KR20040089639A

KR20040089639A - 경피흡수형 부착제

Info

Publication number: KR20040089639A
Application number: KR10-2004-7012744A
Authority: KR
Inventors: 다까다야스노리; 다나까고지; 이께우라야스히로
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2003-02-19
Publication date: 2004-10-21
Also published as: AU2003211297A1; AU2003211297B2; KR100941909B1; ES2387462T3; CA2476622C; EP1477164B1; JP4206342B2; JPWO2003070228A1; BR0307777A; US8158145B2; EP1477164A4; EP1477164A1; US8545873B2; BRPI0307777B8; US20050129748A1; US20120171278A1; WO2003070228A1; BRPI0307777B1; CA2476622A1; DK1477164T3

Abstract

지지체 (2) 와 지지체 (2) 상에 적층된 점착제층 (3) 을 구비한 경피흡수형 부착제 (1) 로서, 점착제층 (3) 중에 점착부여제로서 로진계 수지 및 석유계 수지가 함유되어 있고, 로진계 수지 및 석유계 수지의 합계 배합량이 15질량% ∼ 50질량%이고, 또한 석유계 수지의 배합량이 로진계 수지의 배합량의 1/3질량배 ∼ 4질량배인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 부착제.

Description

경피흡수형 부착제{PERCUTANEOUS ABSORPTION TYPE PLASTER}

케토프로펜 등의 항염증제에 관해서는 피부를 통해 흡수시킬 목적으로 많은 경피흡수형 부착제가 알려져 있고, 천연고무, 아크릴산계 폴리머, 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체 등의 열가소성 탄성체로 이루어지는 점착기제를 사용한 부착제가 알려져 있다. 예컨대, 특허 제 2816765 호에는 점착기제 (베이스 폴리머) 로서의 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체와, 점착부여제로서의 로진에스테르 유도체와, 용해제로서의 L-멘톨과, 가소제로서의 유동파라핀과, 케토프로펜 등의 항염증제로 이루어지는 점착제층을 갖는 부착제가 개시되어 있다.

그러나, 특허 제 28l6765 호에 기재된 바와 같은 종래의 소염진통 부착제이더라도, 충분한 점착력의 경시적 안정성을 얻기 위해서는 로진에스테르 유도체의 배합량을 증가시킬 필요가 있는 반면, 이에 수반하여 약물의 방출성이 저하된다는 문제가 있고, 특히 약물로서 디클로페낙 또는 그 염과 같은 일반적으로 용해성과 방출성의 양립이 곤란한 약물을 사용한 경우에 이러한 문제가 현저하였다.

본 발명은 지지체와 그 위에 적층된 점착제층을 구비한 경피흡수형 부착제에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 경피흡수형 부착제의 바람직한 실시형태를 나타내는 모식단면도이다.

도 2는 실시예 1, 4, 5 및 비교예 1, 4에 있어서의 약물 방출성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 3은 실시예 l, 10, 11에 있어서의 약물 방출성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

도 1은 본 발명의 경피흡수형 부착제의 바람직한 실시형태를 나타내는 모식단면도이고, 본 발명의 경피흡수형 부착제 (1) 는 지지체 (2) 와 지지체 (2) 상에 적층된 점착제층 (3; 감압성 접착제층) 을 구비한 경피흡수형 부착제로서, 사용시에는 벗겨지는 이형필름 (4) 이 추가로 적층되어 있어도 된다. 그리고, 점착제층 (3) 중에 점착부여제로서 로진계 수지 및 석유계 수지가 함유되어 있는 것이다.

먼저, 본 발명의 경피흡수형 부착제에 관한 점착제층에 관해서 설명한다. 본 발명에 관한 점착제층은 점착기제와 점착부여제를 함유하며, 필요에 따라 약물을 함유하는 것이다. 본 발명에 관한 점착기제로서는 스틸렌-이소프렌-스티렌불록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌블록 공중합체, 스티렌-이소프렌고무, 스티렌-부타디엔고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔고무, 실리콘고무, 아크릴계 폴리머-(부틸아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 메타크릴레이트, 히드록시에틸아크릴레이트, 글리시딜메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트 및 아크릴산 중의 적어도 2 종류의 공중합체), 천연고무, 폴리우레탄계 고무 등을 들수있고, 그 중에서도 응집성, 내후성, 내노화성, 내약품성의 관점에서 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체, 폴리이소부틸렌이 바람직하고, 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체와 폴리이소부틸렌의 혼합물이 특히 바람직하다.

