによって精製し、ヒ
ト由来の羊膜由来コラーゲン膜及び絨毛膜由来コラーゲ
ン膜を得る。酵素としては、フィシンを用いるが、シス
テインをフィシンと併用すると、フィシンの活性が増大
するので、システインとの併用が好ましい。
【００２１】ヒト由来の天然コラーゲン膜は、単層で
は、オブラート状であり、非常に裂けやすいため、取扱
が困難であり、また縫合しようとすると糸切れするた
め、縫合不可能である。そこで、本発明においては、容
易に取り扱いできる厚さとするために、少なくとも２層
のヒト由来の天然コラーゲン膜を、生体により分解及び
吸収されるコラーゲン溶液又はゼラチン溶液からなる接
着剤により接着することによって積層する。
【００２２】本発明においては、ヒト由来の天然コラー
ゲン膜を少なくとも２層接着するが、取り扱いのしやす
さの点から、２〜１０層、より好ましくは２〜５層、最
も好ましくは４〜５層の積層体とする。単層の場合、上
述したように、取扱が非常に困難であり、１０層以上の
場合は、切断しにくくなるため、取扱が却って困難であ
る。４〜５層のものが、水中で板状を保ち、柔軟性を有
するため、最も取り扱いやすい。
【００２３】コラーゲン溶液からなる接着剤の原料とな
るコラーゲンとしては、酸可溶化コラーゲン、アルカリ
可溶化コラーゲン、酵素可溶化コラーゲンなど、抗原性
が低減されていれば、いかなるコラーゲンも用いること
ができ、コラーゲンを塩酸（約１N 、pH約３）に溶解し
たコラーゲン溶液を用いるのが好ましい。ゼラチン溶液
からなる接着剤の原料となるゼラチンとしては、従来か
ら用いられているゼラチン、例えば一般の日局精製ゼラ
チンを用いることができ、ゼラチンを水に溶解したゼラ
チン溶液を用いるのが好ましい。
【００２４】接着剤として用いるコラーゲン溶液の濃度
は、約３重量％以下、より好ましくは約１〜約３重量
％、最も好ましくは約１重量％である。接着剤として用
いるゼラチン溶液の濃度は、約１〜約２０重量％である
が、約５重量％の濃度が、取扱の面で好ましい。
【００２５】上記のようにヒトから採取及び精製された
ヒト由来の天然コラーゲン膜を、上記の接着剤により、
通常用いられる浸漬又は塗布の方法により接着して積層
し、所望の層数のヒト由来の天然コラーゲン膜からなる
積層体を得る。
【００２６】次に、ヒト由来の天然コラーゲン膜を接着
した接着剤の接着力を、生体内、又は水分を含んだ状態
でも保持するために、上記で得られた積層体に架橋処理
を施す。架橋方法としては、γ線、紫外線、グルタール
アルデヒド及びエポキシなどによる架橋剤、又は熱を用
いた架橋法が挙げられるが、γ線による架橋は、コント
ロールしにくく、紫外線による架橋は、架橋力が弱い。
架橋剤による架橋は、架橋剤の毒性が問題となるばかり
でなく、一般的に架橋反応が進行し過ぎ、コラーゲンの
組織再生誘導能が失われる。熱架橋は、コントロールし
やすく、無害であるため、熱架橋を行うのが好ましい。
熱架橋のためには、上記の接着剤で接着したヒト由来の
天然コラーゲン膜の積層体を、高真空下（約−０．０８
mPa 以下）、約１０５〜約１５０℃の温度で、約１〜約
４８時間、加熱する。約１０５℃以下では、十分な架橋
反応が起きず、約１５０℃以上では、ヒト由来の天然コ
ラーゲン膜が変性してしまう。加熱時間は、加熱温度に
より異なり、例えば、約１０５℃で加熱するのであれ
ば、例えば約４８時間ほどの長時間の加熱が必要であ
り、約１５０℃で加熱するのであれば、約１時間の加熱
で十分であろう。
【００２７】上記のようにして得られた本発明の医用材
料は、用途に応じて、任意の形に加工することができ
る。創傷被覆材又は内臓創傷補填材として使用する場合
は、シート状であるのが好ましく、オートスーチャー用
縫合補強材として使用する場合は、筒状とすることがで
きる。
【００２８】必要であれば、得られた医用材料を、グリ
セリン溶液に浸漬するなどによって、ヒト由来の天然コ
ラーゲン膜に柔軟性を付与することもできる。
【００２９】上記のように調製した本発明の医用材料
は、縫合する必要のない、生体のあらゆる創傷に使用す
ることができる。
【００３０】本発明の医用材料を、創傷被覆剤として使
用する場合、水分蒸散が自然にコントロールされ、創傷
が乾燥状態となるため、細菌が繁殖しにくい。また、コ
ラーゲンの組織再生誘導作用のため、創傷の治癒が促進
される。また、皮下組織の再生組織が、創傷を被覆する
医用材料内に入り込んでくるため、貼り替える必要がな
い。医用材料自体は、ヒト由来であるため抗原性が低
い。
【００３１】本発明の医用材料を、オートスーチャー用
