RU2677637C2 - Регенерация поврежденной ткани - Google Patents
Регенерация поврежденной ткани Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677637C2 RU2677637C2 RU2016104618A RU2016104618A RU2677637C2 RU 2677637 C2 RU2677637 C2 RU 2677637C2 RU 2016104618 A RU2016104618 A RU 2016104618A RU 2016104618 A RU2016104618 A RU 2016104618A RU 2677637 C2 RU2677637 C2 RU 2677637C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- wound
- tropoelastin
- edge
- contact
- tissue
- Prior art date
Links
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title description 16
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title description 16
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims abstract description 162
- 102100033167 Elastin Human genes 0.000 claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 254
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 254
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 34
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 34
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 34
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 68
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 53
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 47
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 47
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 38
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 24
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 21
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 18
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 18
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 18
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 18
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 18
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 12
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 12
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 12
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 10
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 7
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 7
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 210000001243 pseudopodia Anatomy 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 4
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 101000851054 Homo sapiens Elastin Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000001047 desmosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000301 hemidesmosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000029774 keratinocyte migration Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 108010011876 valyl-glycyl-valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCSROTYKMPBDL-USJZOSNVSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RLCSROTYKMPBDL-USJZOSNVSA-N 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 101000774655 Protobothrops mucrosquamatus Snake venom metalloproteinase TM-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940050561 matrix product Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/00051—Accessories for dressings
- A61F13/00063—Accessories for dressings comprising medicaments or additives, e.g. odor control, PH control, debriding, antimicrobic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/0203—Adhesive bandages or dressings with fluid retention members
- A61F13/0213—Adhesive bandages or dressings with fluid retention members the fluid retention member being a layer of hydrocolloid, gel forming material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/3633—Extracellular matrix [ECM]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Botany (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для заживления раны или улучшения реэпителизации раны, где способ заживления раны или улучшения реэпителизации раны включает: предоставление индивидуума, имеющего рану, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны; приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны; где тропоэластин предоставляют в форме геля, содержащего перекрестно сшитую гиалуроновую кислоту и тропоэластин; где реэпителизация раны обеспечивает заживление раны; с заживлением тем самым раны. Группа изобретений обеспечивает устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, способствующего реэпителизации раны. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 4 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к заживлению раны, в частности, к усовершенствованию реэпителизации ран.
Предпосылки изобретения
Упоминание любого предшествующего уровня техники в описании не является и не должно приниматься в качестве признания или любой другой формы предположения, что этот предшествующий уровень техники формирует часть общепринятых знаний в Австралии или любой другой юрисдикции, или что этот предшествующий уровень техники, как можно было ожидать, устанавливается, понимается и рассматривается как соответствующий специалистом в данной области техники.
Кожа состоит из двух слоев, эпидермиса и дермы, причем последняя соединяется с содержащей жиры подстилающей структурой, подкожной гиподермой. Эпидермис является самым тонким и находящимся снаружи компонентом кожи, состоящим главным образом из клеток кератиноцитов. Дерма представляет собой плотную соединительную ткань, состоящую из коллагена, эластиновых волокон и межфибриллярного геля из гликозаминогликанов, солей и воды.
Эпидермис и дерма сцеплены выступающими книзу эпидермальными гребнями и выступающими кверху сосочками дермы. Они разделены базальной мембраной, высокоспециализированной формой внеклеточного матрикса (ЕСМ), состоящего из гликопротеинов и протеогликанов.
Дерма состоит из двух структурно различных слоев: поверхностного тонкого сосочкового слоя дермы и более глубокого сетчатого слоя дермы. Сосочковый слой дермы состоит из соединительной ткани, содержащей тонкие эластиновые волокна, и имеет форму небольших пальцевидных выростов, известных как сосочки дермы, которые, как обсуждалось ранее, соединяют дерму с эпидермисом. Сетчатый слой дермы включает плотную, нерегулярную соединительную ткань, содержащую пучки коллагена, переплетенные в сетчатую структуру, и толстые, горизонтально выровненные эластиновые волокна.
Заживление раны представляет собой сложный процесс, в котором ткань репарирует или регенерирует сама себя после повреждения. Некоторые ткани способны к регенерации, но могут иметь тенденцию к механизмам репарации с участием фиброза, если соответствующие условия не обеспечены. Кожа является одним из примеров. Другие ткани не способны к регенерации и могут подвергаться только механизмам репарации, ведущим к фиброзу и формированию рубца.
Классическую модель заживления раны можно разделить на три или четыре последовательные, даже перекрывающиеся, фазы: (1) гемостаз, (2) воспалительная, (3) пролиферативная и (4) ремоделирование. Пролиферативная фаза характеризуется ангиогенезом, отложением коллагена, формированием грануляционной ткани и реэпителизацией.
Ангиогенез происходит в то же самое время, что и пролиферация фибробластов. Ангиогенез является крайне необходимым для других этапов заживления раны, поскольку активность фибробластов и эпителиальных клеток требует кислорода и питательных веществ. Согласно настоящему способу стволовые клетки эндотелиальных клеток и других сосудистых клеток, происходящие из кровотока и частей неповрежденных кровеносных сосудов, развивают псевдоподии и проталкиваются через ЕСМ в раневой участок для создания новых кровеносных сосудов. Эндотелиальные клетки привлекаются в раневую область фибронектином, находящимся на фибриновой корке, и хемотактически с помощью ангиогенных факторов, высвобождаемых другими клетками, например макрофагами и тромбоцитами, в среде с низким содержанием кислорода. Чтобы мигрировать, эндотелиальные клетки нуждаются в коллагеназах и активаторе плазминогена, чтобы разрушить сгусток и часть ЕСМ. Цинк-зависимые металлопротеиназы расщепляют базальную мембрану и ЕСМ, чтобы обеспечить миграцию клеток, пролиферацию и ангиогенез. Когда ткань в достаточной мере перфузируется, миграция и пролиферация эндотелиальных клеток снижена. В конечном итоге кровеносные сосуды, в которых больше нет необходимости, погибают путем апоптоза.
Важной является выработка и отложение коллагена, поскольку это повышает прочность раны, обеспечивая большую устойчивость к воздействию, чем фибрин-фибронектиновый сгусток. Кроме того, клетки, участвующие в воспалении, ангиогенезе и построении соединительной ткани, прикрепляются к, растут и дифференцируются на коллагеновом матриксе, заложенном фибробластами. Коллаген III типа и фибронектин, как правило, начинают вырабатываться в значительных количествах где-то между приблизительно 10 часами и 3 днями в зависимости, главным образом, от размера раны. Их максимумы отложения от одной до трех недель. Они являются преобладающими эластичными веществами до поздней фазы созревания, в которой их замещает более прочный коллаген I типа. Даже если фибробласты вырабатывают новый коллаген, коллагеназы и другие факторы разрушают его. Вскоре после ранения синтез преобладает над распадом, так что уровень коллагена в ране растет, но позднее выработка и распад становятся равными, так что чистый прирост коллагена отсутствует. Этот гомеостаз сигнализирует о начале поздней стадии созревания. В первые два или три дня после повреждения фибробласты в основном мигрируют и пролиферируют, а позже, как описано выше, они являются основными клетками, которые закладывают коллагеновую матрицу в раневом участке. Считается, что эти фибробласты происходят из соседней неповрежденной кожной ткани. Первоначально фибробласты используют перекрестно сшивающиеся фибриновые волокна, которые образуются в конце фазы воспаления, чтобы мигрировать через рану, в дальнейшем прилипая к фибронектину. Затем фибробласты откладывают основное вещество в раневое ложе и позднее коллаген, к которому они могут прилипать для миграции, тем самым создавая основу для формирования грануляционной ткани. Грануляционная ткань функционирует в качестве зачаточной ткани и начинает появляться в ране уже во время фазы воспаления, от двух до пяти дней после ранения, и продолжает расти до тех пор, пока не покроет раневое ложе. Грануляционная ткань состоит из новых кровеносных сосудов, фибробластов, воспалительных клеток, эндотелиальных клеток, миофибробластов и компонентов нового, предварительного внеклеточного матрикса (ЕСМ). Предварительный ЕСМ отличается по составу от ЕСМ в нормальной ткани и его компоненты происходят из фибробластов. Такие компоненты включают фибронектин, коллаген, гликозаминогликаны, эластин, гликопротеины и протеогликаны. Его основными компонентами являются фибронектин и гиалуроновая кислота, которые создают очень гидратированный матрикс и облегчают миграцию клеток. Позднее этот предварительный матрикс заменяется на ЕСМ, который более близко напоминает находящийся в неповрежденной ткани. В конце фазы грануляции фибробласты подвергаются апоптозу, превращая грануляционную ткань из среды, богатой клетками, в среду, которая в основном состоит из коллагена.
