KR20070053200A - 1회용 바이오리액터 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따르면, 처리할 생체 재료를 수용하고, 적어도 하나의 투입 포트와 적어도 하나의 배출 포트를 구비하는 1회용 용기; 적어도 하나의 채취 포트(harvest port); 상기 1회용 용기를 지지하는 지지 구조체; 상기 1회용 용기 내의 생체 재료의 하나 이상의 파라미터를 감지하는 하나 이상의 센서; 상기 1회용 용기의 내용물을 가열하고 서모스탯을 구비하는 가열 장치; 상기 1회용 용기 내에 수용된 생체 재료를 혼합하도록 바이오리액터 시스템과 함께 배치된 혼합 시스템을 포함하는 바이오리액터 시스템이 제공된다.

Description

1회용 바이오리액터 장치 및 방법{DISPOSABLE BIOREACTOR SYSTEMS AND METHODS}
본 발명의 실시예는 생물학적 재료를 처리하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것으로, 보다 구체적으로 생물학적 재료를 처리하기 위한 1회용의 구성품/시스템에 관한 것이다.
통상의 바이오리액터는 여러 대안의 수단에 의해 혼합이 실시될 수 있는 고정 가압 용기로서 설계되는 반면, 현재의 1회용 바이오리액터는 플라스틱 살균 백을 활용하는 장치이다. 각각의 바이오리액터는 생물학적 재료를 처리하는 데에(예컨대, 식물 세포, 동물 세포를 배양하는 데에) 사용된다. 이러한 처리의 예로는, 포유류 세포, 식물 세포 또는 곤충 세포 및 미생물 배양을 포함한다. 그러한 장치는 살균 혼합 및 비살균 혼합 용례에 또한 사용될 수 있다.
임펠러 장치를 이용하여 가압 용기 내에서 혼합이 실시되는데, 1회용 바이오리액터에 있어서, 바이오리액터 전후로 용기를 요동시킴으로써 혼합이 실시되었다. 예컨대, Singh의 미국 특허 출원 제6,544,788호에 개시된 바와 같이, 1회용 바이오리액터는 그러한 전후 운동/공정에 의해 혼합을 실시하는 1회용 바이오리액터가 개시되어 있다. 이러한 공정은 제한적이고, 신속하고 효율적인 방식으로 사용될 수 없다. 구체적으로, 요동 운동은 백과 시스템에 응력을 부여하지 않도록 적은 수의 전후 운동으로 제한된다.
또한, 현재의 1회용 바이오리액터는 전체적으로 1회용 시스템을 포함하지 않는데, 즉 프로브, 센서 및 기타 구성요소가 일반적으로 다시 사용되고, 반복적으로 사용하기 전에 살균될 필요가 있다. 따라서, 당업계의 1회용 바이오리액터 시스템의 현재의 상태는, 특히 혼합 단계를 실행할 때에 효과적이지 않으며, 프로브, 센서 및/또는 기타 구성요소가 사용할 때마다 살균될 수 있도록 사용 사이마다 지연 시간(lag time)을 갖는다.
많은 구성요소가 1회용이고, 사용 사이마다 휴지 시간을 제한하며, 및/또는 개선된 혼합 시스템을 포함하는 비용 효율적인 1회용 바이오리액터 시스템에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명의 실시예는 종래 기술의 바이오리액터 시스템의 결점 및 단점을 해소하고, 개선된 1회용의 바이오리액터 시스템을 제공한다. 특히, 본 발명의 실시예는 혼합, 폭기 및/또는 공정의 제어를 제공하며, 바이오리액터를 동작하는 데 필요한 상당한 수(예컨대 대부분)의 부대 설비를 제거할 수 있다.
이를 위하여, 본 발명의 일부 실시예는 1회용 바이오리액터 백의 내부에 의해 구획되는 살균된 엔빌로프의 내부에 혼합 시스템의 1회용 구성 요소가 구비되는 1회용의 생물공정 백(bioprocess bag)을 기초로 하는 바이오리액터 시스템을 포함하며, 이로 인하여 엔빌로프를 요동시켜야 하는 필요성 또는 백 외부의 배관에 연동 펌프를 사용해야 하는 필요성이 제거된다. 또한, 본 발명의 일부 실시예는 전체적으로 1회용 솔루션(solution)을 제공하는데, 즉 프로브 및 센서를 포함한 모든 접촉면이 1회용일 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 실시예는 1회용 바이오리액터에 의해 제공된 살균된 엔빌로프의 마모 및 찢김(tear)을 감소시키고, 그에 따라 기계적 응력에 기인한 살균된 엔빌로프의 파열 가능성을 감소시키는 이점을 갖는다. 요동 이동에 의한 혼합을 필요로 하지 않는 본 발명의 실시예는 1회용 플라스틱 용기의 완전성을 중요한 것으로 고려하는 비살균 용례에서도 또한 이점을 갖는다.