이러한 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체로서는 카리플렉스 TR-1107, TR-1l11, TR-1112, TR-11l7 (상품명, 쉘화학(주)), 쿠인탁 3530, 3421, 3570C (상품명, 닛폰 제온(주)), JSR SIS-5000, 5002 (상품명, 닛폰 합성 고무(주)), 크레이톤 D-KX401CS, D-1l07CU (상품명, 쉘화학(주)), 솔프렌 428 (상품명, 필립페트리움(주)) 등을 들 수 있고, 1종 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다. 상기 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체의 배합량은, 바람직하게는 점착제층 (점착제제) 전체의 5 ∼ 40질량% 이고, 보다 바람직하게는 10 ∼ 35질량% 이다. 이 배합량이 상기 하한 미만에서는 기제의 응집력이나 보형성 등이 저하되는 경향이 있고, 반면 상기 상한을 초과하면 기제의 응집력이 증가하여 점착력의 저하나 작업성의 저하 등을 초래하기 쉬워지는 경향이 있다.

또한, 폴리이소부틸렌으로서는 오파놀 B-3, B-10, B-15, B-50, B-100, B-200 (상품명, BASF(주)), 비스타넥스 LM-MS, LM-MH, MML-80, LLM-100, LLM-120, LLM-140 (상품명, 엑손 화학(주)), 테트락스 3T, 4T, 5T, 6T (상품명, 닛폰 석유화학(주)) 등을 들 수 있고, 1종 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다. 상기 폴리이소부틸렌의 배합량은, 바람직하게는 점착제층 (점착제제) 전체의 1 ∼ 25질량%이고, 보다 바람직하게는 2 ∼ 20질량% 이다. 이 배합량이 상기 하한 미만에서는 기제의 점착력이 저하되는 경향이 있고, 반면 상기 상한을 초과하면 장기보존시의 기제의 보형성이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 관한 점착제층은 상기 점착기제와 함께 점착부여제로서 로진계 수지 및 석유계 수지를 함유한다. 로진계 수지로서는 천연수지로진, 변성로진, 로진에스테르 (로진글리세린에스테르, 로진펜타에리스리톨에스테르 등), 수소첨가 로진에스테르 (수소첨가 로진글리세린에스테르, 수소첨가 로진펜타에리스리톨에스테르 등) 를 들 수 있고, 그 중에서도 피부자극성, 내노화성의 관점에서 수소첨가 로진에스테르가 바람직하고, 수소첨가 로진글리세린에스테르가 특히 바람직하다. 이러한 로진계 수지로서는 구체적으로는 에스테르검 H (상품명, 아라카와 화학공업(주)), 파인크리스탈 KE-100, KE-311 (상품명, 아라카와 화학공업(주)), 포럴 85, 105 (상품명, 리카 하큐레스(주)), 스테베라이트에스테르 7, 10 (상품명, 리카 하큐레스 (주)) 등을 들 수 있고, 1종 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

또한, 석유계 수지로서는 C5계 합성석유수지 (이소프렌, 시클로펜타디엔, 1,3-펜타디엔, 1-펜텐 중의 적어도 2종의 공중합체; 2-펜텐, 디시클로펜타디엔 중의 적어도 2종의 공중합체; 1, 3-펜타디엔 주체의 수지 등), C9계 합성석유수지 (인덴, 스티렌, 메틸인덴, α-메틸스티렌 중의 적어도 2종의 공중합체 등), 디시클로펜타디엔계 합성석유수지 (디시클로펜타디엔을 주체로 하는 이소프렌 및/또는 1,3-펜타디엔과의 공중합체 등) 등을 들 수 있고, 내후성, 점착기제와의 상용성의 관점에서 C9계 합성석유수지가 바람직하다. 또한, 석유계 수지로서는 별도 분류의 관점에서, 지환족계 석유수지 (지환족계 탄화수소수지), 지환족계 수소첨가 석유수지, 지방족계 석유수지 (지방족계 탄화수소수지), 지방족계 수소첨가 석유수지, 방향족계 석유수지 등을 들 수 있고, 점착력, 점착기제와의 상용성, 내노화성의 관점에서 지환족계 석유수지, 지환족계 수소첨가 석유수지가 바람직하고, 지환족계 수소첨가 석유수지가 특히 바람직하다. 이러한 석유계 수지로서는 구체적으로는 아르콘 P-70, 아르콘 P-90, 아르콘 P-100, 아르콘 P-115, 아르콘 P-125 (상품명, 아라카와 화학공업(주)), 에스코렛츠 8000 (상품명, 엣소 석유화학(주)) 등을 들 수 있고, 1종 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

