KR20180081427A - 인공 관절 - Google Patents

Abstract

아래의 구조식을 갖는 혹은 포함하는 고분자 및 유기물질을 이용한 인공관절용 계면구축이 개시된다. 쌍성이온물질의 CLPE에의 도입공정은 표면 라디칼 중합반응 혹은 친핵성 첨가반응, 빛 및 열에 의한 가교 반응 등으로 얻을 수 있다. 표면 라디칼 중합반응은 라디칼의 생성 및 비닐기를 포함한 쌍성이온 물질간의 반응을 통해 얻을 수 있다.
[구조식]

Description

인공 관절{ARTIFICIAL JOINT}

본 발명은 인공 관절에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 생체 적용시 부작용 줄일 수 있는 인공 관절에 관한 것이다.

생체 내 관절은 인체의 유연한 운동 활동을 지지하는 중요한 기관이라 할 수 있다. 관절의 마찰운동을 제어하는 연골부위는 신체 부위중 대표적인 소모기관 중 하나로, 사고 및 질환에 의한 영구적 장애가 발생하기 쉬운 부위이며, 나아가 노화에 따른 자연적 기능저하 역시 빈번하게 발생하는 부위이다.

이로 인해 2013년도 보건복지부 통계자료(2013년 국민건강영양조사 결과)에 의하면, 노인의 삶의 질을 저하시키는 가장 흔한 건강문제의 24.0%가 골관절염으로 나타났으며, 이는 고혈압, 백내장, 비만 등과 더불어 대표적인 노인성 만성질환으로 알려져 있다.

관절 손상에 따른 문제점을 극복하기 위하여, 손상된 관절을 대체할 수 있는 인공 관절의 개발 및 임상적용이 시행되어 왔으며, 그 중 가교폴리에틸렌(cross-linked polyethylene, 이하, CLPE 라고 함)에 의한 인공관절 모델은 가장 성공적인 모델 중 하나라 할 수 있다.

하지만 대체된 CLPE의 장기간 사용과 그 마찰/마모 운동으로 인해 발생하는 CLPE 파편은, 관절 주위의 대식세포(macrophage)에 의해 섭취가 되며, 대식세포는 파편의 섭취와 함께 특정 사이토킨(cytokine) 또는 프로스탁란딘(prostaglandin)을 분비하게 된다.

상기 분비된 특정 사이토킨(cytokine)의 영향으로 관절 주위에는 용골 세포 (osteoclast)가 크게 활성화되어, 조골 세포(osteoblast) 및 용골세포 간 균형이 무너지며 결국 골용해 현상이 발생하게 되어 인공관절 주위가 느슨하게 되는 현상이 발생하게 된다.

상기 문제점을 해결하기 위해서는 인공관절 표면이 마찰/마모에 의한 파편 형성을 억제할 수 있는 기술의 개발이 필수적으로 요구되고 있다. 이를 위해서는 CLPE 표면의 마찰계수를 크게 절감시켜 파편형성을 억제함과 동시에, 체내 환경에서 이물 반응 등과 같은 거부 반응을 억제할 수 있는 물질을 CLPE 표면에 안정적으로 고정화할 수 있는 기술이 필요하다.

이를 위해 세포막 모방 물질인 포스포릴콜린(phosphorylcholine, 이하, PC 라고 함) 그룹을 CLPE 표면에 안정적으로 고정화함으로써 이러한 문제점을 해결하기 위한 연구가 진행되고 있다. 상기 PC 그룹은 세포막을 모방한 물질로써 뛰어난 생체적합성과 높은 친수성을 보이는 물질로, PC그룹이 도입된 CLPE는 현재까지 알려진 인공관절 표면중 가장 마모파편의 발생을 효과적으로 억제할 수 있는 소재로 알려져 있다. PC 고정화 기술은 뛰어난 생체적합성 및 친수특성으로 마찰계수를 큰 폭으로 낮출 수 있는 장점이 있지만, PC물질에 대한 합성 자체가 어렵고 그 제조 단가가 높다는 것이 큰 단점으로 지적되고 있다. 이는 고령화시대에 그 수요가 높아지고 있는 인공관절에 대한 사회적 비용 증대로 이어질 수 있기 때문에, 인공관절의 제조단가를 혁신적으로 낮출 수 있는 신규 친수 계면 물질에 대한 연구가 필요하다.