따라서 본 발명의 일 실시예에 따르면, 처리할 생체 재료를 수용하고, 적어도 하나의 투입 포트와 적어도 하나의 배출 포트를 구비하는 1회용 용기; 적어도 하나의 채취 포트(harvest port); 상기 1회용 용기를 지지하는 지지 구조체; 상기 1회용 용기 내의 생체 재료의 하나 이상의 파라미터를 감지하는 하나 이상의 센서; 상기 1회용 용기의 내용물을 가열하고 서모스탯을 구비하는 가열 장치; 상기 1회용 용기 내에 수용된 생체 재료를 혼합하도록 바이오리액터 시스템과 함께 배치된 혼합 시스템을 포함하는 바이오리액터 시스템이 제공된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 지지 구조체와 이 지지 구조체 내에 위치 결정된 가요성 플라스틱 백 중 적어도 하나, 바람직하게는 이들 모두를 포함할 수 있는 바이오리액터 시스템이 제공된다. 1회용 용기는 플라스틱 가요성 백의 하부에 장착되는 임펠러 플레이트를 구비할 수 있고, 이 임펠러 플레이트는 포스트를 구비할 수 있다. 1회용 용기는 상기 포스트에 장착되는 임펠러 허브를 또한 포함할 수 있고, 이 임펠러 허브는 상기 포스트에 배치되는 적어도 하나의 임펠러 블레이드와 적어도 하나의 자석을 구비한다. 바이오리액터 시스템은 상기 지지 구조체에 인접하게 또는 그 내부에 마련되고 샤프트를 구비하는 모터와 이 모터의 샤프트에 장착되는 모터 허브를 더 포함할 수 있다. 상기 모터 허브는 적어도 하나의 자석을 구비할 수 있고, 상기 가요성 플라스틱 백을 지지 구조체 내에 장착할 때에, 상기 모터 허브는, 모터의 샤프트가 회전할 때에 임펠러 허브를 구동하기 위하여 모터 허브의 자석이 임펠러 허브의 자석과 정렬될 수 있도록 임펠러 플레이트와 정렬된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 지지 구조체, 상기 지지 구조체 내에 위치 결정되는 가요성 플라스틱 백을 포함할 수 있는 바이오리액터 시스템이 제공된다. 1회용 용기는 가요성 플라스틱 백의 하부에 장착된 임펠러 플레이트와, 제1 단부가 가요성 플라스틱 백의 내부에 위치 결정되고 제2 단부가 가요성 플라스틱 백의 외부에 위치 결정된 제1 샤프트와, 이 샤프트를 둘러싸는 시일과, 상기 샤프트의 제1 단부에 장착되는 임펠러 허브를 포함하고, 이 임펠러 허브는 상기 샤프트에 배치된 적어도 하나의 임펠러 블레이드를 구비한다. 바이오리액터 시스템은 상기 지지 구조체에 인접하게 또는 그 내부에 배치되는 모터를 또한 포함할 수 있고, 상기 가요성 플라스틱 백을 지지 구조체 내에 장착할 때에, 상기 샤프트의 제2 단부가 모터에 의해 구동된다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 이점 및 특징은 이하의 상세한 설명과 첨부 도면을 참고로 하면 더 명확하게 될 것이다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오리액터 시스템의 블록도이고,
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오리액터 시스템의 개략도이고,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 1회용 바이오리액터 백의 개략도이고,
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 바이오리액터 시스템용 혼합 시스템의 개략도이고,
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오리액터 시스템용 혼합 시스템의 개략도이고,
도 5a는 본 발명의 실시예에 따라, 임펠러 허브가 휴지 상태로 있을 때의 변형 가능한 임펠러 블레이드의 위치를 나타내는 임펠러 허브의 측면도이고,
도 5b는 도 5a에 도시된 실시예에 따른 임펠러 허브의 측면도로서, 임펠러 허브가 특정 속도로 회전할 때에 변형 가능한 임펠러 블레이드의 위치를 보여주고,
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따라 피벗 가능하게 고정된 임펠러 블레이드를 구비하는 임펠러 허브의 측면도이고,
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 1회용 바이오리액터에 적용된 기포 칼럼/에어-리프트 혼합기의 3가지 개념을 도시하는 도면이고,
도 8a는 하나 이상의 배플을 구비하는 지지 구조체/탱크의 사시도로서, 그러한 탱크 내에 배치된 1회용 바이오리액터 백은 배플에 형상에 합치되고,
도 8b는 기포/공기-리프트 혼합 시스템(도 7)과 지지 구조체의 내부 배플(도 8a)을 구비하는 본 발명의 실시예를 나타내는 개략도이다.
생물공정 용기(bio-process container)가 바이오리액터용 물질 접촉면을 형성한다. 이러한 용기는 바람직하게는 지지용 탱크 쉘(shell)과 같은 강성 구조체 내에 배치될 수 있는 가요성 백이다. 지지 구조체는 또한 가동 돌리(dolly)를 구비할 수 있으므로, 바이오리액터 시스템은 재료 처리 전에, 중에, 또는 후에 여러 위치로 이동할 수 있다.
바이오리액터에 필요한 기능을 가능하게 하도록, 백에는 유체 및 가스 운반을 허용하는 침투부(penetrations) 및 필터와, 혼합 인터페이스, 센서 및 기포 사이즈를 제어하는 스페어링 표면(sparing surface)과 같은 피팅이 제공된다. 바이오리액터로서의 용례를 위하여, 사용 전에 (중심의 생물공정 백과 모든 부착물, 침투부, 센서 등을 포함한) 용기를 살균 처리(예컨대 감마선 조사)할 수 있다. 살균 후에, 백의 내측, 배관 및 구성 요소는 살균 상태로 고려될 수 있어서, 용기의 내용물을 외측의 부유 오염물로부터 보호하는 "살균된 엔빌로프(envelope)"를 제공할 수 있다. 기포의 사이즈 및 분포는 유입 가스류를 1회용 바이오리액터의 내부에 부가하기 전에 다공질 표면으로 통과시킴으로써 제어될 수 있다. 또한 스페어링 표면은, 다공질 표면의 외면을 번갈아서 가압 및 감압(또는 진공 적용)시킴으로써 또는 다공질 표면의 한 부분을 따른 고속 유동에 의해 표면의 다른 부분을 따라 감압을 유도함으로써(예컨대, 공기를 튜브의 중앙에서 고속 유동시키고, 튜브의 일단에서 배출시켜, 튜브의 길이를 따라 진공을 발생시킴으로써) 발생하는 예컨대 베르누이 효과에 의해 세포 분리 장치로서 사용될 수 있다.