본 발명에 관한 점착제층에 있어서는 상기 로진계 수지 및 석유계 수지의 합계 배합량이 15질량% ∼ 50질량% 이고, 바람직하게는 20질량% ∼ 45질량% 이다. 이 합계 배합량이 상기 하한 미만에서는 장시간의 부착을 가능하게 하는 충분한 점착력이 얻어지지 않고, 반면 상기 상한을 초과하면 약물 방출성의 저하나 박리시의 통증이 발생하고, 또한 피부의 발진이 발생되기 쉬워지는 경향이 있다. 또한, 본 발명에 관한 점착제층에 있어서는 상기 석유계 수지의 배합량이 로진계 수지의 배합량의 1/3질량배 ∼ 4질량배이고, 바람직하게는 2/5질량배 ∼ 3질량배이다. 이 비율이 상기 하한미만에서는 약물의 방출성이 악화되고, 또한 수지의 응집력이 작기 때문에 보존 중에 지지체에 점착제 (고체(膏體)) 가 스며들어 점착력의 경시적인 저하가 발생한다. 반면, 이 비율이 상기 상한을 초과하면 약물과의 상용성이 악화되어 약물의 결정화가 발생한다.

또, 본 발명에 관한 점착제층은 상기 로진계 수지 및 석유계 수지에 더하여 다른 종류의 점착부여제 (테르펜계 수지, 페놀계 수지, 자일렌계 수지 등) 를 추가로 함유하고 있어도 된다.

본 발명에 관한 점착제층은 상기 점착기제 및 점착부여제에 더하여, 필요에 따라 약물을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에 적용가능한 약물로서는 경피흡수되는 약물이면 그 종류는 특별히 한정되지 않고, 예컨대 항염증제, 근이완제, 강심제, 순환기관 치료제, 항 알레르기제 등을 들 수 있고, 그 중에서도 살리실산, 술피린, 안페낙, 디클로페낙, 록소프로펜, 톨메틴, 로벤자릿, 케토롤락, 케토프로펜, 이부프로펜, 페르비낙, 플루루비프로펜, 인도메타신, 조메락, 플루페남산, 페노프로펜, 브롬페낙, 숙신산히드로콜티존, 인산히드로콜티존, 인산덱사메타존, 메타술포벤조산덱사메타존, 인산베타메타존, 숙신산프레드니졸론, 인산프레드니졸론, 숙신산메틸프레드니졸론, 프라스테론황산, 케토티펜, 옥시부티닌, 펜타닐, 페르골리드, 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항염증제가 바람직하다. 또한, 본 발명의 경피흡수형 부착제에 의하면 약물의 용해성과 방출성의 양립이 용이하게 가능해지기 때문에, 종래는 용해성과 방출성의 양립이 곤란하였던 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 적용하는 것이 특히 바람직하다.

또, 상기 약물의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는 알칼리금속, 알칼리 토금속, 암모늄화합물 등을 들 수 있고, 구체적으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모니아, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 테트라메틸암모늄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등이 함유된다.

본 발명에 관한 점착제층에 있어서의 약물의 배합량은 약리효과를 발휘하는 양이면 특별한 제한은 없지만, 일반적으로는 0.1 ∼ 40질량% 이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 30질량% 이다. 또한, 약물은 1종 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

또한, 배합되는 약물이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염과 같은 산성약물인 경우, 점착제층에 염기성물질의 부가염화합물이 추가로 함유되는 것이 바람직하다. 또, 이러한 염기성물질의 부가염화합물이란 염기성물질에 다른 물질이 부가되어 염을 형성한 화합물을 의미하고, 염기성물질로서는 루이스염기가 바람직하고, 다른 물질로서는 루이스산 등의 전자부족계를 갖는 물질 또는 유기할로겐화물 등의 전자부족계를 형성할 수 있는 물질이 바람직하다. 이러한 염기성물질의 부가염화합물로서는 구체적으로는 암모늄화합물의 염류를 들 수 있고, 염화암모늄 등의 암모니아의 산부가염이나 디에틸아민염산염 등의 아민류의 산부가염이 바람직하다. 염기성물질의 부가염화합물을 첨가하면 그 양이온부분이 산성약물의 양이온부분의 일부 또는 전부와 이온교환 또는 복합이온성물질을 형성하고, 그 결과 형성된 이온교환체 또는 복합이온성물질이 약물의 경피흡수성을 개선하는 경향이 있다.

본 발명에 관한 점착제층에 있어서의 염기성물질의 부가염화합물의 배합량은 산성약물과 이온쌍을 형성하기에 충분한 양이면 되고, 일반적으로는 산성약물에 대하여 0.5 ∼ 10배몰의 범위가 바람직하다. 또한, 염기성물질의 부가염화합물은 1종 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

본 발명의 부착제에 있어서는 점착제층 중에 추가로 유기산을 함유시켜도 된다. 이러한 유기산으로서는 지방족 (모노, 디, 트리) 카르복시산 (아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 카프론산, 카프릴산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산 등), 방향족 카르복시산 (프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산 등), 알킬술폰산 (메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등), 알킬술폰산 유도체 (N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산 등), 콜산 유도체 (데히드로콜산 등) 를 들 수 있고, 그 중에서도 모노카르복시산류 또는 알킬술폰산류가 바람직하고, 특히 아세트산이 바람직하다. 또한 이것들의 유기산은 그 염으로서, 또는 유기산과 그 염의 혼합물로서 사용해도 된다.

