CN105025943B - 经抗血栓形成且抗微生物处理的装置 - Google Patents
经抗血栓形成且抗微生物处理的装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105025943B CN105025943B CN201480012218.7A CN201480012218A CN105025943B CN 105025943 B CN105025943 B CN 105025943B CN 201480012218 A CN201480012218 A CN 201480012218A CN 105025943 B CN105025943 B CN 105025943B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alexidine
- medical device
- coating
- concentration
- amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
- D01D5/24—Formation of filaments, threads, or the like with a hollow structure; Spinnerette packs therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D175/00—Coating compositions based on polyureas or polyurethanes; Coating compositions based on derivatives of such polymers
- C09D175/04—Polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
- A61L2300/206—Biguanides, e.g. chlorohexidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/0043—Catheters; Hollow probes characterised by structural features
- A61M2025/0056—Catheters; Hollow probes characterised by structural features provided with an antibacterial agent, e.g. by coating, residing in the polymer matrix or releasing an agent out of a reservoir
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明提供了一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,所述医疗装置包括管状部件。所述医疗装置具有包含外部物质的外部表面,该外部物质是涂层或浸渍部中的至少一种,所述涂层或浸渍部包含抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定。所述医疗装置还具有包含内部物质的内部表面,该内部物质是涂层或浸渍部中的至少一种,所述涂层或浸渍部包含抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定。
Description
交叉引用
本申请要求于2013年3月11日递交的题目为“Novel Enhanced Devices withAnti-Thrombogenic Coating”的U.S.Ser.No.61/776,104(其通过引用整体并入本文中)和于2013年9月18日递交的题目为“Novel Enhanced Devices with Anti-Thrombogenic andAnti-Microbial Coating”的U.S.Ser.No.61/879,623(其通过引用整体并入本文中)的优先权的权益。
技术领域
本发明涉及用于处理医疗装置的制剂,与溶液接触的医疗装置的组合,用于处理、涂敷或浸渍医疗装置的方法,经处理、涂敷或浸渍的医疗装置,以及所述医疗装置的临床应用的方法。
背景技术
在临床或兽医状态下被植入脉管或空腔内的导管和其它装置与感染相关,例如局部感染和血流感染的感染,以及包括生物膜的感染。与导管相关的血流感染每年影响超过两百万的住院患者(Krein et al(2007)Mayo Clin.Proc.82:672-678)。每天可将导管接入数次,例如,用于进行检测或获得用于进行实验室分析的样品。多次取样增加了污染和感染的可能性。短期导管更多地与导管外部表面的微生物污染相关,而在内部表面上的微生物集群以及管腔内的集群则与长期植入相关。大约一半的血液透析导管在1年内失效。多达三分之二的失效是由于血栓形成。与中心静脉导管相关的感染和与导管相关的败血症是导致进行血液透析的患者死亡的最常见的原因之一(Hemmelgarn et al(2011)NewEngl.J.Med.364:303-312)。
为了减少感染,有时使用抗微生物剂或防腐剂进行处理、涂敷或浸渍(或其任意组合)导管、导管套袖(catheter cuff)和其它导管组件。
使用诸如氯己啶等试剂浸渍的导管可部分降低感染的风险(例如参见Trautnerand Darouiche(2004)Arch.Intern.Med.164:842-850)。已经使用氯己啶来涂敷包括导管、套袖和合成膜的医疗装置(例如参见O’Grady et al(2002)Pediatrics 110:e51-e75;Chen,et al(2003)J.Periodontol.74:1652-1659)。这些试剂具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌,以及抗酵母和一些病毒的广谱活性(Milstone,et al.(2008)HealthcareEpidemiology 46:274-281)。除了感染和生物膜的问题之外,留置导管还可能导致病理性血块形成的问题,即导致导管诱导的血栓形成(Thomson et al(2011)Clin.Nephrol.75:212-217;Pierce and Rocco(2010)Pharmacotherapy.30:1150-1158;Willms andVercaigne(2008)Semin.Dial.21:71-77;Mandolfo et al(2006)J.Vasc.Access.7:99-102)。已经使用华法林(warfarin)来治疗患者,试图克服导管诱导的血块形成的问题。而且,诸如肝素或柠檬酸盐等抗凝剂已经用作导管的锁定溶液(locking solution)。不幸的是,华法林治疗或使用含肝素或柠檬酸盐的锁定溶液的方法在患者中产生严重的安全问题。因此,本发明解决了留置导管或其它医疗装置的未被满足的需求,能够降低导致感染和病理性凝血的倾向性,同时维持可接受的安全特性。
暴露于氯己啶,包括暴露于经氯己啶处理的导管的氯己啶,可导致变态反应(allergic reaction),包括威胁生命的过敏反应(anaphylaxis),这已被例如下述文献所证明:Nakonechna et al(2012)Allergol.Immunopathol.(Madr.)S0301-0546(12)00262-5;Noel et al(2012)Ann.R.Col..Surg.Engl.94:e159-e160;Faber et al(2012)ActaAnaesthesiol.Belg.63:191-194;Guleri et al(2012)Surg.Infect.(Larchmt).13:171-174,Khoo and Oziemski(2011)Heart Lung Circ.20:669-670;Jee et al(2009)Br.J.Anaesth.103:614-615;和Phamet al(2000)Clin Exp Allergy.30:1001-1007。
已经对阿来西定(alexidine)和氯己啶进行了描述和对比(参见例如Roberts etal(1981)J.Clin Periodontol.8:213-219;Ganendren et al (2004)Antimicrob.AgentsChemother.48:1561-1569;Chawner et al(1989)J ApplBacteriol.66:253-258;Zorko etal(2008)J.Antimicrob.Chemother.2008;62:730-737)。
本公开内容解决了经具有降低的变态反应可能性的广谱性抗微生物试剂处理的医疗装置未被满足的需求。所述未被满足的需求通过阿来西定解决,阿来西定是一种能在比氯己啶更低的浓度下起效并且在化学结构上与氯己啶不同的广谱性抗微生物试剂,因此诱导变态反应的可能性较小。氯己啶的过度使用已经增加了对氯己啶的变态反应的患病率。另外,因为阿来西定与氯己啶的抗原性是不同的,阿来西定已经降低了在任一给定患者体内促任何已有的抗氯己啶免疫应答的可能性。
因为易于从石化工业获得主要原料4-氯-苯胺(PCA),以及帝国化学工业(Imperial Chemical Industries)二十世纪五十年代在英国作为消毒剂和局部抗菌剂推广,氯己啶已经被大量且低成本地合成,并且在全球范围内作为抗菌溶液而被广泛使用。氯己啶和阿来西定都是双胍化合物。阿来西定在市场上能买到,但是比氯己啶昂贵很多,因为阿来西定的合成中包括更多的合成步骤。因为起始材料2-乙基-己基胺不容易大量获得,从而使得阿来西定的成本较高。阿来西定的另一挑战是当与葡萄糖酸氯己啶(CHG)相比时,阿来西定在水中具有相对低的溶解性。CHG在水中溶解性高,因此它在诸如口腔清洗剂,隐形眼镜药水、肥皂和消毒剂的应用中得到了广泛使用。尽管存在这些挑战,本发明公开了经阿来西定处理、涂敷或浸渍(或其任意组合)的医疗装置,并且提供了新的且被强化的组合物、装置和方法。
发明内容
简短来讲,本发明公开了一种医疗装置,该医疗装置包括经抗血栓形成且抗微生物的试剂处理、涂敷、浸渍或本体分布的导管、套管和阀。本发明还公开了制剂、临床使用的方法和制造方法。
本发明提供了一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,所述医疗装置包括管状部件,该管状部件包括:包含外部物质的外部表面,该外部物质是涂层或浸渍部中的至少一种,该涂层或浸渍部包含抗血栓形成且抗微生物的有效量的阿来西定;以及,包含内部物质的内部表面,该内部物质是涂层或浸渍部中的至少一种,该涂层或浸渍部包含抗血栓形成且抗微生物的有效量的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中所述外部物质包含第一浓度(微克/平方厘米;μg/cm2)的阿来西定,其中所述内部物质包含第二浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中所述第一浓度与所述第二浓度不同。
本发明进一步涵盖了上述的医疗装置,其中所述外部物质和所述内部物质包含非阿来西定的溶质。
此外,本发明提供上述医疗装置,其中所述外部物质包括由在所述外部物质中存在的所有溶质构成的外部物质溶质组,其中所述外部物质溶质组包括至少一种非阿来西定的溶质。所述医疗装置进一步包括由在所述内部物质中存在的所有溶质构成的内部物质溶质组,其中所述内部物质溶质组包括至少一种非阿来西定的溶质,其中:(i)所述外部物质溶质组与所述内部物质溶质组不同,或(ii)至少一种溶质在所述外部物质溶质组中的浓度与在所述内部物质溶质组中的浓度不同。技术人员应理解,在测定溶质在所制造的医疗装置中的含量时,所有测量都应排除诸如丙酮或甲醇之类的溶剂。在测定溶质时,残留的溶剂可能存在,也可能不存在。
在另一方面,本公开内容提供上述医疗装置,其中所述外部物质溶质组在化学组成上与所述内部物质溶质组不同,并且所述医疗装置进一步包括仅在所述外部物质溶质组或所述内部物质溶质组之一中存在的至少一种区别溶质,其中:(i)所述至少一种区别溶质包含不与所述医疗装置共价结合的聚合物,或(ii)所述至少一种区别溶质包含阴离子。
本发明还包括上述医疗装置,其中所述至少一种区别溶质包含:(i)不与所述医疗装置共价结合的聚氨酯聚合物,或(ii)是醋酸根离子或葡萄糖酸根离子的离子。
本发明还涵盖上述的医疗装置,其中所述外部物质包含小于约500μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。本发明还提供了上述的医疗装置,其中所述外部物质包含小于约300μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。本发明还提供了上述的医疗装置,其中所述外部物质包含小于约100ug/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
在另一方面,本发明还提供上述医疗装置,其中(i)所述阿来西定能降低在所述外部表面和所述内部表面之一或两者上发生的血栓形成事件,并且其中(ii)所述阿来西定能降低在所述外部表面和所述内部表面之一或两者上的微生物活性。
在又一实施方式中,本发明提供上述医疗装置,其中所述外部表面包括能降低血栓形成事件的浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中所述浓度是这样的浓度,使得比较医疗装置,该医疗装置具有含相同浓度的氯己啶的外部表面,不能可检测地降低血栓形成事件。
本发明还提供上述医疗装置,其中,相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件的水平,所述外部表面包含能将血栓形成事件降低到0~50%的范围内的浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中,所述浓度是这样的浓度,使得比较医疗装置,该医疗装置具有含相同浓度的氯己啶的外部表面,能将血栓形成事件降低到90.0~99.9%的范围,其中所述未经抑制的血栓形成事件的水平被定义为100%。
本发明还提供上述医疗装置,其中,相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件的水平,所述内部表面包含能将血栓形成事件降低到0~50%的范围内的相对大程度的浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中,所述浓度使得比较医疗装置能将血栓形成事件降低到90.0~99.9%的范围,该比较医疗装置具有含相同浓度的氯己啶的外部表面,其中所述未经抑制的血栓形成事件的水平被定义为100%。
此外,本发明还包括上述医疗装置,其中,所述医疗装置包括阿来西定、阿来西定盐酸盐、阿来西定二盐酸盐、阿来西定单乙酸盐、阿来西定二乙酸盐、阿来西定葡萄糖酸盐或阿来西定二葡萄糖酸盐中的一种或多种。
此外,本发明提供上述医疗装置,该医疗装置包括:包括第一组合物的内部表面物质,该第一组合物包含阿来西定和任选的其它溶质;以及,包括第二组合物的外部表面物质,该第二组合物包含阿来西定和任选的其它溶质,其中该第一组合物具有与该第二组合物相同的溶质。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,在使用人类全血测量凝血时间时,与不含阿来西定的对照医疗装置的凝血时间相比,本发明的医疗装置所包含的阿来西定的浓度足以使凝血时间变化至少150%或凝血时间增加至少50%。
本发明还提供上述医疗装置,其中,与不含阿来西定的对照医疗装置的血小板沉积相比,所述阿来西定的浓度足以使得所述医疗装置上的血小板沉积小于最大血小板沉积的90%,其中,最大的血小板沉积被定义为100%。
本发明还考虑到上述医疗装置,其中,阿来西定的含量为以下含量中的一种:(i)至少100微克/cm2外部表面积;和(ii)至少10微克/cm2内部表面积;或(iii)至少100微克/cm2外部表面积和至少10微克/cm2内部表面积。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少200微克/cm2外部表面积;和(ii)至少20微克/cm2内部表面积;或(iii)至少200微克/cm2外部表面积和至少20微克/cm2内部表面积。
在另一实施方式中,本发明提供上述医疗装置,其中阿来西定是本体分布。在一种实施方式中,可排除任一不具有本体分布的抗微生物试剂的医疗装置。在又一实施方式中,可排除任一具有本体分布的抗微生物试剂的医疗装置。
本发明还提供上述医疗装置,该医疗装置包括导管、套管、细长管、阀或植入端口中的一种或多种。另外,本发明提供了上述的医疗装置,该医疗装置适用于与脉管系统、泌尿道或呼吸系统中的一种或多种接触,或适用于插入脉管系统、泌尿道或呼吸系统中的一种或多种中。在排除型实施方式中,本发明提供了一种不包含氯己啶的医疗装置。
在聚合物的实施方式中,本发明提供上述医疗装置,其包括含聚合物的涂层,该聚合物包括聚醚聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯或聚二甲基硅氧烷聚氨酯。在另一聚合物的实施方式中,本发明提供上述医疗装置,其中,内部物质、外部物质或内部物质和外部物质包括聚合物,该聚合物包括:聚磺酸甜菜碱,聚羧基甜菜碱,或聚磺酸甜菜碱和聚羧基甜菜碱两者。在另一聚合物的实施方式中,本发明提供上述医疗装置,其中,内部物质、外部物质或内部物质和外部物质二者包含硅酮大二醇和聚氨酯的共聚物。
在使用方法的实施方式中,本发明提供了一种将医疗装置供给在哺乳动物受试者体内的方法,其中,所述医疗装置至少部分位于血管腔中,所述方法包括以下步骤:i)将所述医疗装置的至少一部分插入到血管腔中,然后,(ii)给予溶液,或者抽出生物流体,或者给予溶液并且抽出生物流体,然后,(iii)从所述血管腔抽出所述医疗装置;其中所述医疗装置具有能与脉管系统内的血液接触的表面,其中所述医疗装置包括抗血栓形成和抗微生物有效量的阿来西定,并且其中,在使用时,阿来西定能降低血栓形成事件并且能降低微生物活性。
本发明还提供上述方法,其中,所述溶液是无菌溶液、药理学试剂或诊断试剂。
本发明进一步提供上述方法,其中,所述医疗装置包括外部表面,并且其中阿来西定的含量为至少50微克/cm2外部表面积,并且其中,使用人类全血测量凝血时间时,与不含阿来西定的对照医疗装置的凝血时间相比,所述医疗装置的外部表面所包含的阿来西定的含量足以使凝血时间变化至少125%或凝血时间增加至少25%。
本发明还提供上述方法,其中,所述医疗装置包括外部表面,并且其中阿来西定的含量小于约200微克/cm2(ug/cm2)外部表面积,并且其中,使用人类全血测量凝血时间时,与不含阿来西定的对照医疗装置的凝血时间相比,所述医疗装置的外部表面所包含的阿来西定的含量足以使凝血时间变化至少125%或凝血时间增加至少25%。
在又一方法的实施方式中,本发明提供上述方法,其中所述医疗装置包括内部表面和外部表面;其中所述外部表面包含被定义为涂层,浸渍部,或涂层和浸渍部两者的外部物质;其中所述外部物质包含阿来西定;并且其中所述内部表面包含被定义为涂层,浸渍部,或涂层和浸渍部两者的内部物质;其中所述内部物质包含阿来西定;并且其中在所述外部物质中的阿来西定的浓度大于在所述内部物质中的阿来西定的浓度。