縫合補強材として使用する場合、上記のように調製した
医用材料を縫い合わせて筒状とし、オートスーチャーに
装備し、縫合部に共に縫いこむ。オートスーチャーによ
る縫合後、容易に縫い目がほどける縫合方法で、本発明
の医用材料を筒状に縫い合わせるのが好ましい。オート
スーチャーにより内臓に縫合され、縫合後も生体内に残
る部分だけ、本発明の医用材料を用い、縫合後除去する
ことのできる箇所は、他の素材を使用して筒状とするこ
ともできる。透明で、取り扱いやすい本発明の医用材料
を縫合補強剤として使用することによって、オートスー
チャーを安全に使用することができ、縫合後、体内に残
された本医用材料は、免疫反応を惹起せずに、安全に生
体に分解吸収される。
【００３２】本発明の医用材料を、内臓創傷補填材とし
て使用する場合、切断又は損傷され、漿膜を失い、露出
した内臓の創傷に、本発明の医用材料を貼付する。本医
用材料は、創傷に単に貼り付けるだけで、水の表面張力
により、創傷表面に貼り付くが、より強力に接着する必
要がある場合は、フィブリン糊により接着する。フィブ
リン糊による接着力は数日しか持続しないため、本医用
材料を、創傷表面により強固に固定する必要がある場合
は、医用材料を、創傷表面に縫い止めてもよい。
【００３３】本医用材料を、内臓創傷補填材として使用
することによって、内臓創傷の治癒が促進され、創傷の
治癒後は、本医用材料は、安全に生体に分解吸収され
る。
【００３４】本発明の医用材料を、上記のような各種用
途に使用する際、創傷が治癒する間に、創傷が、他の生
体組織、内臓などと癒着するのを防ぐために、本医用材
料の片面又は両面に、癒着防止処置を行うことができ
る。癒着防止処置を行うためには、本医用材料の表面
に、ムコ多糖又はゼラチンからなる層を形成し、更に軽
度の熱脱水架橋を加えることによって、ムコ多糖又はゼ
ラチンからなる層を、ゾル〜ゲル化する。ムコ多糖とし
ては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫
酸、ヘパリンなどを使用することができる。ムコ多糖又
はゼラチンからなる層は、１週間程度、ゾル〜ゲル状の
層を保持できる程度の量とし、通常用いられる塗布又は
浸漬などの方法により、ムコ多糖又はゼラチン水溶液か
らなる層を形成し、乾燥又は固化させることによって作
成することができる。熱脱水架橋としては、高真空下
（約−０．０８mPa 以下）、約１０５〜約１５０℃の温
度で、約１〜約４８時間、加熱する。約１０５℃以下で
は、十分な架橋反応が起きず、約１５０℃以上では、ヒ
ト由来の天然コラーゲン膜が変性してしまう。加熱時間
は、加熱温度により異なり、例えば、約１０５℃で加熱
するのであれば、約４８時間程度の長時間の加熱が必要
であり、約１５０℃で加熱するのであれば、約１時間の
加熱で十分であろう。
【００３５】勿論、上記の癒着防止処置を行った本発明
の医用材料は、その癒着防止特性を生かして、癒着防止
材としても、各種領域で使用することができる。
【００３６】本発明の医用材料は、上記のような創傷被
覆材、オートスーチャー用縫合補強材、内臓創傷補填材
又は癒着防止材としての用途以外にも、その特性を生か
して、各種用途に使用することができる。
【００３７】
【実施例】次に、本発明を、以下の実施例及び比較例に
基づき、より詳細に説明する。しかし、本発明は、これ
らの実施例によって制限されるものではない。
【００３８】実施例１ 特開平５−５６９８７号記載の方法により、分娩直後に
後産として得た一体物から、ヒト由来の羊膜由来コラー
ゲン膜を得た。羊膜の酵素による精製の際には、フィシ
ン０．０１重量％を含むpH７．４の０．２M リン酸緩衝
液に、システイン０．０２M を加えた溶液に、羊膜を浸
漬した。このヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜及び２．
５重量％ゼラチン水溶液を用いて、２層、４層、６層又
は８層に積層して接着することによって積層膜を作成し
た。これに、高真空下（約−０．０８mPa 以下）、１０
５℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃又は１５０℃で、
それぞれ２４時間熱脱水架橋を加えた。更に、各温度条
件のほか、架橋時間を２時間〜２４時間の間で変化させ
たものも作成した。これらの膜を水中に浸漬し、膜の剥
離が起こるまでの日数を観察した。結果を第１表及び第
２表に示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】第１表及び第２表に示したように、いずれ