본 발명은 마모파편 발생을 억제할 수 있으며 용이하게 제조될 수 있는 인공 관절을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 인공 관절은, 기재 및 상기 기재의 습동면 상에 형성되며, 쌍성 이온성 물질을 갖고 상기 습동면에 표면 라디컬 중합 반응, 친핵성 첨가 반응 또는 가교 반응을 통하여 결합된 고분자층을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 쌍성 이온성 물질은 아래의 구조식들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.

[구조식들]

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고분자막은 물에 대하여 16 내지 25ㅀ범위의 접촉각을 갖는 친수성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고분자막은 0.0073 내지 0.0093 범위 이하의 마찰계수를 가질 수 있다.

본 발명의 실시예들에 따른 쌍성 이온물질을 통한 신규 인공관절은 그 제조단가가 PC에 비해 20배 이상 저렴하여, 인공관절용 친수계면 구축을 위한 전반적인 공정 단가 절감에 혁신적인 기여를 기대할 수 있다. 이는 기존의 생체 모방형 PC 그룹 중심으로 형성되어 온 인공관절 시장을 대체할 수 있다.

나아가, 인공 관절이 수술 후 체내에서 파편을 형성하여 뼈를 녹이는 것을 방지하기 위해 생체적합성을 갖는 쌍성이온 고분자를 코팅함으로써, 상기 인공 관절의 습동면에 물에 대한 친수성을 부여하고, 이를 통해 효과적으로 마찰 계수를 감소시킬 수 있다. 이로써, 상기 인공 관절의 표면으로부터 파편 발생이 감소함으로써, 골용해 현상이 억제될 수 있다.

도 1은 코팅 표면에서의 원소 분석 결과(XPS)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 코팅 표면에서의 접촉각(XPS) 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 열을 이용한 표면중합 공정 시간에 따른 접촉각을 나타내느 그래프이다.
도 4은 코팅 표면에서의 마찰 계수 측정 결과(XPS)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 코팅 표면에서의 공초점형 현미경(confocal microscopy) 사진들이다.
도 6는 코팅 표면에서의 3차원 공초점형 현미경(confocal microscopy) 사진들이다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 도면에 있어서, 대상물들의 크기와 양은 본 발명의 명확성을 기하기 위하여 실제보다 확대 또는 축소하여 도시한 것이다.

제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.

본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "구비하다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

한편, 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

인공 관절

본 발명의 일 실시예에 따른 인공 관절은, 기재 및 고분자층을 포함한다.

상기 기재는 인공관절의 골격을 형성한다. 즉, 상기 지재는 관절의 형상에 따라 여러 가지 형상을 가질 수 있다. 상기 기재는 가교폴리에틸렌(cross-linked polyethylene, 이하, CLPE 라고 함)으로 이루어질 수 있으며, 금속 및 세라믹 소재로도 이루어 질 수 있다. 이로써, 상기 인공 관절은 내구성 및 효과적으로 임상적용가능성을 확보할 수 있다.

한편, 상기 기재의 일부는 다른 관절 또는 연골과 컨택하는 습동면을 가진다. 상기 고분자층은, 상기 기재의 습동면 상에 형성된다. 상기 고분자층은 쌍성 이온성 물질을 가진다.

상기 고분자층을 이루는 물질은 상기 습동면에 표면 라디컬 중합 반응, 친핵성 첨가 반응 또는 가교 반응을 통하여 결합된다.

상기 쌍성 이온성 물질은 아래의 구조식들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.

[구조식들]

여기서, R₁과 R₂는 고리형 분자형성(예: 벤젠 및 피리딘 형태, 싸이클로 헥세인 및 펜테인 등)으로 인해 서로 연결된 형태를 포함한다.

상기 고분자막은 물에 대하여 16 내지 25ㅀ범위의 접촉각을 갖는 친수성 물질을 포함할 수 있다. 이로써, 상기 인공 관절이 생체 적합성을 가질 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고분자막은 0.0073 내지 0.0093 범위의 마찰계수를 가질 수 있다. 이로써 상기 인공 관절이 사용 중 파편 발생이 억제될 수 있다.

실시예1 내지 2

상기 인공관절 코팅물 (실시예 1 내지 2)을 인공관절용 CLPE표면에 고정화하여 인공관절 계면을 얻을 수 있다. 이때 고정화 표면은 표면 라디칼 중합반응 혹은 친핵성 첨가반응, 빛 및 열에 의한 가교반응등으로 얻을 수 있다.

