KR20110106866A - 비-파울링, 항-미생물성, 항-혈전형성성 그라프트-프롬 조성물 - Google Patents

비-파울링, 항-미생물성, 항-혈전형성성 그라프트-프롬 조성물 Download PDF

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준 리
트레보 스퀴어
젱 장
윌리엄 샨난 오쇼니쉬
마이클 헨케
마이클 보차드
크리스토퍼 알. 루스
차드 후발
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셈프러스 바이오사이언시스 코퍼레이션
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Abstract

언더코팅층으로 임의로 코팅된 기재로서, 그로부터 하나 이상의 비-파울링 물질이 그라프팅된 기재가 본원에 개시된다. 비-파울링 중합체 물질은 다양한 기재 물질, 특히 중합체성 기재 및/또는 중합체성 언더코팅층으로부터 그라프팅될 수 있다. 본원에 개시된 그라프트-프롬 기술은 그라프트-투 제형에 비하여 비-파울링 물질의 표면 밀도가 더 커지게 할 수 있다. 그라프트-프롬 방법을 이용하여 공유 결합에 의해 테터링된 중합체를 생성할 수 있다. 본원에 개시된 조성물은 특히 복합 매질에서 단백질 흡수에 고도로 저항성이며 장기간에 걸쳐 고도의 비-파울링 활성을 유지한다. 또한 본원에 개시된 조성물은 항-미생물 활성 및/또는 항-혈전형성 활성을 나타낼 수 있다. 비-파울링 물질은 바람직하게는 기재 물질의 기계적 및/또는 물리적 특성에 유의하게 영향을 주지 않고서 기재로부터, 또는 임의로는 기재 상의 언더코팅층으로부터 그라프팅될 수 있다.