在制造方法的实施方式中,本公开提供了一种制造含阿来西定的医疗装置的方法,该方法包括以下步骤:1)获取包括外部表面和内部表面的医疗装置;(2)使所述外部表面与含阿来西定的第一溶液接触,并且使所述内部表面与含阿来西定的第二溶液接触;(3)使所述外部表面与所述第一溶液的接触保持足以产生含阿来西定的外部表面的时间;并且,使所述内部表面与所述第二溶液的接触保持足以产生含阿来西定的内部表面的时间;(4)干燥或从含阿来西定的医疗装置去除所有残留溶液,其中该含阿来西定的医疗装置含抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定。
本发明还提供上述制造方法,其中所述外部表面与溶液接触第一时间范围,并且所述内部表面与溶液接触第二时间范围,其中所述第一时间范围与所述第二时间范围至少部分重叠。
本发明还提供上述制造方法,其中所述第一溶液的阿来西定的浓度与所述第二溶液的阿来西定的浓度不同。本发明进一步提供上述制造方法,其中,所述外部表面的接触包括浸蘸、浸泡、喷涂或擦拭中的一种或多种;并且其中,所述内部表面的接触包括浸蘸、浸泡、喷涂或擦拭中的一种或多种。
本发明还提供上述制造方法,其中所述第一溶液包含四氢呋喃和甲醇中的一种或两种;或其中所述第二溶液包含四氢呋喃、甲醇、异丙醇、柠檬酸和柠檬酸三钠盐中的一种或多种。
本发明还提供上述制造方法,其中:(i)所述第一溶液包含可溶性塑料聚合物,(ii)所述第二溶液包含可溶性塑料聚合物,(iii)所述第一溶液包含可溶性塑料聚合物并且所述第二溶液包含可溶性塑料聚合物,或(iv)所述第一溶液包含可溶性塑料聚合物且所述第二溶液不包含可溶性塑料聚合物。
在溶液的实施方式中,本公开内容提供了一种用于使用阿来西定涂敷或浸渍,或既涂敷又浸渍医疗装置的溶液,所述溶液包括:(i)至少0.05%的阿来西定,(ii)溶剂,该溶剂包含:四氢呋喃(THF)和甲醇;THF和乙醇;或THF和异丙醇;或THF和柠檬酸;或THF和异丙醇和柠檬酸。本发明还提供上述溶液,该溶液进一步包含可溶性聚合物。本发明还提供上述溶液,该溶液进一步包含可溶性聚合物,该可溶性聚合物是可溶性聚氨酯。
本公开内容提供了一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,该医疗装置包括管状部件,该管状部件包括:具有涂层、浸渍部或两者(涂层和浸渍部的组合)的外部表面,和具有涂层、浸渍部或两者的内部表面,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含抗血栓形成且抗微生物有效量的阿来西定,且其中内部的涂层、浸渍部或两者包含抗血栓形成且抗微生物有效量的阿来西定。
本发明还包括上述医疗装置,其中,所述外部的涂层、浸渍部或两者包含非阿来西定的第一溶质,并且,所述内部的涂层、浸渍部或两者包含非阿来西定的第二溶质,并且:(i)其中所述第一溶质在化学组成上与所述第二溶质不同,或者(ii)其中所述第一溶质以与所述第二溶质不同的浓度出现在所述医疗装置中。
本发明还提供上述医疗装置,其中外部涂层、浸渍部或两者包含第一浓度(微克/平方厘米;μg/cm2)的阿来西定,其中所述外部涂层、浸渍部或两者包含第二浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中阿来西定的所述第一浓度的值(ug/cm2)与所述第二浓度不同。
可使用替代的测量单位,例如微克每平方厘米至约50微米的深度;微克每平方厘米至约100微米的深度;微克每平方厘米至约1毫米的深度;微克每平方厘米至约2毫米的深度,等等。可使用其它替代的单位,例如,皮克/立方毫米,纳克/立方毫米,微克/立方毫米,等等。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中所述外部表面包含第一涂层、浸渍部或两者,并且所述内部表面包含第二涂层、浸渍部或两者,其中所述第一涂层、浸渍部或两者的溶质组成与所述第二涂层、浸渍部或两者的溶质组成不同。
本发明还提供上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约400μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约300μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约200μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约150μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约100μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还涉及上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约85μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还涉及上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含小于约80μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
此外,本发明进一步提供上述医疗装置,其中外部的涂层、浸渍部或两者包含第一浓度(μg/cm2)的阿来西定,该第一浓度(μg/cm2)小于约75μg/cm2。
此外,本发明进一步提供上述医疗装置,其中外部涂层、浸渍部或两者包含小于约70μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明所涵盖的具有内部的涂层、浸渍部或两者的内部表面包含:
本发明还提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约300μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约200μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约150μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约100μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约85μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还涉及上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约70μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
本发明还涉及上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约60μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
此外,本发明进一步提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约50μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
此外,本发明进一步提供上述医疗装置,其中内部的涂层、浸渍部或两者包含小于约30μg/cm2的第一浓度(μg/cm2)的阿来西定。
在不含词语“约”的实施方式中,本发明提供上述医疗装置,其中,所述涂层、浸渍部或两者包含以下浓度(μg/cm2)的阿来西定:小于400μg/cm2,小于300μg/cm2,小于200μg/cm2,小于150μg/cm2,小于100μg/cm2,小于约85μg/cm2,小于80μg/cm2,小于约75μg/cm2,小于70μg/cm2,小于65μg/cm2、60μg/cm2、55μg/cm2、50μg/cm2、45μg/cm2、40μg/cm2、35μg/cm2、30μg/cm2,等等。这些浓度可施用于外部涂层(浸渍部或两者),内部涂层(浸渍部或两者),配置为用于外部涂层的溶液(浸渍部或两者),及配置为用于内部涂层的溶液(浸渍部或两者)。
技术人员应理解,当涉及测量阿来西定的浓度时,在所述浓度(μg/cm2)是“外部表面”的浓度,或是已经仅被涂敷在外部表面上的“外部涂层”或浸渍部的浓度时,该浓度应基本一致。当检测阿来西定在“表面”或“涂层”中的量(微克)时,结果应相同,因为在两种情况中,相同的立方厘米区域是分析的中心。浸渍部的量可例如通过采集核芯以微克/厘米2为单位测量。可通过从医疗装置采集核芯样品来测定抗微生物试剂的表面下浓度,其中取芯装置在所有深度都具有恒定面积。获取在所有深度都具有恒定面积的核芯样品的能力被例示为用于从树木中采集核芯样品的钻孔器(参见例如Grissino-Mayer(2003)Tree-RingResearch.59:63-79)。对于测量抗微生物的浸渍部,核芯样品可在涵盖抗微生物性的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%等等的深度处获得。当核芯样品在具有,例如,约50%抗微生物性能的深度处采集时,统计方法可用于获取定量的抗微生物性,该定量的抗微生物性对应于存在于浸渍部中约100%的预期抗微生物性。
本发明进一步包括上述医疗装置,其中(i)所述阿来西定能降低在所述外部表面和所述内部表面中的一个或两者上发生的血栓形成事件,并且其中(ii)所述阿来西定能降低在所述外部表面和所述内部表面中的一个或两者上发生的微生物活性。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中所述外部表面包括能降低血栓形成事件的浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中所述浓度使得具有含相同浓度氯己啶的外部表面的比较医疗装置不能可检测地降低血栓形成事件。
在又一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件的水平,所述外部表面包含能相对很大程度地将血栓形成事件降低到0~50%范围内的浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中,所述浓度使得具有含相同浓度氯己啶的外部表面的比较医疗装置以相对小的程度将血栓形成事件降低到90.0~99.9%范围内,其中未经抑制的血栓形成事件水平被定义为100%。
本发明还提供上述医疗装置,其中,相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件水平,所述内部表面包含能相对很大程度地将血栓形成事件降低到0~50%范围内的浓度(μg/cm2)的阿来西定,并且其中,所述浓度使得具有含相同浓度氯己啶的外部表面的比较医疗装置以相对小的程度将血栓形成事件降低到90.0~99.9%范围内,其中未经抑制的血栓形成事件水平被定义为100%。
此外,本公开内容还包括上述的医疗装置,其中,所述医疗装置包括阿来西定、阿来西定碱、阿来西定盐酸盐、阿来西定二盐酸盐、阿来西定单乙酸盐、阿来西定二乙酸盐、阿来西定葡萄糖酸盐或阿来西定二葡萄糖酸盐中的一种或多种。
本发明还提供了述医疗装置,包括:含阿来西定的内部表面的涂层、浸渍部或两者,以及含阿来西定的外部表面的涂层、浸渍部或两者,其中,所述内部表面的涂层、浸渍部或两者包含第一组合物,并且所述外部表面的涂层、浸渍部或两者包含第二组合物,并且其中,所述第一组合物与所述第二组合物相同。
进一步地,本发明提供上述医疗装置,其中,在使用人类全血进行测量时,与不包含阿来西定的对照医疗装置的凝血时间相比,本发明的医疗装置包含的阿来西定的浓度足以使凝血时间变化至少150%(凝血时间增加50%)。优选但非限制性的,人类全血的凝固使用来自本发明的实例进行测量。
而且,本发明提供上述医疗装置,其中,与不含阿来西定的对照医疗装置的血小板沉积相比(最大的血小板沉积被定义为100%),本发明的医疗装置包含的阿来西定的浓度足以使在该医疗装置上的血小板沉积小于最大血小板沉积的90%。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少50微克/cm2外部表面积;和(ii)至少5微克/cm2内部表面积。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少75微克/cm2外部表面积;和(ii)至少10微克/cm2内部表面积。
在又一实施方式中,本发明包括上述医疗装置,其中,阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少100微克/cm2外部表面积;和(ii)至少20微克/cm2内部表面积。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少200微克/cm2外部表面积;和(ii)至少40微克/cm2内部表面积。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中的阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少300mg/cm2外部表面积;和(ii)至少100mg/cm2内部表面积。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,其中,阿来西定的含量是以下含量中的一种或两种:(i)至少400微克/cm2外部表面积;和(ii)至少200微克/cm2内部表面积。
本发明还提供了上述的医疗装置,其中,阿来西定是本体分布。
本发明进一步提供了上述的医疗装置,该医疗装置包括导管、套管、细长管、阀或植入端口中的一种或多种。
本发明还提供上述医疗装置,该医疗装置不包含氯己啶。另外,本发明提供上述医疗装置,该医疗装置不包含三氯生,不包含银,或者不包含三氯生和银。
在涂层、浸渍部或两者的聚合物实施方式中,本发明提供上述医疗装置,该医疗装置包括涂层、浸渍部或两者,该涂层、浸渍部或两者是包括如下物质的聚合物:磺基甜菜碱、聚磺酸甜菜碱、羧基甜菜碱、聚羧基甜菜碱,或磺基甜菜碱和羧基甜菜碱二者,或二者。以独特的制造方法,将基于磺基甜菜碱或羧基甜菜碱的涂层、浸渍部,或涂层和浸渍部的组合施加于医疗装置。
在另一方面,本发明提供上述医疗装置,该医疗装置适用于接触或插入脉管系统、泌尿道或呼吸系统中的一种或多种。
在医疗使用方法的实施方式中,本发明提供一种将医疗装置保留在哺乳动物受试者体内的方法,其中,该医疗装置至少部分地处于血管腔中,所述方法包括以下步骤:(i)将该医疗装置的至少一部分插入到血管腔中,然后,(ii)给予溶液,或者抽出生物流体,或者给予溶液并且抽出生物流体,然后,(iii)从所述血管腔抽出该医疗装置;其中该医疗装置包括能与脉管系统内的血液接触的表面,其中该医疗装置包括抗血栓形成且抗微生物有效量的阿来西定,并且其中,在使用时,该阿来西定能降低血栓形成事件并且能降低微生物活性。
在另一方面,本发明还提供上述方法,其中,所述溶液是无菌溶液、药理学试剂或诊断试剂。本发明还提供上述方法,其中所述医疗装置包括外部表面,并且其中阿来西定的含量为至少50微克/cm2外部表面积,并且其中,在使用人类全血测量时,与不含阿来西定的对照医疗装置的凝血时间相比,所述医疗装置的外部表面所包含的阿来西定足以使得凝血时间变化至少125%(凝血时间增加至少25%)。优选但非限制性的,人类全血的凝固使用来自本发明的实例进行测量。
在制造方法的实施方式中,本发明提供一种制造包含阿来西定的医疗装置的方法,该方法包括以下步骤:步骤i,获取包括外部表面和内部表面的医疗装置;步骤ii,使所述外部表面与包含阿来西定的第一溶液接触,并且使所述内部表面与包含阿来西定的第二溶液接触;步骤iii,使所述外部表面与所述第一溶液的接触保持足以产生含阿来西定的外部表面的时间;并且,使所述内部表面与所述第二溶液的接触保持足以产生含阿来西定的内部表面的时间;步骤iv,干燥含阿来西定的医疗装置或从含阿来西定的医疗装置去除所有残留溶液,其中该含阿来西定的医疗装置包含抗血栓形成且抗微生物有效量的阿来西定。
在另一制造方面,本发明提供上述方法,其中所述外部表面与所述溶液接触第一时间范围,其中所述内部表面与所述溶液接触第二时间范围,并且其中所述第一时间范围与所述第二时间范围至少部分重叠。
本发明还提供上述方法的非重叠的时间范围的实施方式,其中所述外部表面与所述溶液接触第一时间范围,其中所述内部表面与所述溶液接触第二时间范围,并且其中所述第一时间范围与所述第二时间范围不重叠。
本发明还提供上述制造方法,其中所述第一溶液的阿来西定的浓度与所述第二溶液的阿来西定的浓度不同。
在上述制造方法的另一方面,本发明提供上述方法,其中所述接触包括浸蘸、浸泡、喷涂或擦拭中的一种或多种。
而且,上述制造方法包括一种方法,其中第一溶剂包含四氢呋喃和甲醇中的一种或两种,或其中第二溶剂包含四氢呋喃和甲醇中的一种或两种。本发明还包括上述方法,其中:(i)所述第一溶剂包含可溶性塑料聚合物,(ii)所述第二溶剂包含可溶性塑料聚合物,(iii)所述第一溶剂包含可溶性塑料聚合物并且所述第二溶剂包含可溶性塑料聚合物,或(iv)其中所述第一溶剂包含可溶性塑料聚合物且所述第二溶剂不包含可溶性塑料聚合物。
本发明还提供将装置保留在患者体内的方法,如在临床应用的过程中可能出现的那样。本发明提供一种将医疗装置保留在哺乳动物受试者体内的方法,其中,所述医疗装置至少部分地处于血管腔中,所述方法包括以下步骤:(a)将所述医疗装置的至少一部分插入到血管腔中的步骤,然后,(b)给予溶液,或者抽出生物流体,或者既给予溶液并且还抽出生物流体的步骤,然后,(c)从所述血管腔抽出所述医疗装置的步骤;其中所述医疗装置包括能与脉管系统内的血液接触的表面,其中所述医疗装置包括同时抗血栓形成和抗微生物有效量的阿来西定,并且其中,在使用时,阿来西定能降低血栓形成事件并且能降低微生物活性。本发明还提供上述方法,其中,所述溶液是无菌溶液、药理学试剂或诊断试剂。所述装置可被保留,即被允许处于体腔、身体管腔、血管、泌尿道、淋巴管等等中几天、几个星期或几个月的时间段。
在溶液的实施方式中,本发明提供一种用于使用阿来西定涂敷或浸渍,或既涂敷又浸渍医疗装置的溶液,所述溶液包含:(i)至少0.05%的阿来西定,(ii)溶剂,该溶剂包含:四氢呋喃(THF)和甲醇;THF和乙醇;或,THF和异丙醇;和(iii)任选的可溶性聚氨酯。
本公开内容包括上述实施方式的所有可能的组合,并且包括每一项独立权利要求及其从属权利要求的所有可能性的公开内容。例如,本发明包括以下发明:权利要求1+权利要求2的组合;或权利要求1+权利要求2+权利要求3的组合;或权利要求1+权利要求3+权利要求4的组合;或权利要求1+权利要求2+权利要求3+权利要求4的组合;等等。