Формирование грануляционной ткани в открытой ране делает возможным прохождение фазы реэпителизации, поскольку эпителиальные клетки мигрируют сквозь новую ткань с образованием барьера между раной и окружающей средой. Базальные кератиноциты с краев раны и кожные придатки, такие как волосяные фолликулы, потовые железы и жировые (сальные) железы, являются основными клетками, ответственными за фазу эпителизации при заживлении раны. Они продвигаются в слое по всему раневому участку и пролиферируют на его краях, прекращая движение, когда встречаются в середине.
Кератиноциты мигрируют без первоначальной пролиферации. Миграция может начаться уже в течение нескольких часов после ранения. Однако эпителиальным клеткам требуется жизнеспособная ткань, чтобы мигрировать сквозь нее, так что если рана глубокая, она должна быть сначала заполнена грануляционной тканью. Таким образом, время начала миграции варьирует и может иметь место приблизительно через день после ранения. Клетки на границах раны пролиферируют на второй и третий день после ранения, чтобы обеспечить больше клеток для миграции.
Если базальная мембрана не нарушена, эпителиальные клетки заменяются в течение трех дней путем деления и миграции клеток вверх в базальный слой таким же образом, который имеет место в неповрежденной коже. Однако если базальная мембрана в раневом участке разрушена, реэпителизация должна происходить с границ раны и из кожных придатков, таких как волосяные фолликулы, потовые и сальные железы, которые проникают в дерму, выстланную жизнеспособными кератиноцитами. Если рана очень глубокая, кожные придатки также могут быть разрушены и миграция может происходить только от краев раны.
Миграция кератиноцитов по раневому участку стимулируется отсутствием контактного ингибирования и химическими веществами, такими как оксид азота. Прежде чем они начинают мигрировать, клетки должны растворить свои десмосомы и гемидесмосомы, которые обычно прикрепляют клетки с помощью промежуточных филаментов цитоскелета к другим клеткам и к ЕСМ. Трансмембранные рецепторные белки, называемые интегринами, которые составлены из гликопротеинов и обычно прикрепляют клетку к базальной мембране с помощью ее цитоскелета, высвобождаются из промежуточных филаментов клетки и перемещаются в актиновые филаменты, чтобы служить в качестве средства крепления к ЕСМ для псевдоподий во время миграции. Таким образом кератиноциты отсоединяются от базальной мембраны и способны проникать в раневое ложе.
Прежде чем начать мигрировать, кератиноциты изменяют форму, становясь более длинными и плоскими, вытягивая клеточные отростки наподобие ламеллиподий и широкие отростки, которые выглядят как оборки. Актиновые филаменты и форма псевдоподий. Во время миграции интегрины на псевдоподии прикрепляются к ЕСМ, и актиновые филаменты в выступе тянут клетку вдоль. Взаимодействие с молекулами в ЕСМ через интегрины дополнительно способствует образованию актиновых филаментов, ламеллиподий и филоподий.
Эпителиальные клетки взбираются одна по другой для того, чтобы мигрировать. Этот растущий слой эпителиальных клеток часто называют эпителиальным языком. Первые клетки, которые прикрепляются к базальной мембране, образуют базальный слой. Эти базальные клетки продолжают мигрировать по всему раневому ложу, и эпителиальные клетки над ними также скользят вместе. Чем быстрее происходит эта миграция, тем меньшим будет рубец.
Фибрин, коллаген и фибронектин в ЕСМ могут дополнительно сигнализировать клеткам о делении и миграции. Подобно фибробластам, мигрирующие кератиноциты для переползания используют фибронектин, перекрестно сшитый с фибрином, который был отложен при воспалении, в качестве места прикрепления.
По мере того, как кератиноциты мигрируют, они перемещаются по грануляционной ткани, но ниже корки (если она была образована), отделяя ее от подстилающей ткани. Эпителиальные клетки способны к фагоцитозу дебриса, такого как мертвая ткань и бактериальное вещество, который мог бы загромождать их путь. Поскольку они должны растворять любую корку, которая образуется, миграция кератиноцитов лучшим образом усиливается во влажной среде, поскольку сухая ведет к образованию более крупной и жесткой корки. Для того, чтобы пройти по ткани, кератиноциты должны растворить сгусток, дебрис и части ЕСМ, чтобы пройти насквозь. Они секретируют активатор плазминогена, который активирует плазминоген, превращая его в плазмин, для растворения корки. Клетки могут мигрировать только по живой ткани, поэтому они должны экскретировать коллагеназы и протеазы, такие как матричные металлопротеиназы (ММР), чтобы растворить поврежденные части ЕСМ на их пути, в частности, впереди мигрирующего слоя. Кератиноциты также ремоделируют базальную мембрану посредством протеолитического распада, используя вместо этого новый ЕСМ, заложенный фибробластами, чтобы переползать.
По мере того, как кератиноциты продолжают мигрировать, новые эпителиальные клетки должны образовываться на краях раны, чтобы заменить их и обеспечить больше клеток для продвигающегося слоя. Пролиферация вслед за миграцией кератиноцитов обычно начинается через несколько дней после ранения и происходит со скоростью, которая в 17 раз выше на этой стадии эпителизации, чем в нормальных тканях. До тех пор, пока вся область раны не покрыта заново, только пролиферирующие эпителиальные клетки находятся на краях раны.
Факторы роста, стимулированные интегринами и ММР, вызывают пролиферацию клеток на краях раны. Кератиноциты также сами продуцируют и секретируют факторы, в том числе факторы роста и белки базальной мембраны, которые помогают как в эпителизации, так и в других фазах заживления. Факторы роста также важны для врожденной иммунной защиты кожных ран путем стимуляции продукции противомикробных пептидов и хемотаксических цитокинов нейтрофилов в кератиноцитах.
Кератиноциты продолжают мигрировать по всему раневому ложу до тех пор, пока клетки с обеих сторон не встретятся по середине, и в этот момент контактное торможение вызывает остановку их миграции. Когда кератиноциты заканчивают мигрировать, они секретируют белки, которые формируют новую базальную мембрану. Клетки отменяют морфологические изменения, которые они претерпели для инициации миграции; они восстанавливают десмосомы и гемидесмосомы и снова прикрепляются к базальной мембране. Базальные клетки начинают делиться и дифференцироваться таким же образом, как это происходит в нормальной коже, чтобы восстановить слои, находящиеся в реэпителизированной коже.
Заживление раны и, в частности, регенерация тканей находится под влиянием целого ряда факторов и условий. Когда эти факторы или условия не доступны, результатом может быть репарация тканей и фиброз вместо регенерации, хроническое воспаление и/или образование язв. Примеры соответствующих факторов включают местные факторы, такие как тип, размер и расположение раны, и системные факторы, такие как достаточность кровоснабжения, наличие инфекции, движение и метаболический статус. Hashimoto et al. 2004, Biomaterials 25: 1407-1414 обсуждают применение гибридных пептидов при реэпителизации раны. Примечательно, исследование показало, что полученный из эластина пептид VGVAPG не продемонстрировал увеличение реэпителизации или объема регенерированной ткани по сравнению с отрицательным контролем. Исследование показывает преимущество полученных из ламинина пептидов для заживления раны в контексте как реэпителизации ран, так и формирования грануляционной ткани, эффективной для поддержания реэпителизации.
Остается потребность в усовершенствовании или альтернативных подходах к заживлению ран, особенно кожных ран или ран кожной ткани.
В частности, существует необходимость усовершенствования реэпителизации ран.
Существует также необходимость ускорения процесса заживления раны, например, путем улучшения или ускорения темпов прогрессирования процессов, лежащих в основе заживления раны, и в частности, реэпителизации и тому подобного.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на решение одной или нескольких из указанных выше потребностей, или на обеспечение усовершенствования заживления раны и в одном варианте осуществления предлагает способ заживления раны, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рану, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны;
где реэпителизация раны обеспечивает заживление раны;
тем самым заживляя рану.