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 바이오리액터 시스템(100)은, 1회용 바이오리액터(102), 온도 제어기(106) 및 하나 이상의 센서 및/또는 프로브(108) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 열 교환기를 통한 온도 제어에 필요한 부대설비를 제거하기 위하여, 바이오리액터에 장착된 제어 시스템에 의해 가열 및/또는 냉각되는 폐루프 물재킷, 또는 전기 가열 블랭킷(104)이나 펠티에 가열 장치에 의한 가열이 제공될 수 있다. 가열 블랭킷은 바이오리액터(102)의 내용물의 온도를 감지하기 위한 서모커플(104a)을 구비할 수 있고, 이 서모커플은 바이오리액터(102)의 내용물의 설정 온도를 제어하도록 온도 제어기와 함께 동작한다. 필요에 따라 플라스틱의 절연 효과를 극복하기 위하여 백의 표면에 온도 전달 재료를 매립할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 1회용 바이오리액터는 플라스틱제의 가요성 백을 포함할 수 있고, 아울러 강성 재료(예컨대 플라스틱, 금속, 유리)를 또한 포함할 수 있다. 센서 및/또는 프로브는 센서 기기(132)에 연결되어 있고, 이 센서 기기의 출력은 단자판과 릴레이 중 어느 하나 또는 양자에 전송된다. 일반적으로 바이오리액터에 위치 결정된 임펠러를 구동하는 모터(112), 파워 조정기(114) 및 모터 제어기(116)를 구비하는 혼합 시스템(110)이 또한 제공될 수 있다.
또한, 바이오리액터에 장착된 제어 시스템에 의해 가열 및/또는 냉각되는 폐루프 물재킷에 의해 또는 탱크 상의 커버/재킷을 통한 표준 열 교환에 의해 냉각을 제공할 수 있다(가열 블랭킷이 가열/냉각용 장치에 구비될 수도 있고, 냉각 재킷과 별개로 있을 수도 있다). 또한 펠티에 냉각 장치에 의해 냉각을 제공할 수도 있 다. 예컨대, 펠티에 냉각 장치는 배출 공기 중의 가스를 응축시켜 배출 필터가 젖는 것을 방지하도록 배출 라인(예컨대, 공기를 감속시키는 큰 용적과 큰 표면적을 갖는 작은 백과 유사한 챔버)에 적용될 수 있다.
바이오리액터의 내용물에 살포하기 위한 (압축 또는 펌핑된) 공기, 산소 및/또는 CO2 가스(118)가 구비될 수 있다. 필터(120), 유량계(121) 및/또는 밸브(122; 예컨대 공압 밸브)가 인라인(in-line)으로 제공할 수 있고, 여기서 밸브는 예컨대 PC일 수 있는 제어기 시스템(115)에 의해 제어될 수 있다. 그러한 제어기 시스템은 1회용 바이오리액터 시스템으로의 공기, 액체 및 열을 제어하기 위하여 전기 시스템, 기계 시스템 및 공압 시스템의 조합을 포함할 수 있다. 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 밸브(122)는 솔레노이드 밸브(126)에 의해 제어될 수 있는 [예컨대 압축 공기/CO2(124)를 이용하는] 공압 액추에이터일 수 있다. 솔레노이드 밸브는 PC에 연결된 단자판(130)에 연결된 릴레이(128)에 의해 제어될 수 있다. 단자판은 PCI 단자판, USB/패러럴(parallel), 또는 파이어포트(IEEE 394) 단자판 접속을 포함할 수 있다.
도 1b에 도시된 바와 같이, 1회용 바이오리액터는 바람직하게는 지지 구조체(101)에 의해 지지되며, 이 지지 구조체는 베이스(103)의 상부에 장착되는 (예컨대 스테인리스 강제의) 탱크로서 도시되어 있고, 복수의 레그(105)를 구비한다. 탱크는 표준의 스테인리스강제 바이오리액터와 유사한 높이 및 직경을 갖도록 설계될 수 있다. 이러한 구조는 작은 벤치 바이오리액터 용적으로 축소될 수도 있고, (예컨대) 1000L의 작동 용적을 초과하여 확대될 수도 있다. 백이 바이오리액터 백 내로 돌출하는 형상에 합치되게 하여 혼합을 촉진하도록 경질 탱크 쉘(802)의 내부에 배플(800; 도 8a 및 도 8b 참조)이 설치될 수 있고, 이는 바람직하게는 원형 유동을 파괴하거나 및/또는 (예컨대) 소용돌이를 방지한다.
레그 중 적어도 하나(바람직하게는 모든 레그)가 로드 셀(107)일 수 있으며, 이들 로드 셀은 바이오리액터의 내용물의 중량 및/또는 탱크 및 탱크의 대응 구성요소의 중량을 추정하는 데 사용될 수 있다. 탱크는 시야 창(101a)을 포함할 수 있고, 이로 인하여 1회용 바이오리액터 내의 액체 수위를 볼 수 있다. 시야 창은 바이오리액터의 넓은 영역을 볼 수 있도록 사이즈가 정해질 수 있다. 탱크는 또한 센서/프로브 포트(101b) 및 출구(101c)를 구비할 수 있고, 이 출구에 배출 배관(101d)이 연결될 수 있다. 탱크의 상부에는, 유체, 가스 등을 바이오리액터에 첨가하거나 바이오리액터로부터 인출하기 위하여(예컨대 흡입/배출하기 위하여) 하나 이상의 연결부(101e; 예컨대, 튜브, 밸브, 개구)가 마련되어 있고, 이들 각각은 유량 센서(101f) 및/또는 필터(101g)를 포함할 수 있다. 탱크 상에 또는 탱크에 인접해서 유틸리티 타워(101h; utility tower)가 마련될 수 있고, 이 타워는 하나 이상의 펌프, 제어기 및 전자기기(센서 기기, 전자기기 인터페이스, 가압 가스 제어기 등)을 내장하는 데 사용될 수 있다.
센서/프로브 및 제어부는 중요 공정 파라미터를 모니터 및 제어하는데, 이들 파라미터는 (예컨대) 온도, 압력, pH, 용존 산소(DO), 용존 이산화탄소(pCO2), 혼합 속도, 가스 유속 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합을 포함한다. 바이오리액터에 의해 확립된 살균된 배리어를 손상시키지 않는 방식으로 바람직한 공정 제어를 달성할 수 있다. 특히 입구측 공기 필터의 상류에 있는 로타미터 또는 질량 유량계에 의해 가스 유량을 모니터 및/또는 제어할 수 있다.