如本文所使用的,包括所附的权利要求书,词语的单数形式,诸如“一个/一种”和“所述”包括它们所对应的复数形式,除非上下文中另有明确的指向。本文引用的所有参考文献都通过引用并入本文中,其程度如同每个单独的出版物、专利和公布的专利申请,以及该出版物和专利文件中的图解和附图,都被特定且单独地通过引用并入本文中。
术语“适用于”、“用于”和“能/能够”的意思是一样的。当权利要求中使用了这些术语中的不止一个时,这些术语的每一次和每一个(如它们可能出现)都有“能/能够”的意思。
附图说明
图1公开了微生物的生长数据,证明了经阿来西定处理的经外周静脉中心静脉置管(PICC)的广谱性抗微生物效果。
图2A和图2B公开了未经处理的导管的放大70×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图3A和图3B公开了未经处理的导管的放大500×的SEM照片。
图4A和图4B公开了未经处理的导管的放大2000×的SEM照片。
图5A和图5B公开了经氯己啶处理的导管的放大70×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图6A和图6B公开了经氯己啶处理的导管的放大500×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图7A和图7B公开了经氯己啶处理的导管的放大2000×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图8A和图8B公开了经阿来西定处理的导管的放大70×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图9A和图9B公开了经阿来西定处理的导管的放大500×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图10A和图10B公开了经阿来西定处理的导管的放大2000×的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图11是上述图之一的副本(500×,经氯己啶处理),其中图11指示了白血细胞(WBC)和红血细胞(RBC)。
图12是上述图之一的副本(2000×,未经处理),其中示出了血小板。
具体实施方式
近端和远端
在医疗装置的上下文中,诸如具有纵向方面的组件,例如鞘和扩张器的组件,术语“近端”通常指组件的最接近医师的一端,而“远端”通常指插入患者体内的一端。当使用术语“近端至远端的移动”或“近端至远端的力”时,这些术语可指所述装置被用于患者的语境,并且还可指不存在医师和患者的抽象语境。
处理、涂敷和浸渍医疗装置
医疗装置的处理可包括涂敷,浸渍,涂敷和浸渍的组合,以及表面引发的聚合。涂敷和浸渍是不同的。通常,涂层位于或附着于医疗装置的外部表面。涂层厚度可为(但并不局限于)围绕医疗装置的表面延伸的约1纳米(nm)、约2nm、约5nm、约10nm、约20nm、约50nm、约100nm、约500nm、约1.0微米(μm)、约10μm、约50μm、约100μm、约500μm、约1毫米(mm)等等。用于涂敷的材料可延伸进入医疗装置中,并且涂敷的这一方面可被认为是浸渍。浸渍部可从医疗装置的表面向核芯延伸(但并不局限于)约10纳米(nm)、约50nm、约100nm、约500nm、约1.0微米(μm)、约10μm、约50μm、约100μm、约500μm、约1毫米(mm)等等。术语“涂层”或“浸渍部”的使用可取决于涂层或浸渍部是否在功能上更重要。或者,在没有任何限制的情况下,术语“涂层”可用于如下情况中,其中抗微生物试剂的量(以重量为单位或以分子数量为单位)基本位于表面上,并且基本不位于医疗装置的固体部分内。而术语“浸渍部”可用于如下情况中,其中抗微生物试剂基本位于医疗装置的固体部分内,并且与表面结合的量相对不充实(insubstantial)。
表面引发的聚合
在装置表面上的表面引发的聚合利用引发剂和催化剂使在表面上的薄层发生聚合,该薄层可从医疗装置的表面向外延伸(但不限于)约10纳米(nm)、约50nm、约100nm、约500nm、约1.0微米(μm)、约10μm、约50μm、约100μm、约500μm、约1毫米(mm)等等。
被涂敷的抗微生物试剂可通过离子键、亲水性相互作用、亲脂相互作用、亲水和亲脂相互作用的组合、范德华力、共价结合等,或它们的任意组合与聚合物基质结合。被浸渍的抗微生物试剂可通过离子键、亲水性相互作用、亲脂相互作用、亲水和亲脂相互作用的组合、范德华力、共价结合等,或它们的任意组合与聚合物基质结合。
或者,可制造装置,以使得试剂不处于最外面的表面上,而是位于医疗装置的内部层中。这可通过使用含有0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、大于10%等的可溶性聚合物(如可溶性聚氨酯)的溶液,进一步处理涂敷或浸渍有阿来西定的装置的外部表面来实现。或者,这可通过用溶剂洗涤经浸渍的装置来实现,该溶剂基本去除在外部结合的抗微生物试剂而对去除内部结合的抗微生物试剂具有相对小的影响。
本体分布(bulk distribution)
术语“本体分布”可指抗微生物试剂的分布,其特征在于是使用本体制造方法获得的。该分布可表示为例如抗微生物试剂的单个分子之间的平均距离,或一些其它描述抗微生物试剂的单个分子之间的距离的统计学参数。本体分布可包括(但并不限于):在抗微生物试剂的存在下从单体混合产生聚合物,将抗微生物试剂添加至熔融的聚合物,将抗微生物试剂添加至被压碎的固体聚合物,将抗微生物试剂添加至聚合物珠子,等等。浸渍部延伸遍及整个医疗装置,并且其中遍及装置的延伸在三维分布上基本是一致的,该浸渍部可被表征为本体分布。
外部表面
与医疗装置的“外部表面””相关的涂层可是如下的涂层:其中例如,涂层的原子或分子基本位于医疗装置的外部上,例如,所述原子或分子通过粘着或物理吸附或化学吸附的方式与医疗装置内的位点(基本在外部表面)相联系。而且,与医疗装置的“外部表面”相联系的涂层可以是如下的涂层,其中例如,涂层的原子或分子通过吸附(被吸附)在医疗装置内的位点的方式基本位于医疗装置的外部表面上,所述位点基本在外部表面上,也在吸附的更深位点,例如在深达50微米(μm)、深达100μm、深达200μm、深达500μm、深达1,000μm(1mm)、深达2mm、深达5mm等等的深度。优选但不限于,在涂层包括位于医疗装置的表面下的抗微生物试剂时,该抗微生物试剂与孔隙、空腔、裂缝等内部的表面区域结合。
内部表面
与“内部表面”(诸如管腔表面或空腔表面)相关联的涂层可以是,其中的原子或分子通过吸附(主要与管腔表面的分子相互作用)、浸渍或通过吸附和浸渍的组合的方式相联系。当涂层或涂层的组分被吸附时,分子相互作用可以是共价的、非共价的或它们的混合形式。另外,当涂层或涂层的组分被吸附(浸渍)时,分子相互作用可以是共价的、非共价的或它们的混合形式。
外部溶液与内部溶液的相对阿来西定浓度
用于涂敷外部涂层(或外部浸渍部,或外部涂层和外部浸渍部的组合)的第一溶液可含有浓度大于第二溶液的阿来西定,该第二溶液用于内部涂层(或内部浸渍部,或内部涂层和内部浸渍部的组合)。其中,第一溶液中的浓度比第二溶液的浓度大至少1.5倍,大至少2.0倍,大至少2.5倍,大至少3.0倍,大至少3.5倍,大至少4.0倍。
外部涂层(或外部浸渍部,或外部涂层和外部浸渍部的组合)可含有浓度大于内部涂层(或内部浸渍部,或内部涂层和内部浸渍部的组合)的阿来西定。其中,外部涂层中的浓度比内部涂层的浓度大至少1.5倍,大至少2.0倍,大至少2.5倍,大至少3.0倍,大至少3.5倍,大至少4.0倍。
术语“表面”和“涂层”
经涂敷的医疗装置的外部涂层或内部涂层中的阿来西定可测量至如下的深度:0.10mm、0.20mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.2mm、1.4mm、1.6mm、1.8mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm等等。内部涂层例如可位于管腔表面上或位于空腔表面上。
存在于涂层中的化学品或组合物的量可进行如下测量,其中该涂层主要被吸附(表面涂敷)、主要被浸渍、或吸附和浸渍的组合。可从导管上切下1平方厘米的表面积,得到形状大致为立方体的小块,其中立方体的一个面为1平方厘米。然后,可使整个立方体溶解以进行分析。
另外,可从导管上切下1厘米长的管子,得到表面积大致为0.8平方厘米的小块。然后,可使整个管子溶解以进行分析。
该分析方法适用于测量仅表面涂敷的量,仅浸渍的量,或适用于测量二者组合的量。在涂敷程序主要导致吸附(表面涂敷)时,检测的量可以单位面积的化学品重量、单位体积的化学品重量或单位导管重量的化学品重量为单位来表示。在涂敷程序基本导致浸渍部时,或涂敷程序导致本体分布时,优选的单位是单位体积的化学品重量或单位导管重量的化学品重量/导管重量。表面积还可例如是1平方毫米,并且体积可例如是1立方毫米。区域不需要是正方形,还可以是圆形、无定形等等。
对于阿来西定(或氯己啶)在涂层中的渗透深度,优选的涂层厚度是约0.2微米(μm)、约0.5μm、约1.0μm、约2.0μm、约5.0μm、约10.0μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约100μm、约120μm、约140μm、约160μm、约180μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm等等。对于内部涂层(例如涂敷管腔表面或空腔表面),优选的涂层深度是0.2~1.0微米。对于外部涂层,优选的涂层深度是2~5微米。当抗微生物表面主要出现在表面上,也主要出现在渗透深度处时,所述医疗装置优选被表征为包括涂层并且还包含浸渍部的医疗装置。
对于外部涂层,优选的非限制性的阿来西定的含量可以是约120~200微克/cm2(μg/cm2)。在实施方式中,外部涂层中的阿来西定的含量可以是至少50μg/cm2、至少60μg/cm2、至少70μg/cm2、至少80μg/cm2、至少90μg/cm2、至少100μg/cm2、至少120μg/cm2、至少140μg/cm2、至少160μg/cm2、至少180μg/cm2、至少200μg/cm2、至少200μg/cm2、至少240μg/cm2、至少260μg/cm2、至少280μg/cm2、至少300μg/cm2,等等。
对于内部涂层,优选的非限制性的阿来西定的含量可是约4~70微克/cm2(μg/cm2)。在实施方式中,内部涂层中的阿来西定的含量可以是至少1μg/cm2、至少5μg/cm2、至少10μg/cm2、至少20μg/cm2、至少40μg/cm2、至少60μg/cm2、至少80μg/cm2、至少100μg/cm2、至少120μg/cm2、至少140μg/cm2、至少160μg/cm2、至少180μg/cm2、至少200μg/cm2、至少220μg/cm2、至少240μg/cm2、至少260μg/cm2,等等。
本发明还提供医疗装置和制剂的组合,例如如下组合:其中医疗装置被浸泡在制剂中,其中医疗装置被部分或完全浸没在制剂中,或者其中医疗装置充满了制剂。本公开内容提供医疗装置与上述制剂中的一种或两种的制剂的组合。这指不包括聚氨酯的制剂,以及包括聚氨酯的制剂。
本体分布
材料可在整个医疗装置进行本体分布。本体分布的材料、物质、化学品或化学组合物可存在于外部表面上和比外部表面更深的所有位点上。本公开内容提供了具有本体分布的物质的医疗装置,其中所述物质还附着于本体分布的医疗装置的外部。或者,本公开内容还提供了具有本体分布的物质的医疗装置,其中附着于所述本体分布的医疗装置的外部的物质的大部分或全部通过在适当的溶液(例如盐溶液)中进行洗涤来去除。在排除型的实施方式中,本公开内容可排除包含本体分布的化合物,如本体分布的氯己啶,或一些其它的本体分布的抗微生物剂的装置。
对于本体分布,抗微生物试剂可与单体或聚合物或交联剂(其使聚合物交联)共价结合。
在非限制性的实施方式中,本公开内容提供了一种医疗装置,或其它的仪器或装置,其中阿来西定是本体分布的。例如在塑料聚合物或橡胶内的本体分布可通过浸泡足以基本均匀分布遍及整个装置的时间段来完成。或者,本体分布可通过在形成固体装置之前,例如,在热固、压缩成型、注射成型、挤压、使用发泡剂进行发泡等等之前或过程中,将阿来西定包含在聚合物的浆料、粉末、粘稠溶液中来完成(参见例如Brazel and Rosen(2012)Fundamental Principles of Polymeric Materials,3rd ed.,Wiley,New York,NY)。
在实施方式中,本发明包括用于本体分布、梯度分布和有限表面分布的方法。提供制造医疗装置的方法,该医疗装置中的试剂是本体分布、梯度分布或有限表面分布的(参见例如颁给Khan等人的U.S.Pat.No.4,925,668,颁给Solomon和Byron的U.S.Pat.No.5,165,952,以及颁给Solomon和Byron的U.S.Pat.No.5,707,366,这些专利文件通过引用并入本文中)。在一些方面,所公开的装置排除了具有本体分布的实施方式。
本体分布的阿来西定可通过如下步骤来测量:使整个医疗装置溶解,沉淀聚合物,并且通过标准方法(诸如HPLC)来量化阿来西定。
挤出
本发明提供了医疗装置,诸如通过挤出的方式进行处理的包括管状元件的医疗装置。在挤出时,熔融的、均匀的热塑性材料被施加穿过直接在固体表面上的模具,诸如由塑料聚合物制成的医疗装置。参见例如Onwumere的U.S.Pat.No.5,328,698,该专利文件通过引用整体并入本文中。在优选的挤出实施方式中,在挤出导管管子时,将阿来西定添加至聚合物中,从而使热诱导的降解最小化。
内侧表面的处理与外侧表面的处理
本公开内容提供了一种医疗装置,诸如包括管状元件的装置,该管状元件具有内侧表面(空腔;管腔)和外侧表面,其中该内侧表面包括第一涂层,其中该外侧表面包括第二涂层,并且其中该第一涂层的组成与该第二涂层的组成不同。例如,本公开内容包括导管,其中内侧涂层的阿来西定的浓度与外侧涂层的阿来西定的浓度不同。在方法的实施方式中,本发明提供了一种涂敷或浸渍医疗装置的方法,该医疗装置包括内侧表面和该内侧表面界定的空腔或管腔,其中该医疗装置进一步包括外侧表面或外部表面,其中该方法包括使第一制剂与该内侧表面接触,并且使第二制剂与该外侧表面接触,并且其中该第一制剂和第二制剂具有彼此不同的组成。在内侧涂层中的阿来西定的浓度与外侧涂层中的阿来西定的浓度可有至少1.25倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.5倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少5.0倍等的不同。另外,在用于内部涂敷的处理制剂中所使用的阿来西定的浓度可与在用于外侧涂敷的处理制剂中的阿来西定的浓度不同,其中这些浓度可以有至少1.25倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.5倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少5.0倍等的不同。
可使用多个处理循序,例如一个、两个、三个、四个、五个或更多个处理循环。医疗装置可允许在每一处理循环之间进行干燥,或者,处理循环可在不进行干燥的情况下进行,或可在进行部分干燥的情况下进行。
浸蘸和擦拭
在时间实施方式中,使用制剂进行医疗装置的处理的方法包括使医疗装置与制剂接触30秒或更短的时间、60秒或更短的时间、2分钟或更短的时间、4分钟或更短的时间、6分钟或更短的时间、8分钟或更短的时间、10分钟或更短的时间、15分钟或更短的时间、20分钟或更短的时间、30分钟或更短的时间、40分钟或更短的时间、50分钟或更短的时间、60分钟或更短的时间、2小时或更短的时间、3小时或更短的时间、4小时或更短的时间,等等。其它时间的实施方式包括30~60秒、1~2分钟、2~4分钟、1~4分钟、1~5分钟、5~10分钟、5~20分钟、10~60分钟,等等。本公开内容提供了接触、处理、浸蘸、涂敷、浸渍,并且还提供了确保阿来西定以抗微生物有效量或抗血栓形成有效量中的一者或两两者被涂敷或浸渍的时间。
在其它时间的实施方式,外部处理时间小于10秒、小于8秒、小于6秒、小于4秒、小于3秒、小于2秒、小于1秒、小于0.8秒、小于0.6秒、小于0.4秒,等等,其中将薄的均匀的溶液层涂敷于外部上,并且立即开始干燥。内部处理的时机可通过加压吹送来控制,以从医疗装置的内部去除溶剂。内部处理时间为约4秒、约6秒、约8秒、约10秒、约12秒、约14秒、约16秒、约18秒、约20秒、约25秒、约30秒、约40秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约4分钟、约6分钟、约8分钟、约10分钟,等等。
不暗示任何限制,“浸蘸(dipping)”指如下的动作:装置部分或完全浸没在浴中相对短的时间段,例如不到一秒钟、几秒钟或不到一分钟。在浸蘸之后,装置上可能有残留的浴液或者可能没有残留的浴液,并且可能有溶质或溶剂从残留的浴液连续迁移到装置中或者可能没有溶质或溶剂从残留的浴液连续迁移到装置中。不暗示任何限制,“浸泡(soaking)”指如下的动作:装置被部分或完全浸没在浴中相对长的时间段,例如超过1分钟、超过1小时、8~10小时、10~15小时、15~20小时,等等。“擦拭(wiping)”指如下的动作:其中装置通过在该装置上拖拽布、织物或基质的方式与溶液接触,其中所述布、织物或基质已经浸渍有浴液。不暗示任何限制,与浸蘸或浸泡相比,擦拭的残留液最小。
处理内部表面与外部表面
在内部经第一制剂(A)处理并且外部经第二制剂(B)处理的实施方式中,在一些实施方式中以大于(A)/(B)=80/20、大于(A)/(B)=85/15、大于(A)/(B)=90/10、大于(A)/(B)=95/5、大于(A)/(B)=98/2、大于(A)/(B)=99/1、大于(A)/(B)=99.9/0.1等等的比率,发生该内部与该第一制剂(A)的接触及该同一内部与第二制剂(B)的接触。本发明还包括外部经第一制剂(C)处理并且内部经第二制剂(D)处理的实施方式,在一些实施方式中,以大于(C)/(D)=80/20、大于(C)/(D)=85/15、大于(C)/(D)=90/10、大于(C)/(D)=95/5、大于(C)/(D)=98/2、大于(C)/(D)=99/1、大于(C)/(D)=99.9/0.1等等的比率,发生该外部与该第一制剂(C)的接触和该同一外部与第二制剂(D)的接触。这些比率可例如指接触时间、特定溶质的相对浓度、阿来西定的相对浓度、特定溶剂的相对浓度,等等。在排除型的实施方式中,可排除的是比率落入上面公开的参数之一中的医疗装置或处理方法。
下面的术语用于描述医疗装置(诸如导管)中的任何试剂(例如抗微生物试剂)的浓度,或相关组成。所述医疗装置具有外部表面部件和内容积部件,其中该内容积的代表性部分包括外部表面部件的区域。