В другом варианте осуществления предлагается способ улучшения реэпителизации раны, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рану, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны;
тем самым улучшая реэпителизацию раны.
В другом варианте осуществления предлагается способ минимизации рубцовой ткани, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рубцовую ткань;
- образование раны в рубцовой ткани, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны;
где реэпителизация раны минимизирует рубцовую ткань;
тем самым минимизируя рубцовую ткань.
В другом варианте осуществления предлагается тропоэластин для применения в заживлении раны или для применения в улучшении реэпителизации раны, где терапевтически эффективное количество тропоэластина приводят в контакт с краем раны в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны.
В другом варианте осуществления предлагается применение тропоэластина для заживления раны или для улучшения реэпителизации раны, где терапевтически эффективное количество тропоэластина приводят в контакт с краем раны в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны.
В другом варианте осуществления предлагается применение тропоэластина в изготовлении лекарственного препарата для заживления раны или для улучшения реэпителизации раны, где терапевтически эффективное количество тропоэластина приводят в контакт с краем раны в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны.
В вышеописанных вариантах осуществления тропоэластин может быть предоставлен для контакта с краем раны, но не с раневым ложем.
В описанных выше вариантах осуществления тропоэластин может быть предоставлен в мономерной форме, или он может быть предоставлен в перекрестно сшитой или не перекрестно сшитой форме.
В описанных выше вариантах осуществления тропоэластин может быть смешан с гелем перекрестно сшитой гиалуроновой кислоты с образованием состава, способствующего замедленному высвобождению тропоэластина.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 (А) представляет схему лечения ран на свиньях. Раны покрывали либо Integra (синие круги) или обрабатывали с кожной матрицей Integra, включающей 10% rH ТЕ (Integra с эластином; зеленые круги), или кожной матрицей Integra, покрывающей гидрогель 4% rH ТЕ (желтые круги). (В) Схема участков биопсии и перевязки раны.
Фигура 2: срез биопсии, окрашенный по VVG, из участка, обработанного Integra с эластином, демонстрирующий присутствие клеток фибробластов, новое отложение коллагена и присутствие эластиновых волокон.
Фигура 3: сравнение различных типов дермы, наблюдаемых в окрашенных по VVG образцах пункционной биопсии, взятых через две недели после операции. А) Исходная дерма; В) Дерма, которая по виду наполовину новообразованная и наполовину нормальная (обведено); С) Дерма новообразованного вида (обведено: менее эозинофильное окрашивание, коллагеновые волокна выглядят тоньше и менее организованными, более клеточная, чем дерма нормального вида); D) Дерма нормального вида (обведено: более эозинофильное окрашивание, коллагеновые волокна выглядят толще и более организованными, менее клеточная, чем дерма, которая выглядит новообразованной.)
Фигура 4: срез ткани из раневого участка, обработанного с кожной матрицей Integra + гидрогель 4% rH ТЕ, через две недели после операции. Эластиновые волокна можно видеть в направлении к основанию дермы ниже видимого геля rH ТЕ в кожной ткани, которая выглядит как нормального вида. Кожную ткань аналогичного вида также можно наблюдать в пределах гидрогеля rH ТЕ.
Фигура 5: сравнение количества кровеносных сосудов в каждом слое дермы в образцах пункционной биопсии, взятых через 2 недели после операции. Integra с эластином сравнили с соответствующим краниальным (кран) или каудальным (кауд) контролем только с кожной матрицей Integra от той же свиньи. Образцы VVG-окрашенной пункционной биопсии исследовали при 100-кратном увеличении и оценили с помощью программного обеспечения ImageJ. Микрофотографии взяли с нескольких уровней в дерме. Первый уровень дермы (уровень 1) получили путем перемещения поля зрения, видимого в камере, так, что гиподерма находилась как раз вне видимости. Последующие уровни получили путем перемещения образца на 0,5 полей зрения (как это наблюдается в микроскоп) в направлении эпидермиса. Таким образом, уровень 2 над гиподермой находится на 0,5 полей зрения (как это наблюдается в микроскоп) от изображения уровня 1. Три изображения взяли на каждом уровне дермы: по одному с каждого края образца и один в середине. Этот способ гарантировал, что изображения, полученные на различных уровнях дермы, не будут содержать одни и те же кровеносные сосуды, поскольку каждое поле зрения в микроскоп имело диаметр 2,5 мм, тогда как каждое изображение, взятое камерой, составило 650 мкм в ширину. Критериями для кровеносных сосудов были: а) размер просвета должен был быть равен или больше, чем 10 мкм; и б) просвет должен был быть выстлан по меньшей мере 2 клетками с темными удлиненными ядрами. Идентичность сосудов иногда была положительно подтверждена присутствием клеток крови в просвете и/или наличием гладко-мышечных клеток в средней оболочке стенки сосуда.
Фигура 6: (А) Пример небольших выступов эпидермиса в дерму в образце, обработанном только Integra. (В) Пример сетеподобных гребней эпидермиса в образце с Integra с эластином.
Фигура 7: Рекомбинантный человеческий тропоэластин предлагается для способствования процессу заживления раны через передачу сигналов хемотаксиса, которые содействуют привлечению фибробластов и кератиноцитов, а также васкуляризации регенерированной ткани.
Подробное описание вариантов осуществления
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что тропоэластин улучшает реэпителизацию в полнослойных ранах кожи.
Важно отметить, что, как показано в примерах в данном документе, авторы настоящего изобретения обнаружили, что контакт тропоэластина с краем раны в виде эпидермальных клеток, которые образуют границу вокруг раны, является критическим для улучшения реэпителизации кожи. Немаловажно, что там, где тропоэластин обеспечивают в раневое ложе при ограниченном устойчивом контакте с краем раны, нет почти никакого улучшения реэпителизации раны.
Несмотря на нежелание быть связанными гипотезой, авторы настоящего изобретения считают, что это устойчивый или постоянный контакт тропоэластина с краем раны или по меньшей мере постоянное размещение в непосредственной близости от края раны обеспечивает улучшение заживления раны, наблюдаемое в данном документе. Опять же, несмотря на нежелание быть связанными гипотезой, предполагают, что при контакте с краем раны или расположении в непосредственной близости от него, различные протеазы, экспрессированные в ходе процесса заживления раны, могут образовывать протеолитические фрагменты тропоэластина или облегчать высвобождение мономеров тропоэластина, которые способствуют различным процессам заживления раны и регенерации ткани. Примеры в данном документе показывают, что эти процессы включают неоваскуляризацию, клеточный хемотаксис, миграцию и пролиферацию, а также формирование основного вещества.
Усовершенствования в реэпителизации являются важными, поскольку как в терапевтической, так и в косметической перспективе может быть решающе важным, чтобы рана закрылась функциональной эпидермальной тканью. Если закрытие раны не наблюдается, существует опасность, что процесс регенерации ткани имеет тенденцию становиться похожим на репарацию ткани и фиброз, приводя к формированию ткани, имеющей нестандартную функцию и вид. Существует также опасность хронического воспаления и язвообразования. Усовершенствования в эпителизации в плане степени реэпителизации и времени до реэпителизации являются существенными в данном контексте.
Считается, что полученные результаты, описанные выше, особенно неожиданны, поскольку до настоящего времени, хотя существовали ограниченные ранние данные in vitro по биоактивности полученных из эластина пептидов, ранние раневые модели in vivo продемонстрировали, что полученные из эластина пептиды, такие как VGVAPG, неэффективны для получения улучшений, описанных в данном документе. См., например, Hashimoto supra. Несмотря на нежелание быть связанными гипотезой и по меньшей мере в том объеме, который соответствует реэпителизации раны, считается, что неспособность расположить эти пептиды в соответствии со структурой раны, описанной в данном документе, означает, что улучшения, описанные в данном документе, не возникали в этих более ранних исследованиях.
Таким образом, в одном варианте осуществления предлагается способ заживления раны. Способ включает предоставление индивидуума, имеющего рану. Рана может возникнуть из-за любого повреждения кожной ткани. Примеры повреждения включают в себя ожог, рваную рану, ссадину, резаную рану, прокол или прободение.