の条件で作成した本発明医用材料においても、膜が剥離
するまでの日数が３日以上であった。本発明医用材料の
用途においては、手術中における取り扱いの際に剥離し
ないことが必須であるが、上記の結果は、十分なもので
あった。
【００４２】実施例２ 接着剤として、１重量％コラーゲン塩酸（約１N 、pH約
３）溶液を用いた以外は実施例１と同様にして積層膜を
作成した。これらの水中での剥離が起こるまでの日数を
観察した。結果を第３表及び第４表に示した。
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】第３表及び第４表に示したように、いずれ
の条件で作成した本発明医用材料においても、膜が剥離
するまでの日数は、十分なものであった。
【００４６】実施例３ 実施例１記載の方法で得たヒト由来の羊膜由来コラーゲ
ン膜及び２．５重量％ゼラチン水溶液を用いて、２、
４、６又は８層の積層膜を作成し、高真空下（約−０．
０８mPa 以下）、１０５℃で１２時間熱架橋処理を施し
て、本発明医用材料を作成し、その縫合に伴う針裂け強
度を測定した。膜を１×４cmの長方形に切り、両端に縫
合用の針金を通して結んだ。一端を変換器（AIKON Cpu
ゲージ目盛容量５００gfのＢ型）に吊るし、他端を試験
スタンド（AIKON ENGINEERING MODEL-1356）に吊るし、
乾燥状態及び湿潤状態における針裂け強度を測定した。
結果を第５表に示した。
【００４７】
【表５】
【００４８】第５表に示したように、いずれの条件で作
成した本発明医用材料も、オートスーチャーで容易に切
断できる強度を示した。
【００４９】実施例４ 積層膜による全層性皮膚欠損に対する創傷被覆材 実施例３と同様の方法で作成したヒト由来の羊膜由来コ
ラーゲン膜の２層膜を用いて、ブタ皮膚全層欠損創に貼
付して、創傷被覆材としての効果を検討した。雌子ブタ
の背部に３×３cm2 の正方形の全層欠損創を６ヶ所作成
し、２ヶ所には、ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜の２
層膜を貼付し、別の２ヶ所には豚皮由来の抽出再構成コ
ラーゲンスポンジを貼付し、更に残りの２ヶ所には何も
貼付せずに開放創として、術後２、５、７、９、１２、
１６、３０日間経時的に観察した。術後２日目には、開
放創には滲出液が見られ、豚皮由来の抽出再構成コラー
ゲンスポンジ貼付創では、多量の滲出液が見られたが、
ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜２層膜貼付創は乾燥し
ていた。術後５日目には、３ヶ所とも痂皮で被われてい
たが、開放創及び豚皮由来抽出コラーゲンスポンジ貼付
創では、まだ滲出液が見られた。ヒト由来の羊膜由来コ
ラーゲン膜２層膜貼付創は乾燥していた。術後１２〜１
６日目には、開放創及び豚皮由来の抽出再構成コラーゲ
ンスポンジ貼付創における痂皮は、人為的に剥がすこと
ができたが、ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜２層膜貼
付創では、痂皮を剥がすことができず、無理に剥がすと
出血した。３０日後では、３ヶ所とも上皮化していた
が、ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜２層膜貼付創にお
いては、豚皮由来抽出再構成コラーゲンスポンジ貼付創
及び開放創におけるよりも、皮下組織が正常に近かっ
た。
【００５０】実施例５ 積層膜による分層性皮膚欠損に対する創傷被覆材 実施例３と同様の方法で作成したヒト由来の羊膜由来コ
ラーゲン膜の２層膜をブタ皮膚の分層欠損創に貼付し
て、創傷被覆材としての効果を検討した。対照群には、
キチン不織布、アルギン酸塩不織布、凍結乾燥豚皮真皮
層、ワセリンコーティング編物、ポリウレタン膜又は抗
菌剤含有軟膏塗布ガーゼを貼付して比較した。実験にお
いては、ブタの背部皮膚を、デルマトームにて３５／
１，０００インチの厚さで分層切除して、各材料を貼付
した。術後１０日間創傷を観察した。ヒト由来の羊膜由
来コラーゲン膜２層膜は、創傷面によく密着し、膜の下
に滲出液は見られず、細胞反応としても異種反応は見ら
れず、１０日後には創傷治癒が確認された。その他の材
料の貼付創では、創傷面に滲出液が見られたが、１０日
後には治癒した。
【００５１】実施例６ 実施例３と同様の方法で作成したヒト由来の羊膜由来コ
ラーゲン膜の４層膜を、内臓の損傷部に対して適用し