例如当从导管的外部表面取样或从导管的内部管腔取样时,内部容积的选定的代表性部分含有如下浓度的试剂:至少5微摩尔(5uM)、至少10uM、至少20uM、至少40uM、至少60uM、至少80uM、至少100uM、至少120uM、至少140uM、至少160uM、至少180uM、至少200uM、至少300uM、至少400uM、至少600uM、至少800uM、至少1000uM(1.0mM)、至少2mM、至少5mM、至少10mM、至少15mM、至少20mM、至少25mM、至少30mM、至少40mM、至少60mM、至少80mM、至少100mM、至少150mM、至少200mM、至少250mM,等等。在本文中,摩尔浓度的单位表示医疗装置的每100立方厘米(1升)选定内部容积中的试剂的摩尔浓度。在本文中,“内部容积”指在医疗装置的塑料壁内的固体材料。例如,该固体材料可以是从1平方厘米的表面向下延伸至表面下1mm的深度,其中该容积是1cm×1cm×0.1cm。在本文中,“内部容积”不是指在医疗装置的管腔内的任何容积。
本公开内容包括一种经在本文中描述的一种或多种制剂处理的医疗装置,其中该制剂含有小分子、药物活性的大分子、抗微生物试剂、抗血栓形成试剂等。对于测量,整个医疗装置都可进行溶剂提取。或者,可通过具有立方体、矩形、圆柱形或无定形形态的样品的方式切出代表性样品,只要确信该样品代表了试剂在外部表面和选定深度之间的区域中的分布(或浓度),该选定深度例如为0.1mm深、0.5mm深、1.0mm深、2.0mm深、5.0mm深等。或者,该样品可从完全在表面下的区域中采集,例如在0.05mm深到0.20mm深之间的区域中或在1.0mm深到2.0mm深之间的区域中等等。
当试剂仅通过附着(或吸收)至外侧表面(包括位于外部表面上的任何微孔或微通道的外表面)仅与医疗装置的表面结合时,处理的数据文件以微克试剂/平方毫米的单位来表示可能更有意义(而以微克试剂/立方毫米的单位来表示意义不大)。本公开内容提供了抗微生物的聚合物(参见例如Tew et al(2010)Acc.Chem.Res.43:30-39),该抗微生物的聚合物例如与以下物质组合:阿来西定的涂层、浸渍部或者涂层和浸渍部的组合。
抗血栓形成的量和抗微生物的量
不暗示任何限制,“抗血栓形成有效”的量包括如下的量:使凝血的一些方面降低至小于最大值的100%,降低至小于最大值的95%,降低至小于最大值的90%,降低至小于最大值的85%,降低至小于最大值的80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、2%、1%,等等。
抗血栓形成活性可通过如下测定法来测量:完全在流体相中的测定法,检测血块形成的测定法,使用显色底物的测定法,检测特定凝血蛋白的活化(诸如凝血酶原向凝血酶的转变)的测定法,血小板活化的测定法,等等。不暗示任何限制,“血栓形成事件”包括如下事件中的一种或多种:血块形成,血小板活化,凝血酶向凝血酶原的转变,显色底物的催化裂解,凝血酶原中的一个或多个活化肽键的裂解,因子X的活化,纤维蛋白原向纤维蛋白的转变,等等。
包含阿来西定的装置的抗血栓形成活性可使用动物模型,通过测定医疗装置的每单位长度上的血栓重量,通过测定覆盖医疗装置的血栓的长度,通过基于总组织病理观察确定血栓的厚度和性质来测量。有测定在导管表面上的血块形成、血小板附着、血小板聚集的方法。这些方法包括电子显微术(参见例如Gao et al(2013)Int.J.Clin.Exp.Med.6:259-268;Kallmes et al(1997)Am.J.Neuroradiol.18:1243-1251;Wildner et al(1978)Circulation Res.43:424-428)。不暗示任何限制,本公开内容提供了如下的测定法:例如,活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原时间(FT)等等。
不暗示任何限制,“抗微生物有效”的量指如下的量:使微生物集群降低初始挑战浓度(initial challenge concentration)的至少1.0log10,初始挑战浓度的至少2.0log10,初始挑战浓度的至少3.0log10,初始挑战浓度的至少4.0log10,初始挑战浓度的至少5.0log10,初始挑战浓度的至少6.0log10,等等。“抗微生物有效”的量还指:与不含阿来西定的对照装置上的集群相比,使微生物集群降低至少1.0log10至10log10的阿来西定的量。
可通过如下测定法测量抗微生物的活性:例如,完全在流体相中的测定法,在琼脂上的测定法,测试经抗微生物试剂处理的医疗装置的测定法,测试经抗微生物试剂浸渍的医疗装置的测定法,等等。不暗示任何限制,“微生物活性”包括如下现象中的一种或多种:集落形成,微生物细胞的数量通过细胞分裂而增加,细胞数量通过迁移或趋化而增加、诸如葡萄糖氧化或葡萄糖发酵的代谢率,生物膜的形成,等等。
用于向医疗装置涂敷涂层、浸渍部,或涂层和浸渍部的聚合物;可处理的医疗装置的聚合物
在非限制性的实施方式中,具有含溶解的聚合物(例如溶解的聚氨酯)的溶液的涂覆(或浸渍,或涂覆和浸渍的组合)仅对于外部涂层是优选的,而对于内部涂层是不优选的,以避免在导丝和任何内部涂层之间发生相互作用。下面列出的聚合物还用于鉴定涂敷型医疗装置所包含的化学组成。换句话说,本公开内容的涂敷型医疗装置的聚合物组分可部分地、主要地或仅包含聚氨酯、聚乙烯、聚硅氧烷,或本文所公开的其它聚合物的任一种。
本发明包括用于施加于(例如通过浸泡)医疗装置的表面的制剂,其中该制剂包含溶解的塑料聚合物。溶解的塑料聚合物可以是以下物质的一种或多种,或它们的任意组合:聚氨酯、聚乙烯、聚对对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-乙酸乙烯酯、硅酮、四氟乙烯、聚丙烯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯,等等。本发明包括涂层,涂敷液,浸渍部,或用于涂敷和浸渍的溶液,和经使用如下物质的涂敷液或浸渍部覆盖的医疗装置:聚碳酸酯基脂肪族和芳香族的聚氨酯的家族,(其是热塑性聚氨酯),(其是医用级聚氨酯弹性体家族,且是特别光滑的表面),(其是脂肪族聚醚型聚氨酯家族,其中的低硬度变体尤其适于长期植入的应用),(一种芳香族聚氨酯),(一种允许有非常薄的厚度的芳香族聚醚基聚氨酯)(Microspec Corp.,Peterborough,NH;Lubrizol,Inc.,Wickliffe,Ohio;Entec Polymers,Orlando,FL)。参见例如Brady的U.S.Pat.No.6,565,591,Currier的U.S.Pat.No.7,029,467,和Lim的U.S.Pat.No.7,892,469,Elast-EonTM聚合物(AorTech International,Rogers,MN)(其是生物稳定性极好的硅酮大二醇和聚氨酯的共聚物,从而用于长期植入物中)(参见Gunatillake的US 2009/0118455A1和WO/2000/064971,Gunatillake的US6,627,724、US6,313,254、WO/1998/013405),这些专利文件通过引用整体并入本文中。在实施方式中,本公开内容提供在处理溶液中使用的所记载的聚合物,或在制造要被涂敷、浸渍,或被涂敷和浸渍,或要进行其它形式的改造的医疗装置中使用的所记载的聚合物。
可溶的聚合物更优选用于外部处理,而较不优选用于内部处理,因为如果在处理过程中不被完全吹出,内部可溶性聚合物可使管腔变窄。在一些实施方式中,本发明还提供了实际上包括可溶性聚合物的内部处理。
所公开的聚合物可用于制造医疗装置自身,以及用于涂敷所制造的医疗装置,和用于浸渍所制造的医疗装置。
本公开内容所包括的共聚物,例如嵌段型共聚物、无规共聚物和耙型共聚物(参见例如Oberhellman等人的US 8,008,407和Maton等人的US 8,084,535,这些专利文件通过引用整体并入本文中)。因为它们软的、弹性的机械性能,聚硅氧烷有时被制备成化学交联的,或被合成为与较硬的聚合物交替的嵌段聚合物(参见F.Wang(1998)PolydimethylsiloxaneModification of Segmented Thermoplastic Polyurethanes and Polyureas,Thesis,Virginia Polytechnic Institute and State Univ.,Blacksburg,VA,第36页)。
在可溶性聚合物的实施方式中,本发明提供了含有约0.0%、约0.1%、约0.2%、约0.5%、约1.0%、约1.5%、约2.0%、约2.5%、约3.0%、约3.5%、约4.0%、约4.5%、约5.0%、约6.0%、约7.0%、约8.0%、约9.0%、约10%等的可溶性聚合物(诸如可溶性聚氨酯)的制剂。在其它方面,本发明提供了具有大于0.2%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、大于10%等,或小于0.2%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、小于10%等的可溶性聚合物的制剂。
浸泡、浸蘸和本体分布
对于处理医疗装置的外部表面或内部表面,优选的溶剂包括:THF/甲醇,DMF/甲醇,THF/乙醇,THF/IPA,或仅IPA。对于本体分布,IPA是用于将阿来西定引入医疗装置的可接受的溶剂。或者,对于本体分布,阿来西定可被添加至用于合成或挤出的树脂。
阿来西定渗透进入医疗装置
外部表面或内部表面(例如管腔表面)的处理条件可使得至少90%的被吸收的阿来西定位于从表面起的0.01毫米(mm)内,至少90%的阿来西定位于从表面起的0.05mm内,至少90%的阿来西定位于从表面起的0.10mm内,至少90%的阿来西定位于从表面起的0.5mm内,至少90%的阿来西定位于从表面起的1.0mm内,至少90%的阿来西定位于从表面起的5.0mm内,至少90%的阿来西定位于从表面起的10.0mm内,等等。
溶液和制剂(包括那些含聚氨酯的溶液和制剂)的粘度可使用可用的仪器和方法来测量。参见例如颁给Buter等人的U.S.Pat.No.8,017,686,和颁给Fan的U.S.Pat.No.5,091,205,这些专利文件通过引用并入本文中。布氏粘度计是标准仪器(BrookfieldEngineering Laboratories,Middleboro,MA)。有进行爆破实验(burst test)的设备和方法。参见例如Uson Testra静态爆破试验机;Uson,Houston,Texas。爆破实验可是破坏性的或是非破坏性的。
提取导管及诸如导管的医疗装置的溶解
提取导管,例如用于量化阿来西定的含量,可按如下方法进行。首先,使用100%的甲醇或含甲醇和乙腈的溶剂混合物浸泡导管或其它医疗装置。提取时间是30分钟或更长。然后,将含阿来西定的溶液稀释到大量的水中,然后用于分析。稀释可例如10倍、100倍、1000倍等。可通过如下步骤进行导管的溶解,以量化阿来西定的含量:使用100%的四氢呋喃(THF)溶解医疗装置或医疗装置的一段,然后使用50%甲醇和50%水沉淀聚合物,并且使用诸如HPLC的技术分析溶液,或进行微生物测定。
阿来西定可以非离子形式提供,或可作为盐提供。适于在盐中使用的阴离子包括:氯化物,诸如阿来西定盐酸盐和阿来西定二盐酸盐;乙酸盐,诸如阿来西定乙酸盐和阿来西定二乙酸盐;葡萄糖酸盐,诸如阿来西定葡萄糖酸盐;和其它的盐形式,包括谷氨酸、天门冬氨酸、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、甲酸盐、溴化物等等。适于初始溶解试剂的溶剂,以及适于稀释初始溶解的试剂的溶剂可包括如下物质中的一种或多种:四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、乙腈、二甲基醚、甲基乙基醚、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水等。在多组分的溶剂溶液中,每一种溶剂都可以如下浓度出现:0.01~0.1%、0.1~0.2%、0.1~0.5%、0.1~1.0%、1.0~2.0%、1.0~5.0%、5~10%、10~20%、20~30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%、80~90%、90~99%,或它们的任意组合,诸如5~20%。不暗示任何限制,本公开内容的医疗装置可使用如下物质提取:例如,(i)四氢呋喃;(ii)四氢呋喃加甲醇;(iii)异丙醇(IPA);(v)乙酸甲酯,或这些物质的任意组合。当医疗装置具有管腔或任意内部空腔时,所述提取可在外部表面和内部表面上分开进行。例如从具有“锁定溶液”的导管的说明书(参见例如Lok et al(2007)Nephrol.Dial.Transplant.22:477-483)中,提供了在不暴露于外部表面的情况下,仅使导管的内部表面暴露于溶液的指南。仅提取内部表面或管腔表面,或仅提取外部表面,可利用暴露于溶剂30~60秒、1~2分钟、5~10分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约60分钟、约2小时等。溶剂和提取时间可足以从诸如导管的医疗装置的表面提取至少80%、至少85%、至少90%、至少95%的阿来西定。
表面提取条件可提取:位于从表面起0.01毫米(mm)内的至少90%的阿来西定,位于从表面起0.05mm内的至少90%的阿来西定,位于从表面起0.10mm内的至少90%的阿来西定,位于从表面起的0.5mm内的至少90%的阿来西定,位于从表面起的1.0mm内的至少90%的阿来西定,位于从表面起的5.0mm内的至少90%的阿来西定,位于从表面起的10.0mm内的至少90%的阿来西定,等等。
总的阿来西定含量可通过如下步骤测量:使用溶剂溶解整个医疗装置,并且从该溶液中沉淀聚合物,并且测量提取或溶解的阿来西定的量。内部的阿来西定含量可通过如下步骤测量:确定外部阿来西定的量,通过溶解整个医疗装置确定总含量,并且减去外部阿来西定的量。溶解“整个医疗装置”优选是仅溶解该医疗装置的相关部件,例如,溶解用刀子从导管的管状部件切出的一段导管。
处理程序的有效性可通过提取经涂敷的装置,然后测量提取试剂来测定。该试剂例如可以是抗微生物试剂或抗血栓形成试剂。该试剂可被提取和溶解在水、生理盐水和一些其它的水溶液中。该试剂可被提取和溶解在溶剂中,所述溶剂诸如是四氢呋喃(THF)、二甲基乙醚、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、氯仿,或它们的混合物(包括含水的混合物)。在溶解之后,溶液任选地:分散在水溶液中,通过超声处理分散在水溶液中,或分散在与白蛋白相关联的水溶液中。当抗微生物试剂位于医疗装置的表面时,或已经被浸渍到医疗装置中,或已经本体并入到医疗装置中时,可使用溶剂从该装置中提取试剂,或压碎或研磨该装置,然后使用溶剂提取该试剂。当提取效率低于约99%时,所述医疗装置可进行两次或更多次重复提取,然后将用于这些提取的溶液合并。
溶解或提取的抗微生物剂可使用化学方法,诸如高效液相色谱(HPLC)来测量。或者,可通过生物方法,诸如微生物测定法(在溶液中或基于琼脂)或对抑制凝血级联或血小板活化级联的一些方面敏感的测定法,来测量提取的试剂。
扩散率或洗脱率
阿来西定从医疗装置的释放率可使用HPLC,或使用经标记的阿来西定(诸如[3H]阿来西定或[14C]阿来西定)来测量。“经标记”的组合物可以通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、同位素或化学方法,被直接或间接检测到。有用的标记物包括32P、33P、35S、14C、3H、125I、稳定的同位素、表位标签、荧光染料、电子致密试剂、底物,或酶(诸如在酶-连接的免疫测定中使用的酶),或氟石(fluorette)(参见例如Rozinov and Nolan(1998)Chem.Biol.5:713-728)。
医疗装置的组成和尺寸
热塑性聚氨酯(TPU)管子、树脂等可用于本公开,例如,用于制造所述医疗装置,用于处理所制造的医疗装置,用于处理所制造的医疗装置的可溶性溶液中,等等。本发明可利用具有如下硬度的管子、树脂等:72A、77A、87A、94A、51D、60D、63D、67D、73A/78A、83A/86A、90A/95A、93A/98A、55D/65D、63D/78D、73D、75D/82D(系列);及,75A、85A、94A、54D、64D、69D、74D、75D、77A/83A、87A/88A、97A/97A、55D/64D、67D/75D、70D、75D、77D/84D(系列)(Lubrizol’s Engineered Polymers for Medical and Health Care;Lubrizol Corp,Cleveland OH)。例如,有Meier和Knoll编辑的Membranes/Biomembranes(Advances in Polymer Science),Springer,2009;Uyama的Lubricating PolymerSurfaces,CRC Press,1998;和Bhattacharya等人编辑的Polymer Grafting andCrosslinking,Wiley,2008的包含聚氨酯的医用聚合物的指南。
试剂(包括高纯度溶剂)以及聚合物树脂(诸如95A树脂)可获自Lubrizol Corp.,Cleveland,OH;Microspec Corp.,Peterborough,NH;Polaris Polymers,Avon Lake,OH;U.S.Plastic Corp.,Lima,OH;Sigma-Aldrich,St.Louis,MO;E.I.du Pont de Nemoursand Company,Wilmington,DE;Dow Chemical Co.,Midland,MI。硬度95A的聚氨酯公开在例如Rosenblatt等人的US 2010/0082097,颁给Lorentzen Cornelius等人的U.S.Pat.No.6,517,548,以及Desai和Reddy的U.S.Pat.No.2011/0054581。这些专利文件各自通过引用并入本文中。
弗伦奇尺寸(French size)
导管、套管、管子等的直径可标记弗伦奇尺寸。本公开内容提供了具有弗伦奇尺寸的管子,即提供了非限制性的实例,3Fr(1mm;0.039英寸)、4Fr(1.35mm;0.053英寸)、5Fr(1.67mm;0.066英寸)、6Fr(2mm;0.079英寸)、7Fr(2.3mm;0.092英寸),等等。以毫米和英寸为单位的对应的直径示于括号中。弗伦奇系统在规格尺寸(毫米的1/3)之间具有一致的增量(Iserson KV(1987)J.-F.-B.Charrière:the man behind the“French”gauge.J.Emerg.Med.5:545-548)。已经描述了用于测量导管、针等的外直径和内直径(管腔)的系统(参见例如Ahn,et al.(2002)Anesth.Analg.95:1125)。弗伦奇尺寸可指内直径或外直径(参见例如颁给Schur的U.S.Pat.No.7,641,645,该专利通过引用并入本文中)。
嵌段共聚物的实施方式;孔隙率的实施方式;水凝胶的实施方式