Обычно повреждение представляет собой такое, которое вызвано разрывом, прободением или ранением эпидермального слоя и дермы. Может быть также вызвано ранение ткани ниже дермы, в том числе подкожной клетчатки, мышцы или кости. Таким образом, рана может быть поверхностной раной, неполнослойной раной или полнослойной раной.
В целом настоящее изобретение применяется к регенеративным процессам, относящимся к дермальной и эпидермальной областям, включая формирование грануляционной ткани, и ассоциированным процессам, в том числе к ангиогенезу, отложению коллагена и тому подобному, и реэпителизации.
Повреждение может быть преднамеренным, например, хирургическим, или случайным, например, травмой.
Рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны. Как правило, повреждение образует раненую область ткани, характеризующуюся отсутствием эпителиальных клеток, которые в норме образовывали бы эпителиальный слой над областью, в которой образовалась рана. Ткань, которая по существу не повреждена и располагается вокруг участка повреждения, обычно содержит нормальный эпидермальный слой из эпидермальных клеток. Именно эти клетки, которые примыкают к ране, образуют край раны. Как обычно понимается, край раны или граница раны становится местом пролиферации эпителиальных клеток во время процесса реэпителизации.
Согласно настоящему изобретению край раны или границу раны приводят в контакт с тропоэластином или полученными из эластина фрагментами в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны. Это считается важным этапом настоящего изобретения. Как описано в примерах в данном документе, реэпителизация имеет свойство быть обнаруженной там, где тропоэластин находится в контакте с, или расположен в непосредственной близости от края раны. Например, реэпителизация может быть более полной или естественно структурированной, и темп реэпителизации может быть ускоренным. Некоторые из этих характеристик не наблюдаются, например, когда тропоэластин находится в контакте только с раневым ложем.
Как описывается в данном документе, раневое ложе, как правило, представляет собой поверхность кожной ткани, возникающую из-за повреждения, на которой в конечном итоге формируется грануляционная ткань в функциональном регенеративном процессе. Под 'расположен в непосредственной близости от края раны' подразумевается, что тропоэластин обеспечивают так, что он или его различные протеолитические фрагменты расположены настолько близко к краю раны, чтобы легко допустить диффузию тропоэластина или его протеолитических фрагментов для контакта с краем раны. В этом контексте расположение тропоэластина или его фрагментов, полученных из эластина, только в или на раневом ложе, как показано в данном документе, не обеспечивает реэпителизацию, которую можно наблюдать, когда тропоэластин добавляют к краю раны. Следовательно, введение тропоэластина только в раневое ложе согласно настоящему изобретению не наблюдается, так как имеется расположение тропоэластина в непосредственной близости от края раны.
Существует ряд подходов для облегчения контакта тропоэластина или полученных из эластина фрагментов с краем раны. В одном варианте осуществления тропоэластин предоставляется в форме, которая обеспечивает постоянный контакт с краем раны. Например, тропоэластин может предоставляться в форме геля, имеющего вязкость или прилипание, обеспечивающие возможность гелю и, соответственно, тропоэластину или его фрагментам, оставаться в контакте с краем раны. Примеры конкретных составов геля включают те, которые в целом обсуждаются в WO 2012068619.
В другом варианте осуществления тропоэластин предоставляется внутри или на твердой фазе, такой как перевязочный материал, стент, устройство и т.п., которая приспособлена для устойчивого контакта твердой фазы (и, следовательно, тропоэластина, расположенного внутри или на твердой фазе) с краем раны. Например, твердая фаза, такая как каркас, объемообразующее средство или протез, может быть помещена в раневое ложе, так что апикальная поверхность каркаса совмещается с краем раны, позволяя обеспечить тропоэластин или полученный из эластина пептид в гелевом или другом формате на апикальной поверхности каркаса, или подобного, в контакте с краем раны. Примеры конкретных устройств с твердой фазой включают те, которые предполагают электропрядение тропоэластина, факультативно, с другими молекулами соединительной ткани, такими как коллаген, и те, которые предполагают совместное осаждение с другими молекулами соединительной ткани, такими как коллаген.
В альтернативном подходе это сами условия, в которых предоставляется тропоэластин, что обеспечивает устойчивый контакт тропоэластина с краем раны. Например, тропоэластин может предоставляться в растворителе, который распыляют или наносят на край раны, а затем обеспечивают условия для выпаривания растворителя с края раны, оставляя тропоэластин или его фрагмент в контакте с краем раны.
Тропоэластин или полученный из эластина фрагмент, как правило, предоставляют в терапевтически эффективном количестве. Как правило, это любое количество, которое приводит к улучшению реэпителизации в контексте либо степени реэпителизации, или времени для завершения реэпителизации по сравнению со степенью или временем реэпителизации в условиях, когда тропоэластин или полученный из эластина фрагмент предоставлен иначе. Обычно тропоэластин предоставляют в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл, хотя это будет зависеть от различных факторов, относящихся к регенерации кожной ткани, обсуждаемых выше. В этом диапазоне следующие концентрации могут быть особенно полезны: 1 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл, 100 мг/мл, 150 мг/мл и 200 мг/мл.
Таким образом, в одном варианте осуществления предлагается способ заживления раны, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рану, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с тропоэластином в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны, где реэпителизация раны способствует заживлению раны, тем самым заживляя рану. В этом варианте осуществления тропоэластин может предоставляться для использования в форме, которую можно наносить на край раны для устойчивого контакта тропоэластина с краем раны. Такой формой может быть гель. Предпочтительно, в этом варианте осуществления тропоэластин предоставляют в устойчивом контакте с краем раны в течение не более чем приблизительно от 1 до нескольких недель, предпочтительно без контакта с раневым ложем.
В соответствии с настоящим изобретением тропоэластин или полученные из эластина пептиды предоставляют на период времени, обеспечивающий реэпителизацию раны. Период времени обычно зависит от характера раны и других факторов, связанных с регенерацией тканей, указанных выше. Если рана представляет собой небольшую острую рану, возникшую из-за травмы, может быть необходимо предоставить тропоэластин в устойчивом контакте с краем раны на период времени от не более чем приблизительно 1 до приблизительно 2 недель. Может потребоваться всего лишь одно наложение тропоэластина. То же самое можно применить, если рана представляет собой чистую хирургическую рану, хотя это будет зависеть от размера и характера раны. Если рана является более сложной, например, в результате существенной потери кожной ткани или нижележащих тканей, например, как при обширной травме или хроническом повреждении, может быть необходимо предоставить тропоэластин согласно схемы применения, например в соответствии с периодом времени, в течение которого обычно перевязывают и очищают рану. В этих обстоятельствах может быть необходимо добавлять тропоэластин на край раны ежедневно в течение периода времени от 1 до 3 недель или более, или в форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение терапевтически эффективного количества тропоэластина на край раны в течение от 1 до 3 недель или более.
В описанном выше варианте осуществления настоящего изобретения улучшенная реэпителизация раны возникает из устойчивого контакта тропоэластина с краем раны в процессе заживления раны, что приводит к заживлению раны. В варианте осуществления и как установлено в приведенных в данном документе примерах, можно улучшить реэпителизацию без существенного контакта тропоэластина с раневым ложем.
Как обычно понимается, раневое ложе, как правило, формируется в дермальном слое и может распространяться на подкожные слои или другие слои, расположенные ниже дермального слоя. Раневое ложе, как обычно понимается, это такая поверхность нормальной неповрежденной ткани, в частности, кожной ткани, которая расположена в пределах раны. Раневое ложе можно по-другому определить как часть раны, в которой происходит формирование грануляционной ткани. Раневое ложе обычно не включает эпидермальную ткань и, следовательно, раневое ложе само по себе не содержит 'край раны', как отражено в данном документе. Более подробно, как это обычно понимается, все кожные раны, которые прошли сквозь дермальный слой (например, неполнослойная или полнослойная рана), будут иметь край раны и раневое ложе. Кожные раны, которые являются поверхностными, будут иметь край раны, но не существенное раневое ложе (действительно, поверхностная рана может просто открыть в других отношениях неповрежденную кожную ткань). Следовательно, как обычно понимается и в соответствии с настоящим изобретением, 'край раны' и 'раневое ложе' представляют собой два различных понятия.
