JP2021530225A - 内因性タンパク質のレベルを低下させることによって生物学的産物の産生を改善する方法 - Google Patents
内因性タンパク質のレベルを低下させることによって生物学的産物の産生を改善する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願特許第62/697,480号(2018年7月13日出願)に対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
産生細胞などの細胞中の内因性タンパク質のレベルを低下させることと、
それにより産物を製造することと、を含む、方法に関する。
産生細胞などの細胞を提供することと、
産生細胞などの細胞中の内因性タンパク質のレベルを低下させることと、
組換えポリペプチドなどの産物を産生するために好適な条件下で細胞を培養することと、
それにより産物を製造することと、を含む、方法に関する。
本明細書に記載の方法に好適な産物としては、組換えタンパク質などのポリペプチド、DNAもしくはRNA分子などの核酸分子、多量体タンパク質もしくは複合体、ウイルス様粒子、小胞、もしくはエクソソームなどの脂質封入粒子、または他の分子が挙げられる。ある実施形態において、産物は、組換えポリペプチドなどのポリペプチドである。例えば、組換えポリペプチドは、発現が困難なタンパク質、または複合体および/または非天然構造を有するタンパク質、例えば、次世代生物学的タンパク質、例えば、二重特異性抗体分子、融合タンパク質、またはグリコシル化タンパク質でよい。
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の産物を産生するための組換え細胞などの細胞、例えば、産生細胞、かかる細胞を操作する方法、および細胞を使用するための方法である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明に関連する当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施および/または試験に使用することができるが、好ましい材料および方法が本明細書に記載される。本発明の説明および特許請求の範囲において、以下の用語は、定義が提供される、定義方法に従って使用される。
本開示は、部分的には、細胞、例えば産生細胞における産物、例えば、組換えポリペプチドの製造方法であって、細胞、例えば、産生細胞における1つ以上の内因性タンパク質のレベルを低下させることを含む、方法に関する。理論に拘束されることを望むものではないが、1つ以上の内因性タンパク質のレベルを低下させることによって、1つ以上の産生細胞の特性(例えば、特異的産生速度(qP)、成長速度、産物収率、および/または生存細胞濃度)を改善することができると考えられる。内因性タンパク質は、小胞体またはゴルジ内の空間および/またはリソース(例えば、翻訳、翻訳後処理、および分泌空間/リソース)を消費し、産生細胞が産物、例えば、組換えポリペプチドを産生するために利用可能な容量を低下させ得る。内因性タンパク質は、細胞、例えば産生細胞に対する機能性の観点から互いにさらに冗長であってもよく、または生体製造、例えば、バイオリアクターおよび細胞培養物の人工環境における細胞生存率もしくは成長に不必要であってもよい。
本明細書に記載の方法においてレベルが低下され得る内因性タンパク質としては、非必須(例えば、細胞成長および/または生存性に、例えば、生体製造環境において)、レベルが低下されない場合がある他の内因性タンパク質と機能的に冗長であるもの、ならびに/または分泌されたタンパク質が挙げられる。本明細書の開示および当業者は、最小限の実験で、細胞、例えば、CHO細胞のどの内因性タンパク質が非必須、冗長、および/または分泌タンパク質であるかを認識することができるであろう。