Description

비-파울링, 항-미생물성, 항-혈전형성성 그라프트-프롬 조성물{NON-FOULING, ANTI MICROBIAL, ANTI-THROMBOGENIC GRAFT-FROM COMPOSITIONS}
본 발명은 고정된 비-파울링 코팅 분야, 구체적으로는 생물학적 물질의 유착에 저항하고 그라프트-프롬 (graft-from) 방법을 통하여 기재 표면에 부착되는 코팅 분야이다.
<관련 출원과의 상호 참조>
본 출원은 발명의 명칭이 "합성 항응고 및 항혈전형성성 중합체 (Synthetic Anticoagulant and Antithromogenie Polymers)"이고 2008년 12월 5일자로 출원된, 젱 장 (Zheng Zhang), 윌리엄 샤난 오'쇼네시 (William Shannan O'Shaughnessy), 마이클 헨케 (Michael Hencke), 트레버 스퀴어 (Trevor Squier), 및 크리스토퍼 루스 (Christopher Loose)의 미국 특허 출원 제61/120,285호; 발명의 명칭이 "고정된 분자의 제시 (Presentation of Immobilized Molecules)"이고 2008년 12월 5일자로 출원된, 윌리엄 샤냔 오'쇼네시, 빅토리아 이. 와그너 시나 (Victoria E. Wagner Sinha), 젱 장, 마이클 헨케, 트레버 스퀴어 및 크리스토퍼 루스의 미국 특허 출원 제61/120,292호; 발명의 명칭이 "항-혈전형성성 비-파울링 그라프트 코팅 (Non-Fouling, Antithrombotic Graft Coatings)"이고 2008년 12월 5일자로 출원된, 트레버 스퀴어, 젱 장, 윌리엄 샤난 오'쇼네시, 마이클 헨케, 마이클 부차드 (Michael Bouchard) 및 크리스토퍼 루스의 미국 특허 출원 제61/120,312호; 및 발명의 명칭이 "항-혈전형성성 비-파울링 그라프트 코팅 (Non-Fouling, Antithrombotic Graft Coatings)이고 2009년 8월 5일자로 출원된, 트레버 스퀴어, 젱 장, 윌리엄 샤난 오'쇼네시, 마이클 헨케, 마이클 부차드 및 크리스토퍼 루스의 미국 특허 출원 제61/231,346호를 우선권 주장한다.
많은 상이한 물질들이 비특이적 단백질 흡착에 저항하는 것으로 조사되었다. 이 목적에 이용되는 화학물질은 폴리에테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 다당류, 예컨대 덱스트란, 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시에틸-메타크릴레이트, 헤파린, 분자내 쯔비터이온 또는 혼합 전하 물질, 및 수소 결합 받는 기, 예컨대 미국 특허 제7,276,286호에 기술된 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 단백질 흡착 방지에 있어서의 이들 물질의 능력은 화학물질들 사이에서 크게 다르다. 이들 물질 중 단지 약간이 단기간 생체내 응용에 필요한 정도로 파울링에 저항한다. 그러나, 복합 매질에서 또는 생체내에서 더욱 오랜 기간 동안 사용될 때, 단시간 응용에 적절한 상기 약간의 물질들은 상당한 파울링 또는 물질 열화를 나타내어, 이들이 장기간 응용에는 부적당해지도록 한다. 더욱이, 생체내 열화에 저항하는 물질로 코팅된 표면은 흔히 시간이 지남에 따른 파울링 저항성이 눈에 띄게 감소하기 쉽다.
국제 특허 공개 제WO 2007/02493호에는 원자 이동 라디칼 중합 (atom transfer radical polymerization, ATRP)을 이용한 유리 기재 상의 실릴기로부터의 또는 금 기재 상의 자가-조립 단층으로부터의 술포베타인 및 카르복시베타인의 그라프팅을 기술한다. 금 및 유리는 생체내에서 사용되는 많은 의료 장치에 적절한 기재가 아니다. 자가-조립 단층, 예컨대 티올-기재의 단층은 불안정할 수 있으며, 그 이유는 티올기가 기재에 안정하게 결합되지 않기 때문이다.
왕 (Wang) 등의 미국 특허 제6,358,557호에는 기재 표면들의 그라프트 중합이 기술되어 있지만, 이는 고밀도의 고도 비-파울링 중합체 물질을 이용한 것은 아니었다. 전형적으로 85℃ 초과의 온도에서 중합을 개시하기 위하여 열개시제가 사용된다. 그러한 온도는 일반적으로 많은 의료 장치, 예컨대 박벽 폴리우레탄 카테터에는 적합하지 않다. 또한, 기술된 "염석"법은 일반적으로 쯔비터이온성 중합체와 같은 중합체의 그라프팅에 적합하지 않다.
문헌[Jian et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 28, 1-9 (2003)]에는 술프 암모늄 쯔비터이온성 단량체를 그라프팅시킴으로써 절편화 폴리(에테르 우레탄)을 표면 개질시키는 것이 기술되어 있지만, 고밀도의 비-파울링 물질은 이용하지 않았다. 생성된 물질은 의료 장치 응용에서 유용하기에 충분히 비-파울링성인 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 기재, 예컨대 중합체 및 금속 산화물을 위한 비-파울링 중합체 코팅을 제공하는 것이며, 이는 개선된 분자 구조로 인하여 생체내에서 및/또는 혈액 단백질의 존재 하에서 그의 활성을 유지하며, 고정된 에이전트 (agent) 및 단백질 저항성 화학물질의 협동 작용을 허용하여 비특이적 단백질 흡착에 저항한다.
본 발명의 추가의 목적은 고밀도의 비-파울링 중합체 물질을 함유하는 및/또는 비-파울링 중합체 물질의 중합체 사슬간 거리가 비-파울링 코팅 내로의 파울링 분자의 침투를 감소시키는 비-파울링 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 바이오재료로 형성된 표면을 코팅하는 그라프트-프롬 방법을 제공하는 것이며, 여기서, 그라프팅은 바이오재료 내부로부터 개시되어 높은 밀도 및 안정성의 비-파울링 중합체를 포함하는 물질을 제공한다.
하나 이상의 비-파울링 물질로부터 그라프팅된, 임의로 언더코팅층으로 코팅된 기재가 본원에서 개시된다. 다양한 테터 화학물질 (tether chemistry) 또는 중합체 골격 화학물질을 포함하는 비-파울링 코팅은 고도로 효율적인 생체적합성, 생물반응성 비-파울링 코팅의 개발에 대한 대안적인 접근법을 제공한다. 일 실시양태에서, 코팅은 비-침출성 (non-leaching)이다. 통상적인 파울링 저항성 또는 비-파울링 물질 및 표면 코팅은 복합 매질 및/또는 생체내 환경에의 장시간 노출에 걸쳐 파울링되기 쉽다.
본원에 기술된 화학물질을 이용하면, 비-파울링 중합체 물질이 다양한 기재 물질, 특히 금속 또는 중합체 기재 및/또는 중합체성 언더코팅층으로부터 그라프팅될 수 있다. 생성된 중합체 코팅은 일반적으로 자가-조립 단층-기재 코팅보다 더 두꺼우며 따라서 중합체 및 금속을 포함하는 시판 바이오재료에서의 결함 및 불규칙성을 더욱 우수하게 커버하여서, 비-파울링 코팅은 복합 매질에서 및/또는 생체내에서 효과적이다.
그라프트-프롬 기술은 그라프트-투 (graft-to) 제형에 비하여 더욱 높은 표면 밀도의 비-파울링 물질을 생성할 수 있다. 예를 들어 개시제의 존재하에 기재 또는 언더코팅층을 팽윤시킴으로써 고농도의 중합 개시제가 기재 또는 언더코팅층 내에 도입될 수 있다. 기재 및/또는 언더코팅층 내의 및/또는 그 위의 고농도의 개시제는 표면 상에 고밀도의 중합체 사슬을 제공할 수 있다. 일 실시양태에서, 표면 상의 중합체 사슬의 밀도는 약 0.5 μg /cm2 약 5 mg/cm2, 약 1 μg/cm2 내지 100 μg/cm2, 또는 약 2 μg/cm2 내지 50 μg/cm2이다. 대안적인 실시양태에서, 중합체 사슬간 거리는 파울링 물질이 코팅 물질 내에 침투하는 것을 감소시킨다.
그라프트-프롬 방법을 이용하여 최고 균일성의 비-파울링 기를 제시하는 그리고 최고의 정도의 비-파울링 활성을 나타내어야 하는, 공유 결합에 의해 테터링된 중합체를 생성할 수 있다. 코팅은 관형 및 다공성 구조체를 포함하는 다양한 형상을 갖는 기재로부터 그라프팅될 수 있다.
바람직하게는 본원에 개시된 조성물은 1일, 7일, 14일, 21일, 30일, 45일, 60일, 90일, 120일, 180일, 365일 또는 1000일 동안 비코팅된 대조에 비하여 용액, 예를 들어 혈청, 배지, 단백질을 함유하는 인산염 완충 염수 (PBS)로부터의 단백질의 흡착 또는 생체내에서의 단백질의 흡착에 대하여 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 99% 초과, 또는 99.9% 초과로 저항한다.
본원에 개시된 조성물은 장기간에 걸쳐 안정하여, 혈청, 배지, 단백질을 함유하는 PBS에서 또는 생체내에서 장기간 동안, 예를 들어 적어도 1일, 7일, 14일, 21일, 30일, 45일, 60일, 90일, 120일, 180일, 365일 또는 1000일 동안 그의 비-파울링 특성, 항-혈전형성 특성 및/또는 항-미생물 특성을 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 유지한다.
비-파울링 물질은 기재 물질의 기계적 및/또는 물리적 특성에 유의하게 영향을 주지 않고서 기재로부터 또는 임의로 기재 상의 언더코팅층으로부터 그라프팅될 수 있다. 일 실시양태에서, 코팅된 기재의 인장 강도, 모듈러스 (modulus), 장치 치수 또는 그의 조합은 비코팅된 기재의 인장 강도, 모듈러스, 장치 치수 또는 그의 조합의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내, 가장 바람직하게는 1% 이내이다.
도 1은 UV 카르복시베타인-코팅된 테코플렉스 (Tecoflex) 로드 (rod) 및 비코팅된 테코플렉스 로드에 있어서의 총 표면 혈전 질량 (mg)을 보여주는 그래프이다.
1. 정의
"쯔비터이온" 또는 "쯔비터이온성 물질"은 양이온성 및 음이온성 기 둘 모두를 보유하는 거대분자, 물질 또는 모이어티 (moiety)를 나타낸다. 대부분의 경우, 이들 하전된 기는 균형을 이루어서 0의 순전하를 갖는 물질을 생성한다. 쯔비터이온성 중합체는 양쪽성 고분자 전해질 (polyampholyte) (예를 들어, 상이한 단량체 단위 상에 하전된 기를 갖는 중합체) 및 폴리베타인 (동일한 단량체 단위 상에 음이온성 및 양이온성 기를 갖는 중합체) 둘 모두를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 "중합체"는 단독중합체 및 공중합체를 포함한다. 공중합체의 예는 랜덤 공중합체 및 블록 공중합체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 "항-미생물성"은 박테리아, 효모, 진균류, 마이코플라스마, 바이러스 또는 바이러스 감염 세포, 암성 세포 및/또는 원생동물을 포함하는 미생물을 사멸시키고/시키거나 (즉, 살균), 그의 성장을 저해하고/하거나 (즉, 정균), 그에 의한 파울링을 방지하는 분자 및/또는 조성물을 나타낸다.
박테리아와 관련된 항-미생물 활성은 바람직한, 120 RPM에서의 37℃에서의 18-20시간 동안의 50% 소 태아 혈청을 이용한 콜로니화 분석 사전 인큐베이션을 사용하여 정량화될 수 있다. 사전 인큐베이션 후, 샘플은 1% 트립톤 대두 액체배지 (tryptone soy broth, TSB)에서 1-3x105 CFU/mL의 부유생물 농도로 하룻밤 배양물로부터 희석시킨 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (에스 . 아우레우스, ATCC 25923) 내에 두어진다. 샘플을 37 ℃에서 교반시키면서 (120 rpm) 24-26시간 동안 박테리아와 함께 인큐베이션시킨다. TSB의 농도는 사용되는 유기체에 따라 달라질 수 있다. 인큐베이션 후, 샘플을 240 RPM에서 37 ℃에서 3 ml PBS 중에 5분 동안 두어 단단히 부착되지 않은 박테리아를 제거한다. 그 후, 물질 상에 축적된 박테리아는 새로운 PBS 용액 중에서의 초음파 처리에 의해 제거하며, 박테리아 세포의 총 개수는 희석 도말법을 통하여 정량화된다. 바람직하게는 박테리아 계수치의 적어도 1, 2, 3 또는 4 log 감소가 대조 상에서의 콜로니화에 비하여 일어난다. 표면에 대한 혈소판, 세포 또는 기타 물질의 유착의 평가를 위한 유사한 유착 분석법이 당업계에 공지되어 있다. 참조 중합체 상에서보다 박테리아 계수치가 더 낮은 표면은 미생물 콜로니화를 감소시킨다고 말할 수 있다.
본원에 사용되는 "항-혈전형성성"은 혈전 형성에 저항하는 조성물의 능력을 나타낸다. 항-혈전형성 활성은 혈전형성의 생체외 유동 루프 모델을 이용하여 평가될 수 있다. 간략하게는, 최대 10리터의 신선 혈액이 단일 동물로부터 수집된다. 이 혈액을 헤파린 처리하여 응고를 방지하고, 여과하여 미립자를 제거하고, 방사성 동위원소로 표지된 자가 혈소판을 첨가한다. 혈액 수확 후 8시간 이내에, 코팅된 기재 및 비코팅된 기재를 유동 루프 회로 내에 두는데, 상기 회로는 혈액을 조 (bath)로부터 기재 위에 펌핑하고 그 후 조 내로 다시 펌핑한다. 제2 내부 유동 루프 회로는 제2 연동 펌프를 통하여 기재의 두 포트를 연결시킴으로써 루멘 (lumen)을 포함하는 기재에 대하여 확립될 수 있다. 혈액은 외부 회로에서 대략 2.5 L/min의 속도로 펌핑되는 반면, 내부 회로 내의 혈액은 대략적으로 약 200-400 ml/min의 속도로 펌핑된다. 2시간 후, 기재는 제거되며, 혈전 형성에 대하여 시각적으로 점검되고, 유착된 혈소판은 감마 카운터를 이용하여 정량화된다. 루멘을 포함하지 않는 샘플에 있어서, 단지 외부 회로를 이용하여 당해 장치의 외부 상의 혈전을 측정할 수 있다.
본원에 사용되는 "유착"은 표면에의 단백질, 세포 또는 기타 물질의 비공유적 또는 공유적 부착을 나타낸다. 유착되는 물질의 양은 단백질의 경우 비-파울링 활성 분석법을 이용하여 또는 박테리아의 경우 항-미생물 활성 분석법을 이용하여 또는 기타 관련 분석법을 이용하여 정량화될 수 있다.
본원에서 동의어로 사용되는 "생물활성제" 또는 "활성제" 또는 "생체분자"는 생물계에 능동적으로 또는 수동적으로 영향을 주는 임의의 유기 또는 무기 치료제, 예방제 또는 진단제를 나타낸다. 예를 들어, 생물활성제는 아미노산, 항-미생물 펩티드, 면역글로불린, 활성화 분자, 시그널링 분자, 또는 시그널 증폭 분자일 수 있으며, 이는 단백질 키나제, 사이토카인, 케모카인, 인터페론, 종양 괴사 인자, 성장 인자, 성장 인자 저해제, 호르몬, 효소, 수용체-표적화 리간드, 유전자 사일런싱제, 암비센스, 안티센스, RNA, 살아있는 세포, 코헤신, 라미닌, 피브로넥틴, 피브리노겐, 오스테오칼신, 오스테오폰틴, 또는 오스테오프로테게린을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 생물활성제는 단백질, 당단백질, 펩티드, 올리글리오펩티드 (oligliopeptide), 폴리펩티드, 무기 화합물, 유기금속 화합물, 유기 화합물 또는 임의의 합성 또는 천연의 화학적 또는 생물학적 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 "비-파울링"은 폴리우레탄과 같은 참조 중합체에의 유착의 양과 관련하여 기재에의 혈액 단백질을 비롯한 단백질, 혈장, 세포, 조직 및/또는 미생물의 유착의 양을 조성물이 감소시키거나 그를 방지함을 의미한다. 바람직하게는, 장치 표면은 인간 혈액의 존재 하에 실질적으로 비-파울링성일 것이다. 바람직하게는 유착의 양은 참조 중합체에 비하여 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 감소될 것이다.
"단백질 저항성"으로도 지칭되는, 단백질과 관련된 비-파울링 활성은 ELISA 분석법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 혈액 단백질의 유착을 방지하는 조성물의 능력은 ELISA를 통하여 피브리노겐 흡수를 측정함으로써 평가될 수 있다. 피브리노겐은 그의 중요한 역할이 혈소판 및 기타 세포 부착의 매개에서 주어질 경우 비-파울링 표면이 흡착에 저항하는 능력을 평가하는 데 일반적으로 사용되는 혈액 단백질이다. 간략하게는, 샘플을 인간 혈장으로부터 유래되는 1 mg/mL의 혈소판에서 37 ℃에서 90분 동안 인큐베이션하고, 그 후 1X PBS로 3회 헹구고, 청결한 웰로 옮긴다. 샘플을 10% (v/v) 소 태아 혈청에서 37℃에서 추가로 90분 동안 인큐베이션하여 피브리노겐이 점유하지 않은 영역을 차단시킨다. 샘플을 헹구고, 청결한 웰로 옮기고, 10% (v/v) 소 태아 혈청 중의 5.5 μg/mL의 서양고추냉이 퍼옥시다제 콘쥬게이션 항-피브리노겐과 함께 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 다시 샘플을 헹구고, 0.02% (v/v) 과산화수소 및 1 mg/mL의 o-페닐렌디아민 색원체를 함유하는 0.1 M 인산염-시트르산염 완충액을 포함하는 청결한 웰로 옮긴다. 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하면 효소-유도된 색 반응이 생성되며, 이는 2.0 N 황산의 첨가에 의해 종결된다. 그 후 흡광 광도를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하여 대조에 대한 단백질 흡착도를 결정할 수 있다. 바람직하게는 유착의 양은 참조 중합체에 비하여 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 감소할 것이다. 혼합 단백질 용액, 예컨대 전혈장에 있어서, 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance, SPR) 또는 광도파로 라이트모드 분광법 (optical waveguide lightmode spectroscopy, OWLS)이 용액에 존재하는 각각의 단백질에 대한 개개의 항원의 사용을 필요로 하지 않고서 표면 단백질 흡착 측정에 이용될 수 있다. 부가적으로, 방사성 동위원소 표지된 단백질은 하나의 단백질 또는 복합 혼합물에 의한 흡착 후 표면 상에서 정량화될 수 있다.
"생체적합성"은 특정 상황 하에서 적절한 숙주 반응에서 물질이 수행하는 능력이다. 이는 국제 표준 ISO 10993을 이용하여 평가될 수 있다. 본원에 기술된 생체적합성 조성물은 바람직하게는 실질적으로 무독성이다. 본원에 사용되는 "실질적으로 무독성"은 실질적으로 혈액적합성이며 실질적으로 비-세포독성인 표면을 의미한다.
본원에 사용되는 "실질적으로 비-세포독성"은 조성물의 표면과 접촉하는 포유류 세포의 대사 작용, 증식 또는 생육성을 변화시키는 조성물을 나타낸다. 이들은 국제 표준 ISO 10993-5에 의해 정량화될 수 있는데, 상기 국제 표준은 추출물 검사, 직접적 접촉 검사 및 간접적 접촉 검사를 비롯한, 물질의 세포독성을 평가하는 3가지 주요 검사를 정의한다.
본원에 사용되는 "실질적으로 혈액적합성"은 ISO 10993-4에 기술된 바와 같이 혈전형성, 응고 및 보체 활성화에 대하여 적절하게 선택된 분석법에 의해 검사할 때 조성물이 혈전 비형성성이고 비-면역원성인 것에 더하여 실질적으로 비-용혈성임을 의미한다.
본원에 사용되는 "실질적으로 비용혈성인 표면"은 하기 분석법을 적용할 때 조성물이 인간 적혈구 세포의 50%, 바람직하게는 20%, 더욱 바람직하게는 10%, 더욱 더 바람직하게는 5%, 가장 바람직하게는 1%를 용해시키지 않음을 의미한다: 10%의 세척하고 풀링한 적혈구 세포의 원액 (록랜드 이뮤노케미칼스 인크. (Rockland Immunochemicals Inc.), 미국 펜실베이니아주 길버츠빌)을 pH 7.0의 10 mM 트리스 및 150 mM NaCl의 용혈 완충액으로 0.25%로 희석시킨다. 0.5 cm2 항-미생물 샘플을 0.75 ml의 0.25% 적혈구 세포 현탁물과 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 고형 샘플을 제거하고, 세포를 6000 g에서 스핀 다운시키고, 상청액을 제거하고, OD414를 분광 광도계에서 측정한다. 총 용혈은 세척하고 풀링한 10% 적혈구 세포를 살균 탈이온수 (DI water) 중에 0.25%로 희석시키고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션함으로써 정의되며, 0% 용혈은 고형 샘플 없이 용혈 완충액 중 0.25% 적혈구 세포의 현탁물을 이용하여 정의된다.
본원에 사용되는 "복합 매질"은 생물학적 물질의 소화물 또는 단백질을 포함하는 생물학적 유체 또는 용액을 나타낸다. 예는 양이온-조정된 뮐러 힌턴 액체배지 (Mueller Hinton broth), 트립신 처리 대두 액체배지, 뇌 심장 침출배지, 또는 다수의 복합 배지뿐만 아니라 임의의 생물학적 유체도 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"생물학적 유체"는 세포 및/또는 단백질을 함유하는 유기체에 의해 생성되는 유체, 및 미생물 유래의 유체 및 추출물이다. 이는 혈액, 타액, 소변, 뇌척수액, 눈물, 정액 및 림프액, 또는 그의 임의의 유도체 (예를 들어, 혈청, 혈장)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"브러시" 또는 "중합체 브러시"는 본원에서 동의어로 사용되며, 일반적으로 단일한 부착점을 통하여 표면에 결합된 중합체 사슬을 나타낸다. 중합체는 말단 그라프팅되거나 (말단 기를 통하여 부착됨), 말단 위치 이외의 중합체 사슬 내의 위치 또는 측쇄를 통하여 부착될 수 있다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 중합체 사슬은 복수의 측쇄를 포함할 수 있으며, 상기 측쇄는 쯔비터이온성 기를 포함한다. 측쇄는 단일한 비-파울링 모이어티 또는 단량체 및/또는 비-파울링 올리고머 (예를 들어, 2-10개의 단량체) 또는 중합체 (예를 들어, >10개의 단량체)로 이루어질 수 있다.
"분지체" 및 "분지형 테터"는 상호교환가능하게 사용되며, 단일한 중합체 사슬로부터 시작되지만 2개 이상의 중합체 사슬로 종결되는 중합체 구조체를 나타낸다. 중합체는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 분지형 테터 중합체 구조체는 규정되거나 랜덤한 것일 수 있으며, 전체적으로 또는 부분적으로 비-파울링 물질로 구성될 수 있으며, 하나 이상의 생물활성제의 고정에 이용될 수 있다. 일 실시양태에서, 분지형 테터는 덴드리머 (dendrimer)이다. 분지형 테터는 직접적으로 기재에 고정되거나 기재를 덮고 있는 언더코팅층에 고정될 수 있다.
"분해 생성물"은 가수분해 공정, 산화 공정, 효소 공정 또는 기타 화학적 공정의 결과로서 형성되는 원자, 라디칼, 양이온, 음이온 또는 분자이다.
본원에 사용되는 "밀도"는 기재의 표면적 당 고정되는, 비-파울링 물질 및 생물활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 물질의 질량을 나타낸다.
본원에 사용되는 "중합체 사슬간 거리"는 언더코팅층 또는 기재의 표면 상의 비-파울링 중합체 사슬들 사이의 거리를 나타낸다. 바람직하게는, 이 거리는 코팅 물질 내로의 파울링 물질의 침투를 비-파울링 사슬이 감소시키도록 하는 것이다.
본원에 사용되는 "유효 표면 밀도"는 본원에서 정의되는 바와 같이 항-미생물 활성 또는 비-파울링 활성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 의도된 표면 효과를 달성하기에 적합한 밀도 범위를 의미한다.
"친수성"은 물에 대하여 친화성을 갖는 중합체, 물질 또는 관능기를 나타낸다. 그러한 물질은 전형적으로 하나 이상의 친수성 관능기, 예컨대 히드록실기, 쯔비터이온기, 카르복시기, 아미노기, 아미드기, 포스페이트기, 수소 결합 형성기 및/또는 에테르기를 포함한다.
본원에 사용되는 "고정" 또는 "고정된"은 직접적으로 또는 간접적으로 기재에 공유적으로 또는 비-공유적으로 부착되는 물질 또는 생물활성제를 나타낸다. "공동 고정"은 두 가지 이상의 에이전트 (agent)의 고정을 나타낸다.
본원에 사용되는 "비분해성"은 생물학적 환경 내에서 가수분해에 의해, 환원에 의해, 효소에 의해 또는 산화에 의해 더욱 작은 또는 더욱 간단한 구성요소로 절단되도록 유의하게 반응하는 것이 아닌 물질 조성물을 나타낸다.
본원에 사용되는 "안정한"은 혈청, 배지, 단백질을 함유하는 PBS에서 또는 생체내에서 1일, 7일, 14일, 30일, 90일, 365일 또는 1000일의 시간 동안 원래의 물질 특성, 예컨대 표면 접촉각, 비-파울링 활성, 항-혈전형성 활성 및/또는 항-미생물 활성의 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 유지하는 물질을 나타낸다.
본원에 사용되는 "기재"는 언더코팅층 및/또는 비-파울링 코팅이 상부에 적용되는, 또는 비-파울링 물질의 전부 또는 일부분을 형성하는, 또는 비-파울링 및/또는 항-미생물 에이전트가 상부에 고정된 물질을 나타낸다.
본원에 사용되는 "코팅"은 표면을 처리하거나 덮는 임의의 일시적, 반영구적 또는 영구적 층 또는 층들을 나타낸다. 코팅은 하부 기재의 화학적 개질일 수 있거나 기재의 표면에의 새로운 물질의 부가를 포함할 수 있다. 코팅은 기재에 대한 임의의 두께 증가 또는 기재의 표면의 화학 조성의 변화를 포함한다. 코팅은 가스, 증기, 액체, 페이스트, 반고형물 또는 고형물일 수 있다. 게다가, 코팅은 액체로서 적용되어 고형 코팅으로 고형화될 수 있다.
"언더코팅층"은 추가의 코팅 하의, 전체 기재 표면 또는 그의 일부분을 덮는 임의의 코팅, 코팅의 조합 또는 작용화 층을 나타낸다.
동의어로 본원에 사용되는 "비-침출성" 또는 "실질적으로 비-침출성"은 혈청, 배지, 단백질을 함유하는 PBS에서, 또는 생체내에서 7일, 14일, 30일, 90일, 365일 또는 1000일의 코스에 걸쳐 고정 코팅 또는 생물활성제의 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과를 조성물이 보유함을 의미한다. 이는 방사성 동위원소 표지된 활성제를 사용하여 평가될 수 있다.
동의어로 본원에 사용되는 "테터" 또는 "테터링 에이전트" 또는 "링커"는 하나 이상의 비-파울링 물질, 하나 이상의 생물활성제 또는 그의 조합을 당해 분자가 최종 화학 조성의 일부로서 남아있는 물질 상에 공유 결합에 의해 고정시키는 데 사용되는 임의의 분자, 또는 분자 세트, 또는 중합체를 나타낸다. 테터는 생물활성제의 고정을 위한 하나 이상의 부위를 갖는 선형 또는 분지형 테터일 수 있다. 테터는 임의의 길이일 수 있다. 그러나, 일 실시양태에서, 테터는 길이가 3 옹스트롬 초과이다. 테터는 단량체, 올리고머 또는 중합체와 같이 비-파울링성일 수 있거나 비-쯔비터이온성 비-파울링 물질일 수 있다. 테터는 기재 상에 또는 중합체 상에 직접적으로 고정될 수 있으며, 상기 기재 또는 중합체 중 어느 하나는 비-파울링성일 수 있다.
본원에 사용되는 "비천연 아미노산"은 자연에서 발견되지 않는 임의의 아미노산을 나타낸다. 비천연 아미노산은 임의의 D-아미노산, 자연에서 발견되지 않는 측쇄를 갖는 아미노산, 및 펩티드 모방체를 포함한다. 펩티드 모방체의 예는 b-펩티드, g-펩티드 및 d-펩티드; 나선 또는 시트 형태를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 예컨대 비피리딘 절편을 이용하는 골격을 갖는 화합물, 소용매성 상호작용을 이용하는 골격을 갖는 화합물, 측쇄 상호작용을 이용하는 골격을 갖는 화합물, 수소 결합 상호작용을 이용하는 골격을 갖는 화합물, 및 금속 배위를 이용하는 골격을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 인체 내의, 글리신을 제외한 모든 아미노산은 D형 및 L형으로 존재한다. 자연에서 나타나는 거의 모든 아미노산은 L형이다. D형의 아미노산은 고등 유기체의 단백질에서는 발견되지 않지만, 약간의 보다 저등한 형태의 생명, 예컨대 박테리아의 세포벽에서는 존재한다. 또한 D형 아미노산은 일부의 항생제, 특히 스트렙토마이신, 액티노마이신, 바시트라신 및 테트라사이클린에서 발견된다. 이들 항생제는 생육성 및 생식에 필요한 단백질의 형성을 방해함으로써 박테리아 세포를 사멸시킬 수 있다. 비천연 아미노산은 또한 생물학적 유체에서의 항-미생물 펩티드의 제시를 증강시키도록 디자인될 수 있는, 비특이적 단백질 흡착에 저항하는 측쇄, 및/또는 단량체 단위로서 펩티드 내의 비천연 아미노산 모이어티를 사용하여 중합체 브러시의 합성을 가능하게 하는 중합성 측쇄를 갖는 잔기를 포함한다.
"폴리펩티드", "펩티드" 및 "올리고펩티드"는 천연물이든지, 합성물이든지 또는 그의 혼합물이든지 간에, 펩티드 결합에 의해 화학적으로 함께 결합된, 아미노산으로 구성된 유기 화합물을 포함한다. 전형적으로 펩티드는 3개 이상의 아미노산, 바람직하게는 9개 초과, 150개 미만, 더욱 바람직하게는 100개 미만, 가장 바람직하게는 9개 내지 51개의 아미노산을 포함한다. 폴리펩티드는 "외인성" 또는 "이질성"일 수 있으며, 즉, 유기체 또는 세포 내에서 그 유기체 또는 세포에 대하여 자연적이지 않은 펩티드 생성물, 예컨대 박테리아 세포에 의해 생성된 인간 폴리펩티드일 수 있다. 또한 외인성은 세포에 대하여 자연적이지 않고 세포에 의해 생성된 내인성 물질과 비교하여 세포에 부가된 물질을 나타낸다. 펩티드 결합은 하나의 아미노산의 카르복실기 (산소-보유 탄소)와 제2 아미노산의 아미노 질소 사이의 단일한 공유 결합을 포함한다. 약 10개 미만의 구성 아미노산을 갖는 작은 펩티드는 전형적으로 올리고펩티드로 불리우며, 10개 초과의 아미노산을 갖는 펩티드는 폴리펩티드로 칭해진다. 분자량이 10,000 달톤 (Dalton) 초과인 화합물 (50-100개의 아미노산)은 일반적으로 단백질로 칭해진다.