Одним из специфических применений настоящего изобретения, описанного в данном документе, является ремоделирование или существенное удаление рубца и связанной фиброзной ткани. Как обычно понимается, рубцовая ткань возникает в результате репарации тканей. Конечным результатом является формирование тканевой структуры, в которой отсутствуют структурные и функциональные аспекты соответствующей ткани, в которой расположен рубец или фиброз. В частности, обнаружили, что при расположении тропоэластина или полученного из эластина фрагмента относительно строения раны, описанного в данном документе, становится возможным индуцировать ключевые аспекты регенерации тканей и тогда становится возможным индуцировать рану, а затем процесс заживления раны в рубцовой ткани. Таким образом, в другом варианте осуществления предлагается способ минимизации рубцовой ткани, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рубцовую ткань;
- образование раны в рубцовой ткани, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны;
где реэпителизация раны минимизирует рубцовую ткань;
тем самым минимизируя рубцовую ткань.
В одном варианте осуществления минимизация рубцовой ткани относится к удалению рубцовой ткани. В другом варианте осуществления рубцовую ткань минимизируют путем минимизации объема или минимизации распространенности рубцовой ткани в данной области кожи.
Рану можно создать различными методами, известными в данной области техники. Один особенно предпочтительный метод включает формирование множества микропункций вдоль рубцовой ткани таким образом, чтобы создать несколько ран в рубце. Затем тропоэластин или полученный из эластина пептид предоставляют в устойчивом контакте с краем раны или раневым ложем, чтобы обеспечить регенеративные процессы ткани, описанные в данном документе.
В одном варианте осуществления тропоэластин предоставляют в форме, в которой мономеры тропоэластина не являются перекрестно сшитыми.
В другом варианте осуществления тропоэластин предоставляют в форме композиции, которая не включает в себя лизилоксидазу или другой перекрестно-сшивающий реагент.
В другом варианте осуществления тропоэластин предоставляют в форме композиции, которая не включает в себя антиоксиданты на основе аминокислот.
Обычно тропоэластин для применения в настоящем изобретении представляет собой рекомбинантный или синтетический тропоэластин и предоставляется в бесклеточной композиции.
Как используется в данном документе, за исключением того, где контекст требует иного, термин "содержать" и вариации этого термина, такие как "содержащий", "содержит" и "содержащийся", не предназначены для исключения других добавок, компонентов, систем или этапов.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения и дополнительные варианты осуществления аспектов, описанных в предыдущих пунктах, будут очевидны из следующего описания, приведенного в качестве примера и со ссылкой на прилагаемые графические материалы.
Будет понятно, что настоящее изобретение, раскрытое и описанное в данном описании, распространяется на все альтернативные комбинации двух или более отдельных особенностей, упомянутых или очевидных из текста или графических материалов. Все из этих отличающихся комбинаций составляют различные альтернативные аспекты настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1 Регенерация дермы полнослойных хирургических ран
Настоящее исследование оценило влияние рекомбинантного человеческого тропоэластина (rH ТЕ) на регенерацию дермы полнослойных хирургических ран на свиной модели после применения кожной матрицы Integra с наличием и без rH ТЕ. Анализ регенерированной дермы в момент времени две недели показал, что наличие rH ТЕ в кожной матрице Integra привело к улучшенному процессу заживления раны. Улучшение было отмечено по увеличению числа фибробластов, повышению отложения коллагена, увеличению васкуляризации регенерированной кожной ткани и увеличению уровня обнаруженных эластиновых волокон в регенерированной дерме. Эти события сопровождались увеличением пролиферации кератиноцитов, приводящей к улучшению эпителизации раны благодаря присутствию rH ТЕ.
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Тестируемые объекты
Три продукта оценивали в настоящем исследовании:
- Контроль: Кожная матрица Integra
- Тест А: Кожная матрица Integra, содержащая 10% rH ТЕ (Integra с эластином)
- Тест В: Кожная матрица Integra, покрывающая гидрогель 4% rH ТЕ
Полнослойная свиная модель
Две свиньи были использованы в данном исследовании, каждая с четырьмя раневыми участками, по два с каждой стороны животного, как показано на рисунке ниже.
На каждой свинье две раны с одной стороны покрывали с Integra, а две раны с другой стороны обрабатывали как тест А и В, как указано на Фигуре 1A.
Анализ раны
Отбор образцов в раневом участке впервые предпринимали через две недели после хирургической операции и лечения. Биопсию раневого участка проводили, как описано выше. Образцы подвергали гистопатологическому и иммуногистохимическому анализу для оценки инфильтрации фибробластов, отложения коллагена и эластина, васкуляризации регенерированной ткани и регенерации эпителия.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Инфильтрация фибробластов кожной матрицы Integra:
Количество фибробластов возрастало во всех конструкциях, но наиболее повышено в присутствии rH ТЕ. Эффект был наиболее выраженным в Integra с эластином, когда rH ТЕ пропитывал всю конструкцию.
Отложение коллагена и эластина:
Повышенные уровни фибробластов приводили к увеличенному отложению коллагена в присутствии rH ТЕ, как было обнаружено с помощью окрашивания гематоксилином и эозином (Н&Е) и по Вирхову-Ван Гизону (VVG), как показано на Фигуре 2.
Наличие эластина (т.е. не rH ТЕ) в срезах биопсий, взятых из каждого из обработанных участков, оценивали с помощью окрашивания срезов биопсий по VVG. Поскольку было невозможно точно отличить эндогенные эластиновые волокна от тех, которые могли регенерировать в ходе процесса репарации кожи, срезы ткани из каждого обработанного участка просто оценивали на наличие или отсутствие эластиновых волокон в репарированной кожной ткани. Общее количество срезов анализировали в данном исследовании для кожной матрицы Integra отдельно, кожной матрицы Integra плюс гидрогель 4% rH ТЕ и Integra с эластином составляло 32, 16 и 16, соответственно. Результаты обобщены в Таблице 1 ниже.
Примеры кожной ткани, встретившейся в ходе анализа VVG-окрашенных срезов биопсий, представлены на Фигуре 3. Кроме того, пример эластиновых волокон, присутствующих в кожной ткани, смежной с гидрогелем rH ТЕ, представлен на Фигуре 4.
Васкуляризация регенерированной дермы:
Уровень васкуляризации в регенерированной дерме оценивали гистопатологически. Количество кровеносных сосудов на различных уровнях ткани срезов биопсии оценивали под микроскопом, начиная с гиподермы и двигаясь поступательно в направлении эпидермиса, как описано на Фигуре 5. Как можно видеть из данных, представленных на Фигуре 5, наличие rH ТЕ в кожной матрице Integra (Integra с эластином) приводило к увеличению числа кровеносных сосудов в регенерированной ткани, особенно в направлении поверхностной дермы, по сравнению с участками, обработанными кожной матрицей Integra. Аналогичная тенденция наблюдалась в участках, обработанных с кожной матрицей Integra поверх 4% геля rH ТЕ.
Регенерация эпителия:
Регенерация эпителия в раневых участках была одним из наиболее ярких преимуществ Integra с эластином над другим тестируемым и контрольным объектами. Как указано в Таблице 2 и изображено на Фигуре 6, Integra с эластином приводила к почти полной реэпителизации раневого участка на 2 неделе и сопровождалась наличием сетеподобных гребней, указывающих на более естественное дермально-эпидермальное соединение.
Таблица 2. Особенности эпителия в образцах пункционной биопсии, собранных через две недели после хирургической операции наблюдали при 100-кратном увеличении. Изучили в общей сложности 16 образцов с Integra, 8 образцов гель TE + Integra и 8 образцов Integra с эластином. Зарегистрировали наличие полной или частичной эпителизации в пределах каждого образца пункционной биопсии. Эпителий с редкими гребнями классифицировали отдельно от того, где хорошо развитые и плотные гребни (гребни в части эпителия и гребни во всем эпителии, соответственно).
Выводы и обсуждение
Данные объясняются с помощью модели, изображенной на Фигуре 7, где rH ТЕ обеспечивает биологический стимул для репаративного процесса в коже, когда включен в Integra с эластином. Это ведет к большему уровню инфильтрации фибробластов, неоваскуляризации регенерированной ткани и эпителизации раневого участка. Эти преимущества означают, что применение Integra с эластином может устранить потребность в трансплантации кожи. Этот биологический стимул согласуется с известными свойствами rH ТЕ по содействию репаративному процессу в тканях, поскольку тропоэластин является хемотаксическим для клеток, участвующих в репаративном процессе в тканях, в том числе моноцитов (способствует неоваскуляризации, дифференциации, например, в фиброциты) и фибробластов [Almine et al., 2012].