本发明包括嵌段共聚物,例如聚氨酯的嵌段共聚物,及聚二甲基硅氧烷(PDMS)与聚氨酯的嵌段共聚物(参见例如Oberhellman等人的US 8,008,407和Maton等人的US 8,084,535,这些专利通过引用整体并入本文中;和F.Wang,PolydimethylsiloxaneModification of Segmented Thermoplastic Polyurethanes and Polyureas,Thesis,Virginia Polytechnic Institute and State Univ.,Blacksburg,VA,1998)。对于孔隙率,如果聚合物涂层、浸渍部等的孔隙率不足以使阿来西定扩散到胞外流体中,则可将造孔剂(诸如乳糖)、水凝胶或其它释放增强剂(诸如柠檬酸三钠盐、聚山梨醇酯80或Tween等等)添加到用于涂敷、浸渍等的聚合物中。已经描述了水凝胶,和用于控制水凝胶中水含量的方法,和各种类型的水凝胶的机械强度(参见例如Tanabe等人的US 4,734,097,该专利通过引用整体并入本文中)。通过定义的方式,“一种类型”的塑料聚合物的实例例如是主要包含聚氨酯的聚合物,主要包含聚硅氧烷的聚合物,主要包含聚乙烯的聚合物,或主要包含一种类型的共聚物的聚合物。技术人员应理解,使用各种末端基团对聚氨酯聚合物进行改性不会改变聚合物仍然被归类为“聚氨酯”的事实。“共聚物”被定义为主要由“一种类型”的塑料聚合物组成,因为共聚物中的两种聚合物被整个在一起并且还彼此共价结合,例如以聚碳酸酯聚氨酯(例如或)的嵌段共聚物的方式。
稳定剂和水凝胶
所述装置、导管、管状元件、溶剂、涂层、浸渍部、处理和相关方法可包括诸如柠檬酸盐的稳定剂。本发明包括一种或多种稳定剂,该稳定剂降低变色,减少破裂或剥落,减少“鲨鱼皮”表面的形成,降低氧化,或降低老化和储存的其它方面。本发明还包括含水凝胶的涂层(或浸渍部,或涂层和浸渍部的组合,或本体分布),用于改善释放性能,或用于延伸阿来西定的效果,或用于调节阿来西定的释放性能,例如在几个星期、几个月或几年的过程中更加均匀地释放阿来西定。已经描述了水凝胶和用于表征水凝胶的方法(参见例如Qiu andPark(2001)Adv.Drug Delivery Reviews.53:321-339;Bromberg and Ron(1998)Adv.DrugDelivery Reviews.31:197-221;Wei et al(2009)Biomaterials.30:2606-2613;Westhausand Messersmith(2001)Biomaterials.22:453-462;Sosnik and Cohn(2004)Biomaterials.25:2851-2858;Kim et al(2009)Biomacromolecules.10:2476-2481)。
抗生物淤积(Anti-biofouling)的处理
在本发明提供了涂敷或其它处理,但不限于此,诸如磺基甜菜碱,羧基甜菜碱,聚合物水凝胶(诸如交联的聚磺酸甜菜碱水凝胶)、羧基甜菜碱丙烯酸酯、羧基甜菜碱丙烯酰胺、羧基甜菜碱乙烯基化合物、羧基甜菜碱环氧化物,磺基甜菜碱丙烯酸酯,磺基甜菜碱丙烯酰胺,磺基甜菜碱乙烯基化合物,磺基甜菜碱环氧化物,磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA),聚氨酯,聚酯,聚乙烯,聚酰胺,它们的混合物,双嵌段聚合物,分层涂敷,分层处理,互穿聚合物网络(参见例如颁给Jiang等人的US 7,879,444,Jiang和Chen的US 2009/0259015,O’Shaughnessey等人的US 2009/0155335,Jiang等人的US 2009/0156460,Zhang等人的US 2010/0145286,Jiang等人的2011/0097277,和Li等人的US 2010/0152708,这些专利各自通过引用整体并入本文中)。
用于各种器官系统的导管的结构
本公开内容提供了在形状、尺寸和组成上特定用于各种器官系统的导管,例如,心血管导管、泌尿道导管、结直肠导管或肺束导管(pulmonary tract catheter)。有针对特定形状、维度、尺寸和化学组成的指南。参见例如Mort(2007)Critical Care andTrauma.105:1357-1362;Taylor et al(2003)Radiology.229:99-108;Akahoshi et al(2001)Brit.J.Radiology.74:1017-1022;Walter et al(2009)J.Spinal Cord Med.32:578-582;Mohammed et al(2008)Expert Rev.Med.Devices.5:705-707;Durst et al(2007)Imaging and Diagnostic Methods.9:290-293;AARC Clinical PracticeGuidelines(2010)Respir.Care.55:758-764;Thomas et al(2011)J.InvasiveCardiol.23:536-539;Besarab et al(2011)Clin.J.Am.Soc.Nephrol.6:227-234;Knuttinen et al(2009)Seminars in Interventional Radiology.26:106-114;Royle etal(2008)Ann.R.Coll.Surg.Engl.90:679-684。本公开内容提供了特定的导管、制造方法和使用方法,特别用于眼、耳、脊柱、气管、鼻、气管、肺、动脉、静脉、心脏、结肠、直肠、男性或女性生殖道、胎儿、泌尿道、肾、胰腺、任何吻合血管区、食道、胃、十二指肠、回肠、空肠、胞间隙、骨髓、肿瘤脉管等的器官、脉管和管腔。
本公开内容提供了制剂,以及经本公开制剂处理或浸渍的医疗装置。本发明提供了经抗微生物试剂处理或浸渍的,并且用于身体的不同区域的导管和其它医疗装置。这包括例如脉管导管、硬膜外导管、气管内套管和导尿管。本公开内容包括纳米复合物、膜(membrane)、膜(film)、夹心结构、管子等等(参见例如Fong,et al.(2010)Acta.Biomater.6:2554-2556;Huynh,et al(2010)Eur.J.Pharm.Biopharm.74:255-264;Berra,et al(2008)Intensive Care Med.34:1020-1029)。
排除型的实施方式
本发明可排除包含三氯生的装置、系统、使用方法或制造方法。本发明可排除包含金属化合物的装置、系统、使用方法或制造方法。本发明可排除包含银的装置、系统、使用方法或制造方法。本发明可排除包含路易斯酸、三芳基甲烷染料、甲基紫、亮绿、龙胆紫等中的一种或多种的装置、系统、使用方法或制造方法。此外,本发明可排除包含抑制聚合物,诸如亲水性抑制聚合物、疏水性抑制聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚四氟乙烯、六氟丙烯、聚偏二氟乙烯、氟化乙烯丙烯等中的一种或多种的装置、系统、使用方法或制造方法。进一步的,本发明可排除如下的装置、系统、使用方法或制造方法:其中的抗微生物试剂和抑制聚合物是分离,例如位于两个不同层,位于两个不同层且被第三层彼此分离。分离还可通过位于装置的两个不同区域,例如位于远端端部和位于近端端部,或位于扩张器中和位于鞘中。
在排除型的实施方式中,本发明的医疗装置包括不含氯己啶。在该实施方式中,排除了所有包含氯己啶的医疗装置。本发明还包括如下的医疗装置,该医疗装置:不包含三氯生,不包含银盐,不包含三氯生和银盐的组合,不包含锌,不包含磺胺嘧啶,不包含氯己啶,不包含泛醇、辛氧基-甘油、苯氧基乙醇、碘化合物或对氯间二甲苯酚(parachlorometaxylenol),或不包含辛氧基-甘油(octoxyglycerin)、咪康唑或辛氧基-甘油和咪康唑的组合,不包含除了阿来西定之外的其它抗微生物试剂,或不包含除了阿来西定之外的其它抗血栓形成试剂。在对本发明不暗示任何限制的情况下,装置的排除型实施方式可排除经如下物质涂敷、浸渍或处理的装置:乙酸锌,乳酸锌,水溶性锌盐,泛醇,辛氧基-甘油,苯氧基乙醇,碘化合物,对氯间二甲苯酚,辛氧基-甘油,咪康唑,辛氧基-甘油和咪康唑组合,或上述任何排除型组合。
在排除型的实施方式中,本公开内容可排除其中抗微生物试剂是本体分布的任何装置,可排除其中抗微生物试剂基本出现在挤出涂层中的任何装置,可排除其中抗微生物试剂基本出现在浸渍部(而不是在涂层)中的任何装置,并且可排除其中抗微生物试剂基本作为涂层(而不是作为浸渍部)出现的任何装置。
本发明还可排除包含抗炎试剂的任何医疗装置,或具有含抗炎试剂(例如水杨酸)的涂层(或浸渍部,或涂层和浸渍部)的任何医疗装置。
在排除型的实施方式中,本公开内容提供了用于处理的制剂,或经处理的医疗装置,其中在处理中使用的仅有的聚合物是 或技术人员能容易地确定由商品名识别的聚合物组成的化学结构。例如,本发明提供的制剂不包含Pellethane。在其它排除型的实施方式中,本发明提供了用于处理的制剂,或经处理的医疗装置,其中在处理中使用的仅有的聚合物是或例如,本发明提供的制剂不包含Pellethane。
技术人员应理解制剂在降低医疗装置上的细菌、真菌或其它微生物生长中的应用不构成医学治疗方法。技术人员还应理解本发明的抗血栓形成试剂涉及医疗装置与酶或蛋白中的一种或多种之间的相互作用,并且这不是医学治疗方法。
浓度还可使用例如涉及荧光、放射性或微生物测定的技术来进行原位测量。导管是非限制性的实例。用于测量导管内的抗微生物剂的量的浓度的微生物测定可进行如下测量。可将相同量的细菌接种到经各种浓度的已知抗微生物剂浸渍的一系列导管上。然后,经接种的导管可在适于细菌生长的条件下孵育,例如包含养分,且温度为37度。在孵育1至7天之后,可测量细菌的量。浸渍的抗微生物剂的量可以最大功效的百分比的单位来表示,或者浸渍的抗微生物剂的量可参照含已知量的抗微生物剂的标准导管来表示。可利用将任意有机分子转变成含氚的对应放射性分子的方法(参见例如Saljoughian and Williams(2000)Curr.Pharm.Des.6:1029-1056)。当分子被氚化时,可容易地监控它的停留时间、扩散和迁移。
本发明提供在涂敷、浸渍、处理或浸泡时进入医疗装置中的制剂,并且当在上述微生物测定中进行测试时,该制剂产生小于最大量的80%的细菌,小于最大量的60%的细菌、小于最大量的40%、20%、10%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%、0.001%、0.0001%的细菌。细菌的最大量用对照医疗装置来测定,其中该对照医疗装置已经经溶剂处理了(但没有经过任何抗微生物试剂的处理)。生物膜的测量也可用于测定本发明的组合物、装置和方法的效果。可测量生物膜(参见例如Peeters et al(2008)J.Microbiol.Methods.72:157-165;Bakke et al(2001)J.Microbiol..Methods.44:13-26)。当与对照值相比时,本发明使生物降低至小于对照值的80%、60%、40%、20%、10%、5%、1%、0.1%,等等。
在微生物测定的一些实施方式中,培养基是允许测试有机体生长的完全营养培养基。在其它的实施方式中,培养基是允许维持测试有机体,但并不支持其生长的不完全营养培养基。
在不从医疗装置提取试剂的情况下,测试位于该医疗装置内或位于该医疗装置上的该试剂的生物学效果
所述医疗装置的抗微生物效果可通过为所述医疗装置接种微生物,并且监控该抗微生物试剂降低微生物的生长、附着,或杀死微生物,或损坏生物膜形成的能力来测定。发生在医疗装置表面上,或发生在医疗装置的基质或空隙内的抗微生物活性可通过光学显微镜或电子显微镜,用技术人员公知的方法来测定。含抗微生物有效量的抗微生物试剂的医疗装置可通过检测在医疗装置的表面上繁殖或在医疗装置的空隙或基质上繁殖的微生物的数量来测量。或者,抗微生物有效可通过如下方法来测量但不限于此:将医疗装置孵育在液体培养基或琼脂培养基中,并且通过检测在医疗装置的表面上繁殖的微生物的数量,或检测在远离医疗装置表面的预定区域或容积中繁殖的微生物的数量,例如距医疗装置表面0mm至1mm、1mm至3mm、0mm至3mm、2mm至5mm、0mm至5mm、2mm至20mm等的区域。对照医疗装置可仅经假制剂(不含抗微生物剂)处理,或可经活性对照处理。
有测量医疗装置(诸如导管)的结构、性能和功能的方法和设备提供给技术人员。下面的参照文件公开的用于测量例如抗张强度、断裂力、弹性行为、塑性行为的方法和设备,用于检测微生物集落或位于导管表面上的生物膜的显微镜学,用于测量抗微生物剂的影响的微生物测定法。参见例如Aslam and Darouiche(2010)Infect.ControlHosp.Epidemiol.31:1124-1129;Hachem et al(2009)Antimicrobial AgentsChemotherapy 53:5145-5149;Venkatesh et al(2009)J.Medical Microbiol.58:936-944,这些文献通过引用并入本文中。已提供有测量抗拉强度、断裂伸长率及医疗装置的其它特性的方法和设备。参见例如颁给Edwin等人的U.S.Pat.No.6,039,755和颁给Datta等人的U.S.7,803,395,这些专利文件通过引用并入本文中。在极限应力(被称为弹性极限)以上,一些张力是永久的。在超过弹性极限时,固体可能突然断裂,或者发生永久性变形(参见例如Ashby MF,Jones DRH(2012)Engineering Materials 1,4th ed.,Elsevier,New York,pp.115-133)。
凝血测定法
阿来西定对凝血的影响可通过许多测定法来测量。凝血时间可通过亏克(Quick)法、奥伦(Owren)法来测量(Schnick et al(2009)Critical Care.13:R191(15pages);Osman et al(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.69:395-400)。奥伦法仅测量凝血因子II、VII和X,因为试剂中有纤维蛋白原和因子V。凝血酶原时间(PT)测量凝固的外在(组织因子)途径,并且是监控口服抗凝疗法效果的标准测试。活化凝血时间(ACT)可通过获自例如Helena Laboratories(Beaumont,TX)、ITC(Edison,NJ)、Medtronics(Minneapolis,MN)和Roche Diagnostics(Indianapolis,IN)的仪器来测定。凝血酶凝血时间(TCT)测量纤维蛋白原向纤维蛋白发生的凝血酶诱导的转变,而不考虑所有其它的凝血因子。TCT可通过如下步骤进行:向枸橼酸钠血浆中添加凝血酶,并且测量形成纤维蛋白单体所需的时间(参见例如Jespersen and Sidelmann(1982)Acta Haematol.67:2-7)。
血小板聚集可使用来自例如Chrono-Log Corp.,Havertown,PA;Bio/Data Corp.,Horsham,PA;Helena Laboratories,Beaumont,TX;Medtronic,Minneapolis,MN的仪器和试剂来测量。ACT使用含有活化剂(诸如科林(kolin)或硅藻土(celite))的试管。对各种凝血因子的酶活性的测试都可使用显色底物来进行,所述显色底物例如是凝血酶、组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、因子IX、因子X和因子XII的底物。已有用于测量凝血酶原时间、活化部分凝血致活酶时间(APTT)、纤维蛋白原浓度的仪器(克劳斯(Clauss)测试)(参见例如Coagulation Analyzer,Sigma Amelung,Lemgo,Germany)。
如通过上述方法中的任一种所检测的,与另一试剂(例如氯己啶)相比,阿来西定更大程度地损坏了凝血,或损坏了在凝血级联中的一个或多个步骤。当一种试剂与另一试剂相比损坏了凝血时,该损坏可依据凝血时间的增加来测量,例如在时间上增加至少1.5倍、至少2.0倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍。而且,当一种试剂损坏了凝血时,该损坏可依据凝块尺寸的减小来测量,例如凝块在给定时间小于最大值的90%、小于最大值的80%、小于最大值的50%、小于最大值的25%、小于最大值的10%等等。而且,当一种试剂损坏了凝血时,该损坏可依据凝血因子的受抑制的酶活性来测量,例如受抑制的凝血因子的活性在给定时间小于最大值的90%、小于最大值的80%、小于最大值的50%、小于最大值的25%、小于最大值的10%等等。
当通过使经阿来西定处理的医疗装置与未经阿来西定处理的医疗装置进行对比来测量凝血时间时,测量结果可用于评价该医疗装置在预防病理性血块中的效果。但是,在评价医疗装置真实效果中的困难可能导致医疗装置经阿来西定加防止凝血的第二试剂处理。第二试剂可具有如下优点:例如降低阿来西定的所需浓度,比阿来西定更持久地位于所得到的涂层和浸渍部中,等等。困难是:第二试剂可能掩盖阿来西定的效果。在这种情况中,经阿来西定涂敷的医疗装置的效果优选使用经阿来西定涂敷但在处理过程中不使用第二试剂的医疗装置来评价。
在实施方式中,本发明提供了方法、试剂、经处理的医疗装置、经涂敷的医疗装置、经浸渍的医疗装置等,其中阿来西定的使用具有抗血栓形成的效果,其中阿来西定具有抗凝血的效果,其中阿来西定具有抗血液凝集的效果,等等。在实施方式中,阿来西定抑制凝血,从而与对照相比,得到小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于5%的凝血。在实施方式中,阿来西定对凝血的抑制使得凝血时间与对照相比延长至少20%、至少50%、至少100%(2倍)、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍等等。适当的对照是使用相同的方法、试剂,处理、涂敷或浸渍的医疗装置,其中不使用抗微生物试剂。另一适当的对照是其中氯己啶代替阿来西定使用。
阿来西定的化学品和微生物测定方法
阿来西定可使用反相LC柱(Agilent,Santa Clara,CA),通过HPLC(高压液相色谱法;高效液相色谱法)来测量。检测可使用UV检测器,在210mn波数处进行。阿来西定还可使用液相色谱-质谱法(LCMS)或使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱法来测量。可以测量从医疗装置提取的阿来西定,或在浸泡或处理医疗装置之前的阿来西定样品。阿来西定还可以通过微生物测定法来测量,例如如下的测定法:其中,将经各种已知浓度的阿来西定或未知的阿来西定样品浸渍的圆形滤纸放置在营养琼脂上的细菌种子菌苔上。这种类型的微生物测定法产生一个抑制区域,其中较大直径的区域表明有较大量的阿来西定。
附图的详细说明
图1公开了微生物集群降低,证明了经阿来西定处理的经外周静脉中心静脉置管(PICC)的广谱抗微生物效果。柱状图的每一条都代表与初始接种物相比,测试微生物的表面集群的log10降低。表4公开了初始接种物中的微生物细胞(细菌细胞或真菌细胞)的数量,及与初始接种物相比,附着至导管表面的生物质的log10降低。实验中的步骤包括:首先,将导管浸泡在(+/-)阿来西定中,在人类血浆中孵育图1中所示的天数;然后,接种所示的微生物,并且孵育1天以使微生物生长。图1中的结果证明在人类血浆中的延长的孵育没有导致抗微生物活性的任何渐进的损失。