본원에 사용되는 "항-미생물 펩티드 (AmP)"는 박테리아, 효모, 진균류, 마이코플라스마, 바이러스 또는 바이러스 감염 세포 및/또는 원생동물을 포함하는 미생물을 사멸시키거나 (즉, 살균) 그의 성장을 저해하는 (즉, 정균) 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드 모방체를 나타낸다.
본원에 사용되는 "커플링제"는 예를 들어 생물활성제 상의 화학적 모이어티를 활성화하거나 그가 부착되는 물질 상의 화학적 모이어티를 활성화하여 생물활성제 사이의 공유 결합 또는 비-공유 결합의 형성을 허용하는 임의의 분자 또는 화학 물질을 나타내며, 여기서, 상기 물질은 부착 후 최종 조성이 변함없는 것은 아니다.
본원에 사용되는 "시스테인"은 아미노산 시스테인 또는 그의 합성 유사체를 나타내며, 여기서 상기 유사체는 자유 술프히드릴기를 포함한다.
본원에 사용되는 "막-표적화 항-미생물제"는 기재 상에 고정될 때 살균 활성 또는 정균 활성을 유지하는 임의의 항-미생물제를 나타내며 따라서 이를 사용하여 고정된 항-미생물성 표면을 생성할 수 있다. 일 실시양태에서, 막-표적화 항-미생물제는 항-미생물 펩티드이며, 또 다른 실시양태에서 이것은 4차 암모늄 화합물 또는 중합체이다. 본원에 사용되는 "고정된 살균 활성"은 표면과 접촉하는 박테리아, 효모, 진균류, 마이코플라스마, 바이러스 또는 바이러스 감염 세포 및/또는 원생동물을 포함하는 생육성 미생물의 감소를 나타낸다. 박테리아 표적에 있어서, 살균 활성은 하기와 같이 작은 샘플에 대해서는 규모가 감축될 수 있는, 고정 항-미생물제에 대한 ASTM 2149 분석법에 기반한 생육성 박테리아의 감소로서 정량화될 수 있다: 양이온 조정된 뮐러 힌턴 액체배지와 같은 성장 배지 중의 표적 박테리아의 하룻밤 배양물을 OD600과 세포 밀도 사이의 소정의 보정을 이용하여 pH 7.4의 인산염 완충 염수 중에 대략 1x105 cfu/ml로 희석시킨다. 고정된 항-미생물성 표면의 0.5 cm2 샘플을 0.75 ml의 박테리아 현탁물에 첨가한다. 샘플은 상기 액체로 덮여야 하며, 고형 표면이 상기 액체를 통하여 회전하는 것이 보일 정도로 충분한 양의 혼합을 이용하여 37℃에서 인큐베이션되어야 한다. 1시간의 인큐베이션 후, 박테리아 현탁물의 연속 희석물을 한천 플레이트 상에 도말하고, 생육성 세포의 농도의 정량화를 위하여 하룻밤 성장시킨다. 바람직하게는, 고형 샘플을 포함하지 않는 인산염 완충 염수 (PBS) 중 박테리아의 대조에 비하여 박테리아 계수치에 있어서 적어도 1, 2, 3 또는 4 log 감소가 나타난다.
"알킬"이라는 용어는 포화 또는 불포화 지방족 기의 라디칼을 나타내며, 이는 직쇄 알킬, 알켄, 및 알킨 기, 분지형 알킬, 알켄, 또는 알킨 기, 시클로알킬 (지환족), 시클로알켄, 및 시클로알킨 기, 알킬, 알켄, 또는 알킨 치환 시클로알킬, 시클로알켄, 또는 시클로알킨 기, 및 시클로알킬 치환 알킬, 알켄, 또는 알킨 기를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄는 그의 골격 내에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 바람직하게는 20 이하의 탄소, 더욱 바람직하게는 10개 미만의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 7개 미만의 탄소 원자를 갖는다. 이와 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조 내에 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소를 갖는다.
"치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른 것이고 치환이 예를 들어 재배열, 환화, 제거 등에 의한 것과 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적인 조건을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본원에 사용되는 "치환된"이라는 용어는 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, 할로겐, 알콕시, 니트로, 술프히드릴, 술포닐, 아미노 (치환 및 비치환), 아실아미노, 아미도, 알킬티오, 카르보닐기, 예컨대 에스테르, 케톤, 알데히드 및 카르복실산; 티올카르보닐기, 술포네이트, 술페이트, 술피닐아미노, 술파모일 및 술폭시도를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 있어서 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는, 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 본원에 기술된 이러한 중합체는 어떠한 방식으로든 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
II. 조성물
A. 기재
비-파울링 물질은 다양한 상이한 기재 또는 기재 상에 고정된 언더코팅층으로부터 그라프팅될 수 있다. 적합한 재료의 예는 금속 재료, 세라믹, 중합체, 직조 및 부직 섬유, 불활성 재료, 예컨대 실리콘, 및 그의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시양태에서, 기재는 금 또는 유리가 아닌 재료이다.
적합한 금속 재료는 금속 및 티탄을 기재로 한 합금, 예컨대 비합금 티탄 (ASTM F67) 및 티탄 합금, 예컨대 ASTM F1108, Ti-6Al-4V ELI (ASTM F136), 니티놀 (Nitinol) (ASTM F2063), 니켈 티탄 합금, 및 온도 기억 (thermo-memory) 합금 재료; 스테인레스 강 (ASTM F 138 및 F 139), 탄탈 (ASTM F560), 팔라듐, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 니켈-크롬, 또는 스텔라이트 (Stellite), 코발트-크롬 (비탈륨 (Vitallium), ASTM F75 및 단조용 (Wrought) 코발트-크롬 (ASTM F90)), 및 코발트-크롬-니켈 합금, 예컨대 엘길로이 (ELGILOY)® 및 피녹스 (PHYNOX)®를 비롯한 특정한 코발트 합금을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 세라믹 재료는 전이 원소의 산화물, 탄화물, 또는 질화물, 예컨대 산화티탄, 산화하프늄, 산화이리듐, 산화크롬, 산화알루미늄 및 산화지르코늄을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 실리콘계 재료, 예컨대 실리카가 또한 사용될 수 있다.
적합한 중합체성 재료는 폴리스티렌 및 치환 폴리스티렌, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리(우레탄), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메타크릴아미드, 폴리에스테르, 폴리실록산, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카르보네이트), 폴리(히드록시알카노에이트), 폴리플루오로카본, PEEK, 테플론 (Teflon), 실리콘, 에폭시 수지, 케블라르 (KEVLAR)®, 노멕스 (NOMEX)®, 다크론 (DACRON)®, 나일론, 폴리알켄, 페놀계 수지, PTFE, 천연 및 합성 탄성중합체, 접착제 및 실란트 (sealant), 폴리올레핀, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 생중합체, 예컨대 다당류 및 그의 천연 라텍스 공중합체, 및 그의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시양태에서, 기재는 의료 등급의 폴리우레탄 또는 카보탄 (CARBOTHANE)® - 루브리졸 코포레이션 (Lubrizol Corporation)으로부터 입수가능하고 적절한 압출제 또는 가소제와 블렌딩된 지방족 폴리카르보네이트-기재의 폴리우레탄 - , 가능하게는 생체내에서 사용하기 위하여 FDA 또는 다른 적절한 규제 기관에 의해 이미 승인된 것이다.
기재는 임의로 방사선 불투과성 첨가제, 예컨대 황산바륨 또는 비스무트를 포함하여 방사선 영상을 도울 수 있다.
기재는 필름, 입자 (나노입자, 마이크로입자, 또는 밀리미터 직경의 비드), 섬유 (창상 드레싱, 붕대, 거즈, 테이프, 패드, 직조 및 부직 스펀지를 포함하는 스펀지 및 치과 또는 안과 수술용으로 특별히 디자인된 것), 수술 기기, 의료 기기 또는 치과용 기기, 혈액 산소 부가 장치, 인공 호흡 장치, 펌프, 약물 전달 장치, 튜브류, 와이어류 (wiring), 전극, 피임 장치, 여성용 위생 제품, 내시경, 그라프트 (< 6 mm의 작은 직경을 포함함), 스텐트 (관상동맥용, 요관용, 신장용, 담즙용, 결장직장용, 식도용, 폐용, 요도용, 및 혈관용을 포함함), 스텐트 그라프트 (복부용, 흉부용, 및 말초 혈관용을 포함함), 페이스메이커, 이식형 심장 율동 전환기/제세동기, 심장 재동기화 치료법용 장치, 심혈관 장치 리드, 심실 보조 장치 및 드라이브라인, 심장 밸브, 대정맥 필터, 혈관내 코일, 카테터 (중심 정맥용, 말초 중심용, 정중선용, 말초용, 터널형, 투석 접근용, 비뇨기용, 신경계용, 복막용, 동맥내 벌룬 펌프용, 혈관성형 벌룬용, 진단용, 개재용, 약물 전달용 등을 포함함), 카테터 커넥터 및 밸브 (니들이 없는 커넥터를 포함함), 정맥내 전달 라인 및 매니폴드, 션트 (shunt), 창상용 배출관 (심실용, 뇌실복막용 및 요부복막용을 포함하는 내부 또는 외부 배출관), 투석 막, 주입 포트, 코클리어 임플란트 (cochlear implant), 기관내 관, 기관절개 관, 인공 호흡 장치의 관 및 회로, 안내철심, 유체 수집 백, 약물 전달 백 및 튜브류, 이식형 센서 (예를 들어, 정맥내용, 경피용, 두개내용), 콘텍트렌즈를 포함하는 안과용 장치, 정형외과용 장치 (둔부 임플란트, 무릎 임플란트, 어깨 임플란트, 척추 임플란트 (경부 고정판 시스템, 척추경 나사못 시스템, 추간체 유합 보형재 (interbody fusion device), 인공 디스크 및 기타 운동 능력 보존 장치를 포함함), 스크류, 플레이트, 리벳 (rivet), 로드 (rod), 수내연결못, 골 시멘트, 인공건, 및 기타 정형외과용 또는 골절 회복용 장치를 포함함), 치과용 임플란트, 치주 임플란트, 유방 임플란트, 음경 임플란트, 악골안면 임플란트, 미용적 임플란트, 밸브, 기구, 지지용, 봉합용 재료, 니들, 탈장 치료 메시, 무긴장성 질 테이프 및 질 슬링, 신경 보철 장치, 조직 재생 또는 세포 배양 장치, 또는 신체 내에서 또는 신체와 접촉된 상태로 사용되는 기타 의료 장치 또는 이들 중 임의의 것의 임의의 부분의 형태 또는 그 형태의 일부일 수 있다.
일 실시양태에서, 기재는 혈관 삽입형 카테터, 예컨대 말초 정맥 삽입형 중심 정맥 카테터 (PICC), 중심 정맥 카테터 (CVC), 또는 혈액 투석 카테터, 정맥 밸브, 누점 마개, 및 안내 장치 및 임플란트이다. 또 다른 실시양태에서, 기재는 의료 등급의 폴리우레탄 또는 카보탄®으로 형성된 또는 의료 등급의 폴리우레탄 또는 카보탄®으로 코팅된 물질로 형성된 혈관 삽입형 카테터이다.
비-파울링 물질은 또한 흰곰팡이, 박테리아 오염을 방지하기 위한 기타 코팅 및 필터와 페인트, 및 파울링 방지가 바람직한 기타 응용, 예컨대 해양 응용 (선박 선체 코팅), 연료 탱크, 오일 파이프라인, 공업용 파이프류, 제약 설비, 약물 전달 장치, 예컨대 흡입기, 콘택트렌즈, 치과용 임플란트, 생체내 센서용 코팅, 직물, 예컨대 병원 드레이프, 가운 또는 침구류, 환기 도관, 문 손잡이, 분리 장치, 예컨대 미생물 현탁, 생체분자 분리, 단백질 분획화, 세포 분리, 폐수 처리, 정수, 생물반응기, 및 식품 가공을 위한 막에 첨가될 수 있다.
또한 이들 물질은 직물, 첨가제, 전기/광학 기구, 포장재 및 착색제/잉크의 응용에 있어서 섬유, 미립자 및 필름의 표면을 처리하는 데 사용될 수 있다.
기재는 표면으로부터의 중합을 개시하는 개시제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 기재는 처음에 표면 내에 또는 기재 내에 침윤된 라디칼을 가질 수 있으며, 예를 들어 중합체 사슬의 중합을 개시할 수 있다. 예를 들어, 기재, 예컨대 폴리우레탄은 기재 내에서 및/또는 기재 상에서 라디칼을 형성하도록 처리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 기재는 실질적으로 티올기를 함유하지 않으며, 즉, 기재는 티올 모이어티, 예컨대 티올 링커를 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 기재는 기재의 표면 상에 배치된 언더코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 또한 고려되는 것은 광원에 동시 노출될 수 없는 둘 이상의 표면을 갖는 기재이다.
1. 유효 표면적
기재의 화학 조성에 더하여, 기재 표면의 마이크로 및 나노 구조체가 비-파울링 물질 및/또는 항-미생물제 부착에 이용가능한 표면적의 최대화에 유용할 수 있다. 금속 및 세라믹 기재에 있어서, 증가된 표면적은 예를 들어 플라스마 에칭과 같은 랜덤 공정에 의해 표면 조화를 통하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 표면은 포토리소그래피를 이용한 제어된 나노-패턴화에 의해 개질될 수 있다. 중합체성 기재는 또한 금속 및 세라믹 기재에서와 같이 조화될 수 있다. 대안적인 응용에 있어서, 폴리싱되거나 더욱 매끄러운 표면을 생성하는 것은 그 물질의 비-파울링 특성을 증강시킬 수 있다. 표면은 언더코팅 코팅의 안정성 및 부착성을 증강시키도록 개질될 수 있다. 대안적으로, 표면을 폴리싱하거나 평탄하게 하여 표면적을 감소시킬 수 있으며, 그 이유는 이것이 파울링 에이전트를 포획할 수 있는 물리적 특징부를 감소시킬 수 있기 때문이다. 또한, 특별한 크기 및 분포의 물리적 특징부에서 규정된 조도를 가짐에 의해 박테리아, 단백질 또는 기타 파울링 에이전트와 표면과의 상호작용을 제어할 수 있다. 이들 조도 변이체 각각은 비-파울링 코팅의 부가에 의해 증강될 수 있다.
2. 표면 마이크로구조체
더욱 큰 밀도의 비-파울링 물질을 원할 경우, 기재 표면 상의 마이크로구조체의 생성은 기재의 겉보기 표면적의 증가 없이 표면으로부터의 비-파울링 물질의 그라프팅을 위한 더 많은 영역을 생성할 수 있다. 히드로겔 네트워크를 포함하는 중합체성 기재에 있어서, 이 표면 형상은 적절한 중합체 구조 디자인을 통하여 생성될 수 있다. 이러한 방법의 일례로는 표면 테터링된 덴드리머 중합체의 성장이 있다. 덴드리머의 각각의 생성은 쯔비터이온 부위 제시의 수를 효과적으로 배가시킨다. 기타 중합체 구성은 브러시 중합체, 예컨대 브러시 공중합체, 콤 중합체, 예컨대 콤 공중합체, 선형 및 분지형 공중합체, 가교결합된 중합체, 히드로겔, 중합체 블렌드 및 그의 조합을 포함한다.
B. 비-파울링 물질
비특이적 단백질 흡착에 저항하는 표면이 생물의학 재료, 예컨대 의료 장치 및 임플란트의 개발에 있어서 중요하다. 그러한 코팅은 임플란트와 생리학적 유체 사이의 상호작용을 제한한다. 유체가 고농도의 생물학적 단백질을 포함하는 환경에서, 예컨대 혈액 접촉 응용에서, 단백질 흡착의 방지는 장치 표면의 파울링 및/또는 혈전 형성을 방지할 수 있다.
1. 쯔비터이온성 물질
쯔비터이온은 동일 분자 내에서 비-인접 원자들 상에 정규적인 양전하 및 음전하를 지니는 분자이다. 쯔비터이온 작용체를 포함하는 천연 중합체 및 합성 중합체 둘 모두는 단백질 유착에 저항하는 것으로 밝혀졌다. 일 실시양태에서, 쯔비터이온성 단량체는 포스포릴콜린 모이어티, 술포베타인 모이어티, 카르복시베타인 모이어티, 그의 유도체, 또는 그의 조합을 포함한다. 천연 쯔비터이온성 분자인 포스포릴콜린 (PC)으로 처리된 기재 표면은 미처리 기재 표면과 비교할 때 단백질 흡착 감소를 나타낼뿐만 아니라 혈액 적합성 증가도 나타낸다. 포스포릴콜린으로부터 생성된 중합체는 상기에 논의된 특성을 나타내는 것에 더하여 생체모방체인 것으로 또한 여겨진다.
술포베타인은 동물에서 발견되는 가장 풍부한, 저분자량의 유기 화합물 중 하나인 2-아미노에탄술폰산과 많이 유사하다. 전형적으로 술포베타인 단량체는 포스포릴콜린보다 취급이 더 용이하며, 생성된 중합체는 일반적으로 상응하는 포스포릴콜린 유사체보다 합성이 더 용이하다.
폴리카르복시베타인은 천연 쯔비터이온인 글리신 베타인의 중합체성 유사체이다. 폴리포스포릴콜린 및 폴리술포베타인과 유사하게, 폴리카르복시베타인은 생물파울링에 대하여 예외적인 저항성을 갖는 쯔비터이온성 생체모방 중합체의 또 다른 부류이다. 이들 중합체는 카르복시베타인에 있어서 유일무이한 항-혈전형성 특성 및 항응고 특성으로 인하여 혈액 접촉 응용에 특히 매우 적합하다. 이들 특성에 더하여, 생성된 중합체가 생체활성 분자의 고정을 위한 반응성 관능기를 포함하도록 카르복시베타인 단량체를 디자인하는 것이 가능하다. 표면 상에 카르복시베타인 브러시를 생성함으로써, 단백질 또는 혈소판 부착에 저항하는 이중 기능 및 능동적 항응고 기를 갖는 것은 어느 하나의 전략 단독을 사용하는 것보다 표면 상에서의 혈전형성을 더욱 감소시킬 수 있다.
폴리술포- 및 폴리카르복시베타인은, 폴리포스포릴콜린 및 폴리(에틸렌 글리콜) - 이는 분해될 수 있음 - 둘 모두와 비교할 때, 생체모방성이고 박테리아 유착, 생물막 형성, 및 혈청 및 혈장으로부터의 비특이적 단백질 흡착에 대하여 고도로 저항성을 가질뿐만 아니라 이들은 비독성이고 생체적합성이며 전형적으로 복합 매질에서 또는 생체내에서 더욱 큰 안정성을 나타내기도 한다. 이들 물질 및 코팅의 응용은 생물 활성제, 예컨대 항-미생물 펩티드를 사용하여 추가로 확장될 수 있다.
기타 천연 및 합성 쯔비터이온 화학물질을 이용하여 본원에 기술된 생물의학적 응용을 위한 비-파울링 물질을 디자인할 수 있다. 비-파울링 물질용으로 사용될 수 있는 천연 쯔비터이온 화학물질의 일부 예는 실로시빈, 리세르긴산, 디메틸술포니오프로피오네이트 사르코신, 트리메틸아민 옥시드 (TMAO), N,N,N-트리메틸글리신 (글리신 베타인)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 천연 소분자, 펩티드 및 아미노산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 비-파울링 물질의 생성에 사용될 수 있는 추가의 합성 쯔비터이온은 아미노-카르복실산 (카르복시 베타인), 아미노-술폰산 (술포 베타인), 코카미도프로필 베타인, 퀴노노이드 기재의 쯔비터이온, 데카페닐페로센, 및 비-천연 아미노산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 천연 및 합성 중합체는 주쇄 내에 또는 말단 기에서 펜던트 기 상에 양으로 하전된 모이어티 및 음으로 하전된 모이어티 둘 모두를 갖는 혼합 하전 구조체를 포함한다.
이들 천연 또는 합성 쯔비터이온을 포함하거나 그로 구성된 물질은, 생체적합성을 향상시키고 혈전형성 (예컨대 스텐트 또는 정맥 밸브의 표면 상에서의 혈전형성)을 감소시키고 용액 중에 존재하는 단백질 또는 박테리아에 의한 파울링을 감소시키기 위하여, 표면, 특히 의료 장치의 표면에 도포될 수 있다. 이는 용액 중 단백질의 비특이적 결합이 장치의 원하는 또는 필요한 역학적 특성에 부정적으로 영향을 줄 수 있는 표면에 있어서 특히 응용가능하다.
일 실시양태에서, 비-파울링 물질은 기재로부터 그라프팅되는 쯔비터이온성 중합체이다. 예를 들어, 본 중합체는 1종 이상의 하기 화학식 I의 단량체를 포함할 수 있다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
B는
Figure pct00002
(여기서, R은 수소, 치환 알킬 또는 비치환 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
E는 치환 알킬, 비치환 알킬, -(CH2)yC(O)O- 및 -(CH2)yC(O)NR2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 0-12의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L은 존재하지 않거나 하나 이상의 산소 원자를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬기이고;
ZI는 쯔비터이온성 기이며;
X는 3 내지 1000의 정수이다.
특정한 실시양태에서, ZI는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
여기서, R3 및 R4는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 페닐 및 폴리에테르 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 1-7의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 본 중합체는 1종 이상의 하기 화학식 II의 단량체를 포함한다:
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
B1 및 B2는
Figure pct00005
[R은 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며; E는 치환 또는 비치환된 알킬렌, -(CH2)pC(O)O- 및 -(CH2)pC(O)NR2- (여기서, p는 0 내지 12의 정수이며, R2는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택됨)로부터 선택됨]로부터 독립적으로 선택되며;
L은 하나 이상의 산소 원자를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기이고;
P1은 양으로 하전된 기이며;
P2는 카르복실레이트기 또는 SO3- 기와 같은 음으로 하전된 기이고;
m은 3 내지 1000의 정수이며;
n은 3 내지 1000의 정수이다.
일 실시양태에서, 양으로 하전된 기는 4차 질소 또는 양이온성 인 함유 기를 포함하는 모이어티이고, 음으로 하전된 기는 카르복실산기, SO3 - 또는 PO3 - 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 중합체는 하기 화학식 III, IV 또는 V의 하나 이상의 단량체를 포함한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 하나 이상의 산소 원자를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기이고;
n은 3 내지 1000의 정수이며;
N1은 카르복실레이트기, SO3 - 기, 또는 PO3 - 기와 같은 음으로 하전된 기이다.
일 실시양태에서, 비-파울링 물질은 술포베타인 또는 카르복시베타인으로부터 유도되는 단량체를 포함하는 중합체이다. 단량체의 예는 술포베타인 메타크릴레이트 (SBMA) 또는 카르복시베타인 메타크릴레이트 (CBMA)를 포함한다. 그러한 중합체의 예는 폴리(카르복시 베타인 메타크릴레이트) (폴리CBMA) 및 폴리(술포베타인 메타크릴레이트) (폴리SBMA)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 실시양태에서, 비-파울링 물질 중합체는 CBMA 또는 SBMA 및 하나 이상의 추가의 단량체를 포함하는 중합체이다. 추가의 단량체는 쯔비터이온성 또는 비-쯔비터이온성 단량체일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 항-미생물 및/또는 항-혈전형성성 조성물이 제공되며, 이는 기재, 예를 들어 복수의 중합체 사슬에 공유 결합된 폴리우레탄을 포함한다. 예를 들어, 그러한 중합체는 화학식 I, II, III, IV 또는 V로 나타내어질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 비-파울링 물질은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 하나 이상의 단량체를 포함하는 브러시 구조체이다. 또 다른 실시양태에서, 비-파울링 물질은 화학식 I, II, III, IV 또는 V로 나타내어지는 단량체들 중 하나 이상을 포함하는 공중합체이다.
일부의 실시양태에서, 본 조성물은 중합체성 기재와, 중합체성 기재에 공유 결합된 쯔비터이온성 중합체를 함유하는 항-미생물 조성물이다. 쯔비터이온성 중합체는 하나 이상의 단량체, 예컨대 술포베타인 메타크릴레이트 또는 카르복시베타인 메타크릴레이트 단량체의 존재 하에 중합체성 기재에 존재하는 라디칼을 이용하여 중합을 개시함으로써 형성될 수 있다.
본원에서 또한 제공되는 것은 중합체성 기재에 공유 결합된 쯔비터이온성 중합체를 함유하는 조성물이며, 여기서, 중합체 조성물은 쯔비터이온성 단량체와 비-쯔비터이온성 단량체의 혼합물로부터 형성되는 중합체에 비하여 개선된 비-파울링 활성, 항-미생물 활성 및/또는 항-혈전형성 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 기재에 공유 결합된 쯔비터이온성 중합체를 함유하는 중합체 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 티올 모이어티를 통하여 기재 상에 고정된 자가-조립 단층에 결합된 쯔비터이온성 중합체를 갖는 조성물과 비교할 때 개선된 비-파울링 활성, 항-미생물 활성 및/또는 항-혈전형성 활성을 나타낸다.
2. 비-쯔비터이온성 물질
또한 비-파울링 코팅은 비-쯔비터이온성 비-파울링 물질을 단독으로 또는 쯔비터이온성 재료와 조합하여 포함할 수 있다. 이들 비-파울링 기는 일련의 환경에서 다양한 정도의 비-파울링 성능을 가질 수 있다. 적합한 비-쯔비터이온성 물질은 폴리에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(에틸렌 옥사이드-코-프로필렌 옥사이드 (PEO-PPO) 블록 공중합체, 다당류, 예컨대 덱스트란, 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 히드록시에틸-메타크릴레이트 (HEMA), 아크릴로니트릴-아크릴아미드 공중합체, 헤파린, 혼합 전하 물질, 및 수소 결합 받는 기를 포함하는 물질, 예컨대 미국 특허 제7,276,286호에 기술된 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 중합체 구조체는 ZI가 비-쯔비터이온성, 비-파울링 헤드기 (headgroup)에 의해 대체된 화학식 I의 단량체를 포함하는 중합체 또는 공중합체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
3. 공단량체
기재의 표면으로부터 그라프팅되는 비-파울링 중합체는 공중합체, 예컨대 랜덤 또는 블록 공중합체일 수 있다. 적합한 공단량체는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 화합물, 다관능성 분자, 예컨대 디-, 트리- 및 테트라이소시아네이트, 디-, 트리- 및 테트라올, 디-, 트리- 및 테트라아민, 및 디-트리- 및 테트라티오시아네이트; 시클릭 단량체, 예컨대 락톤 및 락탐, 및 그의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 단량체가 하기에 열거되어 있다:
(1) 하전된 메타크릴레이트 또는 일차, 이차 또는 삼차 아민기를 갖는 메타크릴레이트, 예컨대 3-술포프로필 메타크릴레이트 칼륨 염, (2-디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트) 메틸 클로라이드 사차 염, [2-(메타크릴로일옥시)에틸]트리메틸-암모늄 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드, [3-(메타크릴로일아미노)프로필]-트리메틸암모늄 클로라이드), 2-아미노에틸 메타크릴레이트 히드로클로라이드, 2-(디에틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 2-(tert-부틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 및 2-(tert-부틸아미노-에틸 메타크릴레이트.
(2) 알킬 메타크릴레이트 또는 기타 소수성 메타크릴레이트, 예컨대 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소데실 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 3,3,5-트리메틸시클로헥실 메타크릴레이트, 벤질 메타크릴레이트, 시클로헥실 메타크릴레이트, 스테아릴 메타크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 2-나프틸 메타크릴레이트, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 메타크릴레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 메타크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메타크릴레이트, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 메타크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 메타크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-트리데카플루오로옥틸 메타크릴레이트, 및 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헵타데카플루오로데실 메타크릴레이트.