1회용 광학 프로브는 인디케이터 염료를 함유하는 재료의 "패치(patch)"를 이용하도록 설계될 수 있으며, 이 패치는 1회용 바이오리액터 백의 내면에 장착되어 탱크의 창을 매개로 하여 백의 벽을 통해 읽혀질 수 있다. 예컨대, 감마선을 조사할 수 있는 생체 적합성 폴리머에 장착된 광학 패치 및 센서에 의해 용존 산소(DO) 및/또는 pH 및/또는 CO2 각각을 모니터 및 제어할 수 있고, 상기 폴리머는 백의 표면에 대해 밀봉되거나, 그 내부에 매립되거나, 그 외의 방식으로 부착된다.
입구측 공기 필터의 상류 및 출구측 공기 필터의 하류에 있는 표준의 압력 변환기에 의해 압력을 모니터 및 제어할 수 있다. 대안으로, (예컨대, Utah Medical 또는 Honeywell로부터 입수 가능한) 선반 기구(shelf device)를 들어올림으로써 또는 공기 입구 라인 및/또는 출구 라인에 티(tee)를 형성함으로써 1회용 바이오리액터의 살균된 엔빌로프 내측에 1회용 압력 센서를 사용할 수 있다. 상기 티의 표면은 살균 배리어를 유지하기 위하여 박막으로 덮일 수 있지만, 압력 판독에 영향을 끼치지 않도록 제조되어야 한다. 그 후 살균 배리어의 내측의 압력을 측정 및 제어하도록 표준 압력 변환기가 티에 설치될 수 있다.
도 2는 본 발명의 일부 실시예에 따른 1회용 바이오리액터(200)의 예를 도시 하고 있다. 도시된 바와 같이, 바이오리액터는 하나 이상의 포트(202)를 포함하고, 이들 포트는 바이오리액터의 내외로 가스 및/또는 유체를 추가 및 인출하도록 사용될 수 있다. 일반적으로 백의 바닥에 채취 또는 배출 포트(204)가 제공되므로, 중력을 사용하여 내용물을 바이오리액터의 외부로 지향시킬 수 있다. 프로브 및/또는 센서(206)는 바이오리액터의 측면에 일체로 될 수 있고, 센서 및/또는 프로는 마찬가지로 1회용일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 센서/프로브는 출력을 시각적으로 나타내는 광학 프로일 수 있다. 따라서 센서/프로브 포트(101b)는 센서/프로브의 상태를 시각적으로 모니터하도록 사용될 수 있다.
혼합 시스템의 한 부분이 바이오리액터와 일체로 될 수 있다. 구체적으로, 도 2에 도시된 바와 같이, 바이오리액터와 함께 구비된 혼합 시스템의 부분은 혼합 시스템의 한 부분(208), 즉 임펠러 플레이트 및 임펠러 허브를 포함할 수 있다. 임펠러 플레이트는 임펠러에 파워를 공급하는 모터의 구동 시스템에 연결되고, 또한 모터와 바이오리액터의 내부 사이에 시일을 제공한다.
본 발명의 일부 실시예는 하나 이상의 특별한 혼합 시스템을 제공하며, 이로 인하여 바이오리액터 시스템에 바이오리액터의 내용물을 저렴한 비용으로 교반하는 방법을 제공한다. 그러한 혼합 시스템은 HDPE(고밀도 폴리에틸렌) 및/또는 기타 감마선을 조사할 수 있는 생체 적합성 플라스틱과 같은 재료를 사용할 수 있다. 혼합 시스템의 하나 이상의 구성 요소는 재료의 블록을 기계 가공함으로써 제작될 수도 있고, 성형 및/또는 주조될 수도 있다.
그러한 혼합 시스템의 실시예가 도 3에 도시되어 있다. 이러한 실시예에 따 른 혼합 시스템은 자기 구동식 임펠러를 제공하고, 이에 따라 모터는 임펠러에 직접적으로 연결되지 않는다. 대신에, 모터 허브에 수용된 자석이 자성 인력에 의해 임펠러 허브에 수용된 자석을 구동한다. 적어도 모터 부분( 및 다른 모터 관련 부품)을 지지 구조체/탱크/돌리에 장착할 수 있다는 것만으로도 가치가 있는 일이다.