图2A和图2B公开了未经处理的导管的放大70×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了500微米(0.5mm)的长度。
图3A和图3B公开了未经处理的导管的放大500×的SEM照片。在左上方的线条示出了50微米的长度。
图4A和图4B公开了未经处理的导管的放大2000×的SEM照片。在左上方的线条示出了10微米的长度。
图5A和图5B公开了经氯己啶处理的导管的放大70×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了500微米(0.5mm)的长度。
图6A和图6B公开了经氯己啶处理的导管的放大500×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了50微米的长度。
图7A和图7B公开了经氯己啶处理的导管的放大2000×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了10微米的长度。
图8A和图8B公开了经阿来西定处理的导管的放大70×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了500微米(0.5mm)的长度。
图9A和图9B公开了经阿来西定处理的导管的放大500×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了50微米的长度。
图10A和图10B公开了经阿来西定处理的导管的放大2000×的扫描电子显微镜(SEM)照片。在左上方的线条示出了10微米的长度。
图11是上述图之一的副本(500×,经氯己啶处理),其中图11示出了白血细胞(WBC)和红血细胞(RBC)。在左上方的线条示出了50微米的长度。
图12是上述图之一的副本(2000×,未经处理),其中示出了血小板。画线示出了血小板。在左上方的线条示出了10微米的长度。
实施例
实施例1
将具有不同阿来西定浓度(50~300微克/mL)的溶液孵育在单独的试管中,每一试管都含有0.50mL的人类血液。向人类血液中补充3.8%的柠檬酸钠。孵育在设置为24rpm和37摄氏度的旋转摇床上进行1小时。1小时之后,向每一份孵育的血液样品中添加10微升500单位/mL的凝血酶和60微升200mM的CaCl2。然后,使用秒表测量凝血时间。表1公开了结果。阿来西定样品示出了较长的凝血酶凝血时间或全血的部分凝固。
在优选但非限制性的实施方式中,本发明提供了一种具有涂层、浸渍部及其组合的医疗装置,该医疗装置包含60微克/cm2的阿来西定,其中该水平的阿来西定可诱导与300微克/cm2氯己啶相同或更好的抗血栓形成和抗微生物的应答。本发明提供了经处理的医疗装置和相关的方法,其中处理表面上具有比氯己啶的浓度小2倍至5倍的阿来西定至少与氯己啶一样有效。使用阿来西定的本发明的特征是:60微克/cm2氯己啶没有有效的抗凝血活性或抗微生物活性。
表1
实施例2
研究了具有阿来西定的经外周静脉中心静脉置管(PICC)的抗微生物和抗血栓形成的特征。含有0.1~5%阿来西定(wt./vol.)、2~10%(wt./vol.),及四氢呋喃(THF)和甲醇的溶剂混合物的溶液可用于PICC处理。制备所述溶液,并将该溶液涂敷于5.5弗伦奇(Fr)的外部表面,双管腔聚氨酯PICC处理。经处理的PICC在设置为50摄氏度的烘箱中干燥0.5小时,然后在室温放置24小时,接着使用氧化乙烯进行消毒。随后,从经消毒的导管上切出2cm的小段,并且使用HPLC确定每单位长度上存在的阿来西定的量。长度“5.5Fr”指从外径至相对外径所跨越的管状部件的距离(而不是指管状部件的整个管腔内的直径距离)。
表2公开了结果。表2示出了由HPLC确定的每单位长度的阿来西定的含量。
表2
使用如实施例1中所述的凝血酶凝血时间方法,分析导管段的抗血栓形成活性。将来自未经处理或经处理的PICC的小段(1cm)孵育在单独的试管中,每一试管都含有0.5mL人类血液(具有3.8%柠檬酸钠),在37摄氏度24rpm的旋转摇床上保持1小时。1小时之后,从每一孵育试管中取出小段,并且将0.430mL等份的血液转移至新的试管中。随后,向每一血液样品中添加10微升500单位/mL的凝血酶和60微升200mM的CaCl2。然后测量凝血时间。表3公开了结果。阿来西定样品示出了较长的全血的凝血酶凝血时间。
表3
评价经阿来西定处理的PICC针对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌,以及真菌的抗微生物活性。对于测试长期效果,将来自经处理的PICC和未经处理的对照PICC的小段预先浸泡在人类血浆中1天至28天之间的各个时间点,然后使用1.5×105CFU/mL的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或白色念珠菌(Candida albicans)挑战24小时。“CFU”指集落形成单位。通过超声回收附着至小段的有机体,并且通过涂板和集落计数进行量化。然后计算Log10降低,并且与三种有机体的初始接种物进行对比。表4和图1公开了结果。阿来西定样品示出了长达28天时,对于所有三种测试的有机体都有大于5的log10降低(99.999%)。
表4
实施例3
实施例3示出了阿来西定并入到经聚磺基甜菜碱(聚SB)改性的导管中。通过水分子配位至导管表面,具有非过滤的聚SB表面改性的脉管导管降低了血小板附着和微生物附着。阿来西定被并入到经聚SB改性的表面中,并且被评价为增强了抗血栓形成和抗微生物的活性。经聚SB改性的聚氨酯慢性血液透析导管(CHDC)和PICC用1.5%阿来西定(wt./vol.)的THF和甲醇混合物的溶液进行处理。然后,经处理的导管在设置为35摄氏度的烘箱中干燥,并且干燥24小时,接着使用氧化乙烯进行消毒。从无菌的经改性和未经改性(对照)CHDC和PICC获得1cm长的小段,并且使用如在实施例1中所述的凝血酶凝血时间方法,分析抗血栓形成的活性。表5公开了凝血时间的结果。经阿来西定和聚SB处理的PIC和CHDC样品都示出了全血的部分凝固。因此,聚SB处理对阿来西定的抗血栓形成性能没有负面影响。
表5
实施例4
下面提供了阿来西定和氯己啶的并行对比。进行流体相实验,以对比阿来西定和氯己啶对凝血酶凝血时间的影响(表6)。证明了:阿来西定在抑制凝血上比氯己啶强4倍。反应混合物含有新鲜抽取的人类血液,所示的阿来西定或氯己啶和外源添加的凝血酶。实验重复5次,如平行样1~5所示。如所示,在实验中使用的阿来西定或氯己啶的浓度为0ug/mL(基线)、3.125、6.25、12.5、25、50或100ug/mL。基线数据证明,在没有任何添加的抗微生物剂的情况下,凝血时间是快速的,大约30秒。当抗微生物剂以6.25ug/mL的浓度使用时,在氯己啶存在下的凝血时间约为30秒,因此不能检测到被抑制。相比之下,在存在阿来西定(6.25ug/mL)时,凝血时间为大约5分钟,因此凝血被显著抑制了。当在凝血反应中使用较高浓度的抗微生物剂时,也观察到这种明显的差异。
表6
实施例5
在准备扫描电子显微术之前,使用人类血液处理导管段
在设置为75rpm和37℃的培养摇床上,每一个测试件(1cm小段)都在含有3.8%柠檬酸钠的人类全血中孵育1小时。在该1小时血液暴露之后,将样品在PBS中清洗3次,然后进行用于SEM的固定和加工。
实施例6
扫描电子显微术的样品制备
下面非限制性的程序用于制备扫描电子显微术(SEM)的样品。对样品或对试剂和方法不暗示任何限制,所述程序包括以下步骤。
步骤1、使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行清洗,以去除弱结合的细胞。
步骤2、室温,在2.5%戊二醛溶液(在PBS中制得)固定30分钟(Vijayanand,K,Pattanayak,D,Mohan,T,&Banerjee,R.(2005)Interpreting Blood-BiomaterialInteractions from Surface Free Energy and Work of Adhesion.Trends inBiomaterials and Artificial Organs 18:73-83)。
步骤3、在一系列乙醇水溶液(60、70、80、90、100%)中干燥,每次5分钟(Vijayanand,同上)。
步骤4、浸没在100%六甲基二硅氮烷中15分钟,每次2×(Hochberg,R&Litvaitis,M.(2000)Hexamethyldisilazane for Scanning Electron Microscopy ofGastrotricha.Biotechnic&Histochemistry,75:41-44)。
步骤5、在室温的保护罩中进行风干,过夜(Slizova,D,Otakar,K,&Pospisilova,B.(2003)Alternative Method of Rapid Drying Vascular Specimans for ScanningElectron Microscopy.Journal of Endovascular Therapy,10:285-187)。
步骤6、供给用于装片。
对样品进行扫描电子显微术分析的结果
如上所述,使用了三种类型的样品:(1)未经处理的样品,(2)经氯己啶处理的样品,和(3)经阿来西定处理的样品。在这些样品中的每一种都暴露于人类血液之后,对样品进行加工,然后通过扫描电子显微术(SEM)进行检验。SEM分析揭示了附着至样品的血液细胞的相对密度。如上所详细描述的,在SEM下可见的血液细胞包括白血细胞(WBC)、红血细胞(RBC)和血小板。如在放大500倍的图片和放大2000倍的图片中最明显的,未经处理的样品含有密度最大的附着的血细胞。SEM数据还证明了:经氯己啶处理的样品含有密度较小的细胞,并且经阿来西定处理的样品含有密度最小的细胞。
本发明提供了经阿来西定处理的样品,该样品能支持的细胞附着密度小于对应的经氯己啶涂敷的样品的90%,小于对应的经氯己啶处理的样品的85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
本发明提供了经阿来西定涂敷的样品,该样品能支持的细胞附着密度小于对应的经氯己啶涂敷的样品的90%,小于对应的经氯己啶涂敷的样品的85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
而且,本发明提供了经阿来西定浸渍的样品,该样品能支持的细胞附着密度小于对应的经氯己啶浸渍的样品的90%,小于对应的经氯己啶浸渍的样品的85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
而且,本发明提供了经阿来西定浸泡(或浸蘸)的样品,该样品能支持的细胞附着密度小于对应的经氯己啶浸泡(或浸蘸)的样品的90%,小于对应的经氯己啶浸泡(或浸蘸)的样品的85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
同时还依据本发明认为最实用且优选的实施方式描述了本发明的方法和设备,应理解本发明并不限制于所公开的实施方式。本发明应覆盖在权利要求书的精神和范围内的各种变形和类似的设置,权利要求书的范围应是符合最广泛的解释,以涵盖所有这样的变形和类似的结构。本发明包括下面权利要求书的任意和所有的实施方式。
还应理解,在没有偏离本发明的实质内容的情况下,可进行各种改变。这样的改变毫无疑义地也被包括在本说明书中。它们仍然在本发明的保护范围内。应理解,本发明要得到独立且作为整体系统覆盖本发明的多个方面的发明,且覆盖本发明的方法和设备模型。
进一步地,本发明和权利要求书的每一元素都可以以不同的方式来实现。本发明应被理解为:涵盖每一种这样的变化,任一种设备实施方式的实施方式的变形,方法或加工实施方式,或甚至仅这些的任意元素的变形。
尤其应理解:因为本发明涉及本发明的多个元素,因此对于每一元素的词语都可被表示为等效的设备术语或方法术语(即使仅功能或结果是相同的)。
这样的等效物,可考虑将更广泛或甚至更上位的术语涵盖在对每一元素或动作的描述中。当期望使本发明所要求保护的隐含的广泛范围清楚时,可对这样的术语进行替代。
应理解,所有的动作都可表示为采取该动作的手段或产生该动作的元素。
类似的,公开的每一物理元素都应被理解为涵盖该物理元素所促进的动作的公开。
在本专利申请中提到的所有专利、出版物或其它参考文件都通过引用并入本文中。
最后,与本专利一起提交的信息公开声明或其它信息声明中列出的所有参考文件都附在此文中并且通过引用并入本文中;但是,对于上述的每一种,因为在某种程度上通过引用并入的这样的信息或声明可被认为与该发明的专利权不一致,因此这样的声明明显不认为是由本申请人作出的。
在该方面,应理解,为了实践理由并且为了避免可能添加几百项的权利要求,本申请人仅提出了具有最初从属关系的权利要求。
支持性应被理解为,存在于根据新事项法所要求的程度(包括但不限于35USC§132或其它这样的法条),以允许添加任何在一项独立权利要求下的各种从属关系或其它元素的任一种,或在其它独立权利要求或概念下的从属或元素的概念。
在作出非实质的替代的程度上,在申请人实际上没有撰写任何权利要求以在文字上涵盖任何特定的实施方式的程度上,并且在另外可应用的程度上,申请人不应理解为以任何方式意于或实际放弃这样的范围,因为申请人可简单地预期所有的可能性;本领域技术人员不应合理地预期已经撰写了在文字上涵盖这样的替代实施方式的权利要求。
进一步地,根据传统对权利要求的解释,使用传统术语“包含/包括”在此用于维持“开放式”的权利要求。因此,除非上下文需要,否则应理解为,术语“包含/包括(comprise)”或其变形(诸如“comprises”或“comprising”)意于暗示包括所述的元素,或步骤,或元素的组,或步骤的组,但并不排除任何其它的元素,步骤,元素的组,或步骤的组。
这样的术语应以它们最广泛的形式进行解释,以赋予申请人在法律上所允许的最广泛的范围。
Claims (22)
1.一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,所述医疗装置包括管状部件,所述医疗装置包括:
由抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定组成的外部涂层;以及
由抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定组成的内部涂层,
其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量是所述装置的每cm2外部表面积至少100微克,在所述内部涂层中的阿来西定的量是所述装置的每cm2内部表面积至少20微克;且
其中,所述外部和内部涂层不包括非阿来西定的抗微生物剂或抗血栓形成剂。
2.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量小于500μg/cm2。
3.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量小于300μg/cm2。
4.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件的水平,所述外部涂层包含能将血栓形成事件降低到0~50%范围内的浓度的阿来西定,而相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件的水平,具有含相同浓度氯己啶的外部涂层的比较医疗装置能将血栓形成事件降低到90.0~99.9%的范围。
5.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,相对于被定义为100%的未经抑制的血栓形成事件的水平,所述内部涂层包含能将血栓形成事件降低到0~50%范围内的相对大程度的浓度的阿来西定,而具有含相同浓度氯己啶的内部涂层的比较医疗装置能将血栓形成事件降低到90.0~99.9%的范围,其中未经抑制的血栓形成事件的水平被定义为100%。
6.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,与使用人类全血测量的不含阿来西定的对照医疗装置的凝血时间相比,阿来西定的浓度足以使凝血时间变化至少150%或凝血时间增加至少50%。
7.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,与不含阿来西定的对照医疗装置的血小板沉积相比,阿来西定的浓度足以使得所述医疗装置上的血小板沉积小于最大血小板沉积的90%,其中,最大血小板沉积被定义为100%。
8.根据权利要求1所述的医疗装置,其中,所述阿来西定的含量为以下含量中的至少一种:(i)至少200微克/cm2外部表面积;(ii)至少20微克/cm2内部表面积;以及(iii)至少200微克/cm2外部表面积和至少20微克/cm2内部表面积。
9.一种制造含阿来西定的医疗装置的方法,包括如下步骤:
(1)获取包括外部表面和内部表面的医疗装置;
(2)使所述外部表面与由阿来西定和溶剂组成的第一溶液接触,并且使所述内部表面与由阿来西定和溶剂组成的第二溶液接触,其中所述溶剂由以下物质组成:四氢呋喃和甲醇;四氢呋喃和乙醇;四氢呋喃和异丙醇;四氢呋喃和柠檬酸;或,四氢呋喃、异丙醇和柠檬酸;
(3)使所述外部表面与所述第一溶液的接触保持足以产生含阿来西定的外部表面的时间;并且,使所述内部表面与所述第二溶液的接触保持足以产生含阿来西定的内部表面的时间;
(4)干燥或从含阿来西定的医疗装置去除所有残留溶液,其中该含阿来西定的医疗装置含抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定。
10.一种用于使用阿来西定涂敷或浸渍,或既涂敷又浸渍医疗装置的溶液,所述溶液由以下物质组成:
(i)至少0.05%的阿来西定,和
(ii)溶剂,所述溶剂包含:四氢呋喃和甲醇;四氢呋喃和乙醇;四氢呋喃和异丙醇;四氢呋喃和柠檬酸;或,四氢呋喃、异丙醇和柠檬酸。
11.一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,所述医疗装置包括管状部件,所述医疗装置包括:
由抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定组成的外部涂层;以及
由抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定组成的内部涂层,
其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量是所述装置的每cm2外部表面积少于300微克,在所述内部涂层中的阿来西定的量是所述装置的每cm2内部表面积少于300微克。
12.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,阿来西定以第一浓度存在于所述外部涂层中,且以第二浓度存在于内部涂层中,并且所述第一浓度与所述第二浓度不同。