기존 PC그룹을 포함한 인공관절 표면의 마모파편 발생 효율과 비교하기 위해, 기존에 보고된 PC그룹을 포함한 MPC(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine; 비교예) 이외에, 다른 쌍성이온 물질인 SBMA(sulfobetaine methacrylate; 실시예1) 및 CBMA(carboxybetaine methacrylate; 실시예2)를 이용하여 실제 의료용으로 사용되는 것과 같은 CLPE 샘플에 코팅을 실시한다.

SBMA 및 CBMA의 표면코팅법에 있어서, sulfobetaine 및 carboxybetaine을 포함한 쌍성이온물질을 인공관절용 소재 표면에 코팅할 수 있다. 상기 표면에 상기의 쌍성이온 물질이 코팅되는 공정은 아래의 메커니즘으로 통하여 수행될 수 있다.

보다 상세하게 설명하면, 표면으로부터 라디칼을 생성시켜 비닐기를 갖는 쌍성이온 모노머의 중합을 유발시키는 공정을 수행한다. 이때 표면으로부터 라디칼을 생성시키는 방법에는 benzophenone을 포함한 광감성 라디칼 개시제의 도포를 통한 광조사법을 포함하며, 또는 peroxide 계열(예를들어 benzoyl peroxide와 같은)의 열감성 라디칼 개시제의 도포를 통한 가열법을 포함한다.

보다 구체적으로는 라디칼개시제를 유기용매 (아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름 등)에 녹여, 인공관절 소재를 적신 후 건조를 통해 표면에 라디칼 개시제를 도포한다. 그 후 0.1M 농도 이상의 쌍성이온 모노머 용액(혹은 수용액)에 인공관절 소재를 침적시켜, 광조사 혹은 열을 가함으로써 표면으로부터 쌍성이온고분자를 중합시킬 수 있다. 이하, 광조사를 이용한 표면중합반응을 통하여 쌍성이온고분자를 상세한 반응 메카니즘은 아래에 도시되어 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 표면에 atom transfer radical polymerization (ATPR) 및 reverse addition-fragmentation chain transfer agent (RAFT), nitroxide-mediated polymerization (NMP)와 같은 리빙 라디칼 개시제를 도입하여 라디칼 중합을 실시할 수 있다.

또한, 1급아민 및 thiol그룹을 형성하여 Michael 첨가반응을 통해 쌍성이온 모노머를 표면에 고정시킬 수 있다.

보다 상세하게는 상기 쌍성이온물질을 포함한 고분자를 광가교 (예를 들어 phenylazide 그룹 등), 혹은 열적 가교 (예를 들어 silane coupling agent 등)를 통해 인공관절 표면에 고정화시키는 공정이 수행될 수 있다.

실시예1 내지 2에 대한 평가

코팅 완료 후 세척을 진행하고 친수성 특성 및 원소 분석, 마찰계수 측정과 confocal 촬영, roughness 측정하였다. 우선적으로 각 고분자가 CLPE에 광중합 방법을 통해 안정적으로 코팅이 되었는지 확인하기 위해 X-ray Photoelectron Spectroscopy (XPS)를 통해 표면 원소를 분석하였다.

도 1은 코팅 표면에서의 원소 분석 결과(XPS)를 나타낸 그래프이다.

도 1을 참조하면, 각 코팅 표면에 존재하는 원소를 XPS를 통해 분석한 결과이며, 아무것도 코팅하지 않은 CLPE의 표면에서는 C1s와 O1s만 검출되었고, MPC를 코팅한 경우(비교예1)에는 추가로 N1s와 P2p에 관한 피크가 검출되었다. 또한 SBMA(실시예1)를 코팅한 경우에는 C1s, N1s, O1s, S2p에서 피크가 검출되었고, CBMA(실시예2)를 코팅한 경우에는 C1s, N12, O1s에서 피크가 검출되었다.

도 2는 코팅 표면에서의 접촉각(XPS) 측정 결과를 나타낸 그래프이다.

도 2를 참조하면, CLPE 표면 위에 광중합 방법으로 세 가지 고분자가 모두 잘 코팅되었음을 알 수 있었고 코팅된 쌍성 이온성 고분자(실시예1 및 2)가 친수성을 보임을 확인하였다. 친수성을 확인하기 위해 먼저 각 샘플의 접촉각(Sessil drop)을 세 지점 측정해 친수성 특성이 얼마큼 나타나는지 측정하였다.

도 2를 참조하면, 코팅하지 않은 Bare한 CLPE의 접촉각보다 MPC는 약 84.8%, SBMA는 약 85.3%, CBMA는 약 72.5% 감소하여 각 고분자가 CLPE에 코팅됨에 따라 친수성 특성이 크게 증가(접촉각이 크게 감소)됨을 알 수 있었다.