た。ビーグル犬の肺臓、肝臓、脾臓及び膵臓の一部を切
除し、その切断面にヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜の
４層膜を貼付し、空気、血液、胆汁、膵液などの流出を
止めることができるかどうかを観察した。いずれの例に
おいても、コラーゲン４層膜は、切断面によく吸いつ
き、密着した。また、膜が透明なため、切断面を透見す
ることができた。術後、創傷面からの血液、胆汁、膵液
などの流出は、全く見られず、排気管、排液管（ドレナ
ージチューブ）を留置することなく、全例が治癒した。
６週間後に各臓器の状態を調べたところ、いずれの臓器
の切断面も治癒しており、コラーゲン４層膜は吸収消失
していた。
【００５２】比較例１ ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜の４層膜の替わりにポ
リグリコール酸不織布（４層又は６層の積層物）を用い
た以外は、実施例６と同様の実験を行った。ポリグリコ
ール酸不織布を各臓器の切断面に貼付する際、単独では
貼付できず、フィブリン糊で接着させなければならなか
った。また、不織布が障害となって、切断面を透見する
ことができず、接着状態を確かめるのが困難であった。
術後６週間後に各臓器を調べたところ、貼付部位に不織
布が残存しており、周囲に炎症反応が見られた。
【００５３】実施例７ オートスーチャーによる内臓の部分切除を行う際のオー
トスーチャー用縫合補強材として、実施例３と同様の方
法で作成したヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜の３層膜
を筒状に縫合したものを、オートスーチャーの両側の柄
にかぶせ、縫合切断を行って、補強効果を観察した。イ
ヌの肺臓の一部分を、コラーゲン３層膜をかぶせたオー
トスーチャーで縫合、切離した。切離端からの空気漏れ
は全くなく、５０cmＨ2 Ｏの加圧でも漏れはなかった。
術後６週間後に肺の切離端を調べたところ、創はよく治
癒しており、コラーゲン３層膜も吸収されて消失してい
た。
【００５４】比較例２ オートスーチャー用縫合補強材として、ヒト由来の羊膜
由来コラーゲン膜の３層膜の替わりに、ポリグリコール
酸不織布（４層又は６層の積層物）を用いた以外は、実
施例７と同様の実験を行った。オートスーチャーによる
縫合は可能であったが、ポリグリコール酸不織布が硬す
ぎて、カッターでの切離が困難であった。また、不織布
が不透明なため、縫合が正しくできているかどうかを判
定することが、できなかった。そのため、一部の例で、
空気漏れを制御しきれなかった。術後６週間後に創部を
調べたところ、不織布の残存とこれに伴う炎症及び周囲
との強い癒着が見られた。
【００５５】比較例３ オートスーチャー用縫合補強材として、グルタールアル
デヒド架橋を行ったウシ心膜を用いた以外は、実施例
７、比較例２と同様の実験を行った。ウシ心膜は透明で
あり、それほど厚くないため、オートスーチャーでの縫
合、切離は、可能であった。６週間後に肺の切断面を調
べたところ、ウシ心膜は、そのままの形で残っており、
周囲に強い癒着が見られた。
【００５６】実施例８ 実施例３と同様の方法で作成したヒト由来の羊膜由来コ
ラーゲン膜の３層膜の片面に、ゼラチンのゲル層を形成
させて、癒着防止効果を調べた。２０重量％ゼラチン水
溶液を用いて、ヒト由来の羊膜由来コラーゲン膜の３層
膜の片面に、乾燥時の厚さで５mmのゼラチン層をコーテ
ィングし、高真空下（約−０．０８mPa 以下）、１０５
℃、２４時間の熱脱水架橋を行った。この膜をinvitro
で水中に浸漬して、融解速度を調べたところ、ゼラチン
のゲル層が、膜表面に１０日間存在することが認められ
た。このゲル層の形成されたコラーゲン３層膜を、イヌ
の心膜の３×３cmの欠損創に縫着して、癒着の有無を調
べた。６週間後に心膜の創部分を調べたところ、癒着は
認められず、また、補填したコラーゲン３層膜が消失し
て、生体固有の心膜が再生して、コラーゲン３層膜に置
き代わっていた。
【００５７】
【発明の効果】本発明の積層体からなる医用材料は、ヒ
ト由来の天然コラーゲン膜を用いているので、抗原性が
低く、免疫反応を惹起する可能性が少なく、創傷に適用
した場合、直ちに乾燥するため、細菌などが繁殖しにく
く、また、膜内に生体の毛細血管が伸展して、生体組織
の再生を促進し、更に生体適用後、分解及び吸収される
ので、後に除去する必要がないため、創傷被覆材、オー
トスーチャー用縫合補強材、又は内臓創傷補填材とし