도시된 바와 같이, 시스템은 일반적으로 바이오리액터 벽(302)의 측부, 바람직하게는 하부에 장착된 임펠러 플레이트(300), 임펠러 허브(304), 모터(306), 모터 샤프트(308) 및 모터 허브(310)를 포함한다. 임펠러 플레이트는, 두 부분으로 이루어진 임펠러 플레이트의 두 절반부를 함께 가열 용접하고 이들 사이에 바이오리액터의 벽을 끼워 넣음으로써, 또는 두 절반부를 바이오리액터 벽에 용접함으로써 바이오리액터의 벽에 장착될 수 있다. 대안으로, 바이오리액터의 벽에 있는 개구로 인하여, 임펠러 플레이트의 중앙부가 바이오리액터의 외부로부터 내부로, 또는 그 반대로 연장될 수 있다. 그 후, 임펠러 플레이트 사이에서 바이오리액터의 벽을 밀봉하기 위하여 밀봉 링(도시 생략)을 임펠러 플레이트의 외주에 부착할 수도 있고, 바이오리액터 벽을 외주에 가열 용접할 수도 있다. 또 다른 대안으로는, 바이오리액터의 벽에 있는 작은 사이즈의 개구가 이 개구보다 약간 큰 임펠러 플레이트의 원주 에지와 함께 시일을 형성하도록 하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 하나의 중요한 특징은 임펠러 플레이트에 하나 이상의 다공질 요소 또는 한외여과 요소(301)를 채용하는 것에 관한 것이다. 이 요소를 사용하여 바이오리액터의 내외로 가스 또는 유체를 살포할 수 있다. 그러한 유체 살포 및/또는 첨가 또는 제거는 혼합 시스템(즉 임펠러 허브의 회전)과 관 련하여 사용될 수 있다. 이러한 살포는 리액터의 바닥 근처에서 혼합력(통상적으로 공기)을 사용하는 것이다. 상승하는 가스는 기포로 되고, 저밀도의 가스 포화 액체는 상승하여, 가스 희박 액체는 낙하 이동하여, 상부에서 하부로의 순환을 제공한다. 상승 액체의 경로는 백의 챔버 내측의 디바이더에 의해 또는 배플(전술한 부분 참조)을 매개로 안내될 수 있다. 예컨대, 그러한 백은 상부 및 바닥에 간격을 두고 백의 챔버를 수직으로 이분하는 플라스틱 시트를 포함할 수 있다. 상기 디바이더의 일측에만 가스가 부가될 수 있으므로, 가스와 가스 농후 액체는 일측 상에서는 배리어의 상부를 가로질러 상승하고, 타측 상에서는 디바이더 아래로 통과하게 하강하여 가스 부가 지점으로 복귀한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 회전 임펠러 아래의 고전단 영역(high shear zone)은 시스템의 성능 특성을 증가시킬 수 있다. (마크로, 마이크론, 서브마이크론 또는 나노 기공 사이즈를 갖는) 전술한 다공질 재료와 함께 사용할 때에, 전단 영역은 다양한 목적, 즉 가스 살포, 용기로부터 유체 인출, 고체/액체 또는 세포 배양 분리(예컨대 고체를 바이오리액터 내에 유지하고 유체 여과액을 제거하는 임의의 미립자 분리) 등을 실시하도록 사용될 수 있고, 그러한 예로는 세미 관류 배양 또는 연속 관류 배양, 세포 분리, 수지 분리 등이 있고, 생성물 또는 용질의 농도 또는 버퍼는 다공질 요소가 한외여과 범위로 있는 용례에서는 교환된다.
도 3에 도시된 실시예에 따르면, 임펠러 플레이트의 내부측은 포스트(312)를 포함할 수 있고, 이 포스트는 임펠러 허브(304)의 중앙 개구에 수용된다. 임펠러 허브는 바람직하게는 임펠러 플레이트의 표면 위에 약간의 거리를 두고 유지되어 이들 사이의 마찰을 방지한다. 임펠러 허브와 포스트 사이의 마찰을 최소화하기 위하여 임펠러 허브를 제조하는 데에 저마찰 재료를 사용할 수 있다. 대안으로, 마찰을 저감하도록 베어링(311)이 구비될 수 있다.
임펠러 허브는 바람직하게는 적어도 하나의 자석(314)을 포함하고, 바람직하게는 복수 개의 자석을 포함하며, 이 자석은 허브의 둘레에 위치 결정되어 있고, 바람직하게는 모터 허브(310)에 마련된 자석(316)의 위치에 대응한다. 임펠러 허브는 또한 하나 이상, 바람직하게는 복수 개의 임펠러 블레이드(318)를 구비한다. 임펠러에 매립된 자석이 용액, 슬러리 또는 분말로부터 철 입자 또는 자성 입자를 제거할 수 있다는 것은 가치가 있는 일이다.
모터 허브(310)는 일반적으로 모터(306)의 샤프트(308)의 중앙에 장착되어 있다. 자석(316)에 추가로, 모터 허브는 모터 허브와 임펠러 플레이트 사이의 마찰을 방지하도록 레이지-수잔 베어링(322; lazy-susan bearing)을 또한 포함할 수 있지만, 대안으로 마찰을 줄이기 위하여 저마찰 재료(예컨대 저마찰 플라스틱)를 사용할 수도 있다.
레이지 수잔 베어링은 모터 허브와 임펠러 플레이트 사이의 간격을 최소화하는 데에도 또한 기여한다. 임펠러 플레이트가 가능한 한 얇은 두께를 갖는 것이 바람직하지만, 종종 달성될 수 없다. 탱크의 규모가 증가함에 따라, 탱크와 임펠러 플레이트 내측의 정수압이 증가하며, 그 결과 임펠러 플레이트와 중앙 포스트의 하향 편향/변형이 발생될 수 있다. 변형이 방지되지 않으면, 임펠러 허브가 임펠러 플레이트 상에서 도달할 수 있게 되어 항력이 발생하며, 그에 따라 결합력이 감 소하고 마찰이 초래된다. 그 결과 입자가 바이오리액터의 내용물 내로 발산될 수 있다. 그에 따라 모터 허브의 중앙에 장착된 레이지-수잔 베어링이 임펠러 플레이트의 하면을 지지하여 정수압으로 인한 임펠러 플레이트의 편향을 방지하는 것을 도울 수 있다. 따라서 이러한 특징은 대규모 용례에서 임펠러의 적절한 작동을 보장하며, 토크 전달을 최대화하면서 매우 얇은 두께의 임펠러 플레이트를 사용할 수 있게 한다.
본원의 출원인은, 모터 허브로부터 자기 커플링을 경유하여 임펠러 허브로 전달되는 토크 강도를 이하의 사항 중 하나 이상에 의해 결정할 수 있다는 것을 알았다. 즉, 임펠러 플레이트의 두께와, 임펠러 허브와 플레이트 사이의 간격과 모터 허브와 플레이트 사이의 간격을 합친 폭을 집합적으로 포함하는 두 허브 사이의 간격의 폭; 모터 허브, 임펠러 플레이트 또는 임펠러 허브 내의 임의의 방해 철 또는 자기 물질을 회피하거나 제거하는 것(본 발명의 일부 실시예에서, 이것은 예컨대 혼합 시스템의 일부 구성 요소 또는 모든 구성 요소를 플라스틱으로 제조함으로써 달성된다); 자석의 개수; 자석의 자력; 동심 자석 링의 수; 허브의 중앙으로부터 자석까지의 거리.
따라서 두 허브 사이의 간격은 바람직하게는 약 0.001 인치 내지 0.750 인치 사이에서, 더 바람직하게는 약 0.125 인치 내지 약 0.500 인치 사이에서 조정될 수 있다. 사용된 자석의 수는 하나일 수 있지만, 바람직하게는 약 2개 내지 50개, 가장 바람직하게는 약 3 내지 10개일 수 있고, 그러한 자석은 약 1 내지 100 MGOe(million Gauss Oersted), 가장 바람직하게는 약 20 내지 50 MGOe의 자력을 갖 는다. 일 실시예에 따르면, 사용된 자석의 유형은 네오디뮴 자석의 등급이다. 바람직하게는 네오디뮴의 등급은 N38이고, 이는 38 MGOe의 최대 에너지 적(product)을 갖는다. 동심 자석 링의 수는 1개 내지 4개일 수 있고, 자석 링의 허브로부터의 거리는 약 0.250 인치 내지 약 16 인치이고, 가장 바람직하게는 약 0.500 인치 내지 12인치이다.
도 4는 기계 구동식 임펠러와 관련하여 혼합 시스템에 대한 변형예를 도시하고 있다. 도시된 바와 같이, 이 실시예는 일반적으로 임펠러 플레이트(400), 샤프트(405)가 있는 임펠러 허브(404), 샤프트(408)가 있는 외부 모터(406)를 구비한다. 임펠러 허브의 샤프트와 외부 모터의 샤프트 사이의 샤프트 연결은 당업자에게 알려져 있는 방식(예컨대, 기어 박스, 헥스 드라이브 등)으로 달성될 수 있다.
임펠러 플레이트는 그 하부에서 바이오리액터의 측부에 부착되는 것이 바람직하다. 임펠러 플레이트는 도 3의 실시예와 관련하여 언급한 임의의 방법에 의해 바이오리액터의 벽에 부차될 수 있다. 바이오리액터의 내외로 기체 또는 유체를 살포할 수 있도록 다공질, 미세-다공질, 또는 한외여과 요소(401)가 본 실시예에 구비될 수 있다.
도 4에 도시된 실시예에서, 임펠러 허브의 샤프트는 임펠러 플레이트의 중앙에 위치된 (베어링을 또한 포함할 수 있는) 시일(412)에 수용될 수 있다. 시일은 바이오리액터의 내용물이 오염되는 것을 확실히 방지한다. 임펠러 허브는 바람직하게는 임펠러 플레이트의 표면 이로 약간의 간격을 두고 유지되어 이들 사이의 마찰을 방지한다. 임펠러 허브는 또한 하나 이상, 바람직하게는 복수의 임펠러 블레 이드(418)를 구비한다.
또 다른 실시예(도 7 및 도 8b 참조)에서, 〔공기/가스(701)의 기포를 활용하는〕 버블 칼럼 또는 에어리프트 시스템이 1회용 바이오리액터 백과 함께 사용되며, 이는 리액터의 바닥 근처에 가스(예컨대 공기)를 추가함으로써 혼합력을 제공한다. 이러한 실시에는 버블 칼럼(700), 내부 흡출관(703; draft tube)가 있는 에어리프트 발효기(702) 및 외부 흡출관(705)이 있는 에어리프트 발효기(704)를 포함할 수 있다(기포의 방향은 화살표의 방향에 대응할 수 있다).
따라서 상승하는 가스는 기포로 되고, 저밀도의 가스 포화 액체는 상승하여, 가스 희박 액체는 낙하 이동하여, 상부에서 하부로의 순환을 제공한다. 상승하는 액체의 경로는 백의 챔버 내측의 디바이더에 의해 안내될 수 있다. 예컨대, 그러한 백은 상부 및 바닥에 간격을 두고 바이오리액터 백의 내부를 수직으로 이분하는 플라스틱 시트를 이용할 수 있다. 상기 디바이더의 일측에 가스가 부가될 수 있으므로, 가스와 가스 농후 액체는 일측 상에서는 배리어의 상부를 가로질러 상승하고, 타측 상에서는 디바이더 아래로 통과하게 하강하여 가스 부가 지점으로 복귀한다. 버블 칼럼/에어-리프트 시스템 및 방법을 전술한 임의의 임펠러 기초 혼합 시스템과 조합할 수 있다는 것만으로도 가치가 있는 일이다.
임의의 임펠러-타입 혼합 시스템에 있어서, 추가의 실시예는 가변 피치의 임펠러 블레이드에 관한 것일 수 있다. 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 가변 피치 블레이드는 선회되는 변형 가능한 블레이드 또는 임펠러 블레이드를 포함할 수 있다. 구체적으로 도 5a에 도시된 바와 같이, 임펠러 허브(500)는 변형 가능한 가 변 피치의 블레이드(502)를 구비할 수 있고, 이 블레이드는 임펠러 허브가 고정 상태일 때〔또는 임펠러 허브의 상면 및/또는 바닥면에 대하여 작은 각도(503)로 있을 때〕 실질적으로 기댄 위치로 있고, 임펠러 허브가 회전할 때에 임펠러 허브의 상면 및/또는 바닥면에 대해 각도(504)로 경사져 있다. 임펠러 허브와 함께 형성하는 블레이드의 각도는 임펠러 허브의 회전 속도에 의존할 수 있고, 그에 따라 임펠러가 보다 고속으로 회전함에 따라, 블레이드는 임펠러 블레이드의 상면 및/또는 바닥면에 대해 더욱 경사진다. 가요성을 갖는 임펠러 블레이드의 제작에 사용된 재료는 (본 발명의 일 실시예에 따라) 전술한 기능을 제공하도록 사용될 수 있다. 그러한 가요성 재료(예컨대 플라스틱, 공학 플라스틱)는 당업자에게 알려진 것이다.
도 6에 도시된 변형예에 따르면, 임펠러 허브(600)의 상면 및/또는 바닥면에 대한 임펠러 블레이드(602)의 피치는 블레이드를 임펠러 허브에 대해 수동으로 상대 회전시킴으로써 얻어질 수 있다. 이는 각 블레이드의 피벗 샤프트를 수용하는 각각의 개구를 갖는 임펠러 허브를 제작함으로써 달성될 수 있다. 샤프트는 임펠러 허브에 있는 각각의 개구의 사이즈보다 약간 크게 될 수 있다. 대안으로, 설정된 소정의 블레이드 피치를 갖는 임펠러 허브를 제작하여 바이오리액터 내부에 구비할 수 있다. 따라서 특정의 설정 피치를 갖는 바이오리액터 백은 개별적으로 제작될 수 있고, 특정의 용례에 유용하게 사용될 수 있다.
전술한 혼합 시스템은 시스템이 임의의 유형의 유체 또는 고체를 혼합할 수 있게 한다. 특히, 바이오리액터 내측의 유체는 세포 성장 용례를 위한 영양물 및 분해된 가스의 분포를 제공하도록 혼합될 수 있다. 동일한 1회용 용기를 사용하여 완충제 및 매개체 또는 다른 용액을 혼합할 수 있고, 여기서는 1회용 생성물 접촉 표면이 유리하다. 본 발명의 시스템은 또한 용기를 살균할 필요가 없거나 용기의 살균을 유지할 필요가 없는 용례를 또한 포함한다. 또한, 본 발명의 시스템은, 탱크가 바이오리액터 백 내에서 혼합되는 유체에 의해 오염되지 않는 방식으로 유체/혼합물/가스를 담고 있는 탱크를 제거 및 폐기할 수 있게 한다. 따라서, 탱크는 매 사용마다 세정되거나 살균될 필요가 없다.
예
자기 구동식의 HDPE 임펠러와, 혼합용의 HDPE 플레이트 및 샤프트와, 살포용의 다공질 HDPE 배관을 이용하여 150L 스케일의 항체 융합 단백질을 표현하는 CHO(포유류) 세포와 물을 혼합하여 테스트를 실시하였다. DO용 광학 패치가 용존 산소 모니터링 및 가스 유동의 피드백 제어를 제공하였다. 서모커플에 의해 백의 외면에 대한 온도를 제어하고, 전기 블랭킷에 의해 가열의 온/오프를 제공하였다. 이러한 시험 실행에서, 포유류 세포는 고밀도로 성장하고 높은 생존력으로 유지되어, 세포 배양을 위한 이러한 구조를 실현하기 위한 성공적인 감수 분열(successful reduction)을 나타내었다.
예 2 - 1회용 바이오리액터 시스템용의
이하의 사항은 본 발명의 실시예에 따른 1회용 바이오리액터 백(예컨대 도 1b를 또한 참조)을 구비하는 예시적인 바이오리액터 시스템용 구성 요소의 목록이다.
서브어셈블리 구성 요소 QTY 설명/옵션
구성품 수량 설명
탱크의 탱크 쉘 1 설비를 구비한 316SS 탱크 쉘
탱크의 코일 및 절연체 1 탱크 쉘 둘레를 감싸는 열전달 경로
온도 제어 유닛 1 메인 스키드 제어기에 일체로 된 자립형 TCU
탱크의 재킷 호스 1 TCU와 탱크 코일 사이의 연결부
탱크의 시야 유리 1 탱크 셀 측의 시야 창
배관 관리기 1 탱크의 상부에 배관 그로밋을 구비한 패널
I&C pH 프로브 및 분석기 2
용존 산소 및 분석기 2
로드 셀 3
로드 셀 분석기 1
서모커플 5
유량계 - 살포부 1 살포 요소로의 유동을 국부적으로 시각적으로 표시하는 로타미터
유량계 - 헤드 스윕(head sweep) 1 헤드스페이스로의 유동을 국부적으로 시각적으로 표시하는 로타미터
유량 스위치- 배출 라인 1 필터의 유동 또는 막힘을 표시하는 유량 검출기
질량 유량 제어기 - 헤드 스윕 1
질량 유량 제어기 - 살포부 4
산 공급 펌프 1 연동 펌프 - 소형
기본 공급 펌프 1 연동 펌프 - 소형
반정형물 공급 펌프 1 연동 펌프 - 소형
매체 공급 펌프 1 연동 펌프
배출 펌프 1 연동 펌프
교반기 모터, 리듀서, 드라이브 헤드 1
교반기 제어기 1 밸더 1/2 HP 워시다운 듀티 또는 등가물
파워 분배기 1 밸더 워시다운 듀티 또는 등가물
I/O 캐비넷 및 스위치 1
PLC 컨트롤러 1
조작자 인터페이스
이상 본 발명의 일부 실시예를 설명하였지만, 전술한 내용은 단지 예시적인 것이며, 한정의 의도는 없이 예로서만 제공된 것이다. 당업자가 알 수 있는 수많은 변형예 및 다른 실시예는 첨부의 청구범위 및 그 균등물에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

Claims (29)

  1. 바이오리액터 시스템으로서,
    처리할 생체 재료를 수용하고, 적어도 하나의 투입 포트와 적어도 하나의 배출 포트를 구비하는 1회용 용기;
    적어도 하나의 채취 포트(harvest port);
    상기 1회용 용기를 지지하는 지지 구조체;
    상기 1회용 용기 내의 생체 재료의 하나 이상의 파라미터를 감지하는 하나 이상의 센서;
    상기 1회용 용기의 내용물을 가열하고 서모스탯을 구비하는 가열 장치;
    상기 1회용 용기 내에 수용된 생체 재료를 혼합하도록 바이오리액터 시스템과 함께 배치된 혼합 시스템
    을 포함하는 바이오리액터 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 1회용 용기는 플라스틱 용기 또는 가요성 플라스틱 백을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 1회용 용기는 하나 이상의 배플을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혼합 시스템은 용기의 내부에 위치 결정된 디바이더와 관련하여 기포 탑(bubble column)을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 혼합 시스템은, 상기 용기의 내부의 하부에 위치 결정되고 용기의 외부에 있는 모터에 의해 구동되는 임펠러를 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 상기 임펠러는 상기 모터에 자기적으로 결합되는 것인 바이오리액터 시스템.