13.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量为少于200微克/cm2。
14.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量为少于70微克/cm2。
15.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量为70-200微克/cm2。
16.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,在所述内部涂层中的阿来西定的量为少于200微克/cm2。
17.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,在所述内部涂层中的阿来西定的量为少于30微克/cm2。
18.根据权利要求11所述的医疗装置,其中,在所述内部涂层中的阿来西定的量为30-200微克/cm2。
19.一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,所述医疗装置包括管状部件,所述医疗装置包括:
外部涂层,所述外部涂层包括抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定;以及
内部涂层,所述内部涂层包括抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定,
其中,在所述外部涂层中的阿来西定的量是所述装置的每cm2外部表面积少于300微克,在所述内部涂层中的阿来西定的量是所述装置的每cm2内部表面积少于300微克,
其中,阿来西定以第一浓度存在于所述外部涂层中,且以第二浓度存在于内部涂层中,并且所述第一浓度与所述第二浓度不同。
20.一种适用于与体内的脉管或空腔接触的医疗装置,所述医疗装置包括管状部件,所述医疗装置包括:
包含外部物质的外部表面,所述外部物质是涂层或浸渍部中的至少一种,所述涂层或浸渍部包含抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定;
由在所述外部物质中存在的所有溶质构成的外部物质溶质组,其中所述外部物质溶质组包括至少一种非阿来西定的溶质;以及
包含内部物质的内部表面,所述内部物质是涂层或浸渍部中的至少一种,该涂层或浸渍部包含抗血栓形成有效且抗微生物有效的量的阿来西定;
由在所述内部物质中存在的所有溶质构成的内部物质溶质组,其中所述内部物质溶质组包括至少一种非阿来西定的溶质,其中(i)所述外部物质溶质组与所述内部物质溶质组不同,或者(ii)至少一种溶质在所述外部物质溶质组中的浓度与在所述内部物质溶质组中的浓度不同。
21.根据权利要求20所述的医疗装置,其中所述外部物质包含第一浓度的阿来西定,并且所述内部物质包含第二浓度的阿来西定,并且所述第一浓度与所述第二浓度不同。
22.根据权利要求20所述的医疗装置,进一步包括仅在所述外部物质溶质组或所述内部物质溶质组之一中存在的至少一种区别溶质,其中,(i)所述至少一种区别溶质包含不与所述医疗装置共价结合的聚合物,或(ii)所述至少一种区别溶质包含阴离子。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361776104P | 2013-03-11 | 2013-03-11 | |
US61/776,104 | 2013-03-11 | ||
US201361879623P | 2013-09-18 | 2013-09-18 | |
US61/879,623 | 2013-09-18 | ||
PCT/US2014/022574 WO2014164487A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | Devices with anti-thrombogenic and anti-microbial treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105025943A CN105025943A (zh) | 2015-11-04 |
CN105025943B true CN105025943B (zh) | 2020-07-10 |
Family
ID=51658883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480012218.7A Active CN105025943B (zh) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | 经抗血栓形成且抗微生物处理的装置 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11850331B2 (zh) |
EP (2) | EP2968677B1 (zh) |
JP (1) | JP6228290B2 (zh) |
CN (1) | CN105025943B (zh) |
AU (3) | AU2014249274B2 (zh) |
CA (1) | CA2897860C (zh) |
WO (1) | WO2014164487A1 (zh) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
US9849276B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-12-26 | Pursuit Vascular, Inc. | Method of delivering antimicrobial to a catheter |
US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
US20140083628A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-03-27 | Velico Medical, Inc. | Spray drier assembly for automated spray drying |
EP2968677B1 (en) | 2013-03-11 | 2018-02-21 | Teleflex Medical, Incorporated | Devices with anti-thrombogenic and anti-microbial treatment |
US9561184B2 (en) | 2014-09-19 | 2017-02-07 | Velico Medical, Inc. | Methods and systems for multi-stage drying of plasma |
JP6822978B2 (ja) | 2015-05-08 | 2021-01-27 | アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド | 治療薬のエミッタを受け入れるように構成された医療用コネクタ |
WO2017019503A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Teleflex Medical Incorporated | Wound care products comprising alexidine |
JP2018520838A (ja) * | 2015-07-24 | 2018-08-02 | テレフレックス メディカル インコーポレイテッド | 抗菌コーティングを有する埋め込み型整形外科用装置 |
JP6803382B2 (ja) * | 2015-07-24 | 2020-12-23 | テレフレックス メディカル インコーポレイテッド | 外科的用途のための抗菌性組成物 |
JP2019503767A (ja) | 2015-12-22 | 2019-02-14 | アクセス・バスキュラー・インコーポレイテッドAccess Vascular, Inc. | 高強度生体材 |
DK3525865T3 (da) | 2016-10-14 | 2022-10-24 | Icu Medical Inc | Desinficerende hætter til medicinsk konnektorer |
WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
EP3641842A4 (en) | 2017-06-21 | 2021-03-17 | Access Vascular, Inc. | HIGH STRENGTH POROUS MATERIALS WITH WATER-SOLUBLE POLYMERS |
US20210338905A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-11-04 | Biomodics Aps | A medical tubular device |
US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
JP7262206B2 (ja) * | 2018-11-07 | 2023-04-21 | 東ソー株式会社 | 溶出物試験方法 |
US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
EP3883638A1 (en) | 2018-11-21 | 2021-09-29 | ICU Medical, Inc. | Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert |
AU2021300951A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-02-09 | Access Vascular, Inc. | Articles comprising markings and related methods |
WO2022125474A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
US11975274B2 (en) | 2022-09-15 | 2024-05-07 | Velico Medical, Inc. | Blood plasma product |
US11841189B1 (en) | 2022-09-15 | 2023-12-12 | Velico Medical, Inc. | Disposable for a spray drying system |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5102401A (en) * | 1990-08-22 | 1992-04-07 | Becton, Dickinson And Company | Expandable catheter having hydrophobic surface |
US5902283A (en) * | 1995-04-24 | 1999-05-11 | Baylor College Of Medicine Board Of Regents | Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants |
CN101426539A (zh) * | 2006-02-28 | 2009-05-06 | 贝克顿·迪金森公司 | 抗微生物组合物和锁定导管的方法 |
US8308699B2 (en) * | 2008-12-05 | 2012-11-13 | Semprus Biosciences Corp. | Layered non-fouling, antimicrobial antithrombogenic coatings |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4734097A (en) | 1981-09-25 | 1988-03-29 | Nippon Oil Company, Ltd. | Medical material of polyvinyl alcohol and process of making |
JPS60187737U (ja) | 1984-05-23 | 1985-12-12 | オリンパス光学工業株式会社 | 留置チユ−ブガイド装置 |
US4807626A (en) | 1985-02-14 | 1989-02-28 | Mcgirr Douglas B | Stone extractor and method |
US4601713A (en) | 1985-06-11 | 1986-07-22 | Genus Catheter Technologies, Inc. | Variable diameter catheter |
US4781677A (en) | 1985-07-17 | 1988-11-01 | Wilcox Gilbert M | Method of treatment utilizing a double balloon nasobiliary occlusion catheter |
US4671291A (en) | 1986-03-31 | 1987-06-09 | Siemens Medical Systems, Inc. | Angle encoding catheter |
US4722344A (en) | 1986-05-23 | 1988-02-02 | Critikon, Inc. | Radiopaque polyurethanes and catheters formed therefrom |
US4893621A (en) | 1986-08-22 | 1990-01-16 | Heyman Arnold M | Slipover antegrade loading calculus extraction instrument system |
US4832023A (en) | 1987-06-03 | 1989-05-23 | Mcm Laboratories, Inc. | Method and apparatus for reducing blockage in body channels |
US4917667A (en) | 1988-02-11 | 1990-04-17 | Retroperfusion Systems, Inc. | Retroperfusion balloon catheter and method |
US4898591A (en) | 1988-08-09 | 1990-02-06 | Mallinckrodt, Inc. | Nylon-PEBA copolymer catheter |
US4955377A (en) | 1988-10-28 | 1990-09-11 | Lennox Charles D | Device and method for heating tissue in a patient's body |
US5091205A (en) | 1989-01-17 | 1992-02-25 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Hydrophilic lubricious coatings |
US4925668A (en) | 1989-01-18 | 1990-05-15 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and lubricious medical articles and method for their preparation |
US5165952A (en) | 1989-01-18 | 1992-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
EP0408245B1 (en) | 1989-07-13 | 1994-03-02 | American Medical Systems, Inc. | Stent placement instrument |
US5108416A (en) | 1990-02-13 | 1992-04-28 | C. R. Bard, Inc. | Stent introducer system |
US5084054A (en) | 1990-03-05 | 1992-01-28 | C.R. Bard, Inc. | Surgical gripping instrument |
US5059177A (en) | 1990-04-19 | 1991-10-22 | Cordis Corporation | Triple lumen balloon catheter |
US5328698A (en) | 1990-08-06 | 1994-07-12 | Becton, Dickinson And Company | Method for rendering a substrate surface antithrombogenic and/or anti-infective |
US5273527A (en) | 1992-05-12 | 1993-12-28 | Ovamed Corporation | Delivery catheter |
US5108366A (en) | 1990-09-28 | 1992-04-28 | Ovamed Corporation | Delivery catheter |
US5167623A (en) | 1990-12-27 | 1992-12-01 | The Kendall Company | Multilumen catheter |
US5241970A (en) | 1991-05-17 | 1993-09-07 | Wilson-Cook Medical, Inc. | Papillotome/sphincterotome procedures and a wire guide specially |
US5167239A (en) | 1991-05-30 | 1992-12-01 | Endomedix Corporation | Anchorable guidewire |
US5154725A (en) | 1991-06-07 | 1992-10-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Easily exchangeable catheter system |
US5147370A (en) | 1991-06-12 | 1992-09-15 | Mcnamara Thomas O | Nitinol stent for hollow body conduits |