한편, 접촉각을 통해 친수성이 부여된 것은 확인하였지만, 실제로 체내에서 인공관절이 쓰일 때는 물이 있는 상황에서 마찰이 지속적으로 발생하는 상황이므로 마찰계수가 얼마나 줄어들었는지 확인이 필요하다. 이를 확인하기 위해 각 샘플을 물이 있는 환경에서 마찰계수 측정기계로 100회(data reading rate : 5,000Hz)간 측정해 마찰계수가 실제로 얼마나 줄어들었는지 확인하였다.

도 3은 열을 이용한 표면중합 공정 시간에 따른 접촉각을 나타내는 그래프이다.

도 3을 참조하면, 열을 통한 표면중합공정의 공정 조건, 즉 온도 및 가열 시간이 증가함에 따라, 친수성 특성이 크가 증가(접촉각의 감소)됨을 확인할 수 있다.

도 4는 코팅 표면에서의 마찰 계수 측정 결과(XPS)를 나타낸 그래프이다.

도 4를 참조하면, MPC(비교예 1)의 경우 약 81.3%, SBMA(실시예 1)의 경우 약 67.3%, CBMA(실시예 2)의 경우 약 74.3%감소한다. 따라서, 실시예 1 및 2에 따른 시료에 대한 여러 횟수의 마찰시 마찰 계수가 크게 감소하는 것을 알 수 있다.

이는, 체내에서 쓰이는 인공관절에 각 고분자가 코팅되었을 경우 생체적합성은 물론 부작용을 일으키는 파편의 생성 예방기능까지 뛰어나게 수행한다는 것을 의미한다.

도 5는 코팅 표면에서의 공초점형 현미경(confocal microscopy) 사진들이다. 도 6은 코팅 표면에서의 3차원 공초점형 현미경(confocal microscopy) 사진들이다.

도 5 및 도 6을 참조하면, 마찰계수 측정 후 각 표면에서 얼마나 마모가 일어났는지를 확인하기 위해 공초점 레이저 현미경(confocal microscopy)으로 표면의 손상 정도를 확인하였다.

육안으로 보았을 때도 Bare한 CLPE의 표면보다 세가지 쌍성이온으로 코팅된 표면이 더 매끄럽고 마모가 덜 생겼음을 알 수 있다.

Bare한 표면은 확실히 주변보다 차이가 심하게 파였고 마모 또한 크게 발생했음을 알 수 있었고 고분자들이 코팅된 표면의 경우 긁힌 자국이 있기는 했지만 마모의 정도가 크게 감소했음을 확인할 수 있다.

결론적으로, 위의 실험 데이터들을 통해 bare한 CLPE보다 MPC, SBMA, CBMA 쌍성이온 고분자(비교예1, 실시예 1 내지 2)를 코팅하였을 경우 XPS를 통해 안정적으로 코팅이 되었음을 확인할 수 있었고, 접촉각 데이터를 통해 이 고분자들이 표면에 뛰어난 친수성을 부여함을 알 수 있었다. 추가적으로 마찰계수 측정 결과와 confocal image, roughness 측정을 통해 세포막 모방형 PC고분자(비교예1) 표면 뿐 아니라, 본 발명에서 제안한 쌍성이온 고분자(실시예1 내지 2)가 코팅되었을 경우 역학적 안정성 또한 급증하며 체내에서 쓰일 경우 마찰계수를 효과적으로 낮추어 마모도를 감소시키고 이를 통해 현재 문제시되고 있는 CLPE 인공관절의 파편으로 인한 부작용 문제를 해결할 수 있을 것으로 생각된다.

Claims (4)

1. 기재; 및
   상기 기재의 습동면 상에 형성되며, 쌍성 이온성 물질을 갖고 상기 습동면에 표면 라디컬 중합 반응, 친핵성 첨가 반응 또는 가교 반응을 통하여 결합된 고분자층을 포함하는 인공 관절.
2. 제1항에 있어서, 상기 쌍성 이온성 물질은 아래의 구조식들 중 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 관절.
   [구조식들]
   

   
3. 제1항에 있어서, 상기 고분자막은 물에 대하여 16 내지 25ㅀ범위의 접촉각을 갖는 친수성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 관절.
4. 제1항에 있어서, 상기 고분자막은 0.0073 내지 0.0093 범위의 마찰계수를 갖는 것을 특징으로 하는 인공 관절.

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