Подтверждение того, что эффекты возникли из-за присутствия rH ТЕ, предоставила кожная матрица Integra + гидрогель 4% rH ТЕ, которая показала аналогичную тенденцию к увеличению инфильтрации фибробластов и неоваскуляризации. Как и следовало ожидать для локализованной доставки с гидрогелем, эффекты были ограничены более глубокой дермой, где наносили rH ТЕ-содержащий гель. Поскольку эти эффекты были в основном ограничены более глубокими слоями дермы, эпителиальная регенерация не наблюдалась; т.е. гель rH ТЕ был отделен от поверхностной дермы и эпидермиса кожной матрицей Integra. Мы наблюдали больше эластиновых волокон в этих биопсиях из регенерированной дермы. Вероятно, это наблюдалось благодаря замедленному высвобождению rH ТЕ. Гель rH ТЕ содержит полноразмерный мономер тропоэластина, который немодифицирован и постепенно вымывается из геля, поставляя тропоэластин, который могут использовать регенеративные фибробласты для конструирования эластиновых волокон. Первичные фибробласты кожи человека используют rH ТЕ в качестве субстрата для роста клеток и ремоделируют rH ТЕ в эластиновые волокна в процессе, который зависит от лизилоксидазы (активность которой ингибируется BAPN), и результатом которого являются зрелые эластиновые волокна (о чем свидетельствуют измерения эластичности и характерных флуоресцентных свойств эластиновых волокон) [лаб. Weiss, неопубликованные данные].
В заключение, и признавая, что эти исследования проводятся на небольшом количестве животных, можно сделать вывод, что включение rH ТЕ в кожную матрицу Integra может существенно ускорить дермальную и эпидермальную регенерацию.
Пример 2: Применение составов на основе электропрядения, совместного осаждения и геля.
В данном исследовании использовали свиней, каждую с четырьмя круглыми, 5 см в диаметре, раневыми участками, по два с каждой стороны животного. У каждой свиньи две раны с одной стороны покрывали доступным для приобретения продуктом кожной матрицы и две раны с другой стороны обрабатывали любым из тестируемых объектов А, В или С.
Анализ раны
Отбор образцов в раневом участке впервые предпринимали через две недели после хирургической операции и лечения. Биопсию раневого участка проводили, как описано выше. Образцы подвергали гистопатологическому и иммуногистохимическому анализу для оценки инфильтрации фибробластов, отложения коллагена и эластина, васкуляризации регенерированной ткани и регенерации эпителия.
Получение тестируемого объекта А: Электроспряденные каркасы
В различных пропорциях комбинировали тропоэластин и коллаген в 20% (вес/об.) растворе белка в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (HFP). Последние включали 100% тропоэластин, 80% тропоэластин с 20% коллагеном, 60% тропоэластин и 40% коллаген, 50% тропоэластин и 50% коллаген, и 100% коллаген. Растворы загружали в шприц, снабженный тупой иглой 18 калибра, и со скоростью потока 3 мл в час модулировали с помощью шприцевого насоса. Иглу соединяли с положительным источником питания 20 кВ и направляли на заземленный, 30 мм диаметром круглый латунный анод при расстоянии от анода 20 см. Электроспряденные каркасы химически перекрестно сшивали для стабилизации их структур в водном окружении. Каркасы помещали в эксикатор с открытым циклом и перекрестно сшивали паром из отдельного 25% (об./об.) водного раствора глутаральдегида, затем гасили путем погружения в раствор 0,2 М глицина в течение ночи. Затем каркасы несколько раз промывали в PBS. См. Rnjak-Kovacina J. et al. Acta Biomater. 2012 Oct; 8(10):3714-22. Этот объект более существенно перекрестно сшит, чем тестируемый ниже объект В. Он имеет тенденцию быть более склонным к клеточной инфильтрации.
Получение тестируемого объекта В: Коллагеновые губки, содержащие тропоэластин
Белый продукт совместного осаждения бычьего коллагена I типа, смешанного с 10% вес/вес тропоэластином в 0,05 М уксусной кислоте (pH 3,2), превращали в высокопористую белую мембрану посредством лиофилизации. Контроль среднего диаметра пор достигали путем установки начальной температуры полки быстрого замораживания в жидком азоте. Последующее воздействие на сухое твердое вещество температурой 105°C и вакуумом 6 кПа в течение 24 ч вводило ковалентные перекрестные сшивки между полипептидными цепями коллагена. Конструкцию погружали в ванну, содержащую 0,25% водный глутаральдегид в 0,05 М уксусной кислоте, и коллаген подвергался дополнительной перекрестной сшивке. Конструкции промывали в деионизованной воде в течение 24 часов. См. Kanematsu A. et al. Biomaterials. 2004 Aug; 25(18):4513-20. Они имеют тенденцию быть более устойчивыми к распаду, чем тестируемый выше объект А.
Получение тестируемого объекта С: Коллагеновые губки с нижней частью из тропоэластинового геля
Полноразмерный тропоэластин включали в гель гиалуроновой кислоты по существу как описано в WO 2012068619 и помещали в шприц перед применением. Гель наносили на поверхность открытого раневого ложа, затем покрывали коллагеновой губкой, полученной, как описано для тестируемого объекта В, но пропуская тропоэластин.
Пример 3: Оценка регенерации эпителия на свиной модели прокалывания кожи
Каждой свинье обрабатывали до десяти участков 2 см×2 см поперек спины. Каждый участок получал один из трех способов обработки:
1) Участок А: Получали пункционные раны с использованием микропункционной иглы приблизительно каждые 2 мм друг от друга по всей площади кожи, подлежащей обработке. После обработки иглами гель, содержащий от 1% до 5% вес/об. белка тропоэластина, наносили местно на обрабатываемую область и удерживали на месте с помощью повязки Tegaderm, позволяя гелю удерживаться и проходить в пункционные участки.
2) Участок В: Получали пункционные раны с использованием иглы для подкожных инъекций, при этом каждая пункция включала инъекцию от 0,05 до 0,5 мл геля 1-5% вес/об. тропоэластина в верхнюю часть дермы кожной ткани. Пункции/инъекции наносили приблизительно в 2 мм друг от друга по всей области кожи, подлежащей обработке, с последующей перевязкой раны.
3) Участок С: Получали имплантацию от 0,5 до 2 мл геля 1-5% вес/об. тропоэластина в верхнюю часть дермы с использованием метода введения с перекрестной штриховкой с последующим нанесением пункционных ран по всей обработанной области с помощью микропункционной иглы приблизительно в 2 мм друг от друга.
Фотографии и пункционные биопсии выполняли в день 0, 7 и 28. Образцы подвергали гистопатологическому и иммуногистохимическому анализу для оценки инфильтрации фибробластов, отложения коллагена и эластина, васкуляризации регенерированной ткани и регенерации эпителия.
Пример 4: Оценка регенерации эпителия после лазерно-стимулированной доставки тропоэластина на модели свиной кожи
Изменение поверхности фракционным лазером создает вертикальные каналы в коже приблизительно 3 мм глубиной, которые содействуют доставке местно нанесенных лекарственных препаратов в кожу. Каждой свинье обработали до десяти участков 2 см×2 см поперек спины. Каждый участок обрабатывали фракционным одноканальным CO2 лазером по существу как описано Haedersdal et al. 2010 (Lasers Surg Med. 42(2):113-22). После обработки лазером тестируемые участки получали либо:
- гель гиалуроновой кислоты, содержащий 1-5% вес/об. тропоэластина, или
- контроль в виде геля гиалуроновой кислоты
Фотографии и пункционные биопсии выполняли в день 0, 7 и 28. Образцы подвергали гистопатологическому и иммуногистохимическому анализу для оценки инфильтрации фибробластов, отложения коллагена и эластина, васкуляризации и регенерации эпителия.
Литературные источники
Almine et at. 2012. Elastin Signaling in Wound Repair. Birth Defects Research (Part C) 96:248-257.
Claims (18)
1. Способ заживления раны или улучшения реэпителизации раны, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рану, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны; где тропоэластин предоставляют в форме геля, содержащего перекрестно сшитую гиалуроновую кислоту и тропоэластин;
где реэпителизация раны обеспечивает заживление раны;
с заживлением тем самым раны.
2. Способ по п. 1, где гель имеет вязкость или адгезию, которые обеспечивают устойчивый контакт тропоэластина с краем раны.
3. Способ по п. 1, где тропоэластин предоставляют на апикальной поверхности твердой фазы и указанную твердую фазу помещают в раневое ложе так, что апикальную поверхность твердой фазы совмещают с краем раны, обеспечивая тем самым устойчивый контакт тропоэластина с краем раны.
4. Способ по п. 3, где твердая фаза представляет собой перевязочный материал, стент, каркас, объемообразующее средство или протез.
5. Способ по п. 1, где гель, содержащий перекрестно сшитую гиалуроновую кислоту и тропоэластин, наносят шприцем на край раны в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны.
6. Способ по п. 1, где тропоэластин предоставляют в количестве от 0,1 мг/мл до 250 мг/мл на край раны.
7. Способ по п. 1, где тропоэластин предоставляют в устойчивом контакте с краем раны в течение периода не более чем от 1 до 2 недель.
8. Способ по п. 1, где тропоэластин не приводят в контакт с раневым ложем для обеспечения устойчивого контакта тропоэластина с раневым ложем.
9. Способ заживления раны или улучшения реэпителизации раны, включающий:
- предоставление индивидуума, имеющего рану, при этом рана включает в себя множество эпидермальных клеток, расположенных вокруг раны, тем самым образуя край раны;
- приведение в контакт края раны с терапевтически эффективным количеством тропоэластина в условиях, обеспечивающих устойчивый контакт тропоэластина с краем раны в течение периода времени, обеспечивающего реэпителизацию раны; где тропоэластин предоставляют в форме композиции, содержащей перекрестно сшитый коллаген и тропоэластин;
где реэпителизация раны обеспечивает заживление раны;
с заживлением тем самым раны.
10. Способ по п. 9, где композиция тропоэластина содержит перекрестно сшитый тропоэластин.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2013903092 | 2013-08-13 | ||
| AU2013903092A AU2013903092A0 (en) | 2013-08-13 | Regeneration of damaged tissue | |
| PCT/AU2014/050180 WO2015021508A1 (en) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | Regeneration of damaged tissue |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016104618A RU2016104618A (ru) | 2017-09-14 |
| RU2016104618A3 RU2016104618A3 (ru) | 2018-06-18 |
| RU2677637C2 true RU2677637C2 (ru) | 2019-01-18 |
Family
ID=52467858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016104618A RU2677637C2 (ru) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | Регенерация поврежденной ткани |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20160194379A1 (ru) |
| EP (2) | EP3033099B1 (ru) |
| JP (3) | JP6382311B2 (ru) |
| KR (3) | KR20160041949A (ru) |
| CN (2) | CN110464837A (ru) |
| AU (3) | AU2014306362B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016003082A8 (ru) |
| CA (1) | CA2920312C (ru) |
| ES (1) | ES2965893T3 (ru) |
| MX (2) | MX2016001436A (ru) |
| RU (1) | RU2677637C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015021508A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9688741B2 (en) | 2012-10-23 | 2017-06-27 | Elastagen Pty Ltd | Elastic hydrogel |
| CA2933047A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Elastagen Pty Ltd | Scalable three-dimensional elastic construct manufacturing |
| WO2015021508A1 (en) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | The University Of Sydney | Regeneration of damaged tissue |
| AU2016314775A1 (en) * | 2015-09-01 | 2018-03-22 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Formation of bone |
| WO2018081866A1 (en) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Elastagen Pty Ltd | Biosynthetic devices |
| EP3962517A1 (en) * | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Scar prevention and/or treatment |
| WO2022076117A1 (en) * | 2020-09-08 | 2022-04-14 | Protein Genomics Inc. | Biomimetic wound healing devices and related methods of treating diabetic wounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070005148A1 (en) * | 1994-11-15 | 2007-01-04 | Barofsky Andrew D | Method for using tropoelastin and for producing tropoelastin biomaterials |
| RU2453301C1 (ru) * | 2006-05-11 | 2012-06-20 | Ридженикс Ас | Введение клеток и клеточных экстрактов для омолаживания |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675387A (en) | 1985-07-26 | 1987-06-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for extracting protein with organic acid |
| US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
| US4947840A (en) | 1987-08-21 | 1990-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable templates for the regeneration of tissues |
| WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
| DE69124561T2 (de) | 1990-03-30 | 1997-09-04 | Shiseido Co Ltd | Methode zur reinigung von polypeptiden |
| WO1994007921A1 (en) | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Target binding polypeptide |
| CA2151883C (en) | 1992-12-22 | 2009-04-07 | Anthony Steven Weiss | Synthetic tropoelastin |
| US5726040A (en) | 1993-11-10 | 1998-03-10 | Ensley; Burt D. | Cosmetic compositions including tropoelastin isomorphs |
| AUPO591797A0 (en) | 1997-03-27 | 1997-04-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
| AU728480B2 (en) | 1996-08-07 | 2001-01-11 | Hospital For Sick Children, The | Self-aligning peptides derived from elastin and other fibrous proteins |
| AUPO156596A0 (en) * | 1996-08-09 | 1996-09-05 | University Of Sydney, The | Synthetic polynucleotides |
| CA2279902C (en) | 1997-02-07 | 2009-01-13 | Sisters Of Providence In Oregon | Method for using tropoelastin and for producing tropoelastin biomaterials |
| AUPO811797A0 (en) | 1997-07-18 | 1997-08-14 | University Of Sydney, The | Tropoelastin derivatives |
| AU9313298A (en) | 1997-09-04 | 1999-03-22 | Point Biomedical Corporation | Injectable tissue reconstruction material |
| AUPP472398A0 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-13 | University Of Sydney, The | Protease susceptibility II |
| US7232889B2 (en) | 1999-03-08 | 2007-06-19 | Genentech, Inc. | PRO300 antibodies |
| EP1196510A4 (en) * | 1999-05-28 | 2007-01-17 | Providence Health Sys Oregon | METHODS FOR THE PRODUCTION OF LAMINATED ELASTIN, ELASTIN BASED MATERIALS AND TROPOELASTINE PRODUCTS FOR TISSUE RECONSTRUCTION AND TRANSLATION |
| CA2685349C (en) | 1999-11-15 | 2013-09-17 | Bio Syntech Canada Inc. | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
| US20050244393A1 (en) | 1999-12-22 | 2005-11-03 | Henogen S.A. | Sealant or tissue generating product |
| US6808707B2 (en) * | 2000-02-04 | 2004-10-26 | Matrix Design | Wound healing compositions and methods using tropoelastin and lysyl oxidase |
| US20040110439A1 (en) | 2001-04-20 | 2004-06-10 | Chaikof Elliot L | Native protein mimetic fibers, fiber networks and fabrics for medical use |
| WO2002096978A1 (fr) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Keiichi Miyamoto | Elastine reticulee et son procede de production |
| AU2002952492A0 (en) | 2002-11-06 | 2002-11-21 | Cbio Limited | Chaperonin 10 immunosuppression |
| US8038991B1 (en) | 2003-04-15 | 2011-10-18 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | High-viscosity hyaluronic acid compositions to treat myocardial conditions |
| US8383158B2 (en) | 2003-04-15 | 2013-02-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods and compositions to treat myocardial conditions |
| FR2855969B1 (fr) | 2003-06-13 | 2012-11-30 | Coletica | Stimulation de l'activite d'une isoforme de lysyl oxydase pour lutter contre certaines pathologies dues a une elastogenese incomplete, absente ou desorganisee |
| FR2855968B1 (fr) | 2003-06-13 | 2012-11-30 | Coletica | Stimulation de la synthese et de l'activite d'une isoforme de la lysyl oxydase-like loxl pour stimuler la formation de fibres elastiques |
| US8226715B2 (en) | 2003-06-30 | 2012-07-24 | Depuy Mitek, Inc. | Scaffold for connective tissue repair |
| ATE542537T1 (de) | 2004-02-20 | 2012-02-15 | Human Matrix Sciences Llc | Verbindungen auf mangan- und eisenbasis für die elastogenese und behandlung von bindegewebe |
| US7192043B1 (en) | 2004-05-25 | 2007-03-20 | Mcluen Design, Inc. | Multi-terrain wheel chair |
| US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