(3) 반응성 또는 가교결합성 메타크릴레이트, 예컨대 2-(트리메틸실릴옥시)에틸 메타크릴레이트, 3-(트리클로로실릴)프로필 메타크릴레이트, 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트, 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필 메타크릴레이트, 트리메틸실릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 비닐 메타크릴레이트, 3-(아크릴로일옥시)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-(디에톡시메틸실릴)프로필 메타크릴레이트 3-(디메틸클로로실릴)프로필 메타크릴레이트 2-이소시아나토에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 3-클로로-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 히드록시부틸 메타크릴레이트, 글리콜 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 및 2-히드록시프로필 2-(메타크릴로일옥시)에틸 프탈레이트.
(4) 기타 메타크릴레이트, 예컨대 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 메타크릴레이트, 2-부톡시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에틸 메타크릴레이트, 및 에틸렌 글리콜 디시클로펜테닐 에테르 메타크릴레이트.
축합형 단량체가 또한 사용될 수 있다.
또한 상기에 열거된 단량체의 아크릴아미드 및/또는 메타크릴아미드 유도체가 사용될 수 있으며, 이외에도 불포화 결합을 갖는 기타 단량체가 사용될 수 있다.
다관능성 단량체, 예컨대 디, 트리 또는 테트라아크릴레이트를 사용하여 고도 분지형 구조체를 형성할 수 있으며, 상기 구조체는 표면 상에 더욱 높은 농도의 비-파울링 기를 제공할 수 있다.
4. 비-파울링 물질의 밀도
비-파울링 사슬의 밀도 증가는 비-파울링 성능을 개선시킬 수 있다. 성능을 개선시킬 수 있는 사슬간 거리 감소는 더욱 조밀한 농도의 개시제를 가짐으로써 성취될 수 있다. 이는 개시제를 기재 내에 침윤시킴으로써 또는 고밀도의 개시제로서의 역할을 하는 또는 고밀도의 개시제를 혼입시키는 언더코팅을 가짐으로써 성취될 수 있다. 더욱 긴 중합체 사슬 및/또는 분지형 비-파울링 사슬이 성능을 추가로 개선시킬 수 있다.
일 실시양태에서, 표면은 표면 상에 고밀도의 중합체 사슬을 갖는다. 일 실시양태에서, 표면 상의 중합체 사슬의 밀도는 약 0.5 μg /cm2 내지 약 5 mg/cm2, 약 1 μg/cm2 내지 100 μg/cm2, 또는 약 2 μg/cm2 내지 50 μg/cm2이다. 대안적인 실시양태에서, 중합체 사슬간 거리는 이것이 코팅 물질 내로의 파울링 물질의 침투를 감소시키도록 하는 것, 예를 들어 < 5 nm, < 10 nm, < 50 nm, 또는 < 100 nm이다.
C. 형광 및 비색분석 표지체
일 실시양태에서, 표면은 하나 이상의 비색분석 표지체, 형광 표지체 또는 그의 조합으로 염색 또는 표지된다. 이들 표지체는 육안, 분광법, 현미경 검사 또는 그의 조합을 이용하여 표면을 가시화하는 데 사용된다. 적합한 현미경 검사 기술은 광학 현미경 검사, 형광 현미경 검사 및 그의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
표면은 화학 반응을 통하여 또는 물리적 흡착, 예컨대 전하-전하 상호작용, 소수성 상호작용 또는 친수성 상호작용에 의해 염색될 수 있다. 표지 화합물은 로다킨, 플루오레세인, 쿠마린, 오렌지 B, 크리스탈 바이올렛, 톨루이딘 블루, 메틸 바이올렛, 뉴클리어 패스트 레드, 메틸렌 블루, 말라카이트 그린, 마젠타, 아크리플라빈 및 기타 아조 화합물의 화합물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, 표면 개질물, 예컨대 쯔비터이온성 중합체는 하나 이상의 반응성 표지 단량체를 중합 동안 중합체 골격 내로 혼입시킴으로써 표지된다. 이들 표지 단량체는 FITC-메타크릴레이트, FITC-아크릴레이트, 로다민-메타크릴레이트, 로다민-아크릴레이트, 그의 유도체 또는 임의의 기타 형광 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 화합물, 디올 또는 디아민을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 기의 혼입은 정형성 (conformality) 및/또는 코팅 두께의 편리한 측정을 허용할 수 있다. 이는 특히 하부 장치 상의 코팅의 제조 동안 정형성 검증의 품질 제어 계량용으로 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 표면 개질물은 전자 현미경 (SEM 또는 TEM) 하에서 용이하게 가시화될 수 있는 하나 이상의 화합물로 염색된다. 이들 화합물은 사산화오스뮴 및 사산화루테늄을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
D. 생물활성제
치료제, 진단제 및/또는 예방제가 기재 상에 고정될 수 있다. 이들 에이전트는 주위의 생체내 환경과 수동적으로 또는 능동적으로 상호작용할 수 있다. 상기 에이전트는 또한 주위의 생체내 화학 또는 환경을 변경시키는 데 사용될 수 있다. 2가지 이상의 에이전트가 기재 표면에 고정될 수 있으며, 여기서 상기 두 에이전트의 활성은 상기 에이전트들 중 어느 하나 단독보다 크다. 활성을 갖는 것으로 여겨지지 않는 물질, 재료 또는 에이전트는 활성제가 상기 물질, 재료 또는 에이전트 상에 고정될 경우 활성으로 될 수 있다. 활성제는 공지되거나 비공지된 치료 효과의 무기 화합물, 유기금속 화합물, 유기 화합물 또는 임의의 합성 또는 천연의 화학적 또는 생물학적 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
세포 유착제가 본원에 기술된 조성물에 고정될 수 있다. 복합 환경에서 세포 결합에 있어서의 세포 유착제의 효능은, 세포 부착이 기타 단백질 흡착과 경쟁적인 과정일 수 있다는 것을 가정하면, 표면 상에서의 비특이적 단백질 흡착을 감소시킴으로써 증강될 수 있는데, 상기 표면으로부터 상기 유착제가 제시된다. 또한, 세포 유착제가 특이적으로 표적화하는 것 이외의 임의의 세포의 부착에 저항하여 표면의 경쟁적 차단을 방지하는 이점이 있을 수 있다.
바람직한 세포 부착제의 예는 인테그린 바인더를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 인테그린 바인더는 RGD 모티프를 포함하는 다수의 변이체와 함께, RGD 펩티드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 펩티드의 더욱 긴 변이체는 더욱 특이적인 표적 세포 결합을 가질 수 있다. 또한, 국소적으로 조밀한 농도의 세포 부착제의 제시 능력은 다량체 상호작용의 생성에 의해 세포 부착의 유효성을 증가시킬 수 있다. 기타 세포 유착제는 REDV 펩티드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 맞춤형 인테그린 바인더가 골유착을 포함하는 다양한 응용에 사용될 수 있다.
특정 면역 세포에 결합하는 세포 유착제는 또한 쯔비터이온에 부착하는 것의 덕을 볼 수 있다. 생체 적합 물질 표면에의 면역 세포의 유착은 이들 세포를 활성화시켜 그의 표현형적 반응, 예컨대 단구가 대식세포로 전이되는 것을 시작하는데, 이는 일부의 경우에 바람직하지 못한 외래체 거대 세포로의 융합을 생성할 수 있다. 쯔비터이온이 보유하는 랜덤 단백질 파울링에 대한 내인적인 저항성은 호중구 및 단구를 비롯한 면역 세포에 특이적인 리간드로서 작용하는 생체분자들을 커플링시키는 유일무이한 플랫폼을 제공한다. 적절한 리간드의 선택은 해로운 기능 대신 유익한 기능을 위하여 이들 세포를 프라이밍할 수 있다. 이들 리간드는 면역 세포 수용체에 특이적으로 결합하는 펩티드 또는 단백질, 예컨대 인테그린, 셀렉틴, 보체 또는 Fc 감마를 포함한다. 이들 세포-결부 단백질에 결합될 때, 그러한 리간드는 세포내 시그널링 경로를 자극할 수 있으며, 상기 경로는 세포골격 재배열, 케모카인, 사이토카인 및 기타 화학유인제를 비롯한 분자의 생성 및 분비, 및 아폽토시스 (apoptosis)의 유도를 포함하는 반응에 이르게 된다. 쯔비터이온성 테터를 통한 생체분자의 제시에 의해 맞추어질 수 있는 바람직한 거동은 전염증성 사이토카인의 분비의 방지/감소, 식균 작용의 증강, 및 조직-장치 통합에 영향을 주는 가용성 인자의 방출의 조정을 포함할 수 있다.
골유착은 또한 쯔비터이온과 같은 비-파울링 물질의 안정한 제시 및 비-파울링 특성의 덕을 보는 인자에 의해 촉진되거나 유도될 수 있다. 골유착 촉진제는 골형성 단백질, 예컨대 BMP2 및 그의 축소된 유사체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 비-파울링 표면, 예컨대 쯔비터이온성 표면은 표면 위에서의 원하는 세포의 재성장을 촉진하도록 디자인된 에이전트의 활성을 증강시킬 수 있다. 호중구 및 대식세포의 부착의 감소는 외래체 반응을 저해할 수 있고 원하는 세포 부착 및 성장 과정이 유리해지도록 하는 것을 가능하게 할 수 있다.
항-혈전형성제의 제시는 또한 다른 테터에 비하여 쯔비터이온성 물질과 같은 비-파울링 물질에 테터링될 때 더욱 효과적일 수 있다. 혈전형성의 과정은 표면 경로 및 벌크 경로 둘 모두를 포함한다. 쯔비터이온은 혈소판 부착 및 활성화를 감소시켜 한 경로를 감소시키는 것으로 보였다. 혈소판 활성화 감소를 돕거나 혈소판 형성의 추가 경로를 직접적으로 표적화하는 활성 항-혈전형성제를 쯔비터이온성 테터와 조합시키면 혈소판 비-유착성 표면 또는 항-혈전형성제 단독에 비하여 항-혈전형성 효과가 증강될 수 있다. 적합한 항-혈전형성제는 트롬보모듈린, 헤파린, 가역성 알부민 결합제, 조직 플라스미노겐 활성자 결합제, 트랜스글루티마제, 가역성 NO 결합제, 폴리라이신, 술포네이트화 중합체, 히루딘을 포함하는 트롬빈 저해제, 유로키나제 및 스트렙토키나제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
장치-중심 감염은 큰 문제로 남아있다. 비-파울링 물질, 예컨대 쯔비터이온 물질은 혼자서 미생물 유착을 감소시키고 생물막 발생을 지연시킬 수 있다. 미생물 유착 및 생물막의 방지는 막 표적화 항-미생물제, 항-미생물 펩티드 및 소분자 항-미생물제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 항-미생물제의 제시에 의해 쯔비터이온성 표면과 같은 비-파울링 표면 상에서 추가로 증강될 수 있다. 일반적으로, 항-미생물 펩티드는 소수성 영역과 하전된 영역이 공간적으로 분리된 양이온성 분자이다. 예시적인 항-미생물 펩티드는 막에서 α-나선 구조를 형성하는 선형 펩티드 또는 막에서 디술피드 가교체로 임의로 안정화된 β-시트 구조를 형성하는 펩티드를 포함한다. 대표적인 항-미생물 펩티드는 카텔리시딘, 데펜신, 덤시딘, 더욱 구체적으로는 마가이닌 2, 프로테그린, 프로테그린-1, 멜리틴, ll-37, 더마셉틴 01, 세크로핀, 카에린, 오비스피린, 세크로핀 A 멜리틴 하이브리드, 및 알라메티신, 또는 기타 AmP의 하이브리드 또는 유사체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 천연 항-미생물 펩티드는 식물, 인간, 진균류, 미생물 및 곤충류를 포함하는 척추 동물 및 비-척추 동물 유래의 펩티드를 포함한다.
항-미생물 펩티드는 천연 아미노산, 비천연 아미노산 (예를 들어, 합성 또는 반합성 아미노산 및 펩티드 모방체) 또는 그의 조합으로 제조될 수 있다. 표면 상에 고정될 때 활성을 유지하는 항-미생물 펩티드는 일반적으로 막-표적화 항-미생물제로 지칭된다. 항-미생물 펩티드는 펩티드 상의 관능기가 비-파울링 코팅, 기재 및/또는 프라이머 코트 상의 관능기와 반응함으로써 비-파울링 코팅, 기재, 언더코팅 또는 그의 조합 상에 고정될 수 있다. 예를 들어, 항-미생물 펩티드는 시스테인 잔기의 티올기가 표면 상의 티올-반응성 기와 반응함으로써 표면 상에 펩티드를 고정시키는 데 사용될 수 있는 시스테인 잔기를 갖도록 디자인될 수 있다.
비-파울링 물질, 예컨대 쯔비터이온을 통한 이들 에이전트의 테터링은 안정한 장기간 활성을 제공하여야 한다. 부가적으로, 박테리아 부착 및 생물막 단백질을 열화시키는 효소, 예컨대 글리코실라제, 라이아제, 및 세린-프로테아제, 또는 미생물 소통 시그널 분자를 분해시키는 것, 예컨대 N-아실-호모세린 락톤 아실라제의 고정은 초기 미생물 유착 이벤트 및 후속적인 생물막 형성의 방지에 있어서 개선된 효능을 제공할 수 있다.
또한 비-파울링 표면, 예컨대 쯔비터이온성 표면은 바이오센서로 사용하기 위한, 항체와 같은 생체분자의 고정에 특히 매력적인 표면을 제공할 수 있다. 비-파울링 표면, 예컨대 쯔비터이온성 표면 상에 고정된 항체는 전혈에서 항체 활성 및 항원 특이성 둘 모두를 유지하는 것으로 입증되었다. 아마도 분비된 미생물 독소의 검출을 통하여 전염증성 사이토카인과 같은 특정 면역 경로의 바람직하지 못한 활성화를 검출하거나 가능한 감염성 에이전트의 존재를 검출하는 "스마트 (Smart)" 이식 의료 장치는 예를 들어 이들 위협을 모니터링하도록 맞추어진 특이적 항체 또는 생체분자를 이용함으로써 디자인될 수 있다. 그 후 불리한 결과, 예컨대 감염이 발생하기 전에 적절한 치료 전략을 이용할 수 있다. 생체내에서의 쯔비터이온성 분자의 안정성은 그의 장수로 인하여 이러한 유형의 시나리오에 있어서 유일무이한 이점을 제공한다.
III. 코팅된 기재의 제조 방법
그라프트-프롬 방법을 이용하여 생성한 비-파울링 코팅은 단백질, 박테리아 또는 기타 에이전트에 의한 파울링에 대하여 고도로 저항성일 수 있다. 이들 코팅된 기재의 제조 방법이 하기에 기술되어 있다.
A. 언더코팅 또는 프리코팅 (precoating)
의료 장치 기재는 흔히 다수의 상이한 재료로 구성되며, 각각은 그 자신의 표면 특성을 갖는다. 심지어 단일한 중합체로 주로 구성된 장치도 재료 블렌드로 구성될 수 있으며, 가소제, 방사선 불투과제 및 기타 첨가제 - 이들 모두는 기재 표면 특성에 영향을 줌 - 를 포함할 수 있다. 코팅의 유착성 및 효능을 최대화하기 위한 균일한 표면 조성의 보장을 위하여, 단일한 중합체 또는 중합체 블렌드의 프리코트가 기재 위에 두어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 언더코팅 코트는 단일한 중합체를 포함한다. 중합체는 당업계에 공지된 다양한 기술, 예컨대 용매 캐스팅 또는 침지를 이용하여, 언더코팅 코트를 일단 이것이 기재에 적용되었을 경우 임의로 공유 가교결합시켜서 기재 상에 침착시킬 수 있다. 예를 들어 단일한 중합체 언더코팅층을 사용하면 균일한 아이덴티티 (dentity) 및 농도의 관능기를 갖는 코팅 표면을 형성시킬 수 있다.
언더코팅층은 방사선 불투과제, 예컨대 BaSO4 또는 비스무트를 포함하여 기재의 방사선 영상을 도울 수 있다. 일 실시양태에서, 중합체는 0 내지 40 중량%의 BaSO4를 임의로 함유하는 테코플렉스 -93A 또는 카보탄 85A이다.
또한 언더코팅층은 중합체, 예컨대 폴리스티렌 및 치환 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(우레탄), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메타크릴아미드, 폴리에스테르, 폴리실록산, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카르보네이트), 폴리(히드록시알카노에이트), 폴리플루오로카본, PEEK, 테플론, 실리콘, 에폭시 수지, 케블라르®, 노멕스®, 다크론®, 나일론, 폴리알켄, 페놀계 수지, PTFE, 천연 및 합성 탄성중합체, 접착제 및 실란트, 폴리올레핀, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 생중합체, 예컨대 다당류 및 그의 천연 라텍스 공중합체, 및 그의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 실시양태에서, 언더코팅층은 히드록실기, 아미노기, 카르복실릭기, 아지드기, 아조기, 알킬기, 알켄기, 알킨기, 및 실록산기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 관능기 또는 소분자를 포함한다. 이들 관능기는 정착점으로서 사용될 수 있는데, 상기 정착점으로부터 비-파울링 물질을 그라프팅시키고/시키거나 치료제, 진단제 또는 예방제를 부착시킨다.
고밀도의 비-파울링 코팅을 이용한 티탄 기재의 코팅은 표면을 개질시켜 관능기를 티탄 표면 상에 도입시켜 코팅을 공유 결합에 의해 부착시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기는 산화적 피라니아액 (piranha solution)을 사용하여 기재 표면 상에 생성될 수 있다. 그 후 이들 기를 사용하여 정착 분자들을 공유 결합시켜 유기 작용 모이어티를 제시할 수 있다. 대안적으로, 산화티탄층은 피라니아 처리 이전에 매우 높은 온도, 예를 들어, 773-1073 °K에서 공기 중에서 가열함으로써 티탄의 표면 상에서 성장시킬 수 있다.
티탄에의 언더코팅의 정착을 위한 관능기는 실란기, 포스폰산기, 및 카테콜기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 트리메톡시 실란 및 트리클로로 실란은 기재를 실란 용액에 노출시킴으로써 티탄 기재의 표면 상에 도입될 수 있다. 관능기는 소분자, 올리고머 및/또는 공중합체를 포함하는 중합체의 형태일 수 있다.
그 후 사전코팅된 기재는 하기에 기술된 코팅 방법을 이용하여 추가로 작용화될 수 있다.
B. 그라프트-프롬 코팅 방법
본원에 기술된 조성물은 일반적으로 그라프트-프롬 방법을 이용하여 제조된다. 비-파울링 물질은 기재 표면 상의 반응성 관능기로부터의 중합체의 성장에 의해 기재 표면으로부터 직접적으로 그라프팅될 수 있다. 대안적으로, 기재는 언더코팅층으로 코팅될 수 있는데, 상기 언더코팅층으로부터 중합체가 성장한다.
그라프트-프롬 코팅 방법은 기재 표면 상에서 직접적으로 성장한, 강인하고 조밀한 비-파울링 코팅을 생성할 수 있다. 훨씬 더 큰 코팅 밀도가 그라프트-투 코팅에 비하여 이 방법을 사용하여 얻어질 수 있으며, 그 이유는 용액 중에서 합성되는 더욱 큰 중합체 분자보다 작은 개시제 분자가 중합이 개시 및 보급되는 기재 및/또는 언더코팅 표면 상에서 및/또는 그 내에서 더욱 가깝게 함께 패킹될 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 의료 장치의 제조에 있어서, 이용되는 화학물질은 강인하여야 하며 작은 표면 결함을 극복할 수 있어야 한다. 자가 조립 단층 (self assembled monolayer, SAM) 또는 기타 단일한 분자 개시제 층의 형성을 필요로 하는 화학물질은 제조가능한 코팅을 생성할 가능성이 덜하다. 일부 응용에 있어서, 반응 조건의 엄격한 제어를 필요로 하지 않는 공정 (산소, 무수 용매 등의 부재)이 바람직할 수 있다.
단량체는 그의 반응성 비가 사전에 특정된 비의 각각의 단량체를 포함하는 주기적 공중합체인 교대 공중합체, 랜덤 공중합체 또는 단독중합체를 제공하도록 디자인될 수 있다. 각각의 단량체 상의 2개 초과의 반응성 기의 포함은 성상 중합체, 덴드리머, 규칙적으로 분지된 중합체, 랜덤하게 분지된 중합체 및 브러시 중합체의 형성을 허용한다.
중합체 브러시, 콤 (comb), 선형 및 분지형 공중합체, 덴드리머, 테터 및 히드로겔은 자유 라디칼 중합, 이온 중합, 원자 이동 라디칼 중합 (ATRP), 니트록시드 매개 중합 (NMP), 가역적 부가-절단 중합 (RAFT), 개환 복분해 중합 (ROMP), 텔루라이드 매개 중합 (TERP) 또는 비환식 디엔 복분해 중합 (ADMET), 및 UV, 열, 또는 레독스 자유 라디칼 중합을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 공지된 합성 수단에 의해 형성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 중합체는 레독스 중합 공정을 이용하여 형성된다.
1. 비-라디칼 공정
그라프트-프롬 중합은 양이온 또는 음이온 반응을 통하여 보급될 수 있으며, 여기서, 기재 표면은 양이온 또는 음이온 개시제로서 작용하거나 양이온성 또는 음이온성 개시제가 기재 상에 고정되고, 단량체는 반응성 올레핀을 포함한다. 음이온 중합의 예로는 중합이 펜던트 쯔비터이온 기를 포함하는 고리 구조체 중 락톤 또는 락탐 모이어티를 통하여 진행되는, 폴리카프로락톤 또는 폴리카프로락탐의 합성의 경우에서와 같이 음이온성 고리 개환이 있다. 대안적으로, 하나 이상의 불포화체의 단위 및 펜던트 쯔비터이온 기를 포함하는 유기 고리가 중합된다. 일 실시양태에서, 펜던트 올레핀이 단량체 단위 내에 포함되고 이는 개환 복분해 중합 (ROMP)에서와 같이 가교결합에 사용된다.
그라프트-프롬 중합을 진행할 수 있는 관능기가 다양한 방법으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 실리콘 중합체는 또한 트리플릭산으로 처리하여 SiH 기를 도입하며, 상기 SiH 기는 후속적으로 적절한 관능기를 포함하는 실리콘 사슬을 표면에 부착시키는 데 이용될 수 있다. 폴리우레탄 기재는 CO2, O2, 및 암모니아를 이용한 플라스마 처리를 이용하여 처리될 수 있다. 생성된 히드록실 및/또는 아민 기는 아크릴레이트화되어 표면 상에 비닐 모이어티를 형성하고 이어서 중합체 브러시를 테터링할 수 있다. 다르게는, 아민 관능기가 아미노 분해를 통하여 헥사메틸디아민과 같은 디아미노 분자로 처리함으로써 폴리우레탄 기재의 표면 상에 도입될 수 있다. 반-상호침투 및 완전 상호침투 중합체 네트워크는 아미노기를 갖는 중합체를 폴리우레탄 기재 내에 도입하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 중합은 기재의 표면을 소분자, 예컨대 아지드 또는 말단 알킨으로 작용화하고, 기재를 단일한 유형의 2개 이상의 반응성 부위를 각각이 포함하는 하나 이상의 상이한 단량체들 사이의 교대 반응에 노출시킴으로써 개시된다. 예를 들어, 2개의 아지드 관능기를 포함하는 단량체는 기재 표면과 반응하고 이어서 2개의 말단 알킨을 포함하는 단량체와 반응한다.
2. 라디칼 공정
일 실시양태에서, 비-파울링 중합체성 물질은 라디칼 중합 공정을 이용하여 기재로부터 그라프팅된다. 본원에 기술된 중합 조건은 일반적으로 다른 중합 방법에 비하여 온화하며 따라서 하부 기재의 기계적 특성, 가요성 또는 치수 특성을 유의하게 변경시키지 않는다.
라디칼 중합 공정의 예는 UV 공정, 열 공정, 레독스 개시 공정을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 코팅은 처음에 하나 이상의 개시제, 예컨대 자외선 (UV) 개시제, 열개시제 또는 레독스 개시제를 기재의 표면 내로 또는 기재의 표면 상에 흡수 또는 흡착시키고, 표면으로부터의 하나 이상의 단량체의 중합을 개시함으로써 기재 표면으로부터 직접적으로 성장한다. 중합은 전형적으로 중합시킬 단량체 또는 단량체들의 용액 또는 현탁물을 이용하여 개시제-침윤 기재를 노출시킴으로써 개시된다.
사슬 전달제를 단량체 용액에 첨가하여 그라프트-프롬 라디칼 중합 반응 동력학을 매개할 수 있다. 사슬 전달제는 할로카본, 티올, 디티오카르바메이트, 트리티오카르보네이트, 디티오에스테르, 잔테이트를 포함하는 분자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사슬 전달제의 예로는 브로모트리클로로메탄 및 4-메틸벤젠티올이 있다. 일 실시양태에서, 라디칼 중합 그라프팅은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO)을 사용하여 매개된다. 일 실시양태에서, 라디칼 중합 그라프팅은 가역적 부가 절단 전이제 ((RAFT) agent)를 사용하여 매개된다.
개시제를 필요로 하는 그라프트-프롬 방법에서, 개시제는 다양한 방법을 이용하여 기재 표면에 도입될 수 있다. 일 실시양태에서, 개시제는 물리적 흡착에 의해 기재의 표면 내에 및/또는 기재의 표면 상에 도입되며, 여기서, 개시제는 용매 또는 용매들의 조합물에 용해된다. 개시제를 함유하는 용매 또는 용매 조합물 중에 기재가 소정량의 시간 동안 잠기게 한다. 기재 및/또는 언더코팅층을 팽윤시켜 기재의 표면 상에서 또는 기재 표면 근처에서 기재 벌크 내로 개시제를 궁극적으로 침윤시킨다. 기재에 도입되는 개시제의 양은 용매 용액 중 개시제의 농도를 변화시킴으로써 및/또는 기재를 개시제 용액에 함침시키는 시간의 양을 변화시킴으로써 제어될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시제는 화학적 흡착에 의해 기재 표면 또는 언더코팅층에 도입된다. 이 실시양태에서, 개시제는 기재 표면과 화학적으로 반응하여 기재와 개시제 사이에 화학적 결합을 형성하는 반응성 기를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 개시제는 개시제 분자와 또 다른 물질의 공동침착에 의해 기재의 표면에 도입된다. 예를 들어, 개시제는 중합체 용액 중에 용해될 수 있다. 중합체와 개시제의 박막이 기재를 이 용액에 침지시킴으로써 기재 상에 침착된다. 개시제는 직접적으로 또는 간접적으로 기재의 표면 상에서 중합을 개시하거나, 공동침착 물질에서 중합을 개시할 수 있다. 공동침착 물질의 예는 테코플렉스, 카보탄®, 펠라탄 (PELLATHANE)®, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리에스테르 또는 졸-겔을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, 개시제는 브롬화 폴리우레탄과 같은 코팅 물질의 골격 내로 직접적으로 혼입된다. 이 실시양태에서, 코팅은 직접적으로 기재 표면에 도포되며, 중합 반응은 도포된 코팅으로부터 직접적으로 개시된다.
비-파울링 표면에 있어서, 침윤 또는 언더코팅을 통한 개시제 농도의 증가는 사슬 그라프트 밀도를 증가시킬 수 있다. 사슬 그라프트 밀도가 보다 높으면 비-파울링 기의 개수를 증가시키고/시키거나 중합체 사슬간 거리의 감소 수를 증가시킴으로써 코팅 내로의 파울링 에이전트의 침투를 비-파울링 중합체가 더욱 잘 방지하게 하여 파울링 분자의 코팅 내로의 침투를 감소시킨다. 일 실시양태에서, 개시제는 기재의 표면 내로 그리고 기재의 표면 상으로 침윤된다 (흡수된다). 예를 들어, 기재는 유기 용매 중 개시제의 용액에 노출될 수 있다. 용매는 기재의 팽윤을 야기하여 개시제가 기재 내로 흡수되게 할 수 있다. 기재 내로의 흡수 정도는 기재의 팽윤의 지속 기간 및 양의 함수이다.
상기에 논의된 바와 같이, 산소는 자유 라디칼 중합에서 저해제로서 작용할 수 있으며, 그 이유는 산소가 개시제에 의해 생성되는 자유 라디칼과 빠르게 반응하여 안정한 라디칼 화학종을 형성할 수 있기 때문인데, 상기 라디칼 화학종은 다시 다른 라디칼 화학종과 반응하여 미반응 화학종을 형성할 수 있고 상기 미반응 화학종은 중합을 종결시킨다. 따라서, 질소 또는 아르곤 또는 진공에 의한 탈기에 의해 무산소 환경을 생성하는 것이 전형적으로 중합 전 및 중합 동안 산소를 제거하는 데 사용된다. 그러나, 상업적 생산에서 그러한 탈기 단계를 필요로 하지 않는 것이 바람직하다.
대안적으로, 상기 시스템에서의 산소는 반응기를 반응 혼합물로 충전시키고 그에 따라 반응기 내의 산소를 물리적으로 교체함으로써 최소화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 산소를 제거하는 시약이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 산소 제거 시약은 (메타)과요오드산나트륨, 리보플라빈 및 아스코르브산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 에이전트는 중합이 불활성 조건이 아닌 조건 하에 행해지는 경우 생성된 중합체의 효능을 향상시킬 수 있다.
i. UV 개시제
일 실시양태에서, 개시제는 자외선 (UV) 개시제이다. 기재 및 개시제는 전형적으로 쯔비터이온성 단량체를 함유하는 탈기된 수용액 내에 두고 UV 광에 노출시켜 기재 표면 상에서 그라프트-프롬 라디칼 중합을 개시한다.
UV 라디칼 개시제의 예는 1-히드록시시클로헥실 페닐 케톤, 2,2-디에톡시아세토페논, 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4'-모르폴리노부티로페논, 2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 2-히드록시-4'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논, 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논, 3'-히드록시아세토페논, 4'-에톡시아세토페논, 4'-히드록시아세토페논, 4'-페녹시아세토페논, 4'-tert-부틸-2',6'-디메틸아세토페논, 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥시드/2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논, 4,4'-디메톡시벤조인, 4,4'-디메틸벤질, 벤조인 에틸 에테르, 벤조인 이소부틸 에테르, 벤조인 메틸 에테르, 벤조인, 2-메틸벤조페논, 3,4-디메틸벤조페논, 3-히드록시벤조페논, 3-메틸벤조페논, 4,4'-비스(디에틸아미노)벤조페논, 4,4'-디히드록시벤조페논, 4,4'-비스[2-(1-프로페닐)페녹시]벤조페논, 4-(디에틸아미노)벤조페논, 4-벤조일비페닐, 4-히드록시벤조페논, 4-메틸벤조페논, 벤조페논-3,3',4,4'-테트라카르복실산 2무수물, 벤조페논, 메틸 벤조일포르메이트, 미힐러 케톤 (Michler's ketone), 술포늄, 요오듐, 2-(4-메톡시스티릴)-4,6-비스(트리클로로메틸)-1,3,5-트리아진, 디페닐요오도늄 p-톨루엔술포네이트, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드 퍼플루오로-1-부탄술포네이트, N-히드록시나프탈이미드 트리플레이트, 2-tert-부틸안트라퀴논, 9,10-페난트렌퀴논, 안트라퀴논-2-술폰산 나트륨염 1수화물, 캄포르퀴논, 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥시드, 10-메틸페노티아진, 티옥산톤, 및 IRGACURE 2959를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
ii. 열개시제
또 다른 실시양태에서, 열 활성화 (열) 개시제가 상기에 기술된 UV 개시제 대신 사용되며, 그라프트-프롬 중합은 단량체 수용액 온도를 원하는 온도로 가열하고 중합이 완료될 때까지 이 온도를 일정하게 유지함으로써 개시된다.
적합한 열개시제는 tert-아밀 퍼옥시벤조에이트, 4,4-아조비스(4-시아노발레르산), 2,2'-아조비스[(2-카르복시에틸)-2-메틸프로피온아미딘], 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,3,-디메틸발레로니트릴), 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴), 2,2'- 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN), 벤조일 퍼옥시드, 2,2-비스(tert-부틸퍼옥시)부탄, 1,1 -비스(tert-부틸퍼옥시)시클로헥산, 2,5-비스(tert- 부틸퍼옥시)-2,5-디메틸헥산, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)- 2,5-디메틸-3-헥신, 비스(1-(tert-부틸퍼옥시)-1-메틸에틸)벤젠, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)-3,3,5-트리메틸시클로헥산, tert-부틸 히드로퍼옥시드, tert-부틸 퍼아세테이트, tert-부틸 퍼옥시드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, tert-부틸퍼옥시 이소프로필 카르보네이트, 쿠멘 히드로퍼옥시드, 시클로헥사논 퍼옥시드, 디쿠밀 퍼옥시드, 라우로일 퍼옥시드, 2,4- 펜탄디온 퍼옥시드, 과아세트산, 과황산칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용액이 가열되는 온도는 단량체 및/또는 개시제에 의존적이다. 열 라디칼 개시제의 예는 아조-화합물, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 및 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (ABCN)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 그라프트-프롬 라디칼 중합 반응은 반응 용액을 액체 질소에서 빠르게 냉각시킴으로써 켄칭한다.
iii. 레독스 개시제
또 다른 실시양태에서, 레독스 개시제 시스템을 이용하여 기재의 표면으로부터 중합을 개시한다. 레독스 개시제 시스템은 전형적으로 개시제: 산화제 및 환원제의 쌍을 포함한다. 본원에 기술된 레독스 화학물질을 개질하여 비-파울링 중합체 물질을 예를 들어 브러시, 예컨대 쯔비터이온성 중합체 브러시의 형태로 제조할 수 있다. 레독스 개시는 온화한 조건 하에 자유 라디칼을 효과적으로 생성하는 가장 효과적인 1전자 전달 반응으로 간주된다.
적합한 산화제는 Mn(III), Ce(IV), V(V), Co(III), Cr(VI) 및 Fe(III)와 같은 금속의 염, 과산화물, 과황산염, 퍼옥시디술페이트, 퍼옥시디포스페이트, 과망간산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 환원제는 Fe(II), Cr(II), V(II), Ti(III), Cu(II), Ag(I)와 같은 금속의 염, 및 황의 산소산, 히드록시산, 알콜, 티올, 케톤, 알데히드, 아민 및 아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
중합은 레독스 반응으로부터 직접적으로 형성된 라디칼에 의해 및/또는 레독스 반응 동안 형성된 일시적 라디칼에 의해 기재로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 거대라디칼에 의해 개시될 수 있다.
일 실시양태에서, 기재는 언더코팅 코팅으로 코팅되며, 비-파울링 물질은 레독스 중합에 의해 언더코팅층으로부터 그라프팅된다. 언더코팅 코팅은 산화제 또는 환원제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 언더코팅층은 하나 이상의 환원제, 예컨대 산, 알콜, 티올, 케톤, 알데히드, 아민 및 아미드를 포함한다. 산화제는 언더코팅층의 하나 이상의 관능기와의 반응에 사용되어 그라프트-프롬 중합을 개시하는 라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, 언더코팅층은 실라놀 및/또는 히드록실 기를 포함하는 지방족 사슬의 펜던트 기를 포함하는 공중합체이다. 그러한 물질을 사용하여 중합체성 기재, 예컨대 폴리우레탄 (PU) 상에 언더코팅층을 형성할 수 있다. 산화제, 예컨대 Ce(IV)의 옥시데이트는 온화한 조건 하에 히드록실기와 반응하여 언더코팅층에서 히드록실 라디칼을 형성하여 쯔비터이온성 중합체 브러시를 성장시킨다.
또 다른 실시양태에서, 과산화물과 금속염 (예컨대 펜톤 반응 (Fenton Reaction)에서 사용되는 Fe(II))의 쌍을 레독스 중합에서 사용하여 쯔비터이온성 중합체 브러시를 중합체, 예컨대 폴리우레탄 상에 만든다. 과산화물, 예컨대 벤조일 퍼옥시드, 라우로일 퍼옥시드, 과산화수소 또는 디쿠밀 퍼옥시드는 소정의 시간 기간 동안 유기 용매 중 과산화물 용액 내로의 중합체의 침지에 의해 폴리우레탄과 같은 중합체 내로 침윤시킨다. 과산화물 함유 중합체는 단량체 용액 내에 두어진다. 레독스 중합은 금속 이온, 예컨대 Fe(II)의 금속 이온, 예컨대 염화철(II), 황산철(II), 황산암모늄철(II), 또는 글루콘산철(II)을 실온 또는 승온에서 단량체 용액에 첨가함으로써 개시된다.
물품의 표면 개질 및/또는 표면 그라프트 중합에 있어서, 소수성-친수성 레독스 쌍을 사용하는 것이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 소수성 물질은 레독스 개시 시스템의 소수성 부분에 의해 침윤될 수 있다. "침윤"은 개시제가 표면 상에 물리적으로 흡착하는 것 및/또는 개시제가 소수성 표면을 부분적으로 침투하는 것을 포함할 수 있다. 용매를 사용하여 침윤을 도울 수 있다.
침윤된 표면은 다음에 레독스 쌍의 친수성 구성원의 존재 하에 친수성 단량체로 처리함으로써 개질된다. 그라프팅은 레독스 공정에 의해 소수성-친수성 계면에서 개시될 수 있다. 이 방법은 복잡한 기하학적 형상을 갖는 중합체 표면의 코팅에 유용할 수 있다.
소수성-친수성 쌍의 사용은 많은 이점을 가지며 이는 레독스 개시제가 개시제의 소수성 및 친수성 성질로 인하여 수성 그라프팅 및 기재 내로 확산되는 것을 제한하는 것을 포함한다. 레독스 파트너의 제어되지 않은 확산은 용액 중합이 일어나게 하고 표면 작용화가 덜해지게 할 수 있다. 예를 들어, 둘 모두의 파트너가 친수성일 경우, 중합은 단량체 용액 중에서 일어날 가능성이 더 커져서 기재로부터 그라프팅되는 중합체의 양이 감소하게 된다. 제어되지 않은 레독스 파트너 확산은 또한 기재에서 라디칼로부터의 원하지 않는 반응이 생기게 할 수 있다.
적합한 개시제 파트너는 tert-아밀 퍼옥시벤조에이트, 4,4-아조비스(4-시아노발레르산), 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN), 벤조일 퍼옥시드, 2,2-비스(tert-부틸퍼옥시)부탄, 1,1-비스(tert- 부틸퍼옥시)시클로헥산, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)-2,5-디메틸헥산, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)-2,5-디메틸-3-헥신, 비스(1-(tert-부틸퍼옥시)-1-메틸에틸)벤젠, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)-3,3,5-트리메틸시클로헥산, tert-부틸 히드로퍼옥시드, tert-부틸 퍼아세테이트, tert-부틸 퍼옥시드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, tert-부틸퍼옥시 이소프로필 카르보네이트 쿠멘 히드로퍼옥시드, 시클로헥사논 퍼옥시드, 디쿠밀 퍼옥시드, 라우로일 퍼옥시드, 2,4-펜탄디온 퍼옥시드 125, 과아세트산, 및 과황산칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 적합한 레독스 시스템은 (1) 환원제와 조합된 과산화물, 예컨대 Fe2 +, Cr2+, V2 +, Ti3 +, Co2 +, Cu+, 또는 아민과 조합된 과산화수소 또는 알킬, 아릴 또는 아실 퍼옥시드; 전이 금속 이온 착물, 예를 들어, 아세틸아세톤산구리(II) 및 과산화물; 염화아연 및 AIBN; (2) 무기 환원제 및 무기 산화제, 예컨대 Fe2 +, Ag+, Cu2 +, Fe3+, ClO3 -, H2O2와 같은 무기 산화제와 조합된 -O3SOOSO3, HSO3 -, SO3 2 -, S2O3 2 - , S2O5 2-; (3) 유기-무기 레독스 쌍, 예컨대 Ce4 +, V5 +, Cr6 +, Mn3 +에 의한 알콜의 산화물; (4) 레독스 쌍의 성분으로서 작용할 수 있는 단량체, 예컨대 티오술페이트 + 아크릴아미드, 티오술페이트 + 메타크릴산, 및 N,N-디메틸아닐린 + 메틸 메타크릴레이트, 및 (5) 보론알킬-산소 시스템을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
내부 표면 및 외부 표면 둘 모두 상의 코팅을 필요로 하는 기재에 있어서, 추가의 고려 사항이 중합 개시에 필요하다. 열개시제가 사용될 수 있지만, 전형적으로 필요한 승온은 기재 물질에 악영향을 줄 수 있다. UV 기반의 접근법이 디자인되어서 이들이 상기 물질을 투과할 수 있거나 루멘내로 (intralumenally), 예를 들어 루멘으로 스레드된 (threaded) 광섬유원으로부터 적용될 수 있다. 이는 기재 중합체에 의해서는 흡수되지 않는 UV 파장에서 불안정한 광활성 개시제를 선택함으로써 달성될 수 있다. 일반적으로, 더욱 낮은 파장의 UV의 조사선은 더욱 높은 파장의 UV보다 덜 흡수되며 더욱 쉽게 투과한다.
이와는 대조적으로, 중합이 광분해적으로 개시되지 않기 때문에 레독스 화학물질은 일반적으로 중합 개시를 위하여 광원에 대한 직접적인 시야선을 필요로 하는 것은 아니며, 따라서 UV원에 노출시키는 것이 어려운 하나 이상의 표면을 갖는 기재, 예컨대 카테터 루멘의 코팅에 유리할 수 있다. 또한, 레독스 중합은 전형적으로 저온, 예를 들어 60℃ 미만, 55℃ 미만, 50℃ 미만, 45℃ 미만, 40℃ 미만, 35℃ 미만 또는 30℃ 미만에서 행해질 수 있다.
비-파울링 중합체 물질은 실시예에 기술된 일반적인 절차를 이용하여 표면으로부터 그라프팅될 수 있다. 일 실시양태에서, 1% 내지 5% (wt/wt)의 우레탄을 함유하는 용액은 적절한 중량의 우레탄 펠렛을 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액을 제2 용매, 예컨대 메탄올로 희석시킴으로써 제조될 수 있다. 최종 메탄올 농도는 바람직하게는 10%-90%, 더욱 바람직하게는 15%-85%, 가장 바람직하게는 60%이다. 하나 이상의 적합한 개시제 분자, 예컨대 벤조일 퍼옥시드 또는 디쿠밀 퍼옥시드가 전형적으로 약 0.25% 내지 약 10%의 농도로 중합체 용액에 첨가된다. 그러나, 0.25% 미만 및 10% 초과의 농도가 사용될 수 있다.
임의의 원하는 기재를 원하는 코팅 두께 및/또는 개시제 표면 농도가 달성될 때까지 중합체/개시제 용액에 1회 또는 다회 노출시킬 수 있다. 기재가 다회 노출되는 경우, 용매는 전형적으로 예를 들어 증발에 의해 용액에의 각각의 노출 사이에 코팅 기재로부터 제거된다. 최종 노출 후, 기재를 10분 이상 동안 정치시켜 임의의 잔류 용매를 증발시킨 후 중합 반응 혼합물 내에 둔다.
상기에 기술된 공정을 이용하여 고농도의 개시제를 기재 또는 언더코팅층 내에 및/또는 그 상에 침윤시킬 수 있다. 높은 개시제 농도는 고도로 조밀하게 코팅된 표면을 생성하며 이는 조성물의 비-파울링 활성을 향상시킨다. 예를 들어, 고도로 조밀하게 코팅된 표면은 파울링 분자가 코팅 내로 침투하고 그에 따라 기재 표면을 파울링하는 것을 방해하기에 충분히 작은 중합체 사슬간 거리를 갖는 중합체 사슬을 포함한다.
상기에 기술된 일반적인 절차는 상이한 기재 물질, 개시제 시스템 및/또는 단량체 조성물을 배려하기 위하여 필요할 경우 변경될 수 있다.
C. 기재 상에의 생물활성제의 고정
그라프트-프롬 방법에서, 활성제는 전형적으로 비-파울링 물질을 표면으로부터 성장시킨 후 비-파울링 물질 상에 고정된다.
활성제는 나란한 구조로 비-파울링 물질과 공동고정될 수 있다. 그라프트-프롬 방법에서, 테터는 표면으로부터 성장할 수 있으며, 활성제는 테터 상에 고정될 수 있다. 대안적으로, 활성제는 테터의 사용 없이 표면 상에 직접적으로 고정될 수 있다.
활성제는 기재 상에, 언더코팅층 상에, 비-파울링 물질 상에 또는 그 조합 상에 공유 결합에 의해 또는 비-공유적으로 직접적으로 고정될 수 있다. 일 실시양태에서, 활성제는 활성제 상의 하나 이상의 관능기와 기재, 언더코팅층 및/또는 비-파울링 물질 상의 하나 이상의 관능기의 반응에 의해 공유 결합에 의해 고정된다. 공유 결합은 치환 반응, 부가 반응 및 축합 반응을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 다양한 반응 기작에 의해 형성될 수 있다.
IV. 사용 방법
상기에 기술된 물질은 의료 장치의 형태일 수 있으며, 상기 장치에는 비-파울링 물질이 코팅으로서 도포된다. 적합한 장치는 수술 기기, 의료 기기 또는 치과용 기기, 안과용 장치, 창상 트리트먼트 (붕대, 봉합사, 세포 스캐폴드 (scaffold), 골 시멘트, 입자), 기구, 임플란트, 지지용, 봉합용 재료, 밸브, 페이스메이커, 스텐트, 카테터, 로드, 임플란트, 골절 고정 장치, 펌프, 튜브류, 와이어류, 전극, 피임 장치, 여성용 위생 제품, 내시경, 창상 드레싱 및 조직, 특히 인간 조직과 접촉하게 되는 기타 장치를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
A. 섬유질 및 미립자 물질
일 실시양태에서, 비-파울링 물질이 직접적으로 섬유질 물질 상에 코팅되거나, 섬유질 물질 내로 혼입되거나 간접적으로 섬유질 물질 상에 코팅된다 (예를 들어, 상이한 표면 코팅 상에 코팅됨). 이들은 창상 드레싱, 붕대, 거즈, 테이프, 패드, 직조 및 부직 스펀지를 포함하는 스펀지 및 치과 또는 안과 수술용으로 특수하게 디자인된 것 (예를 들어, 미국 특허 제4,098,728호; 미국 특허 제4,211,227호; 미국 특허 제4,636,208호; 미국 특허 제5,180,375호; 및 미국 특허 제6,711,879호 참조), 외과용 드레이프로서 사용되는 종이 또는 중합체성 물질, 일회용 기저귀, 테이프, 붕대, 여성용 제품, 봉합사 및 기타 섬유질 물질을 포함한다.
또한 섬유질 물질은 세포 배양 및 조직 엔지니어링 장치에서 유용하다. 박테리아 및 진균류 오염은 진핵 세포 배양에서 주요 문제가 되며, 이는 섬유질 물질 내로의 유도된 유착 분자의 혼입을 통하여 원하는 세포의 선택적 부착을 허용하면서 배양물의 오염을 최소화하거나 제거하는 안전하고 유효한 방법을 제공한다.
또한 비-파울링 에이전트는 쉽게 나노입자, 마이크로입자, 밀리미터 비드를 포함하는 입자에 결합되거나 미셀로 형성되며, 이는 상기에 언급된 바와 같이 세포 배양을 포함하는 다양한 응용, 및 약물 전달에서 그 용도를 갖는다. 생체적합성, 중합체성 비-파울링 미셀은 단백질 변성을 방지하여 면역 반응의 활성화를 방지하여 원하는 치료제의 더욱 은밀한 전달을 허용하게 된다.
B. 이식 및 삽입 물질
또한 비-파울링 물질은 중합체 기재, 금속 기재 또는 세라믹 기재에 직접적으로 도포되거나 그 내에 혼입될 수 있다. 적합한 장치는 수술 기기, 의료 기기 또는 치과용 기기, 혈액 산소 부가 장치, 펌프, 튜브류, 와이어류, 전극, 피임 장치, 여성용 위생 제품, 내시경, 그라프트, 스텐트, 페이스메이커, 이식형 심장 율동 전환기/제세동기, 심장 재동기화 치료법용 장치, 심실 보조 장치, 심장 밸브, 카테터 (혈관용, 비뇨기용, 신경계용, 복막용, 개재용 등을 포함함), 션트, 창상용 배출관, 투석 막, 주입 포트, 코클리어 임플란트, 기관내 관, 안내철심, 유체 수집 백, 센서, 창상 트리트먼트 (드레싱, 붕대, 봉합사, 세포 스캐폴드, 골 시멘트, 입자), 안과용 장치, 정형외과용 장치 (둔부 임플란트, 무릎 임플란트, 어깨 임플란트, 척추 임플란트, 스크류, 플레이트, 리벳, 로드, 수내연결못, 골 시멘트, 인공건, 및 기타 정형외과용 또는 골절 회복용 장치), 치과용 임플란트, 유방 임플란트, 음경 임플란트, 악골안면 임플란트, 미용적 임플란트, 밸브, 기구, 지지용, 봉합용 재료, 니들, 탈장 치료 메시, 무긴장성 질 테이프 및 질 슬링, 조직 재생 또는 세포 배양 장치, 또는 신체 내에서 또는 신체와 접촉된 상태로 사용되는 기타 의료 장치 또는 이들 중 임의의 것의 임의의 부분을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 본원의 비-파울링 코팅은, 제한되는 것은 아니지만 가요성, 내구성, 비틀림 저항성, 내마모성, 열 및 전기 전도성, 인장 강도, 경도, 터짐 압력 등을 비롯한 장치의 원하는 물리적 특성에 유의하게 나쁜 영향을 미치지 않는다.
일 실시양태에서, 기재는 혈관 삽입형 카테터, 예컨대 말초 정맥 삽입형 중심 정맥 카테터 (PICC), 중심 정맥 카테터 (CVC), 또는 혈액 투석 카테터, 정맥 밸브, 누점 마개, 및 안내 장치 및 임플란트이다.
또 다른 실시양태에서, 기재는 의료 등급의 폴리우레탄 또는 카보탄®으로 형성된 또는 의료 등급의 폴리우레탄 또는 폴리카보탄으로 코팅된 물질로 형성된 혈관 삽입형 카테터이다.
C. 코팅, 페인트, 딥, 스프레이
비-파울링 물질은 또한 흰곰팡이, 박테리아 오염을 방지하기 위한 기타 코팅 및 필터와 페인트, 및 파울링 방지가 바람직한 기타 응용, 예컨대 해양 응용 (선박 선체 코팅), 콘택트렌즈, 치과용 임플란트, 생체내 센서용 코팅, 분리 장치, 예컨대 미생물 현탁, 생체분자 분리, 단백질 분획화, 세포 분리, 폐수 처리, 생물반응기, 및 식품 가공을 위한 막에 첨가될 수 있다.
다른 응용은 직물, 첨가제, 전기/광학 기구, 포장재 및 착색제/잉크에서의 응용에 있어서의 섬유, 미립자 및 필름의 처리를 포함한다.
실시예
실시예 1. 벤조페논 UV 개시제를 이용한 폴리우레탄 상으로의 쯔비터이온성 중합체의 그라프팅
단계 1. 벤조페논 함침. 폴리우레탄 샘플을 1 L VWR 또는 파이렉스 (Pyrex) 병에 넣었다. 이 병에 아세톤 중 벤조페논의 10% (w/v) 용액 160 mL을 첨가하였다. 교반 막대를 첨가한 후, 상기 병의 뚜껑을 닫고, 알루미늄 포일로 덮어서 광으로부터 보호하고, 하룻밤 교반시켰다. 벤조페논 용액을 폴리우레탄 조각에서 가만히 따르고, 150 mL의 아세톤을 첨가하고, 폴리우레탄 샘플과 함께 30분 동안 교반시키고, 알루미늄 포일로 덮었다. 샘플을 큰 부흐너 (Buchner) 깔때기를 사용하여 여과시키고, 아세톤으로 헹구었다. 샘플을 유리 페트리 디시 내에 넣고, 질소 가스 스트림으로 건조시키고, 암소에서 하룻밤 알루미늄 포일 상에 두었다.
단계 2. UV 그라프팅. 석영 유리 튜브의 바닥에 고무 격막으로 마개를 막고, 이를 파라필름으로 안전하게 하였다. 테플론 (Teflon) 테이프를 튜브의 상부에 걸쳐 감싸서 상부 마개에서의 더욱 빈틈없는 시일 (seal)을 보장하였다. 벤조페논 함침 폴리우레탄 샘플을 튜브 내에 넣고, 튜브의 상부에 고무 격막으로 마개를 막고, 이를 파라필름으로 안전하게 하였다. 물 중 10% (w/v) SBMA 용액을 퍼징하고 모든 석영 반응 튜브를 아르곤으로 35분 동안 퍼징한 후, 단량체 용액을 각각의 반응 튜브로 옮기고, 말단부를 파라필름으로 안전하게 하였다. 임의의 버블을 가볍게 두드려서 이것이 용액 위에 침강되게 하였다. 튜브를 UV 반응기 내에 똑바로 넣고, 6시간 동안 스피닝하면서 조사하였다. 튜브를 반응기로부터 꺼낸 후, 각각의 폴리우레탄 샘플을 각각 고온수로 헹구고, 1X PBS에서 하룻밤 진탕시키고, 4℃에서 1X PBS에서 플라스틱 배양 튜브에 보관하였다. 유사한 방법을 이용하여, SBMA 대신 CBMA와 같은 단량체를 사용하여 카르복시베타인 코팅을 생성할 수 있다.
10 프렌치 (French) 폴리우레탄 로드에서 생성한 SBMA 샘플 각각을 방사성 동위원소 표지된 혈소판을 이용하여 2시간 동안 유동 루프에서 신선하게 수확한 소 혈액에 노출시킴으로써 항-혈전형성 성능에 대하여 평가하였다. 이러한 UV 방법을 이용하여 제조한 SBMA 샘플 및 CBMA 샘플 둘 모두는 대략적으로 흡착된 혈소판이 80% 감소하고 혈전이 시각적으로 상당히 감소함을 보여주었다.
실시예 2: 언더코팅 및 Ce(IV) 레독스 중합을 이용한 폴리우레탄 상으로의 쯔비터이온성 중합체의 그라프트
공중합체의 합성
50 mL의 무수 메탄올을 4 mL의 라우릴 메타크릴레이트 및 4 mL의 2-히드록시에틸 메타크릴레이트와 함께 250 mL 건조 플라스크 내에 첨가하였다. 질소로 5분 동안 퍼징한 후, 0.3 mL의 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트를 첨가하여 탈기를 계속하였다. 불활성 분위기 하에 60℃에서 0.2 g의 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)을 첨가하여 중합을 시작하였으며, 이때 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 h 동안 무수 메탄올에 대하여 투석시킴으로써 정제하여 (분자량 컷오프: 2,000) 공중합체 용액 (언더코팅 용액)을 얻었다.
언더코팅 코팅
예를 들어 10 프렌치 폴리우레탄 로드의 폴리우레탄 기재를 주위 조건에서 3분 동안 메탄올 중 언더코팅의 0.5%의 용액 내에 침지시키고, 꺼내어서 60℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 상기 침지 및 건조 절차를 4회 반복한 후 샘플을 60℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 그 후 이것을 1X PBS에서 18시간 동안 세척한 후 DI수로 세척하고 공기에 의해 건조시켰다.
Ce(IV) 매개 그라프트 중합
언더코팅이 코팅된 샘플을 1 mg/ml의 황산암모늄세륨 (IV)을 포함하는 10%의 SBMA 수용액을 포함하는 플라스크 내에 첨가하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 그 후 교반 하에 반응을 45℃에서 2시간 동안 수행하였다. 샘플을 꺼내고, PBS로 세척하여 흡착된 단독중합체를 제거하였다. ELISA에 의하면, 처리된 샘플은 피브리노겐 흡착이 83% 감소함을 나타내었다.
실시예 3: 디쿠밀 퍼옥시드-글루콘산철(II) 레독스 중합을 이용한 폴리우레탄 상으로의 쯔비터이온성 중합체의 그라프트
디쿠밀 퍼옥시드 침윤
10 프렌치 폴리우레탄 로드를 아세톤 또는 메탄올 중 디쿠밀 퍼옥시드의 10% 용액에 2시간 동안 함침시키고, 공기 유동에 의해 건조시키고, 공기 중에 18시간 동안 두었다.
레독스 중합
10.5%의 SBMA 수용액 및 디쿠밀 퍼옥시드로 처리한 폴리우레탄 로드를 자성 막대를 포함하는 플라스크 내에 넣고, 그 후 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 100 mM의 글루콘산철(II) 용액을 첨가하였다. SBMA 및 글루콘산철(II)의 최종 용액은 각각 10%(wt/wt) 및 5 mM이었다. 아르곤을 이용한 퍼징을 추가로 20분 동안 계속하였다. 그 후, 반응을 60℃에서 5시간 동안 실행하였다. 그 후, 샘플을 꺼내고, 1X PBS에서 하룻밤 세척하였다. ELISA에 의하면, 처리된 샘플은 90%만큼 높은 피브리노겐 흡착 감소를 나타내었다.
루멘을 갖는 기재의 비-파울링 활성을 평가하기 위하여, 14 프렌치 폴리우레탄 2배 d 루멘 튜브를 실시예 3에 따라 코팅하였다. 처리된 샘플은 상기에 기술한 분석법을 이용하면 90%만큼 높은 피브리노겐 흡착 감소를 나타내었다.
실시예 4. 레독스 및 UV SBMA-코팅 폴리우레탄 로드의 단백질 흡착 및 생물막 형성
24시간 콜로니화 분석법
실시예 3에서 제조한 레독스 SBMA, 실시예 1에서 제조한 UV SBMA, 및 대조 카보탄 로드를 50% 소 태아 혈청과 함께 18시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 샘플을 37 ℃에서 교반하면서 출발 부유생물 농도를 1% TSB 중 1-3x105 CFU/mL로 하여 에스. 아우레우스 ATCC 25923과 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 후, 물질 상에 축적된 생물막을 초음파 처리에 의해 제거하고, 박테리아 세포의 총 개수를 희석 도말법을 통하여 정량화하였다. 또한 분석 마지막에서의 부유생물 농도를 모니터링하여 분석의 작위적인 결과를 생성할 수 있는 독성 침출성 화합물이 없음을 보장하였다. 37℃에서의 24시간 인큐베이션 동안 플레이트를 인큐베이션한 후, 콜로니를 계수하고, 각각의 샘플 상에 존재하는 생육성 세포의 개수를 결정하였다. 각각의 물질의 4가지의 샘플을 이용하여 삼중으로 각각의 실험을 수행하였다.
대조에 비하여, 레독스 SBMA 샘플은 콜로니화 (n=44)에 있어서 평균 1.96 log (SD 0.57 log, p<0.001)의 감소를 나타냈으며, UV SBMA는 평균 2.34 log (SD 0.22 log, p<0.001) 감소를 나타냈다 (n=24).
실시예 5. 카르복시베타인 코팅 로드의 항-혈전형성 활성
생체내 혈전형성 모델
실시예 1에 기술한 바와 같이 제조한 UV 기재의 카르복시베타인 개질물의 장기간 생체내 성능을 양에서의 코팅 테코플렉스 로드의 7일 두부 정맥 이식에서 입증하였다. 간략하게는, 개질되거나 개질되지 않은 CB로 처리한 4 Fr. X 15 cm 테코플렉스® 로드로 이루어진 시험 물품을 2년된 웅성 서포크 (Suffolk) 양의 두부 정맥 내에 삽입하였다. 7일 후, 양을 마취시키고, 말초 혈액 샘플을 채혈하고, 제거 과정 동안 상기 정맥 내에 이식 물품을 남겨두고서 두부 정맥을 결찰 및 절개하였다. 그 후, 정맥을 축방향으로 절단하고, 이식된 로드 상의 혈전을 교란하지 않고서 조심스럽게 개봉하였다. 코팅된 물품 및 비코팅된 물품 상의 총 혈전 질량을 평가하였다. 동물마다의 가변성에 대한 제어를 위하여 각각의 동물은 하나의 코팅된 및 비코팅된 장치를 받았다. 동일한 동물의 반대 정맥 내에 둔 테코플렉스 대조에 비하여 72%의 혈전 중량 감소가 관찰되었으며 (도 1 참조), 이러한 감소는 시각적으로 명백하게 관찰되었다. 이들 데이터는 혈전 형성을 방지하는 비유착성 코팅의 능력 및 장기간 동안 활성을 유지하는 그러한 코팅의 잠재력을 보여주는 것이다.
실시예 6. 디쿠밀 퍼옥시드 레독스 중합에서의 폴리우레탄 상의 쯔비터이온성 단독중합체
테코플렉스 SG-93A (2.5 g)를 강하게 교반하면서 환류 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석시켰다. 최종 용액 농도는 1% 테코플렉스 SG-93A, 40% 테트라히드로푸란 및 60% 메탄올이었다. 디쿠밀 퍼옥시드 (2.5 g)를 이 중합체 용액의 분취물 (25 g)에 첨가하고, 모든 디쿠밀 퍼옥시드가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반시켰다.
카보탄 압출물 (14 프렌치, 11 cm의 길이, 2배 D)을 개시제-중합체 용액에 침지시켰다. 샘플을 1회, 2회, 4회, 또는 8회 침지시켰다. 각각의 침지 사이에 용매를 1분 동안 기재로부터 증발 제거하였다. 마지막 침지 후, 모든 샘플을 실온에서 3시간 동안 휴지시켜 임의의 잔류 용매를 제거하였다. 용매 증발 후, 0.5 cm를 각각의 샘플 말단부로부터 절단하고, 그 후 샘플을 절반으로 절단하였다. 5.0 cm 샘플을 40 mL 갈색 유리 바이알 내에 넣고, 이를 격막으로 밀봉하였다.
SBMA (432 mL의 탈이온수 중 91.2 g) 및 글루콘산철(II)(12 mL의 탈이온수 중 1.02 g)의 개별 용액은 교반하면서 30분 동안 각각의 용액에 아르곤을 버블링시킴으로써 탈산소화하였다. 이들 용액을 탈산소화시키는 동안, 5 cm 압출물을 포함하는 갈색 유리 바이알을 아르곤으로 30분 동안 플러싱하였다.
SBMA 용액 (36 mL)을 시린지에 의해 각각의 플라스크에 첨가하고, 이어서 글루콘산철(II) 용액 (1 ml)을 시린지에 의해 첨가하였다. 바이알을 안틸 (Anthill) 반응물 진탕기에서 37℃로 가열하고, 680 RPM에서 진탕시키면서 반응이 24시간 동안 계속되게 하였다.
반응 후, 모든 샘플을 반응 바이알로부터 꺼내고, 1X 인산염 완충 염수 (PBS)로 3회 헹구었다. 헹군 샘플을 1X PBS에서 2일 동안 함침시킨 후 방사성 동위원소 표지 피브리노겐 분석법을 이용하여 분석하였다.

Claims (57)

  1. 기재를 포함하며, 임의로 기재 상에 고정된 언더코팅층 (undercoating layer)을 포함하고, 기재 또는 언더코팅층에 공유 결합된, 기재 또는 언더코팅층 내부로부터 그라프팅되는 비-파울링 (non-fouling) 중합체 물질을 갖는 조성물.
  2. 기재를 포함하며, 임의로 기재 상에 고정된 언더코팅층을 포함하고, 기재 또는 언더코팅층에 공유 결합된 비-파울링 중합체 물질을 가지며, 여기서 비-파울링 중합체의 밀도가 약 0.50 μg/cm2 내지 약 5 mg/cm2이거나, 중합체 사슬간 거리가 비-파울링 중합체 물질 내로의 파울링 분자의 침투를 감소시키는 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기재가 금속 물질, 세라믹, 중합체, 직조 물질, 부직 물질, 실리콘 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 금속 물질이 티탄 및 그의 합금, 스테인레스 강, 탄탈, 팔라듐, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 니켈-크롬, 코발트 또는 그의 합금, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 세라믹이 전이 금속 원소 또는 준금속 원소의 산화물, 탄화물 또는 질화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 중합체가 폴리스티렌 및 치환 폴리스티렌, 폴리(우레탄), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메타크릴아미드, 폴리에스테르, 폴리실록산, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카르보네이트), 폴리(히드록시알카노에이트), 폴리플루오로카본, PEEK, 테플론 (Teflon), 실리콘, 에폭시 수지, 폴리아미드 및 그의 공중합체, 나일론, 폴리알켄, 페놀계 수지, PTFE, 천연 및 합성 탄성중합체, 접착제 및 실란트, 폴리올레핀, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 다당류 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 중합체가 폴리우레탄 또는 폴리카르보네이트-기재의 폴리우레탄인 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기재가 금 또는 유리가 아닌 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 기재의 표면이 언더코팅층을 포함하여 화학 조성이 균일한 표면을 형성하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 언더코팅층이 폴리우레탄인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 기재가 과산화물로 처리된 기재인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 기재가 실질적으로 티올을 함유하지 않는 것인 항-미생물성 중합체 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-파울링 중합체 물질이 쯔비터이온성 중합체인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 쯔비터이온성 중합체가 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 단량체를 포함하는 단독중합체 또는 공중합체인 조성물:
    Figure pct00007

    상기 식에서,
    B는
    Figure pct00008

    (여기서, R은 수소, 치환 알킬 또는 비치환 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    E는 치환 알킬, 비치환 알킬, -(CH2)yC(O)O- 및 -(CH2)yC(O)NR2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 0-12의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L은 존재하지 않거나 하나 이상의 산소 원자를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬기이고;
    ZI는 쯔비터이온성 기이며;
    X는 3 내지 1000의 정수이다.
  15. 제14항에 있어서, ZI가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물:
    Figure pct00009

    상기 식에서,
    R3 및 R4는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 페닐 및 폴리에테르 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 1-7의 정수이다.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, x가 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 250 또는 약 30 내지 약 100인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 쯔비터이온성 중합체가 술포베타인 메타크릴레이트 (SBMA) 또는 술포베타인 아크릴아미드의 단독중합체인 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 쯔비터이온성 중합체가 술포베타인 메타크릴레이트 (SBMA) 또는 술포베타인 아크릴아미드를 포함하는 공중합체인 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 쯔비터이온성 중합체가 하기 구조를 갖는 것인 조성물:
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    B1 및 B2는
    Figure pct00011

    [R은 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;
    E는 치환 또는 비치환된 알킬렌, -(CH2)pC(O)O- 및 -(CH2)pC(O)NR2- (여기서, p는 0 내지 12의 정수이며, R2는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택됨)로부터 선택됨]로부터 독립적으로 선택되며;
    L은 하나 이상의 산소 원자를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기이고;
    P1은 양으로 하전된 기이며;
    P2는 음으로 하전된 기이고;
    m은 3 내지 1000의 정수이며;
    n은 3 내지 1000의 정수이다.
  20. 제13항에 있어서, 중합체가 하기 화학식 III, IV 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체를 포함하는 것인 조성물:
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    R은 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;
    L1, L2 및 L3은 독립적으로 하나 이상의 산소 원자를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기이고;
    n은 3 내지 1000의 정수이며;
    N1은 음으로 하전된 기이다.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 음으로 하전된 기가 카르복실레이트기, -SO3 -, -OSO3 -, -PO3 - 및 -OPO3 -로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 양으로 하전된 기가 4차화 질소 또는 양이온성 인 함유 기인 조성물.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, x, m 및 n이 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 250 또는 약 30 내지 약 100인 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비-파울링 물질이 폴리에테르, 다당류, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸-메타크릴레이트, 아크릴로니트릴-아크릴아미드 공중합체, 헤파린, 혼합 전하 중합체 및 수소 결합 받는 기를 포함하는 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 비-쯔비터이온성 중합체인 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 물질이 UV-개시 자유 라디칼 중합에 의해 형성되는 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 물질이 레독스-개시 자유 라디칼 중합에 의해 형성되는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 비-파울링 물질이 기재 및/또는 언더코팅층에 존재하는 라디칼에 의해 중합되는 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 라디칼이 과산화물 및 금속염을 포함하는 레독스 쌍으로부터 형성되는 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 과산화물이 기재 내에 침윤되는 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 과산화물이 디쿠밀 퍼옥시드이고 금속염이 글루콘산철(II)인 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 비-파울링 중합체 물질이 기재에 말단-테터링되어 브러시 구조체를 형성하는 조성물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비-파울링 중합체 물질이 테터 (tether)를 통하여 기재 또는 언더코팅층으로부터 그라프팅되는 조성물.
  33. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비-파울링 중합체 물질, 기재, 언더코팅층 또는 그의 조합 상에 하나 이상의 생물활성제가 고정된 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 하나 이상의 생물활성제가 비-파울링 물질, 기재, 언더코팅층 또는 그의 조합에 공유 결합에 의해 또는 비-공유적으로 고정되는 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 하나 이상의 생물활성제가 비-파울링 물질, 기재, 언더코팅층 또는 그의 조합에 테터를 통하여 고정되는 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인산염 완충 염수 (PBS), 배지, 혈청에서 또는 생체내에서 37℃에서 적어도 1일, 7일, 14일, 30일, 90일, 365일 또는 1000일의 기간 동안 보관 후 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과로 파울링을 감소시키는 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성인 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 실질적으로 비-용혈성이며 실질적으로 비-세포독성인 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항-미생물성인 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항-혈전형성성인 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, PBS, 배지, 혈청에서 또는 생체내에서 1일, 7일, 14일, 30일, 90일, 365일 또는 1000일의 시간 동안 표면 접촉각, 비-파울링 활성, 항-혈전형성 활성 및/또는 항-미생물 활성 등의 그의 원래 물질 특성의 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 유지하는 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 장치의 형태인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 의료 장치가 섬유, 수술 기기, 의료 기기 또는 치과용 기기, 혈액 산소 부가 장치, 인공 호흡 장치, 펌프, 약물 전달 장치, 튜브류, 와이어류 (wiring), 전극, 피임 장치, 여성용 위생 제품, 내시경, 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 페이스메이커 (pacemaker), 이식형 심장 율동 전환기/제세동기, 심장 재동기화 치료법용 장치, 심혈관 장치 리드, 심실 보조 장치 및 드라이브라인 (driveline), 심장 밸브, 대정맥 필터, 혈관내 코일, 카테터, 카테터 커넥터 및 밸브, 정맥내 전달 라인 및 매니폴드 (manifold), 션트 (shunt), 창상용 배출관, 투석 막, 주입 포트, 코클리어 임플란트 (cochlear implant), 기관내 관, 기관절개 관, 인공 호흡 장치의 관 (ventilator breathing tube) 및 회로, 안내철심, 유체 수집 백, 약물 전달 백 및 튜브류, 이식형 센서, 안과용 장치, 정형외과용 장치, 치과용 임플란트, 치주 임플란트, 유방 임플란트, 음경 임플란트, 악골안면 임플란트, 미용적 임플란트, 밸브, 기구 (appliance), 지지용, 봉합용 재료, 니들, 탈장 치료 메시, 무긴장성 질 테이프 및 질 슬링, 신경 보철 장치, 조직 재생 또는 세포 배양 장치, 또는 신체 내에서 또는 신체와 접촉된 상태로 사용되는 기타 의료 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 장치가 루멘 (lumen), 공동, 다공성 구조체 또는 그의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 장치가 말초 정맥 삽입형 중심 정맥 카테터 (peripherally inserted central catheter, PICC), 중심 정맥 카테터 (central venous catheter, CVC) 또는 혈액 투석 카테터로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관 삽입형 카테터인 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 인장 강도, 모듈러스, 장치 치수 또는 그의 조합이 비코팅 기재의 인장 강도, 모듈러스, 장치 치수 또는 그의 조합의 20%, 10%, 5% 또는 1% 이내인 조성물.
  47. 기재, 언더코팅층 또는 이들 둘 모두의 내부로부터 및/또는 표면으로부터 비-파울링 중합체 물질을 그라프팅하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 비-파울링 중합체 물질을 하나 이상의 자유 라디칼 개시제를 사용하여 기재, 언더코팅층 또는 이들 둘 모두의 내부로부터 및/또는 표면으로부터 그라프팅시키는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 하나 이상의 개시제가 자외선 (UV) 개시제인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 하나 이상의 개시제가 레독스 개시제 쌍인 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 자유 라디칼 개시제를 기재, 언더코팅층 또는 그의 조합 내에 침윤시키는 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 레독스 개시제가 소수성-친수성 레독스 개시제 쌍을 포함하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 레독스 개시제 시스템이 과산화물 및 금속염을 포함하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 과산화물이 디쿠밀 퍼옥시드이고 금속염이 글루콘산철(II)인 방법.
  55. 제47항에 있어서, 그라프트-프롬 (graft-from) 중합이 시야선을 필요로 하지 않는 방법.
  56. 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 중합을 개시하기 위하여 자유 라디칼을 생성하도록 기재, 언더코팅층 또는 그의 조합을 플라스마 또는 오존으로 처리하지 않는 방법.
  57. 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 그라프트-프롬 중합이 하나 이상의 산소 스캐빈저의 존재 하에 일어나는 방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9150734B2 (en) 2012-03-07 2015-10-06 Empire Technology Development Llc Zwitterionic lignin derivatives for marine antifouling coatings
KR20160122205A (ko) * 2014-02-10 2016-10-21 이스트만 케미칼 컴파니 사이클로부탄다이올 함유 폴리에스터와 플루오로알킬 첨가제의 블렌드 및 이로부터 제조된 장치
US9962521B2 (en) 2011-04-12 2018-05-08 University Of British Columbia Shape memory materials by surface modification
KR20180081427A (ko) * 2017-01-06 2018-07-16 고려대학교 산학협력단 인공 관절

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110097277A1 (en) * 2005-08-25 2011-04-28 University Of Washington Particles coated with zwitterionic polymers
FR2950226B1 (fr) * 2009-09-22 2012-04-06 Rhodia Operations Agents decouplants organiques
GB201004101D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Carmeda Ab Immobilised biological entities
US20110305898A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Zheng Zhang Non-fouling, anti-microbial, anti-thrombogenic graft compositions
CN103037913B (zh) 2010-06-09 2016-03-09 森普鲁斯生物科学公司 防污、抗微生物、抗血栓形成的接出型组合物
US9045651B2 (en) * 2010-06-22 2015-06-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antifouling surfaces, methods of manufacture thereof and articles comprising the same
US20120121687A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-17 Chung Yuan Christian University Wound healing material and method for fabricating the same
US9821159B2 (en) 2010-11-16 2017-11-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stimulation devices and methods
CN103313754B (zh) 2010-11-16 2015-09-30 小利兰·斯坦福大学理事会 用于治疗干眼的系统和方法
US9353646B2 (en) 2011-01-19 2016-05-31 President And Fellows Of Harvard College Slippery surfaces with high pressure stability, optical transparency, and self-healing characteristics
US9932484B2 (en) 2011-01-19 2018-04-03 President And Fellows Of Harvard College Slippery liquid-infused porous surfaces and biological applications thereof
WO2012125576A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 University Of Houston Compositions and methods for modifying a silicone surface for prolonged interference against pathogen colonoization
KR101405721B1 (ko) 2011-04-29 2014-06-13 한국과학기술연구원 소수성이 개선된 기공체 및 그 제조 방법
CN103998932B (zh) 2011-06-29 2017-06-06 中央研究院 使用表面涂层对生物物质的捕获、纯化和释放
MX2014007208A (es) * 2011-12-14 2015-04-14 Semprus Biosciences Corp Modificacion en la superficie para cateteres de dialisis.
CA2858728A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Semprus Biosciences Corp. Luminal modifications for catheters
WO2013090813A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Semprus Biosciences Corp. Redox processes for contact lens modification
JP2015508425A (ja) 2011-12-14 2015-03-19 センプラス・バイオサイエンシーズ・コーポレイションＳｅｍｐｒｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ． 表面改質したコンタクトレンズ
WO2013090790A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Semprus Biosciences Corp. Silicone hydrogel contact lens modified using lanthanide or transition metal oxidants
JP2015509114A (ja) * 2011-12-14 2015-03-26 センプラス・バイオサイエンシーズ・コーポレイションＳｅｍｐｒｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ． コンタクトレンズ表面改質のための吸収方法
WO2013090695A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Semprus Biosciences Corp. Surface modification for catheters comprised of multiple materials
US9000063B2 (en) 2011-12-14 2015-04-07 Semprus Biosciences Corporation Multistep UV process to create surface modified contact lenses
US20130188124A1 (en) * 2011-12-14 2013-07-25 Semprus Biosciences Corp. High ionic strength process for contact lens modification
US8545951B2 (en) * 2012-02-29 2013-10-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Endotracheal tubes and other polymer substrates including an anti-fouling treatment
CA2878683C (en) 2012-07-12 2021-07-20 President And Fellows Of Harvard College Slippery self-lubricating polymer surfaces
US20150210951A1 (en) 2012-07-13 2015-07-30 President And Fellows Of Harvard College Multifunctional repellent materials
US9630224B2 (en) 2012-07-13 2017-04-25 President And Fellows Of Harvard College Slippery liquid-infused porous surfaces having improved stability
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
CN102861357B (zh) * 2012-10-11 2014-06-11 四川大学 一种仿生牙种植体及其制备方法
WO2014105023A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Advanced Bionics Ag Low friction implantable device
US9808560B2 (en) 2013-03-01 2017-11-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Biodegradable, non-thrombogenic elastomeric polyurethanes
CN105025943B (zh) 2013-03-11 2020-07-10 泰利福医疗公司 经抗血栓形成且抗微生物处理的装置
US9717627B2 (en) 2013-03-12 2017-08-01 Oculeve, Inc. Implant delivery devices, systems, and methods
US10385181B2 (en) 2013-03-13 2019-08-20 President And Fellows Of Harvard College Solidifiable composition for preparaton of liquid-infused slippery surfaces and methods of applying
CN111632578A (zh) 2013-04-01 2020-09-08 西托索尔本茨公司 交联聚合物材料的血液相容性修饰剂
US10155108B2 (en) 2013-04-19 2018-12-18 Oculeve, Inc. Nasal stimulation devices and methods
WO2014169342A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Flinders University Of South Australia Antibiofouling membranes and methods for production
EP3699220A1 (en) * 2013-04-26 2020-08-26 Biointeractions Ltd Bioactive coatings
EP2992056A4 (en) * 2013-05-03 2017-12-27 Hempel A/S Novel polysiloxane-based fouling-release coats
CN103243367B (zh) * 2013-05-17 2016-04-27 天津前方科技有限公司 链霉素抗生素分子印迹生物传感器的制备方法
JP6100893B2 (ja) * 2013-05-27 2017-03-22 Jsr株式会社 無機材料で構成される表面用の表面処理剤、表面が改質された器具および装置、該器具および装置の製造方法
GB201310894D0 (en) * 2013-06-19 2013-07-31 Univ Singapore Surface modification of medical or veterinary devices
GB201310985D0 (en) * 2013-06-20 2013-08-07 Univ Singapore Surface Modification
EP2868722A1 (en) 2013-11-04 2015-05-06 Axinnove SAS UV curable coating composition for antimicrobial coating
EP3988992A1 (en) 2013-11-15 2022-04-27 Tangible Science, Inc. Contact lens with a hydrophilic layer
JPWO2015080176A1 (ja) * 2013-11-28 2017-03-16 東レ株式会社 抗血栓性材料
JP6604963B2 (ja) * 2014-02-25 2019-11-20 オキュリーブ， インコーポレイテッド 鼻涙腺刺激のためのポリマー配合物
WO2015133507A1 (ja) 2014-03-05 2015-09-11 Jsr株式会社 固相担体、リガンド結合固相担体、標的物質の検出又は分離方法、固相担体の製造方法、及びリガンド結合固相担体の製造方法
RU2699811C1 (ru) 2014-03-07 2019-09-11 Айконлаб Инк. Многоцелевой имплантат с заданной структурой поверхности для реконструкции мягких тканей
US10588732B2 (en) 2014-03-07 2020-03-17 IconLab USA, Inc. Multipurpose implant with modeled surface structure for soft tissue reconstruction
EP3126814B1 (en) 2014-04-01 2019-06-12 Academia Sinica Methods and systems for cancer diagnosis and prognosis
US10518227B2 (en) 2014-05-16 2019-12-31 General Electric Company Zwitterion-functionalized block copolymer membranes and associated block copolymer composition
US9440198B2 (en) * 2014-05-16 2016-09-13 General Electric Company Zwitterion-functionalized block copolymer membranes and associated block copolymer composition
DK3171928T3 (da) 2014-07-25 2020-05-18 Oculeve Inc Stimulationsmønstre til behandling af tørt øje
CN105381824B (zh) 2014-08-26 2019-04-23 中央研究院 收集器架构布局设计
JP6371165B2 (ja) * 2014-09-02 2018-08-08 住友ゴム工業株式会社 金属医療用具
WO2016040489A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Shaoyi Jiang Functionalized zwitterionic and mixed charge polymers, related hydrogels, and methds for their use
EP3209371A4 (en) 2014-10-22 2018-10-24 Oculeve, Inc. Implantable nasal stimulator systems and methods
EP3721938A1 (en) 2014-10-22 2020-10-14 Oculeve, Inc. Stimulation devices and methods for treating dry eye
US9764150B2 (en) 2014-10-22 2017-09-19 Oculeve, Inc. Contact lens for increasing tear production
US10525170B2 (en) 2014-12-09 2020-01-07 Tangible Science, Llc Medical device coating with a biocompatible layer
JP2016113499A (ja) * 2014-12-12 2016-06-23 日本エクスラン工業株式会社 樹脂成型体
JP6154370B2 (ja) * 2014-12-26 2017-06-28 住友ゴム工業株式会社 表面改質金属及び金属表面の改質方法
TWI579146B (zh) 2015-04-02 2017-04-21 國立中央大學 用於形成表面親水膜之塗層結構
CN105288584A (zh) * 2015-11-24 2016-02-03 东南大学 一种智能抗菌多肽涂层的制备方法
US10426958B2 (en) 2015-12-04 2019-10-01 Oculeve, Inc. Intranasal stimulation for enhanced release of ocular mucins and other tear proteins
EP3389735B1 (en) 2015-12-19 2022-03-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Biologically inert coating for implantable medical devices
JP2019503767A (ja) 2015-12-22 2019-02-14 アクセス・バスキュラー・インコーポレイテッドＡｃｃｅｓｓ Ｖａｓｃｕｌａｒ， Ｉｎｃ． 高強度生体材
US10252048B2 (en) 2016-02-19 2019-04-09 Oculeve, Inc. Nasal stimulation for rhinitis, nasal congestion, and ocular allergies
US10107726B2 (en) 2016-03-16 2018-10-23 Cellmax, Ltd. Collection of suspended cells using a transferable membrane
EP3452166A4 (en) 2016-05-02 2019-12-18 Oculeve, Inc. INTRANASAL STIMULATION FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF MEIBOM'S GLANDS AND BLEPHARITIS
CN106119820B (zh) * 2016-06-01 2018-06-22 华南理工大学 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法
US10335513B2 (en) 2016-06-16 2019-07-02 Cardiac Pacemakers, Inc. Hydrophilization and antifouling of enhanced metal surfaces
WO2017221045A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Surface-modified polymeric implantable substrates grafted with a properties-imparting compound using clip chemistry
CA3028732A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 University Of Iowa Research Foundation Durable photopolymerizable cross-linked anti-fouling coatings
EP3496771B1 (en) 2016-08-09 2023-01-04 Cardiac Pacemakers, Inc. Functionalized peg for implantable medical devices
AU2017320340B2 (en) * 2016-08-31 2021-12-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polymer coatings
JP6992756B2 (ja) 2016-09-06 2022-01-13 Ａｇｃ株式会社 生物付着防止塗料
RU2019118600A (ru) 2016-12-02 2021-01-11 Окулив, Инк. Аппарат и способ составления прогноза синдрома сухого глаза и рекомендаций по лечению
DE102017101057A1 (de) * 2017-01-20 2018-07-26 Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung IAP Zwitterionische Nanopartikel
CN106905555B (zh) * 2017-03-28 2020-02-11 中国科学院理化技术研究所 一种表面涂覆亲水涂层的环氧树脂及其制备方法和应用
TWI609703B (zh) 2017-04-10 2018-01-01 明基材料股份有限公司 眼用鏡片及其製造方法
CA3067850A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 Access Vascular, Inc High strength porous materials incorporating water soluble polymers
CN107556523B (zh) * 2017-10-17 2022-09-06 中国科学院长春应用化学研究所 一种复合抗菌材料及其制备方法
EP3697424A4 (en) * 2017-10-20 2021-07-07 University of Georgia Research Foundation, Inc. SURFACES AND COATING COMPOSITIONS WITH ANTI-FOULING, ANTITHROMBOTIC AND ANTIBACTERIAL PROPERTIES AND THEIR PREPARATION METHODS
CN107987578A (zh) * 2017-12-08 2018-05-04 山东交通学院 一种具有防污杀菌功能的表面涂层产品的制备方法
JP2019178200A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 バイオフィルム形成抑制コート剤及びバイオフィルム形成抑制積層体
CN108676178B (zh) * 2018-04-26 2021-02-09 济南大学 改性多糖水凝胶的制备方法及制备的改性多糖水凝胶
CN108914390A (zh) * 2018-07-13 2018-11-30 合肥洁诺医疗用品有限公司 一种抗菌无纺布的制备方法
DE102019102597A1 (de) 2019-02-01 2020-08-06 DC Diagnostics Concept UG (haftungsbeschränkt) Behältnis zur Verwahrung einer Körperflüssigkeit
IL266050B (en) * 2019-04-15 2021-03-25 Israel Plastics And Rubber Center Ltd A lubricious, therapeutic and abrasion-resistant coating for devices and methods for producing and using thereof
CN110669242B (zh) * 2019-09-02 2022-03-04 中山大学 具有抗蛋白粘附和抗菌功能的高分子材料的表面处理方法
US20220403127A1 (en) * 2020-01-09 2022-12-22 Nanyang Technological University Mixed-charge copolymer antibiofilm coatings
TWI745906B (zh) * 2020-03-27 2021-11-11 國立臺灣大學 烯丙胍聚合物及其製備方法與應用
CN111773439B (zh) * 2020-05-21 2022-03-04 陕西师范大学 一种可有效固定阳离子抗菌剂且抗细菌生物膜的生物友好型抗菌涂层
KR20230038787A (ko) * 2020-07-22 2023-03-21 에드워즈 라이프사이언시스 코포레이션 오염 방지 이식 가능 재료 및 제조 방법
CN111892791B (zh) * 2020-07-31 2022-07-19 北京化工大学 一种复合材料的制备方法、该复合材料及其应用
KR102419318B1 (ko) 2020-10-07 2022-07-13 한국세라믹기술원 안티파울링 및 ros 민감성 약물 제어 방출을 위한 생체적합성 페로센 중합체를 포함하는 다층 코팅물질 및 이의 제조방법
CN112588132B (zh) * 2020-10-28 2022-11-11 健帆生物科技集团股份有限公司 一种中空纤维膜及其制备方法
CZ309305B6 (cs) * 2021-03-22 2022-08-10 Fyzikální Ústav Av Čr, V. V. I. Postup pro zvýšení odolnosti funkcionalizovaného substrátu obsahujícího karboxybetainové funkční skupiny vůči nežádoucí depozici z biologických médií
CN113577401B (zh) * 2021-07-15 2022-06-07 南通纺织丝绸产业技术研究院 一种长效抗菌抗狭窄功能尿道支架及其制备方法
WO2023018816A2 (en) * 2021-08-10 2023-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ultralow-fouling zwitterionic polyurethane-modified membrane methods and devices for rapid separation of plasma from whole blood
CN113912822B (zh) * 2021-09-06 2023-06-16 上海抚佳精细化工有限公司 一种热塑性聚氨酯弹性体及其制备方法和应用
TWI792552B (zh) * 2021-09-10 2023-02-11 臺灣塑膠工業股份有限公司 抗生物分子沾黏的聚乙烯膠粒及其製造方法
CN113952511B (zh) * 2021-09-30 2023-05-09 中山大学附属口腔医院 一种于钛基材料表面构建防污抗菌涂层的方法及其应用
WO2023089167A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Facellitate Gmbh Photobioreactor with an adsorbed layer of antifouling zwitterionic copolymer
CN114404672B (zh) * 2022-01-19 2023-03-03 四川大学 一种联合多酚和抗菌肽的纤维膜及其制备方法和应用
WO2023200915A1 (en) * 2022-04-14 2023-10-19 Fairleigh Dickinson University Antimicrobial monomer coatings and methods of making and using same
US20240059908A1 (en) * 2022-08-21 2024-02-22 Repela Tech LLC Surface Coating Composition
CN115382025A (zh) * 2022-09-06 2022-11-25 泰州度博迈医疗器械有限公司 一种在医用植入材料表面构建亲水防污涂层的方法
WO2024052193A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Unomedical A/S Medical devices
CN115845132B (zh) * 2022-10-09 2024-02-13 北京博辉瑞进生物科技有限公司 生物补片及其制备方法和用途
CN115814159B (zh) * 2023-02-23 2023-05-05 四川兴泰普乐医疗科技有限公司 一种人工晶体及其制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098728A (en) * 1976-01-02 1978-07-04 Solomon Rosenblatt Medical surgical sponge and method of making same
US4211227A (en) * 1978-07-03 1980-07-08 The Kendall Company Surgical sponge material
US4636208A (en) * 1984-10-05 1987-01-13 Ewald Rath Surgical sponge
JPH05132528A (ja) 1990-10-01 1993-05-28 Phillips Petroleum Co 電解質水溶液吸収性重合体
US5739236A (en) * 1991-04-24 1998-04-14 Biocompatibles Limited Biocompatible zwitterion polymers
US5180375A (en) * 1991-05-02 1993-01-19 Feibus Miriam H Woven surgical drain and woven surgical sponge
GB9226791D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Biocompatibles Ltd New materials
US5800373A (en) * 1995-03-23 1998-09-01 Focal, Inc. Initiator priming for improved adherence of gels to substrates
JP4209941B2 (ja) * 1995-03-23 2009-01-14 ジェンザイム・コーポレーション ゲルの基材への改善された接着性のための下塗り用のレドックスおよび光開始剤システム
US5900245A (en) * 1996-03-22 1999-05-04 Focal, Inc. Compliant tissue sealants
US5811151A (en) * 1996-05-31 1998-09-22 Medtronic, Inc. Method of modifying the surface of a medical device
US6054504A (en) * 1997-12-31 2000-04-25 Hydromer, Inc. Biostatic coatings for the reduction and prevention of bacterial adhesion
ATE275977T1 (de) * 1998-04-13 2004-10-15 Massachusetts Inst Technology Kamm-polymere zur regelung der zelloberflächenwechselwirkung
US6361768B1 (en) * 1998-12-29 2002-03-26 Pmd Holdings Corp. Hydrophilic ampholytic polymer
WO2000063079A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-26 Ultracell Medical Technologies Of Connecticut, Inc. Method for producing surgical sponge device and product thereof
DE10022371A1 (de) * 1999-05-20 2000-11-23 Bayer Ag Pfropfcopolymere enthaltende Feststoffpräparationen
JP2003503100A (ja) * 1999-06-24 2003-01-28 バイオコンパテイブルズ・リミテツド バルーン膨張型ステント
US6358557B1 (en) * 1999-09-10 2002-03-19 Sts Biopolymers, Inc. Graft polymerization of substrate surfaces
ATE270590T1 (de) * 1999-09-22 2004-07-15 Surmodics Inc Initiationsgruppentragendes wasserlösliches beschichtungsmittel und beschichtungsverfahren
JP2001337298A (ja) * 2000-03-21 2001-12-07 Menicon Co Ltd 親水性表面を有する眼用レンズ材料およびその製法
US6533415B2 (en) * 2000-03-21 2003-03-18 Menicon Co., Ltd. Ocular lens material having hydrophilic surface and process for preparing the same
US6589665B2 (en) * 2000-05-30 2003-07-08 Novartis Ag Coated articles
WO2002006407A2 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 President And Fellows Of Harvard College Surfaces that resist the adsorption of biological species
US6852353B2 (en) * 2000-08-24 2005-02-08 Novartis Ag Process for surface modifying substrates and modified substrates resulting therefrom
US6558734B2 (en) * 2001-02-09 2003-05-06 Medtronic, Inc. Methods for modifying surfaces of articles
JP2005028365A (ja) 2001-06-22 2005-02-03 Nissei Co Ltd 丸ダイスによる転造加工方法
US6844028B2 (en) * 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
DE10130968B4 (de) * 2001-06-27 2009-08-20 Envisiontec Gmbh Beschichtetes Polymermaterial, dessen Verwendung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
DE10163681A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Roehm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Beschichtungen
US6559242B1 (en) * 2002-05-02 2003-05-06 Ford Global Technologies, Inc. Surface activation and coating processes of a thermoplastic olefin using an aqueous immersion bath and products produced thereby
US7431888B2 (en) * 2002-09-20 2008-10-07 The Regents Of The University Of California Photoinitiated grafting of porous polymer monoliths and thermoplastic polymers for microfluidic devices
US7737237B2 (en) * 2002-11-07 2010-06-15 Phodia Chimie Controlled structure copolymer comprising an amphoteric or zwitterionic part
US7220491B2 (en) * 2002-12-19 2007-05-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Lubricious coating for medical devices
US7632389B2 (en) * 2003-04-09 2009-12-15 Merck Patent Gmbh Open tube suitable for separation purposes comprising covalently bonded zwitterionic betaine groups
JP4691497B2 (ja) 2003-05-15 2011-06-01 アーチ ユーケイ バイオサイドズ リミテッド 組成物及びその使用（２）
US7238426B2 (en) * 2003-08-13 2007-07-03 Sequant Ab Column packing material
US20060057180A1 (en) * 2004-02-20 2006-03-16 Ashutosh Chilkoti Tunable nonfouling surface of oligoethylene glycol
US20070111258A1 (en) 2005-06-22 2007-05-17 Kaufman Randal J Compositions and methods for modulating the acute phase response
US20070048249A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Purdue Research Foundation Hydrophilized bactericidal polymers
EP1924654B1 (en) * 2005-08-25 2020-05-06 University of Washington Super-low fouling sulfobetaine and carboxybetaine materials and related methods
JP4961133B2 (ja) * 2005-11-10 2012-06-27 大阪有機化学工業株式会社 医療用材料
FR2894585B1 (fr) * 2005-12-14 2012-04-27 Rhodia Recherches Et Tech Copolymere comprenant des unites zwitterioniques et d'autres unites, composition comprenant le copolymere, et utilisation
JP2009526862A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 マサチューセッツ・インスティテュート・オブ・テクノロジー 非滲出性抗菌ペプチドを含む医療デバイスおよびコーティング
JP2007238456A (ja) 2006-03-03 2007-09-20 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 杜仲葉水抽出物の分画物、およびそれを含む経口摂取用組成物
US20090317443A1 (en) 2006-07-14 2009-12-24 Biocompatibles Uk Limited Chapman House Coated implant
JP2010500456A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 ユニヴァーシティ オブ ワシントン 混合された帯電共重合体およびヒドロゲル
EP1892080A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-27 Sauflon CL Limited Method of coating a contact lens
JP2010530955A (ja) * 2006-12-29 2010-09-16 ユニヴァーシティ オブ ワシントン 二重機能性非汚染表面および材料
WO2009085096A2 (en) * 2007-12-05 2009-07-09 Semprus Biosciences Corporation Non-leaching, non-fouling antimicrobial coatings
US8062751B2 (en) * 2007-12-21 2011-11-22 Chung Yuan Christian University Low biofouling filtration membranes and their forming method

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9962521B2 (en) 2011-04-12 2018-05-08 University Of British Columbia Shape memory materials by surface modification
US9150734B2 (en) 2012-03-07 2015-10-06 Empire Technology Development Llc Zwitterionic lignin derivatives for marine antifouling coatings
KR20160122205A (ko) * 2014-02-10 2016-10-21 이스트만 케미칼 컴파니 사이클로부탄다이올 함유 폴리에스터와 플루오로알킬 첨가제의 블렌드 및 이로부터 제조된 장치
KR20160122781A (ko) * 2014-02-10 2016-10-24 이스트만 케미칼 컴파니 특정 첨가제와 조합된 중합체 및 이로부터 제조된 장치
KR20180081427A (ko) * 2017-01-06 2018-07-16 고려대학교 산학협력단 인공 관절

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009322136B2 (en) 2013-12-19
CA2745440C (en) 2017-09-12
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CA2745440A1 (en) 2010-06-10
NZ593201A (en) 2013-05-31
JP6150267B2 (ja) 2017-06-21
JP2012510880A (ja) 2012-05-17
ZA201104120B (en) 2012-04-25
ES2432388T3 (es) 2013-12-03
CN102307955B (zh) 2014-09-10
SG171882A1 (en) 2011-07-28
AU2009322136A1 (en) 2010-06-10
EP2352797B1 (en) 2013-07-24
US9895470B2 (en) 2018-02-20
US20100152708A1 (en) 2010-06-17
HK1164355A1 (en) 2012-09-21
JP2015213755A (ja) 2015-12-03
EP2352797A2 (en) 2011-08-10
CN102307955A (zh) 2012-01-04
WO2010065960A2 (en) 2010-06-10
BRPI0922266A2 (pt) 2019-09-24

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