て、好適に使用することができる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平７−213597（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−116242（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−266613（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−122227（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−266613（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−33702（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−52204（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−122225（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−56987（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−260549（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−170453（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−41952（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−503371（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 15/16 A61L 27/00

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも２層のヒト由来の天然コラー
    ゲン膜からなる医用材料であって、該ヒト由来の天然コ
    ラーゲン膜が、接着剤により接着されており、該医用材
    料の表面に、ムコ多糖又はゼラチンからなり、熱脱水架
    橋を施すことによってゾル〜ゲル化された層を更に形成
    した医用材料。
  2. 【請求項２】 ヒト由来の天然コラーゲン膜が、ヒト由
    来の羊膜由来コラーゲン膜又は絨毛膜由来コラーゲン膜
    である請求項１記載の医用材料。
  3. 【請求項３】 ２〜１０層のヒト由来の天然コラーゲン
    膜からなる請求項１記載の医用材料。
  4. 【請求項４】 ２〜１０層のヒト由来の羊膜由来コラー
    ゲン膜又は絨毛膜由来コラーゲン膜からなる請求項２記
    載の医用材料。
  5. 【請求項５】 ２〜５層のヒト由来の羊膜由来コラーゲ
    ン膜又は絨毛膜由来コラーゲン膜からなる請求項４記載
    の医用材料。
  6. 【請求項６】 ４又は５層のヒト由来の羊膜由来コラー
    ゲン膜又は絨毛膜由来コラーゲン膜からなる請求項５記
    載の医用材料。
  7. 【請求項７】 接着剤が、コラーゲン溶液又はゼラチン
    溶液である請求項１記載の医用材料。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の医用
    材料からなる創傷被覆材。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項記載の医用
    材料からなるオートスーチャー用縫合補強材。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか１項記載の医
    用材料からなる内臓創傷補填材。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の医用材料からなる癒着
    防止材。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の医用材料の製造方法で
    あって、少なくとも２層のヒト由来の天然コラーゲン膜
    を、接着剤により接着することによって積層し、そして
    架橋処理を施すことからなる方法。
  13. 【請求項１３】 架橋処理が、熱架橋処理である請求項
    １２記載の製造方法。
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