| US20060062768A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Olexander Hnojewyj | Biocompatible hydrogel compositions |
| JP4381448B2 (ja) | 2005-03-16 | 2009-12-09 | 富士通株式会社 | Ｉｐネットワークにおけるマルチキャストツリー監視方法およびシステム |
| EP1863829A2 (en) | 2005-03-24 | 2007-12-12 | Straumann Holding AG | Method for protein purification comprising heat incubation in acetic acidic solution |
| US8828433B2 (en) | 2005-04-19 | 2014-09-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings |
| KR100785378B1 (ko) | 2005-09-05 | 2007-12-14 | 주식회사 바이오레인 | 다층구조의 유착방지제 |
| EP1945144A4 (en) | 2005-10-19 | 2012-12-05 | Kenton W Gregory | PROCESS FOR THE USE AND PRODUCTION OF TROPOELASTIN AND BIOMATERIALS BASED ON TROPOELASTIN |
| US7770126B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-08-03 | Microsoft Corporation | Assisting user interface element use |
| US8518105B2 (en) | 2006-03-24 | 2013-08-27 | Abbott Cardiovascular System Inc. | Methods and apparatuses for coating a lesion |
| US20070237735A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Laboratoires Dermo-Cosmetik Inc. | Anti-aging composition, kit and method of use |
| US20070287741A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Uri Herzberg | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis in mammals |
| US8846624B2 (en) | 2006-09-11 | 2014-09-30 | Emory University | Modified protein polymers |
| WO2008037028A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Martin Kean Chong Ng | Tropoelastin-based protoelastin biomaterials |
| BRPI0718615B8 (pt) * | 2006-11-13 | 2021-06-22 | Allergan Australia Pty Ltd | processo para produzir um material elástico a partir de tropoelastina e material elástico |
| WO2009015372A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Dermaplus, Inc. | Photo-protective dermatological formulations and methods of using the same |
| WO2009018546A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
| FR2920968B1 (fr) | 2007-09-14 | 2009-11-13 | Oreal | Procede cosmetique de traitement esthetique et/ou reparateur de la peau |
| WO2009099570A2 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Wake Forest University Health Sciences | Aligned scaffolding system for skeletal muscle regeneration |
| US8469961B2 (en) | 2008-03-05 | 2013-06-25 | Neville Alleyne | Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints |
| US8940331B2 (en) | 2008-11-22 | 2015-01-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hydrogels, methods of making hydrogels, methods of using hydrogels, and methods of isolating, trapping, attracting, and/or killing cancer cells |
| US8080265B2 (en) | 2009-02-20 | 2011-12-20 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating signs of skin aging |
| US8974803B2 (en) | 2009-03-10 | 2015-03-10 | The University Of Sydney | Injectable biomaterials |
| DK2550027T4 (da) | 2010-03-22 | 2019-05-13 | Allergan Inc | Tværbundne polysaccharid- og protein-polysaccharid-hydrogeler til blødvævsforøgelse |
| WO2011127478A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Nanovasc, Inc. | Sleeve for graft and method |
| US8658711B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-02-25 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process for the synthesis of methacrylate-derivatized type-1 collagen and derivatives thereof |
| EP3485919B1 (en) | 2010-11-23 | 2022-03-09 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Preparation and/or formulation of proteins cross-linked with polysaccharides |
| GB201021438D0 (en) | 2010-12-16 | 2011-02-02 | Imp Innovations Ltd | Layered fibrous construct |
| US9114128B2 (en) * | 2011-09-30 | 2015-08-25 | Protein Genomics, Inc. | Tropoelastins and uses thereof |
| KR20190040373A (ko) | 2011-09-30 | 2019-04-17 | 엘라스타겐 피티와이 리미티드 | 탄력섬유의 생체 내 합성 |
| US9688741B2 (en) * | 2012-10-23 | 2017-06-27 | Elastagen Pty Ltd | Elastic hydrogel |
| CA2933047A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Elastagen Pty Ltd | Scalable three-dimensional elastic construct manufacturing |
| WO2015021508A1 (en) * | 2013-08-13 | 2015-02-19 | The University Of Sydney | Regeneration of damaged tissue |
| RU2733495C2 (ru) | 2013-09-24 | 2020-10-02 | Аллерган Фармасьютикалз Интернэшнл Лимитед | Способ экстракции белка |
-
2014
- 2014-08-13 WO PCT/AU2014/050180 patent/WO2015021508A1/en active Application Filing
- 2014-08-13 CN CN201910782833.0A patent/CN110464837A/zh active Pending
- 2014-08-13 BR BR112016003082A patent/BR112016003082A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-08-13 EP EP14836821.0A patent/EP3033099B1/en active Active
- 2014-08-13 RU RU2016104618A patent/RU2677637C2/ru active
- 2014-08-13 CA CA2920312A patent/CA2920312C/en active Active
- 2014-08-13 CN CN201480049722.4A patent/CN105530951B/zh active Active
- 2014-08-13 JP JP2016533753A patent/JP6382311B2/ja active Active
- 2014-08-13 ES ES14836821T patent/ES2965893T3/es active Active
- 2014-08-13 KR KR1020167005263A patent/KR20160041949A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-08-13 US US14/911,401 patent/US20160194379A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-13 MX MX2016001436A patent/MX2016001436A/es active IP Right Grant
- 2014-08-13 EP EP23206907.0A patent/EP4316537A3/en active Pending
- 2014-08-13 KR KR1020227045816A patent/KR20230004965A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-08-13 KR KR1020217040694A patent/KR102488446B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-13 AU AU2014306362A patent/AU2014306362B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-29 MX MX2020011880A patent/MX2020011880A/es unknown
-
2018
- 2018-08-01 JP JP2018145202A patent/JP6639587B2/ja active Active
- 2018-10-24 US US16/169,908 patent/US11084867B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-11 AU AU2019204972A patent/AU2019204972B2/en active Active
- 2019-12-24 JP JP2019232193A patent/JP6891257B2/ja active Active
-
2021
- 2021-08-09 US US17/397,870 patent/US20220098281A1/en active Pending
- 2021-10-08 AU AU2021245202A patent/AU2021245202A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070005148A1 (en) * | 1994-11-15 | 2007-01-04 | Barofsky Andrew D | Method for using tropoelastin and for producing tropoelastin biomaterials |
| RU2453301C1 (ru) * | 2006-05-11 | 2012-06-20 | Ридженикс Ас | Введение клеток и клеточных экстрактов для омолаживания |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KELLOUCHE S. Tissue engineering for full-thickness bums: a dermal substitute from bench to bedside. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 363, no. 3, 23 November 2007. * |
| NASIM ANNABI Cross-linked open-pore elastic hydrogels based on tropoelastin, elastin and high pressure CO2. Biomaterials 31 (2010) p.1656 -1660. * |
| NASIM ANNABI Cross-linked open-pore elastic hydrogels based on tropoelastin, elastin and high pressure CO2. Biomaterials 31 (2010) p.1656 -1660. KELLOUCHE S. Tissue engineering for full-thickness bums: a dermal substitute from bench to bedside. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 363, no. 3, 23 November 2007. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2677637C2 (ru) | Регенерация поврежденной ткани | |
| Rousselle et al. | Re-epithelialization of adult skin wounds: Cellular mechanisms and therapeutic strategies | |
| AU2018201536B2 (en) | Skin Substitutes And Methods For Hair Follicle Neogenesis | |
| KR101873254B1 (ko) | 창상 피복재 | |
| US20100239556A1 (en) | Promoting ecm production by fibroblast cells and/or promoting migration of fibroblast cells in a biological system | |
| JP2017530151A (ja) | 熱傷の進行の緩和ならびに皮膚移植片の取り込みおよび治癒の改善における再生細胞の使用 | |
| US11918609B2 (en) | Stem cells for wound healing | |
| US12005153B2 (en) | Compositions and methods for treating wounds | |
| Kuroyanagi et al. | Tissue-engineered products capable of enhancing wound healing. | |
| US20200164101A1 (en) | Compositions and methods for treating wounds | |
| Nath | A Clinical Study on the Efficacy of Autologous Platelet Rich Plasma in the Management of Chronic Non Healing Ulcers | |
| Xie | Ex vivo investigation of novel wound healing therapies and development of a 3-D human skin equivalent wound model | |
| Fast | Skin wound healing: Repair biology, wound, and soar treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190917 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190918 |