이러한 유기산 및/또는 그 염은 약물의 피부투과성 및 피부에 대한 자극성을 고려하면 점착제층을 구성하는 조성물 전체의 질량에 기초하여, 바람직하게는 0.01 ∼ 20질량%, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 15질량%, 특히 바람직하게는 0.1 ∼ 10질량% 의 범위 내에서 적절히 배합된다. 이 배합량이 O.01질량% 미만이면 약물의 피부투과성이 불충분해지는 경향이 있고, 반면 20질량% 를 초과하면 피부자극이 발생되기 쉬워지는 경향이 있다.

본 발명의 부착제에 있어서는 점착제층에 흡수촉진제를 추가로 함유시키는 것이 바람직하다. 이러한 흡수촉진제로서는 종래 피부에서의 흡수촉진작용이인정되고 있는 화합물 중 어느 것이나 사용할 수 있고, 예컨대

(1) 탄소쇄수 6 ∼ 20의 지방산, 지방족계 알코올, 지방산아미드, 지방산에테르 (이상은 포화, 불포화 중 어느 것이나 되고, 또한, 고리형, 직쇄상, 분지상의 어느 것이나 된다),

(2) 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산에스테르 또는 에테르,

(3) 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존 (Azone), 에이존 (Azone) 유도체, 글리세린지방산에스테르류, 프로필렌글리콜지방산에스테르류, 소르비탄지방산에스테르류 (Span 계), 폴리소르베이트계 (Tween 계), 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌경화피마자유계 (HCO 계), 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 자당지방산에스테르류, 식물유 등을 들 수 있다.

구체적으로는 카프릴산, 카프린산, 카프론산, 라우르산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알콜, 올레일알콜, 이소스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우르산디에탄올아미드, 미리스틴산미리스틸, 미리스틴산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 신남산, 신남산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 락트산라우릴, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, L-멘톨, 보르네오롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, d1-캄포르, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카플레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당모노라우레이트, 폴리소르베이트 20, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, HCO-60, 피로티오데칸, 올리브유가 바람직하고, 그 중에서도 올레산, 라우릴알코올, 미리스틸알콜, 올레일알콜, 이소스테아릴알콜, 라우르산디에탄올아미드, L-멘톨, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 피로티오데칸이 보다 바람직하고, 올레산, 올레일알코올, L-멘톨이 특히 바람직하다. 배합되는 약물이 디클로페낙 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염과 같은 산성약물인 경우, 흡수촉진제로서 올레산, 올레일알콜, L-멘톨을 사용하면 약물의 피부투과성이 보다 향상되는 경향이 있고, L-멘톨을 사용하면 특히 향상되는 경향이 있다.

이러한 흡수촉진제는 2종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 특히 올레산과 L-멘톨의 조합, 올레일알콜과 L-멘톨의 조합이 바람직하다. 이것들의 조합에 의하면 약물의 피부투과성이 특히 현저히 향상되는 경향이 있다. 또한, 상기 흡수촉진제는 부착제로서의 충분한 투과성 및 발적, 부종 등의 피부에 대한 자극성 등을 고려하여, 점착제층을 구성하는 조성물 전체의 질량에 기초하여, 바람직하게는0.01 ∼ 20질량%, 더욱 바람직하게는 0.05 ∼ 10질량%, 특히 바람직하게는 0.l ∼ 5질량%의 범위 내에서 적절히 배합된다.

본 발명의 부착제에 있어서는 점착제층에 용해제를 추가로 함유시키는 것이바람직하다. 이러한 용해제로서는 액상 지방산에스테르류 (미리스틴산이소프로필, 라우르산헥실, 세바스산디에틸, 세바스산디이소프로필 등), 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있고, 그 중에서도 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜이 바람직하다. 이들 용해제를 사용하면 약물로서 디클로페낙 또는 그 염과 같은 일반적으로 용해성과 방출성의 양립이 곤란한 약물을 사용한 경우이더라도 약물의 용해성과 피부투과성이 보다 향상되는 경향이 있고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하면 특히 향상되는 경향이 있다.