本開示は、部分的には、細胞、例えば、産生細胞における産物、例えば組換えポリペプチドの製造方法を対象とし、本方法は、細胞、例えば産生細胞における1つ以上の内因性タンパク質のレベルを低下させることを含む。ある実施形態において、細胞、例えば産生細胞における内因性タンパク質のレベルを低下させることは、内因性タンパク質をコードする遺伝子のコピーを除去する、例えばノックアウトすることを含む。ある実施形態では、細胞、例えば産生細胞における内因性タンパク質のレベルを低下させることは、細胞のゲノムから内因性タンパク質をコードする遺伝子のすべて(例えば、両方)のコピーを除去すること、例えばノックアウトすることを含む。ある実施形態において、細胞、例えば産生細胞における内因性タンパク質のレベルを低下させることは、内因性タンパク質をコードする遺伝子に作動可能に結合された調節核酸配列、例えばプロモーターまたはエンハンサーを除去すること、例えば、ノックアウトすることを含む。ある実施形態において、細胞、例えば産生細胞における内因性タンパク質のレベルを低下させることは、内因性タンパク質をコードする遺伝子に作動可能に結合された調節核酸配列、例えばプロモーターまたはエンハンサーのすべて(例えば、両方)のコピーを除去すること、例えばノックアウトすることを含む。
本明細書に提供されるのは、細胞、細胞または細胞株、ならびに細胞、例えば産生細胞内の内因性タンパク質のレベルを低下させることによって、産物の高収率を産生するための方法、細胞または細胞株、ならびに/または産物の品質を改善するための組成物(例えば、産物、例えば、産生される組換えポリペプチドのレベルを増加させる)である。本明細書に記載の産物は、ポリペプチド、例えば組換えタンパク質、多量体タンパク質もしくは複合体、脂質封入粒子、例えば、ウイルス様粒子、小胞、もしくはエクソソーム、または他の分子を含む。一実施形態において、産物はポリペプチド、例えば組換えポリペプチドである。一実施形態において、産物はエクソソームである。例えば、組換えポリペプチドは、発現が困難なタンパク質、または複合体および/または非天然構造を有するタンパク質、例えば、次世代生物学的タンパク質、例えば、二重特異性抗体分子、融合タンパク質、またはグリコシル化タンパク質でよい。
本明細書に開示される方法および細胞または細胞株は、様々な産物を産生するために、様々な細胞株を評価するために、またはバイオリアクターもしくは処理容器もしくはタンクで使用するために、またはより一般的には任意の供給源で使用するために、様々な細胞株の産生を評価するために使用することができる。本明細書に記載されるデバイス、施設、および方法は、原核細胞株および/または真核細胞株を含む任意の所望の細胞株を培養するのに好適である。さらに、実施形態では、デバイス、施設、および方法は、懸濁細胞またはアンカージ依存性(付着性)細胞の培養に好適であり、ポリペプチド産物または細胞、ならびに/または細胞療法および/またはウイルス療法で使用されるものなどの医薬品および生薬製品の産生のために構成される産生動作に好適である。
一態様において、本開示のバイオリアクターまたは本開示の方法によって利用されるバイオリアクターは、単回使用バイオリアクターである。
・産生培養物が採取されている間のバイオリアクターの機能的設定は、バイオリアクターから出る培養物が十分に酸素化され、溶解酸素を次の処理ステップに運ぶことを保証する上で重要である。細胞培養が標的温度に達して採取工程を開始すると、産生培養物の酸素化を拮抗する可能性が高いすべてのプロセス制御が阻害されることを確認する。これらには、活性である場合のスパージ窒素ガス流量の阻害、活性である場合のオンデマンドCO2ガス流量制御の阻害、活性である場合のオンデマンドアルカリ制御の阻害、および活性である場合の飼料適用の阻害が含まれ得る。
・容器または単回使用バッグには、回収された上清が表面通気を通して酸素化するのに十分な軸方向バルク混合を提供する攪拌器/ミキサーがある。
・容器または単回使用バッグシェルは、容器含有量の温度が、例えば、室温から4時間以内に+5℃に達し、同様の期間内に+5℃から室温まで加熱することを可能にするために、適切なサイズのサーモサーキュレーターでジャケットを被っている。
・容器または単回使用バッグシェルには、適切なサイズの空気および酸素ガス質量流量コントローラが取り付けられており、空気、酸素、または酸素濃縮ガスとの頭部空気通気を可能にする。
・容器または単回使用バッグおよびシェルには、オーバーレイガスフィルタ(操作規模に適した流量の空気および酸素ガスに適している)と、操作規模に適した流量の空気および酸素ガスに適した出口ガスベントフィルタが装備されており、上清濾液収集前に採取容器を空気または空気と酸素の任意の所与のブレンドで満たすために、上清濾液の酸素化を>40%を超え、上清濾液収集中および収集が完了すると空気飽和度が500%以下に促進される。
・容器または単回使用のバッグとシェルには、圧力センサと安全インターロックが装備されており、圧力が操作規模と容器設計の安全限界を超えている場合は、ヘッドスペースガスを停止する。
・容器または単回使用バッグおよびシェルには、pH、DOT、酸化還元および温度用のプロセスセンサポートが取り付けられている。容器またはバッグ内のプローブ位置は、動作規模に適した最低動作容積での監視を可能にする。
・容器または単回使用バッグには、容器の上部に液体の流れを容器壁に誘導し、液体が容器壁にカスケードダウンするよう促進する内部ノズルを装着したポートを備えた追加ポートが取り付けられている。
一態様において、本開示は、本明細書に記載の産物、例えば、組換え産物を産生する細胞または細胞株を操作または作製するための方法および組成物に関する。別の態様では、本開示は、改善された、例えば、解離の減少、生産性の増加、および/または産物の品質を有する細胞または細胞株を操作または作製するための方法および組成物に関する。
i)ジスルフィド結合スクランブルの増加または減少(例えば、例えば、抗体分子産物に対するジスルフィド結合スクランブルの増加または減少の結果としての所望のアイソフォームまたは構造の増加または減少)、
ii)非凝集産物の量(amount)もしくは量(quantity)の増加(または凝集産物の量もしくは量の減少)、
iii)適切に折り畳まれた産物もしくは組み立てられた産物の量(amount)もしくは量(quantity)の増加(または折り畳まれていない、折り畳まれていない、部分的に組み立てられている、もしくは組み立てられていない産物の量(amount)もしくは量(quantity)の減少)、または折り畳まれていない、折り畳まれていない、部分的に組み立てられていない、もしくは組み立ていない産物に対する適切に折り畳まれた産物もしくは組み立てられた産物の比率の増加、
iv)全長産物の量または量の増加(または産物の断片化の減少)、
v)所望の翻訳後修飾の増加(または未修飾もしくは誤って修飾された産物の減少)、
vi)グリカン不均一性の増加または減少(例えば、グリコシル化産物について)、
vii)機能性産物の量(amount)もしくは量(quantity)の増加(もしくは非機能性もしくは機能不全産物の量(amount)もしくは量(quantity)の減少)、または機能性もしくは機能不全産物に対する比の増加。
中国のハムスター卵巣(CHO)細胞は、バイオ医薬品の生成のための世界初の生産シャーシである(Walsh,2014)。これらの細胞を接着細胞株から静止細胞に発達させ、次いで過剰発現および合成エレメントを利用して細胞を操作して力価、成長速度、および細胞特異的組換えタンパク質産生速度(qP)を高めることに莫大な時間、労力および費用を費やすが、細胞シャーシおよびゲノムは前駆体チャイニーズハムスターと効果的に同じままである。このため、細胞はしばしば完全に人工的な環境の代わりに中国のハムスター内に存在したかのように振る舞う。これは、依然としてコードされ、その後細胞株によって発現されるいくつかの一見機能的に冗長な遺伝子によって例示される。CHOゲノムを正常にノックダウンまたはノックアウトし、細胞または産物特性の向上につながった遺伝子の文献例がある。これには、特定の生産性の向上のためのCers2およびTbc1D20のノックダウン(Pieper et al.,2017)、Fut8 (フコシル化を除去するため)、BakおよびBax(アポトーシスに対するより高い耐性のため)(Grav et al.,2015)、ならびに内因性CHOグルタミン合成酵素の除去が含まれる(Bebbington et al.,1992;Cockett,Bebbington,&Yarranton,1990)。CHOについての最近のゲノム配列(Lewis et al.,2013;Xu et al.,2011)、およびゲノム編集技術の急速な進歩(Cong,Ran,Cox,Lin,&Barretto,2013; Ran et al.,2013)を伴う個々の遺伝子のノックダウンまたはノックアウトによって示された有望性は、CHO遺伝子コード内の冗長エレメントのより大きなスクリーニングの機会を提示している。
・発現していない遺伝子(マッピングされた100万リード当たりのエキソンモデルのキロベース当たりのフラグメント(FPKM)<0.3)(TPM<0.4)
・低発現遺伝子(0.3≦FPKM<3)(0.4≦TPM<4)
・中程度発現遺伝子(3≦FPKM<30)(4≦TPM<40)
・高発現遺伝子(30≦FPKM<100)(40≦TPM<133.33)
・非常に高度に発現された遺伝子(FPKM≧100)(TPM≧133.33)
・SignalP 4.1−(デフォルト設定−真核生物)−http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/
・TargetP 1.1−(デフォルト設定−非植物)−http://www.cbs.dtu.dk/services/TargetP/
・SecretomeP 2.0−(設定を哺乳類に変更)−http://www.cbs.dtu.dk/services/SecretomeP/
・TMHMM 2.0−(デフォルト設定)−http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/
1.すべての転写産物は、バイオリアクター内の培養全体を通して非常に高い
2.すべてにハイライトされたキーワードが少なくとも1つ含まれている(表E1)
3.個々の評価が行われたポイント2と競合しない限り、すべての必須キーワードが削除されている(表E2)
4.すべて、複数のバイオインフォマティクスツールによって分泌タンパク質であると予測される
5.Lonza ICプロテオミクスに対するマッチングの試み
6.以前に公開されたCHO EC存在量データと一致しようとした
7.Mus musculus Uniprotデータを利用した糖質および糖質/AAの同定の試み
8.定義された基準に従ってランク付けされた(表E4)
指定された遺伝子、例えば、内因性タンパク質、例えば、細胞外タンパク質、分泌タンパク質、および/または冗長タンパク質をコードする遺伝子(例えば、実施例1、例えば、表E5で決定された遺伝子)の高度に特異的な標的化ノックダウンを、Cas9ヌクレアーゼの使用を通じて実施し、組換えタンパク質産生への影響を評価した。GFPに融合した強化特異性Cas9(eCas9 1.1)(Slaymaker et al.,2016) 2Aペプチドを使用することにより、Cas9ヌクレアーゼ活性を有する細胞の高スループット単離が可能になり、多重ゲノム編集を可能にする可能性がある(Lonowski et al.2017 Nat Protoc.2017 Mar;12(3):581−603.doi:10.1038/nprot.2016.165)。
実施例2に提示されるデータは、細胞内の非必須、冗長、および/または分泌された内因性タンパク質をコードするいくつかの内因性遺伝子を個別にノックアウトして、CHO細胞株からのMabの収率を増加させることができることを部分的に示唆している。細胞分泌装置をトランジットする内因性タンパク質の数が非常に高いため、この戦略を使用して得られるqPの増加を最大化するために、必須、冗長、および/または分泌された内因性タンパク質をコードする複数の遺伝子を除去する必要がある可能性が高い。これを試験するために、遺伝子は、個々にノックアウトしたときのqPの最も高い増加と相関した、遺伝子標的Lamb1、Mfge8、Sbsn、C1S、C1R、Nid1、Dcn、B2M、およびCluを、実施例1および2の技法(表E6)を使用してGS−CHOK1SV細胞株内のランダムな3つ組の組み合わせでノックアウトしたが、同じCHO染色体上に位置する標的の組み合わせ(C1SおよびC1R、Mfge8およびNid1、ならびにDcnおよびClu)を避けて、大規模なゲノム組換えのリスクを低減した。3つ組で組み合わせると、遺伝子標的のいくつかの組み合わせは、平均力価およびqPの実質的な増加と相関し、例えば、C1S、Dcn、およびLamb1は、gRNAを欠くpX458ベクターでトランスフェクトした対照GS−CHOK1SV細胞と比較して、トリプルノックアウトプールで組み合わせると、力価が25%およびqPが28%の平均的な増加を示した(表E7)。
Bebbington,R.C.,Renner,G.,Thomson,S.,King,D.,Abrams,D.,&Yarranton,G.T.(1992).High level expression of a recombinant antibody from myeloma cells using a glutamine synthetase gene as an amplifiable selectable marker.Nature Biotechnology,10,169−175.
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Cockett,I.M.,Bebbington,R.C.,&Yarranton,T.G.(1990).High level expression of tissue inhibitor of met alloproteinases in chinese hamster ovary cells using glutamine synthetase gene amplification.Nature Biotechnology,8,662−667.https://doi.org/10.1038/nm0798−822
Cong,L.,Ran,F.,Cox,D.,Lin,S.,&Barretto,R.(2013).Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems.Science,339 (6121),819−823.https://doi.org/10.1126/science.1231143.Multiplex
Grav,L.M.,Lee,J.S.,Gerling,S.,Kallehauge,T.B.,Hansen,A.H.,Kol,S.,...Kildegaard,H.F.(2015).One−step generation of triple knockout CHO cell lines using CRISPR/Cas9 and fluorescent enrichment.Biotechnology Journal,10(9),1446−1456.https://doi.org/10.1002/biot.201500027
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Lewis,N.E.,Liu,X.,Li,Y.,Nagarajan,H.,Yerganian,G.,O’Brien,E.,… Palsson,B.O.(2013).Genomic landscapes of Chinese hamster ovary cell lines as revealed by the Cricetulus griseus draft genome.Nature Biotechnology,31 (8),759−765.https://doi.org/10.1038/nbt.2624
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Ran,F.A.,Hsu,P.D.,Wright,J.,Agarwala,V.,Scott,D.A.,&Zhang,F.(2013).Genome engineering using the CRISPR−Cas9 system.Nature Protocols,8 (11),2281−2308.https://doi.org/10.1038/nprot.2013.143
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Walsh,G.(2014).Biopharmaceutical benchmarks 2014.Nature Biotechnology ,32 (10),992−1000.
Xu,X.,Nagarajan,H.,Lewis,N.E.,Pan,S.,Cai,Z.,Liu,X.,… Wang,J.(2011).The genomic sequence of the Chinese hamster ovary (CHO)−K1 cell line.Nature Biotechnology,29 (8),735−741.https://doi.org/10.1038/nbt.1932
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に多くの等価物を認識するか、または通常の実験のみを使用して確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (63)
- 産生細胞などの細胞中で組換えポリペプチドなどの産物を製造する方法であって、
産生細胞などの前記細胞中の内因性タンパク質のレベルを低下させることと、
それによって前記産物を製造することと、を含む、方法。 - 前記細胞が産生細胞である、請求項1に記載の方法。
- 組換えポリペプチドなどの前記産物を産生するために好適な条件下で前記細胞を培養することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 産生細胞などの細胞を提供することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 産生細胞などの細胞において、組換えポリペプチドなどの産物を製造する方法であって、
産生細胞などの細胞を提供することと、
産生細胞などの前記細胞中で内因性タンパク質のレベルを低下させることと、
組換えポリペプチドなどの前記産物を産生するために好適な条件下で前記細胞を培養することと、
それによって前記産物を製造することと、を含む、方法。 - 前記産物を採取すること、例えば、産生混合物から前記産物を分離すること、および/または本明細書に記載される方法または当技術分野で既知の方法などによって、産物の精製された調製物を提供することをさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 産生細胞などの細胞の作製方法であって、
産生細胞などの前記細胞中の内因性タンパク質のレベルを低下させることを含み、
産生細胞などの前記細胞は、組換えポリペプチドなどの産物を発現することができる、方法。 - 産生細胞などの細胞を提供することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、非必須タンパク質である(例えば、前記タンパク質のレベルの低下または完全な喪失は、細胞生存率または産物産生に著しく有害な影響を及ぼさない)、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、細胞外タンパク質である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、分泌タンパク質である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、ゴルジ装置に局在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、小胞体(ER)に局在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、冗長タンパク質である(例えば、前記タンパク質の機能性または活性が、前記細胞内に存在する別の内因性タンパク質の機能性または活性と著しく(例えば、部分的または完全に)重複する)、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、例えば、表E1のキーワードとの関連、表E2のキーワードとの非関連、および/または分泌タンパク質であると予測されることによって、実施例1の方法によって同定および/または選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内因性タンパク質が、表E5から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、またはそれ以上(例えば、20個以上)の内因性タンパク質のレベルが低下する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 