  7. 제5항에 있어서, 상기 임펠러는 상기 모터에 기계적으로 결합되는 것인 바이오리액터 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 상기 가열 장치는 1회용 용기를 유지하도록 용기의 외면에 배치되는 재료의 영역을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 상기 가열 장치는, 1회용 용기를 유지하도록 용기 외면의 적어도 일부 둘레를 감싸는 온수 또는 냉각수를 포함하는 금속 재킷 또는 재료의 블랭킷을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 가열 장치는 1회용 용기의 내부에 또는 외부에 위치 결정되는 것인 바이오리액터 시스템.
  11. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 센서는 용존 산소, 용존 이산화탄소, 혼합 속도, 유동 속도, 온도, pH 및 압력 중 적어도 하나를 감지하는 센서를 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  12. 제1항에 있어서, 바이오리액터 시스템을 제어하는 컴퓨터를 더 포함하는 바이오리액터 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 공기 공급부, 이산화탄소 공급부 및 산소 공급부 중 적어도 하나를 더 포함하는 바이오리액터 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 상기 지지 구조체를 이동시키는 운반 수단을 더 포함하는 바이오리액터 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 상기 운반 수단은 돌리(dolly)를 더 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  16. 지지 구조체;
    상기 지지 구조체 내에 위치 결정된 가요성 플라스틱 백;
    상기 지지 구조체에 인접하게 또는 그 내부에 마련되고 샤프트를 구비하는 모터;
    상기 모터의 샤프트에 장착되고 적어도 하나의 자석을 구비하는 모터 허브
    를 포함하는 바이오리액터 시스템으로서,
    상기 가요성 플라스틱 백은, 그 백의 하부에 장착되고 포스트를 구비하는 임펠러 플레이트와, 상기 포스트에 장착되는 임펠러 허브를 포함하고, 이 임펠러 허브는 상기 포스트에 배치되는 적어도 하나의 임펠러 블레이드와 적어도 하나의 자석을 구비하며,
    상기 가요성 플라스틱 백을 지지 구조체 내에 장착할 때에, 상기 모터 허브는, 모터의 샤프트가 회전할 때에 임펠러 허브를 구동하기 위하여 모터 허브의 자석이 임펠러 허브의 자석과 정렬될 수 있도록 임펠러 플레이트와 정렬되는 것인 바이오리액터 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 상기 모터 허브는 레이지-수잔(lazy-susan) 베어링을 더 포함하고, 이 베어링은 베어링의 일부가 임펠러 플레이트의 일측과 접촉하도록 허브 내에 위치 결정되는 것인 바이오리액터 시스템.
  18. 제16항에 있어서, 상기 임펠러 플레이트는, 가요성 플라스틱 백의 내부와 가요성 플라스틱 백의 외부 사이에서 1 방향 또는 2 방향 유체 연통을 허용하도록 배 치된 적어도 하나의 다공질 요소를 더 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 상기 유체 연통은, 가요성 플라스틱 백의 내부에 가스 살포(gas sparge)를 도입하거나, 가요성 플라스틱 백의 내부로부터 유체를 제거하는 것을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  20. 제16항에 있어서, 적어도 하나의 임펠러 블레이드는 가변 피치의 임펠러 블레이드를 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 상기 임펠러 블레이드의 피치는 임펠러 허브의 회전 속도에 따라 변경되는 것인 바이오리액터 시스템.
  22. 제20항에 있어서, 상기 임펠러 블레이드의 피치는 수동으로 조정되는 것인 바이오리액터 시스템.
  23. 지지 구조체;
    상기 지지 구조체 내에 위치 결정되는 가요성 플라스틱 백;
    상기 지지 구조체에 인접하게 또는 그 내부에 배치되는 모터
    를 포함하는 바이오리액터 시스템으로서,
    상기 가요성 플라스틱 백은, 이 백의 하부에 장착된 임펠러 플레이트와, 제1 단부가 가요성 플라스틱 백의 내부에 위치 결정되고 제2 단부가 가요성 플라스틱 백의 외부에 위치 결정된 제1 샤프트와, 이 샤프트를 둘러싸는 시일과, 상기 샤프트의 제1 단부에 장착되는 임펠러 허브를 포함하고, 이 임펠러 허브는 상기 샤프트에 배치된 적어도 하나의 임펠러 블레이드를 구비하며,
    상기 가요성 플라스틱 백을 지지 구조체 내에 장착할 때에, 상기 샤프트의 제2 단부가 모터에 의해 구동되는 것인 바이오리액터 시스템.
  24. 제23항에 있어서, 상기 임펠러 플레이트 및/또는 시일은 베어링을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  25. 제23항에 있어서, 상기 임펠러 플레이트는 가요성 플라스틱 백의 내부와 가요성 플라스틱 백의 외부 사이에서 1 방향 또는 2 방향 유체 연통을 허용하도록 배치된 적어도 하나의 다공질 요소를 더 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  26. 제25항에 있어서, 상기 유체 연통은, 가요성 플라스틱 백의 내부에 가스 살포를 도입하거나, 가요성 플라스틱 백의 내부로부터 유체를 제거하는 것을 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  27. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 임펠러 블레이드는 가변 피치의 임펠러 블레이드를 포함하는 것인 바이오리액터 시스템.
  28. 제27항에 있어서, 상기 임펠러 블레이드의 피치는 임펠러 허브의 회전 속도에 따라 변경되는 것인 바이오리액터 시스템.
  29. 제27항에 있어서, 상기 임펠러 블레이드의 피치는 수동으로 조정되는 것인 바이오리액터 시스템.
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