용해제로서 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 경우, 그 평균분자량이 200 ∼ 20000인 것이 바람직하고, 400 ∼ 6000인 것이 보다 바람직하고, 1000 ∼ 6000인 것이 특히 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜의 평균분자량이 상기 하한 미만인 경우, 폴리에틸렌글리콜과 약물이 반응하여 에스테르쌍이 생성되어 경시적으로 약물의 함량이 저하되는 경향이 있고, 평균분자량이 커짐에 따라서 이러한 약물함량의 저하가 충분히 억제되는 경향이 있다.

이러한 용해제는 2종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 점착제층을 구성하는 조성물 전체에 기초하는 용해제의 배합량은 충분한 투과성 및 부착제로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 합계로, 바람직하게는 0.5 ∼ 20질량%, 보다 바람직하게는 1 ∼ 15질량%, 특히 바람직하게는 1 ∼ 10질량%의 범위 내에서 적절히 배합된다.

본 발명의 부착제에 있어서는 점착제층에 추가로 가소제를 함유시켜도 된다. 이러한 가소제로서는 유동파라핀, 석유계 오일 (파라핀계 프로세스오일, 나프텐계 프로세스오일, 방향족계 프로세스오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (올리브유, 동백유, 피마자유, 토르유, 낙화생유 등), 실리콘오일, 이염기산에스테르 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상고무 (폴리부텐, 액상 이소프렌고무 등), 살리실산글리콜 등을 들 수 있고, 그 중에서도 유동파라핀, 액상 폴리부텐이 특히 바람직하다.

이러한 가소제는 2종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 점착제층을 구성하는 조성물 전체에 기초하는 가소제의 배합량은 충분한 투과성 및 부착제로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 합계로, 바람직하게는 5 ∼ 70질량%, 보다 바람직하게는10 ∼ 60질량%, 특히 바람직하게는 10 ∼ 50질량% 의 범위 내에서 적절히 배합된다.

또한, 본 발명의 부착제에 있어서는 점착제층에 필요에 따라, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제 등을 추가로 배합해도 된다. 이러한 항산화제로서는 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디히드로구아야레트산, 디부틸히드록시톨루엔 (BHT), 부틸히드록시아니솔 등이 바람직하다. 충전제로는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (예컨대 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 염화아연, 산화티탄 등이 바람직하다. 가교제로서는 아미노수지, 페놀수지, 에폭시수지, 알키드수지, 불포화폴리에스테르 등의 열경화성수지, 이소시아네이트화합물, 블록이소시아네이트화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다. 방부제로서는 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등이 바람직하다. 자외선흡수제로서는 p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등이 바람직하다.

이러한 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제는 부착제의 점착제층을 구성하는 조성물 전체의 질량에 기초하여 합계로, 바람직하게는 10질량% 이하, 더욱 바람직하게는 5질량% 이하, 특히 바람직하게는 2질량% 이하의 범위 내에서 적절히 배합된다.

상기 여러가지 성분을 사용하여 조제되는 본 발명에 관한 점착제층의 두께 (후술하는 지지체 및 박리피복물의 두께는 포함하지 않는다) 는 50 ∼ 300㎛ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 80 ∼ 200㎛ 이다. 또, 상기 두께가 50㎛ 미만에서는 점착성이나 부착성의 지속력이 저하되는 경향이 있고, 반면 상기 두께가 300㎛ 를 초과하면 응집력이나 보형성이 저하되는 경향이 있다.

본 발명의 경피흡수형 부착제에 관한 지지체로서는 약물의 방출에 영향을 주지 않는 것이 바람직하고, 신축성 또는 비신축성의 것이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용가능한 지지체로서는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 합성 수지의 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포 또는 부직포; 종이; 이들의 적층체 등을 들 수 있다.

다음에, 본 발명의 경피흡수형 부착제의 제조방법의 바람직한 일례에 관해서 설명한다. 먼저, 상기 점착제층을 구성하는 여러가지 성분 (약물 이외) 을 각각 소정의 비율로 질소 등의 불활성 분위기 하에서 가열혼합하고 약물을 첨가한 후에 더욱 교반하여 균일한 용해물을 얻는다. 또한, 상기 여러가지 성분 및 약물을 각각 소정의 비율이 되도록 헥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 유기용제에 첨가하고 교반하여 균일한 용해물을 얻어도 된다.

다음에, 이 용해물을 통상적인 방법으로 직접 지지체 상에 전연(展延)하고 박리피복물로 덮은 후에 원하는 형상으로 절단하거나 또는 일단 이 용해물을 박리피복물 상에 전연하고, 다시 지지체 상에 씌워 용해물을 지지체 상에 압착전사시킨 후에 원하는 형상으로 절단해도 된다. 또한, 유기용제를 사용하여 균일한 용해물을 얻고 있는 경우는 지지체 상에 전연한 후 건조기에 의해 건조시켜 유기용제를 휘발제거시킨 후에 박리피복물로 덮거나 또는 박리피복물에 전연한 후 건조기에 의해 건조시켜 유기용제를 휘발제거시킨 후에 지지체를 압착전사시키는 것이 바람직하다.

이러한 박리피복물로서는 박리처리 (예컨대 실리콘처리) 를 실시한 박리지, 셀로판 또는 합성 수지필름 (폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등) 을 들 수 있다.

또, 상기 제조방법에 있어서의 각 기제성분, 약물, 그 밖의 첨가성분을 배합하는 순서는 그 일례를 기술한 것에 지나지 않고, 부착제의 제조방법이 이 배합순서의 방법에 한정되는 것은 아니다.

발명의 개시

본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 약물로서 디클로페낙 또는 그 염과 같은 일반적으로 용해성과 방출성의 양립이 곤란한 약물을 사용한 경우이더라도, 약물의 충분한 용해성 및 약물의 충분한 방출성의 쌍방이 조화를 이루어 높은 수준으로 달성되고, 또한 점착력의 경시적 안정성도 우수한 경피흡수형 부착제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 점착제층에 있어서의 점착부여제로서 로진계 수지 및 석유계 수지를 소정의 배합비율로 함유시킴으로써 상기 목적이 달성되는 것을 발견하여 본 발명에 도달하였다.

즉, 본 발명의 경피흡수형 부착제는 지지체와 상기 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비한 경피흡수형 부착제로서, 상기 점착제층 중에 점착부여제로서 로진계 수지 및 석유계 수지가 함유되어 있고, 로진계 수지 및 석유계 수지의 합계 배합량이 15질량% ∼ 50질량%이고, 또한 석유계 수지의 배합량이 로진계 수지의 배합량의 1/3질량배 ∼ 4질량배인 것을 특징으로 하는 것이다.

상기 본 발명의 경피흡수형 부착제에 있어서는 상기 로진계 수지가 수소첨가 로진에스테르인 것이 바람직하고, 또한 상기 석유계 수지가 지환족계 석유수지 또는 지환족계 수소첨가 석유수지인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 경피흡수형 부착제로서는 상기 점착제층 중에 약물로서 디클로페낙 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 함유되어 있는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 경피흡수형 부착제에 있어서는 상기 점착제층 중에 L-멘톨 및/또는 폴리에틸렌글리콜이 추가로 함유되어 있는 것이 바람직하고, 이러한 폴리에틸렌글리콜로서는 평균분자량이 200 ∼ 20000인 것이 보다 바람직하다.

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명은 이것들의 실시예에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술적사상을 벗어나지 않는 범위에서 여러 가지로 변경이 가능하다.

실시예 1 ∼ 9 및 비교예 1 ∼ 4

하기 표 1에 나타내는 여러가지 성분을 톨루엔에 혼합하여 혼합물로 하고, 교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 건조시킨 후의 두께가 100㎛ 가 되도록 박리피복물 (폴리에스테르 필름) 상에 전연하고, 건조기에 의해 톨루엔을 휘발제거시킨 후에 지지체 (두께 약 550㎛ 의 폴리에스테르포) 상에 씌워 점착제층을 지지체 상에 압착전사시켜 경피흡수형 부착제를 얻었다.

또, 하기표 1에 나타내는 처방의 수치는「질량%」을 의미한다. 또한, 표 1에 나타내는 여러가지 성분으로서는 이하의 것을 사용하였다.

SIS (스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체): 닛폰 합성 고무(주) 사 제, 상품명: SIS-5000

PIB (폴리이소부틸렌): BASF 사 제, 상품명: 오파놀 B-2O0

유동파라핀: 카네다(주) 사 제, 상품명: 하이콜 M-352

수소첨가 로진에스테르수지: 리카 하큐레스(주) 사 제, 상품명: 포랄 85

지환족계 석유수지: 아라카와화학공업(주) 사 제, 상품명: 아르콘 P-100

폴리옥시에틸렌올레일에테르: 닛꼬 케미컬즈(주) 사 제, 상품명: NIKKOL BO-7

폴리에틸렌글리콜: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 4000, 평균분자량: 2600 ∼ 3800

	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4
SIS	15	25	15	10	10	20	25	15	25	15	15	15	10
PIB	10	5	5	15	10	15	15	5	-	10	5	5	10
유동파라핀	36	46	41	41	46	36	16	59	31	36	41	36	46
수소첨가 로진에스테르	15	5	20	8	10	15	15	5	8	30	-	5	20
지환족계 석유수지	15	10	10	17	15	5	20	10	32	-	30	30	5
염화암모늄	1	-	1	-	1	-	1	-	1	1	1	-	1
디에틸아민염산염	-	1	-	1	-	1	-	1	-	-	-	1	-
올레일알코올	3	3	-	-	-	-	3	-	-	3	-	-	-
올레산	-	-	3	3	-	-	-	-	-	-	3	3	-
폴리옥시에틸렌올레일에테르	-	-	-	-	3	3	-	-	-	-	-	-	3
디프로필렌글리콜	2	-	-	2	-	-	-	2	-	2	-	-	-
트리에틸렌글리콜	-	-	-	-	2	-	-	-	-	-	-	-	2
폴리에틸렌글리콜	-	2	2	-	-	-	2	-	-	-	2	2	-
크로타미톤	-	-	-	-	-	2	-	-	-	-	-	-	-
디클로페낙나트륨	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3

실시예 10 ∼ 11

하기 처방에 나타내는 여러가지 성분을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 같이 하여 경피흡수형 부착제를 얻었다. 또, 하기 처방의 수치는 「질량%」 를 의미한다.

실시예 10의 처방:

SIS 15

PIB 10

유동파라핀 34

수소첨가 로진에스테르 15

지환족계 석유수지 15

염화암모늄 1

올레일알콜 3

L-멘톨 2

디프로필렌글리콜 2

디클로페낙나트륨 3

실시예 11의 처방:

SIS 15

PIB 10

유동파라핀 34

수소첨가 로진에스테르 15

지환족계 석유수지 15

염화암모늄 1

올레산 3

L-멘톨 2

폴리에틸렌글리콜 2

디클로페낙나트륨 3

실시예 12 ∼ 17

폴리에틸렌글리콜로서 하기의 것을 사용한 것 이외에는 실시예 2와 같이 하여 경피흡수형 부착제를 얻었다.

실시예 12: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 200, 평균분자량: 190 ∼ 210

실시예 13: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 400, 평균분자량: 380 ∼ 420

실시예 14: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 600, 평균분자량: 570 ∼ 630

실시예 15: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 l500, 평균분자량: 1300 ∼ 1600

실시예 16: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 4000, 평균분자량: 2600 ∼ 3800

실시예 17: 산요 화성공업(주) 사 제, 상품명: 마크로골 6000, 평균분자량: 7300 ∼ 9300

시험예 1(점착성시험)

실시예 1, 5, 6, 8 및 비교예 1, 4 에서 얻어진 경피흡수형 부착제의 점착력의 경시적 안정성을 아래와 같이 하여 평가하였다. 즉, 미리 25℃ 의 항온실에 30 분 이상 방치한 부착제를 시료 유지 링의 크기에 맞춰 절취하고, 박리피복물 (라이너) 을 벗긴 후에, 점착제층의 점착면을 하면으로 하여 시료 유지 링에 부착하고, 시료대 상에 배치하였다. 다음에, 프로브샤프트를 일정속도로 상승시켜, 부착제의 점착면과 5mmφ 베이크라이트 제 프로브를 100g/㎠ 의 압력하중으로 1초 동안 접촉시켰다. 다음에 0.5 cm/sec 의 속도로 다시 프로브샤프트를 하강시켜프로브를 점착면에서 떼어 놓고, 그 때에 필요한 힘 (단위는 g/㎠) 을 점착력으로서 측정하였다. 또, 상기 점착력의 측정을, 제조직후의 부착제와, 40℃-1개월 보존 후의 부착제와, 50℃-1개월 보존후의 부착제에 대해 실시하여 점착력의 경시적 안정성을 평가하였다. 얻어진 결과를 표 2에 나타낸다.

	실시예 1	실시예 5	실시예 6	실시예 8	비교예 1	비교예 4
제조 직후	110	105	95	80	112	101
40℃-1개월 보존후	107	108	93	79	87	86
50℃-1개월 보존후	100	103	85	82	44	55

표 2에 나타낸 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 부착제는 점착력의 경시적 안정성이 우수하지만, 점착부여제로서 석유계 수지를 배합하지 않거나 또는 그 배합량이 적은 부착제는 점착력의 경시적 안정성이 열등함이 확인되었다.

시험예 2(약물 용해성 시험)

실시예 2, 3, 7, 9 및 비교예 2, 3 에서 얻어진 경피흡수형 부착제의 약물 용해성 (약물 결정화) 을 이하와 같이 하여 평가하였다. 즉, 부착제를 25℃-60% 의 항온항습기에 1개월간 저장한 후, 점착제층 중의 약물의 결정화를 이하의 기준으로 관찰하여 평가하였다.

×: 결정석출

Δ: 약간의 결정이 관찰됨

: 결정석출 없음

얻어진 결과를 표 3 에 나타낸다.

	결정화 관찰결과
실시예 2
실시예 3
실시예 7
실시예 9
비교예 2	×
비교예 3	Δ

표 3 에 나타낸 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 부착제는 약물 용해성이 우수하지만, 점착부여제로서 로진계 수지를 배합하지 않거나 또는 그 배합량이 적은 부착제는 약물 용해성이 열등함이 확인되었다.

시험예 3(In vitro 약물 피부투과성 시험)

실시예 1, 4, 5, 10, 11 및 비교예 1, 4 에서 얻어진 경피흡수형 부착제의 약물 피부투과성을 이하와 같이 하여 평가하였다. 즉, 헤어리스 마우스 (8주령, 암컷) 의 등 피부를 적출한 후, 진피측의 지방을 조심스럽게 제거하고 진피측이 리셉터층이 되도록, 37℃ 의 물을 리셉터층의 외주부에 순환시킨 플로슬루셀에 장착하였다. 이 각질층측에 부착제를 부착하고, 리셉터층에 pH 7.4의 인산완충액을 사용하여 1㎖/시간의 속도로 4시간마다 24시간까지 샘플링을 하였다. 각 시간마다 얻어진 용액은 유량을 정확히 재어 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 약물농도를 측정하고, 4시간당 투과속도를 산출하여 하기 식에 따라서 정상상태에서의 피부투과속도를 결정하였다. 얻어진 결과를 도 2 및 도 3에 나타낸다.

피부투과속도 (㎍/㎠/hr) =〔샘플농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)〕/ 제제의 적용면적 (㎠)× 4hr

도 2에 나타낸 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 부착제는 약물 방출성이 우수하지만, 점착부여제로서 석유계 수지를 배합하지 않거나 또는 그 배합량이 적은 부착제는 약물 방출성이 열등함이 확인되었다.

또한, 도 3에 나타낸 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 흡수촉진제로서 올레일알콜과 L-멘톨의 조합 (실시예 10), 올레산과 L-멘톨의 조합 (실시예 11) 을 사용한 경우에 약물의 피부투과성이 특히 향상됨이 확인되었다.

시험예 4(약물 안정성 시험)

실시예 12 ∼ 17 에서 얻어진 경피흡수형 부착제의 약물 안정성을 이하와 같이 하여 평가하였다. 즉, 부착제를 40℃ 에서 2개월, 3개월, 6개월 및 50℃ 에서 2개월 동안 보존한 후, 보존 후의 부착제 중의 약물 (디클로페낙) 의 잔존량을 액체크로마토그래피에 의해 측정하여 약물 잔존율 (%) 을 산출하였다. 또, 측정은 3회 반복하여 실시하고, 얻어진 결과의 평균치를 표 4에 나타내었다.

	40℃-2개월 보존	40℃-3개월 보존	40℃-6개월 보존	50℃-2개월 보존
실시예 12	94.0	93.2	88.1	89.3
실시예 13	95.2	94.7	90.2	90.2
실시예 14	96.1	95.3	90.3	90.5
실시예 15	99.2	98.5	97.5	97.3
실시예 16	98.9	98.8	98.2	98.0
실시예 17	99.0	99.0	98.2	98.1

표 4에 나타낸 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜의 평균분자량이 커짐에 따라서 약물함량의 저하가 충분히 억제됨이 확인되었다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 약물로서 디클로페낙 또는 그 염과 같은 일반적으로 용해성과 방출성의 양립이 곤란한 약물을 사용한 경우이더라도, 약제의 충분한 용해성 및 약물의 충분한 방출성의 쌍방이 밸런스 양호하게 높은 수준으로 달성되고, 또한 점착력의 경시적 안정성도 우수한 경피흡수형 부착제를 얻을 수 있게 된다.

Claims

지지체와 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비한 경피흡수형 부착제로서, 상기 점착제층 중에 점착부여제로서 로진계 수지 및 석유계 수지가 함유되어 있고, 로진계 수지 및 석유계 수지의 합계 배합량이 15질량% ∼ 50질량%이고, 또한 석유계 수지의 배합량이 로진계 수지의 배합량의 1/3질량배 ∼ 4질량배인 경피흡수형 부착제.
제 1 항에 있어서, 상기 로진계 수지가 수소첨가 로진에스테르인 경피흡수형 부착제.
제 1 항에 있어서, 상기 석유계 수지가 지환족계 석유수지 또는 지환족계 수소첨가 석유수지로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 수지인 경피흡수형 부착제.
제 1 항에 있어서, 상기 점착제층 중에 약물로서 디클로페낙 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 함유되어 있는 경피흡수형 부착제.
제 1 항에 있어서, 상기 점착제층 중에 L-멘톨이 추가로 함유되어 있는 경피흡수형 부착제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점착제층 중에 폴리에틸렌글리콜이 추가로 함유되어 있는 경피흡수형 부착제.
제 6 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜의 평균분자량이 200 ∼ 20000인 경피흡수형 부착제.