表E6に列挙される遺伝子の組み合わせの1つ、2つ、または3つの遺伝子によってコードされる内因性タンパク質のレベルが低下する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞中の内因性タンパク質のレベルを低下させることが、前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子のコピーを前記細胞のゲノムからノックアクトすること、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列をノックアクトすることなどの除去することを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞内の内因性タンパク質のレベルを低下させることが、前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子のすべて(例えば、両方)のコピーを前記細胞のゲノムからノックアクトすること、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列をノックアウトすることなどの除去することを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- ノックアウトなどの除去することは、前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列に、欠失、置換、または挿入変異を導入することを含み、例えば、前記変異は前記内因性タンパク質の発現レベルを低下させる、請求項19または20に記載の方法。
- ノックアウトなどの除去することは、前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、またはそれよりも多くの塩基対の欠失または挿入を導入することを含む、請求項21に記載の方法。
- ノックアウトなどの除去することは、前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列に、異なる塩基対に対して、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、またはそれよりも多くの塩基対を置換すること(例えば、トランジションまたはトランスバージョン変異)を含む、請求項21に記載の方法。
- ノックアウトなどの除去することは、前記内因性タンパク質をコードする遺伝子、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列に特異的な、Cas9分子などのCRISPR−Cas9分子をRNA(例えば、gRNA、sgRNA、および/またはtracrRNA)と組み合わせて使用することを含む、請求項19〜23のいずれか1項に記載の方法。
- CRISPR−Cas9分子を使用することは、
前記内因性タンパク質をコードする遺伝子、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列に特異的な、CRISPR−Cas9分子(例えば、Cas9分子)、例えば、およびRNA(例えば、gRNA、sgRNA、および/またはtracrRNA)を前記細胞内に提供すること、あるいは
前記内因性タンパク質をコードする遺伝子、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列に特異的な、CRISPR−Cas9分子(例えば、Cas9分子)、例えば、およびRNA(例えば、gRNA、sgRNA、および/またはtracrRNA)をコードする核酸を前記細胞内に提供すること、を含む、請求項24に記載の方法。 - 前記細胞における内因性タンパク質のレベルを低下させることは、例えば前記内因性タンパク質をコードするmRNAなどの核酸、またはそれに作動可能に連結されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列に結合することができるsiRNAを使用することを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- siRNAを使用することは、
前記細胞内にsiRNAを提供すること、または
前記細胞内に前記siRNAをコードする核酸を提供すること、を含む、請求項26に記載の方法。 - 前記siRNAが、Dharmacon Horizon siDesignツール、InvivoGen siRNA Wizard、GenScript siRNA Construct Services、IDT Custom Dicer−Substrate siRNA、Sigma−Aldrich siRNA Design Service、もしくはwww.rnaiweb.com/RNAi/siRNA_Design/によって教示される方法から選択される方法によって、またはそれらと同等の方法によって、設計、選択、または産生される、請求項26または27に記載の方法。
- 組換えポリペプチドなどの産物を産生することができる産生細胞などの細胞であって、産生細胞などの前記細胞が、内因性タンパク質をコードする遺伝子のコピー、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列への欠失、置換、または挿入変異を含み、例えば、前記変異は前記内因性タンパク質の発現レベルを低下させる、細胞。
- 前記細胞は、内因性タンパク質をコードする前記遺伝子のコピーのすべて(例えば、両方)、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列への欠失、置換、または挿入変異を含み、例えば、前記変異は前記内因性タンパク質の発現レベルを低下させる、請求項29に記載の細胞。
- 前記細胞は、前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子の機能的コピー、または前記内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの前記調節核酸配列を含まない、請求項29または30に記載の細胞。
- 組換えポリペプチドなどの産物を産生することができる産生細胞などの細胞であって、前記細胞が、例えば、内因性タンパク質をコードするmRNAなどの核酸、またはそれに作動可能に連結されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節エレメントに結合することができるsiRNAを含む、細胞。