NL9101534A (nl) | 1991-09-10 | 1993-04-01 | Cordis Europ | Werkwijze voor het vervaardigen van een dubbel-lumencatheter, daarmee vervaardigde catheter en cathetersamenstel. |
US5242428A (en) | 1991-10-04 | 1993-09-07 | Aubrey Palestrant | Apparatus for wetting hydrophilic-coated guide wires and catheters |
US5201732A (en) | 1992-04-09 | 1993-04-13 | Everest Medical Corporation | Bipolar sphincterotomy utilizing side-by-side parallel wires |
US5334143A (en) | 1992-04-17 | 1994-08-02 | Carroll Brendon J | Method to remove common bile duct stones |
US6039755A (en) | 1997-02-05 | 2000-03-21 | Impra, Inc., A Division Of C.R. Bard, Inc. | Radially expandable tubular polytetrafluoroethylene grafts and method of making same |
US5980530A (en) | 1996-08-23 | 1999-11-09 | Scimed Life Systems Inc | Stent delivery system |
WO1998008884A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Tyndale Plains-Hunter, Ltd. | Hydrophilic and hydrophobic polyether polyurethanes and uses therefor |
AUPO251096A0 (en) | 1996-09-23 | 1996-10-17 | Cardiac Crc Nominees Pty Limited | Polysiloxane-containing polyurethane elastomeric compositions |
JP4226670B2 (ja) | 1997-08-08 | 2009-02-18 | 富士重工業株式会社 | 自動変速機のサブオイルフィルタ配置構造 |
US5897911A (en) * | 1997-08-11 | 1999-04-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer-coated stent structure |
US20010001113A1 (en) | 1998-04-21 | 2001-05-10 | Florencia Lim | Balloon catheter |
US6224579B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Triclosan and silver compound containing medical devices |
AUPP991799A0 (en) | 1999-04-23 | 1999-05-20 | Cardiac Crc Nominees Pty Limited | Siloxane-containing polyurethane-urea compositions |
WO2001001957A1 (en) * | 1999-05-27 | 2001-01-11 | Biocompatibles Limited | Local drug delivery |
US6716895B1 (en) * | 1999-12-15 | 2004-04-06 | C.R. Bard, Inc. | Polymer compositions containing colloids of silver salts |
US6565591B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-20 | Salviac Limited | Medical device |
US7029467B2 (en) | 2002-07-16 | 2006-04-18 | Edwards Lifesciences Corporation | Multiple lumen catheter having a soft tip |
US20040097880A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-05-20 | Angiodynamics, Inc. | Combination thrombolytic infusion catheter and dilator system |
JP2007521843A (ja) | 2003-05-15 | 2007-08-09 | バイオメリクス コーポレーション | 網状化エラストマー系マトリックス、その製造、及び移植可能な装置における使用 |
JP5096311B2 (ja) | 2005-04-06 | 2012-12-12 | ダウ コーニング コーポレーション | オルガノシロキサン組成物 |
WO2007023145A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Akzo Nobel Coatings International B.V. | Polyurethane dispersant resin |
US20110097277A1 (en) | 2005-08-25 | 2011-04-28 | University Of Washington | Particles coated with zwitterionic polymers |
EP1924654B1 (en) | 2005-08-25 | 2020-05-06 | University of Washington | Super-low fouling sulfobetaine and carboxybetaine materials and related methods |
US20070154621A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-07-05 | Issam Raad | Methods for coating surfaces with antimicrobial agents |
US8008407B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-08-30 | Dow Corning Corporation | Process for preparing silicone polyethers |
EP2069412B1 (en) | 2006-08-07 | 2019-01-02 | University of Washington | Mixed charge copolymers and hydrogels |
US8895047B2 (en) * | 2007-06-01 | 2014-11-25 | Arrow International, Inc. | Combined fibrinolytic and antimicrobial catheter and uses thereof |
EP2166840B1 (en) | 2007-06-20 | 2017-01-11 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Bio-film resistant surfaces |
EP2227496B1 (en) | 2007-11-19 | 2014-10-29 | University of Washington | Cationic beataine precursors to zwitterionic betaines having controlled biological properties |
WO2009085096A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-07-09 | Semprus Biosciences Corporation | Non-leaching, non-fouling antimicrobial coatings |
EP2254640A4 (en) * | 2008-02-22 | 2013-10-23 | Angiotech Int Ag | INFECTIONS PREVENTIVE CATHETER |
WO2010039828A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Teleflex Medical Incorporated | Article containing segregated biguanide and lewis acid |
US20100135949A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-03 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial compositions |
EP2352797B1 (en) | 2008-12-05 | 2013-07-24 | Semprus Biociences Corporation | Non-fouling, anti-microbial, anti-thrombogenic graft-from compositions |
US8644952B2 (en) | 2009-09-02 | 2014-02-04 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Medical devices including polyisobutylene based polymers and derivatives thereof |
JP2011156589A (ja) | 2010-02-01 | 2011-08-18 | Shoji Sawada | 自動攪拌圧縮成形機の製造方法 |
EP2579908A4 (en) * | 2010-06-09 | 2016-03-23 | Arrow Int Inc | ANTITHROMBOGENIC, ANTIMICROBIAL AND ANTIFOULING COMPOSITIONS WITH GRAFT FORM |
EP2750625A4 (en) | 2011-08-31 | 2015-08-19 | Univ Columbia | REDUCING BIOFILMS ON MEDICAL DEVICES |
EP2968677B1 (en) | 2013-03-11 | 2018-02-21 | Teleflex Medical, Incorporated | Devices with anti-thrombogenic and anti-microbial treatment |
-
2014
- 2014-03-10 EP EP14778192.6A patent/EP2968677B1/en active Active
- 2014-03-10 AU AU2014249274A patent/AU2014249274B2/en active Active
- 2014-03-10 CA CA2897860A patent/CA2897860C/en active Active
- 2014-03-10 EP EP18153381.1A patent/EP3332817B1/en active Active
- 2014-03-10 JP JP2016501005A patent/JP6228290B2/ja active Active
- 2014-03-10 WO PCT/US2014/022574 patent/WO2014164487A1/en active Application Filing
- 2014-03-10 US US14/774,602 patent/US11850331B2/en active Active
- 2014-03-10 CN CN201480012218.7A patent/CN105025943B/zh active Active
-
2017
- 2017-02-24 AU AU2017201270A patent/AU2017201270B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-01 AU AU2019200709A patent/AU2019200709A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5102401A (en) * | 1990-08-22 | 1992-04-07 | Becton, Dickinson And Company | Expandable catheter having hydrophobic surface |
US5902283A (en) * | 1995-04-24 | 1999-05-11 | Baylor College Of Medicine Board Of Regents | Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants |
CN101426539A (zh) * | 2006-02-28 | 2009-05-06 | 贝克顿·迪金森公司 | 抗微生物组合物和锁定导管的方法 |
US8308699B2 (en) * | 2008-12-05 | 2012-11-13 | Semprus Biosciences Corp. | Layered non-fouling, antimicrobial antithrombogenic coatings |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11850331B2 (en) | 2023-12-26 |
AU2019200709A1 (en) | 2019-02-21 |
CA2897860A1 (en) | 2014-10-09 |
CA2897860C (en) | 2019-08-20 |
AU2017201270A1 (en) | 2017-03-16 |
CN105025943A (zh) | 2015-11-04 |
US20160015863A1 (en) | 2016-01-21 |
EP2968677B1 (en) | 2018-02-21 |
AU2017201270B2 (en) | 2018-11-01 |
JP6228290B2 (ja) | 2017-11-08 |
EP2968677A1 (en) | 2016-01-20 |
EP3332817B1 (en) | 2021-05-05 |
AU2014249274B2 (en) | 2016-11-24 |
JP2016512459A (ja) | 2016-04-28 |
WO2014164487A1 (en) | 2014-10-09 |
AU2014249274A1 (en) | 2015-07-23 |
EP2968677A4 (en) | 2016-07-06 |
EP3332817A1 (en) | 2018-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105025943B (zh) | 经抗血栓形成且抗微生物处理的装置 | |
EP1960013B1 (en) | Methods for coating surfaces with antimicrobial agents | |
US11738119B2 (en) | Antimicrobial catheters | |
EP2780051B1 (en) | Novel enhanced formulations for coating medical devices | |
Tran et al. | Single step plasma process for covalent binding of antimicrobial peptides on catheters to suppress bacterial adhesion | |
WO2023102436A1 (en) | Ionic polymers for medical device applications | |
ES2951010T3 (es) | Productos sanitarios implantables, procedimiento para su preparación y uso de los mismos | |
US11219706B2 (en) | Enhanced formulations for coating medical devices | |
RU2457001C2 (ru) | Полиуретановый катетер с антимикробным покрытием, способ получения антимикробного покрытия на полиуретановых изделиях и способ изготовления полиуретановых катетеров с антимикробным покрытием | |
Al‐Saloum et al. | Analysis of N‐acetyl cysteine modified polydimethylsiloxane shunt for improved treatment of hydrocephalus | |
WO2023102437A1 (en) | Ionic polymers for medical device applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Nisha Gupta Inventor after: Hang on, swim Inventor after: The guihal - Patel - Kim Inventor after: Kevin Secrist Inventor before: Nisha Gupta Inventor before: Cai Tingyou Inventor before: The guihal - Patel - Kim Inventor before: Kevin Secrist |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |