CN115814159B

CN115814159B - 一种人工晶体及其制备方法

Info

Publication number: CN115814159B
Application number: CN202310156644.9A
Authority: CN
Inventors: 王云兵; 傅代华; 张凡军; 戴燕; 辛剑宇
Original assignee: Sichuan Xingtai Pule Medical Technology Co ltd
Current assignee: Sichuan Xingtai Pule Medical Technology Co ltd
Priority date: 2023-02-23
Filing date: 2023-02-23
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2043-02-23
Also published as: CN115814159A

Abstract

本发明涉及眼科医用植入材料领域，公开了一种人工晶体及其制备方法，人工晶体的表面带有分子刷，分子刷接枝有亲水抗蛋白聚合物；形成分子刷的单体，包括至少一个双键，用以人工晶体的表面引发聚合，包括至少一个反应活性基团，用以与亲水抗蛋白聚合物接枝。本发明将亲水抗污的聚合物或多肽共价键接到人工晶体表面，使其具有良好的亲水性和抗污性，能长效抵抗蛋白、细胞以及细菌等污染物在晶状体表面粘附，提高人工晶体植入的稳定性和有效性。

Description

一种人工晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及眼科医用植入材料技术领域，具体地说，涉及一种人工晶体及其制备方法。

背景技术

人工晶体植入是治疗白内障、屈光不正等多种眼科疾病的有效方法。目前用于制备人工晶体的材料主要有硬性聚甲基丙烯酸甲酯、软性硅橡胶、硅凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯或疏水型丙烯酸酯等。由这些材料制备的人工晶体作为异物植入人体后，易引起一系列免疫反应，如细胞和蛋白在人工晶体表面大量沉积、粘连形成纤维膜，激活巨噬细胞引发严重的异物炎症反应，并驱动周边残余晶体的上皮细胞向人工晶体表面迁移、黏附、增殖，从而降低人工晶体植入后的透明性，影响患者术后视觉质量，甚至引起更加严重的眼部疾病。

人工晶体材料表面进行亲水抗污化改性，可有效降低蛋白质、细胞以及细菌等在人工晶体表面粘附，提高人工晶体植入的长效性和稳定性。表面改性技术主要应用的方法是表面涂层法。然而，此种改性方法存在如下问题：涂层通过静电吸附、范德华力等非共价键与基底结合，易在体内房水浸泡冲刷下逐渐失效，长久稳定性有限；涂层均匀性有限，对人工晶体光学性能产生不利影响；涂层覆盖率或接枝有限，易引起局部蛋白、细胞以及细菌等的沉积污染。

CN111790006A 公开了一种人工晶状体用持久稳定的亲水抗污涂层及其制备方法。该专利通过将亲水抗污聚合物先涂覆在人工晶体表面，然后进行超热氢交联处理，超热氢在将亲水抗污聚合物接到人工晶体表面的同时，也会剥离亲水抗污聚合物分子上的C-H并发生交联反应，对亲水抗污聚合物结构产生较大影响，从而影响其生物学性能，降低亲水抗污性能。

发明内容

本发明解决的技术问题

用以解决现有技术存在的直接将亲水抗污聚合物接枝于人工晶体表面，引起的亲水抗污聚合物接枝密度较低，且对其结构产生影响，从而降低了人工晶体的亲水抗污能力。

本发明采用的技术方案

针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种人工晶体及其制备方法。

本发明将亲水抗污的聚合物或多肽共价键接到人工晶体表面，使其具有良好的亲水性和抗污性，能长效抵抗蛋白、细胞以及细菌等污染物在晶状体表面粘附，提高人工晶体植入的稳定性和有效性。

具体内容如下：

第一，本发明提供了一种人工晶体，人工晶体的表面带有分子刷，分子刷接枝有亲水抗蛋白聚合物；

形成分子刷的单体，包括

至少一个双键，用以人工晶体的表面引发聚合，

至少一个带有羧基、羟基、氨基、或异氰酸酯的反应活性基团，用以与抗蛋白聚合物接枝。

第二，本发明提供了一种前述提及的人工晶体的制备方法，包括如下步骤：

S1 人工晶体材料经等离子处理，得到第一处理体；

S2 第一处理体浸泡于二苯甲酮或其衍生物溶液中，得到第二处理体；

S3 第二处理体经光照引发聚合，得到表面带有分子刷的人工晶体；

S4 表面带有分子刷的人工晶体与亲水抗蛋白聚合物经键合得到人工晶体。

本发明达到的有益效果

（1）本发明将亲水抗污聚合物或多肽通过共价键与人工晶体结合，可以有效抵抗房水冲刷，具有长效稳定性；

（2）本发明先在人工晶体表面形成一层致密的分子刷，利用分子刷的每个结构单元都含有和亲水抗污聚合物或多肽反应的官能团，能够极大地提高亲水抗污聚合物或多肽的接枝量，进而提高亲水性和抗污性能力；

（3）本发明中，亲水抗污涂层均匀、致密地覆盖在人工晶体表面，能够有效避免涂层不均对人工晶体光学性能的影响，以及覆盖不全引起的局部蛋白、细胞以及细菌等的沉积污染；

（4）经本发明改性后的人工晶体具有很好的亲水性和抗污性，能长效抵抗蛋白、细胞以及细菌等污染物在晶状体表面粘附，进而提高人工晶体植入的稳定性和有效性；

（5）本发明利用廉价、安全的表面光引发聚合技术，在人工晶体表面共价键接上一层致密的分子刷，然后将亲水抗污聚合物或多肽键接到分子刷上，其采用的方法所用技术安全、经济，利于大规模生产。

附图说明

图1为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料亲水抗污处理前后，以及亲水抗污处理后用去离子水长时间冲刷后的水接触角；

图2为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料亲水抗污处理前后，以及亲水抗污处理后用去离子水长时间冲刷后的胶原蛋白吸附结果；

图3为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料亲水抗污处理前后，以及亲水抗污处理后用去离子水长时间冲刷后的纤连蛋白吸附结果；

图4为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料亲水抗污处理前后，以及亲水抗污处理后用去离子水长时间冲刷后的巨噬细胞激活状态实验，标尺：20 μm。

图5为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料通过实施例1（实验样）和专利CN111790006A （对比样）方法亲水抗污处理后的胶原蛋白吸附结果；

图6为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料通过实施例1（实验样）和专利CN111790006A （对比样）方法亲水抗污处理后的纤连蛋白吸附结果。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

技术方案

形成分子刷的单体，包括

至少一个双键，用以人工晶体的表面引发聚合，

本发明中，分子刷含有羧基、羟基、氨基、或异氰酸酯反应活性基团。

本发明中，亲水抗蛋白聚合物包括纤维连接蛋白、透明质酸、肝素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种的混合物或者共聚物。

S1 人工晶体材料经等离子处理，得到第一处理体；

本发明利用二苯甲酮及其衍生物在光照下可夺取人工晶体表面的氢，生成活性自由基，引发单体聚合，在人工晶体表面均匀、致密，且具有大量反应活性基团的分子刷；再利用分子刷上的反应活性基团将亲水抗污聚合物或多肽共价键接枝到人工晶体表面，得到持久稳定亲水抗污人工晶体。

本发明中，S1中，等离子表面处理时的电压为50~200V，时间为1~120s。

本发明中，S2中，二苯甲酮或其衍生物溶液中，溶剂包括水、丙酮、乙醚、甲酸、乙酸、N’,N-二甲基甲酰胺、N’,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或者多种。

本发明中，S2中，二苯甲酮或其衍生物溶液的浓度为0.1~30 wt %，优选为2~10 wt%。

本发明中，S2中，二苯甲酮或其衍生物包括二苯甲酮、以及在二苯甲酮中引入烷基、氨基、羧基、羟基或聚乙二醇、聚丙二醇后得到的衍生物中的至少一种。

本发明中，人工晶体材料包括聚甲基丙烯酸甲酯、软性硅橡胶、硅凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯或疏水型丙烯酸酯。

第三，本发明提供了一种前述提及的制备方法得到的人工晶体。

本发明中，得到的人工晶体用亲水抗污涂层表面接触角为0~80°。

实施例

实施例1

本实施例提供了一种持久稳定亲水抗污人工晶体的制备方法，包括：

（1）将聚甲基丙烯酸羟乙酯人工晶体材料表面在70V电压下进行低温等离子处理1.5min，得预处理工晶状体材料；

（2）配置浓度5wt%的二苯甲酮/乙醇溶液；将步骤（1）所得聚甲基丙烯酸羟乙酯人工晶体预处理材料置于二苯甲酮/乙醇溶液中浸泡2h，取出乙醇冲洗后氮气吹干；

（3）配制浓度10wt%的丙烯酸/水溶液，将步骤（2）所得人工晶体材料置入丙烯酸/水溶液中，抽真空然后通氮气，循环3次，然后置于强度25 mW/cm²，波长365 nm的紫外光下照30min，取出人工晶体，水中浸泡24h除去未反应的单体。

（4）将步骤（3）所得人工晶体材料置于含有1wt% 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和2.5wt% N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐（sulfo-NHS）的水溶液中，4℃下反应30min，取出人工晶体材料，浸泡在1wt%的纤维连接蛋白水溶液中，室温反应24h。最后取出，水中浸泡24h，得到持久稳定亲水抗污的人工晶体。

实施例2

（1）将硬性聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体材料表面在70V电压下进行低温等离子处理1.5 min，得预处理工晶状体材料；

（2）配置浓度5wt%的2,4,6-三甲基二苯甲酮/异丙醇溶液；将步骤（1）所得硬性聚甲基丙烯酸甲酯人工晶体预处理材料置于2,4,6-三甲基二苯甲酮/异丙醇溶液中浸泡2h，取出异丙醇冲洗后氮气吹干；

（3）配制浓度10wt%的N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐/水溶液，将步骤（2）所得人工晶体材料置于N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐/水溶液中，抽真空然后通氮气，循环3次，然后置于强度25 mW/cm²，波长365 nm的紫外光下照30min，水中浸泡24h除去未反应的单体。

（4）将步骤（3）所得人工晶体材料置于含有1wt% 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、2.5wt% N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐（sulfo-NHS）和5 wt%肝素的缓冲溶液中，室温反应24h。最后取出，水中浸泡24h，得到持久稳定亲水抗污的人工晶体。

实施例3

（1）将软性硅橡胶人工晶体材料表面在20V电压下进行低温等离子处理2 min，得预处理工晶状体材料；

（2）配置浓度10wt%的4,4’-双（二甲氨基）二苯甲酮/乙醚溶液；将步骤（1）所得预处理软性硅橡胶人工晶体材料置入4,4’-双（二甲氨基）二苯甲酮/乙醚溶液中浸泡30min取出，乙醚冲洗后氮气吹干；

（3）将步骤（2）所得人工晶体材料置入甲基丙烯酸羟乙酯中，抽真空然后通氮气，循环3次，然后置于强度15 mW/cm²，波长365 nm的紫外光下照20min，取出后在乙醇中浸泡24h除去未反应的单体。

（4）将步骤（3）所得人工晶体材料置于含有2wt% 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、0.5wt% 4-二甲氨基吡啶（DMAP）和3 wt%海藻酸钠的缓冲溶液中，室温反应24 h。最后取出，水中浸泡24h，得到持久稳定亲水抗污的人工晶体。

实施例4

（1）将聚甲基丙烯酸羟乙酯人工晶体材料表面在20V电压下进行低温等离子处理2min，得预处理工晶状体材料；

（2）配置浓度10wt%的二苯甲酮/乙醇溶液；将步骤（1）所得预处理软性硅橡胶人工晶体材料置入二苯甲酮/乙醇溶液中浸泡30 min取出，乙醇冲洗后氮气吹干；

（3）配制浓度10wt%的2-氨基乙基酯盐酸盐/水溶液，将步骤（2）所得人工晶体材料置入2-氨基乙基酯盐酸盐/水溶液中，抽真空然后通氮气，循环3次，然后置于强度25 mW/cm²，波长365 nm的紫外光下照20min，水中浸泡24h除去未反应的单体。

（4）将步骤（3）所得人工晶体材料置于含有1wt% 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、2.5wt% N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐（sulfo-NHS）和5 wt%甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的共聚合物（甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的共聚合物可以通过自由基聚合得到，也可以直接用甲基丙烯酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的共聚物，反应溶液中加入活性酯）的缓冲溶液中，室温反应24h。最后取出，水中浸泡24h，得到持久稳定亲水抗污的人工晶体。

试验例

以实施例1制备得到的人工晶体为样品进行实验，将得到的人工晶体用去离子水长时间冲洗后进行接触角测试（见图1），蛋白吸附（见图2-3）以及巨噬细胞激活状态实验（见图4）。

以实施例1制备得到的人工晶体为实验样，以CN111790006A制备得到的样品为对比样，进行胶原蛋白吸附，结果如图5所示。

以实施例1制备得到的人工晶体为实验样，以CN111790006A制备得到的样品为对比样，进行纤连蛋白吸附，结果如图6所示。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种人工晶体，其特征在于，人工晶体的表面带有分子刷，分子刷接枝有亲水抗蛋白聚合物；

形成分子刷的单体，包括

至少一个双键，用以人工晶体的表面引发聚合，

2.根据权利要求1所述的人工晶体，其特征在于，人工晶体材料包括聚甲基丙烯酸甲酯、软性硅橡胶、硅凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯或疏水型丙烯酸酯。

3.根据权利要求1或2所述的人工晶体，其特征在于，亲水抗蛋白聚合物包括纤维连接蛋白、透明质酸、肝素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种的混合物或者共聚物。

4.一种如权利要求1至3中任意一项所述的人工晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1 人工晶体材料经等离子处理，得到第一处理体；

S3 第二处理体置于分子刷单体溶液中，经光照引发聚合，得到表面带有分子刷的人工晶体；

5.根据权利要求4所述的人工晶体的制备方法，其特征在于，

S1中，等离子表面处理时的电压为50~200V，时间为1~120s。

6.根据权利要求4所述的人工晶体的制备方法，其特征在于，

S2中，二苯甲酮或其衍生物溶液中，溶剂包括水、丙酮、乙醚、甲酸、乙酸、N’,N-二甲基甲酰胺、N’,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或者多种。

7.根据权利要求4所述的人工晶体的制备方法，其特征在于，

S2中，二苯甲酮或其衍生物溶液的浓度为0.1~30 wt %。

8.根据权利要求7所述的人工晶体的制备方法，其特征在于，

S2中，二苯甲酮或其衍生物溶液的浓度为2~10 wt %。

9.根据权利要求4至8中任意一项所述的人工晶体的制备方法，其特征在于，

S2中，二苯甲酮或其衍生物包括二苯甲酮、以及在二苯甲酮中引入烷基、氨基、羧基、羟基或聚乙二醇、聚丙二醇后得到的衍生物中的至少一种。