- 前記内因性タンパク質が、非必須タンパク質である(例えば、前記タンパク質のレベルの低下または前記タンパク質の完全な喪失は、細胞生存率または産物産生に著しく有害な影響を及ぼさない)、請求項29〜32のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記内因性タンパク質が、細胞外タンパク質である、請求項29〜32のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記内因性タンパク質が、分泌型タンパク質である、請求項29〜32のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記内因性タンパク質が、冗長タンパク質である(例えば、前記タンパク質の機能性または活性は、前記細胞内に存在する別の内因性タンパク質の機能性または活性と著しく(例えば、部分的または完全に)重複する)、請求項29〜32のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記内因性タンパク質が、表E5から選択される、請求項29〜32のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記細胞が、第2の内因性タンパク質をコードする前記遺伝子のコピー、または前記第2の内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合されたプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列への欠失、置換、または挿入変異をさらに含み、例えば、前記変異は前記第2の内因性タンパク質の発現レベルを低下させる、請求項29〜37のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記第2の内因性タンパク質が、表E5から選択される、請求項38に記載の細胞。
- 前記細胞が、第3の内因性タンパク質をコードする遺伝子のコピー、または前記第3の内因性タンパク質をコードする前記遺伝子に作動可能に結合したプロモーターもしくはエンハンサーなどの調節核酸配列への欠失、置換、または挿入変異をさらに含み、例えば、前記変異は前記第3の内因性タンパク質の発現レベルを低下させる、請求項38または39に記載の細胞。
- 前記第3の内因性タンパク質が、表E5から選択される、請求項40に記載の細胞。
- 前記第1および第2、または第1、第2、および第3の内因性タンパク質が、表E6に列挙される遺伝子の組み合わせの2つまたは3つの遺伝子によってコードされる、請求項38〜41のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記内因性タンパク質が、ゴルジ装置に局在する、請求項29〜42のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記内因性タンパク質が、小胞体(ER)に局在する、請求項29〜42のいずれか1項に記載の細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、CHO−K1細胞、CHO−K1 SV細胞、DG44 CHO細胞、DUXB11 CHO細胞、CHOS、CHO GSノックアウト細胞(例えば、CHO−K1SV GSノックアウト細胞)、CHO FUT8 GSノックアウト細胞(例えば、Potelligent(登録商標) CHOK1 SV)、CHOZN、またはCHO由来の細胞である、1〜44のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、CHO−GSKO細胞、CHO Xceed(商標)細胞CHO GSノックアウト細胞(例えば、GS−CHO細胞)、CHO−K1SV(商標)GSノックアウト細胞、またはPotelligent(登録商標) CHOK1 SVである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、HeIa、HEK293、HT1080、H9、HepG2、MCF7、Jurkat、NIH3T3、PC12、PER.C6、BHK(ベビーハムスター腎臓細胞)、VERO、SP2/0、NS0、YB2/0、Y0、EB66、C127、L細胞、COS、例えば、COS1およびCOS7、QC1−3、CHOK1、CHOK1SV、Potelligent CHO K1SV、CHO GSノックアウト、CHOK1SV GS−KO、CHOS、CHO DG44、CHO DXB11、もしくはCHOZN、またはこれらに由来する任意の細胞である、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞によって産生される、組換えポリペプチドなどの産物。
- 請求項48に記載の組換えポリペプチドなどの産物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項49に記載の医薬組成物。
- 組換えポリペプチドなどの前記産物が、二重特異性抗体を含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 組換えポリペプチドなどの前記産物が、表1、表2、表3、または表4に列挙されるタンパク質である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 前記産物が、抗体、例えば、IgG1抗体などのモノクローナル抗体である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、マウス、ラット、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)細胞、シリアハムスター、サル、類人猿、イヌ、ウマ、フェレット、またはネコの細胞などの哺乳類細胞に由来する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、アヒル、オウム、魚、昆虫、植物、真菌、酵母、大腸菌などの細菌、例えば、古細菌(Archaebacteria)、またはアクチノバクテリア由来の細胞などの非哺乳類細胞に由来する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、幹細胞である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、本明細書に記載の細胞のいずれかの分化形態である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、培養物中の任意の一次細胞に由来する細胞である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 産生細胞などの前記細胞が、CHOK1SV、GS−KO、またはDUX−B11細胞である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 前記方法が、本明細書に記載のバイオリアクターなどのバイオリアクターでの使用に好適であるか、または前記細胞が、本明細書に記載のバイオリアクターなどのバイオリアクターで培養/成長することができる、請求項1〜59のいずれか1項に記載の方法または細胞。
- 表E5から選択される内因性タンパク質をコードするmRNAなどの核酸に結合することができるsiRNA。
- 前記siRNAが、Dharmacon Horizon siDesignツール、InvivoGen siRNA Wizard、GenScript siRNA Construct Services、IDT Custom Dicer−Substrate siRNA、Sigma−Aldrich siRNA Design Service、またはwww.rnaiweb.com/RNAi/siRNA_Design/によって教示される方法から選択される方法によって、またはそれらと同等の方法によって、設計、選択、または産生される、請求項61に記載のsiRNA。
- 請求項1〜47または51〜60のいずれか1項に記載の方法または細胞において使用するための、請求項61または62に記載のsiRNA。
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