WO2003070228A1 - Platre de type a absorption percutanee - Google Patents

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WO2003070228A1
WO2003070228A1 PCT/JP2003/001805 JP0301805W WO03070228A1 WO 2003070228 A1 WO2003070228 A1 WO 2003070228A1 JP 0301805 W JP0301805 W JP 0301805W WO 03070228 A1 WO03070228 A1 WO 03070228A1
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resin
adhesive layer
acid
drug
mass
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PCT/JP2003/001805
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Yasunori Takada
Koji Tanaka
Yasuhiro Ikeura
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal patch comprising a support and a pressure-sensitive adhesive layer laminated thereon.
  • a patch using an adhesive base composed of a thermoplastic elastic body such as a united body is known.
  • a styrene-isoprene-styrene block copolymer as an adhesive base (base polymer) and a mouth resin as an adhesive are disclosed.
  • a patch having an adhesive layer comprising an ester derivative, L-menthol as a solubilizer, liquid paraffin as a plasticizer, and an anti-inflammatory agent such as ketoprofen is disclosed.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and is directed to a case where a drug such as diclofenac or a salt thereof, which generally has difficulty in achieving both solubility and release, is used as the drug.
  • a drug such as diclofenac or a salt thereof, which generally has difficulty in achieving both solubility and release
  • both a sufficient solubility of the drug and a sufficient release of the drug are achieved in a well-balanced and high level.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above-mentioned object, and as a result, by incorporating a rosin-based resin and a petroleum-based resin as a tackifier in the pressure-sensitive adhesive layer at a predetermined mixing ratio, the above-mentioned object was achieved. Have been achieved, and the present invention has been achieved.
  • the transdermal patch of the present invention is a transdermal patch comprising a support and a pressure-sensitive adhesive layer laminated on the support, wherein the pressure-sensitive adhesive is provided in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a rosin-based resin and a petroleum-based resin, and the total amount of the rosin-based resin and the petroleum-based resin is 15% by mass to 50% by mass.
  • the compounding amount of the petroleum-based resin is 1 to 3 times by mass to 4 times by mass of the compounding amount of the rosin-based resin.
  • the rosin resin is preferably a hydrogenated rosin ester
  • the petroleum resin is an alicyclic petroleum resin or an alicyclic hydrogenated petroleum resin. It is preferred that
  • the adhesive layer contains at least one selected from the group consisting of diclofenac and a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug in the adhesive layer. Is preferred.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains L-menthol and / or polyethylene glycol, and such a polyethylene glycol is preferable. Those having an average molecular weight of 200 to 2000 are more preferable.
  • FIG. 1 is a schematic sectional view showing a preferred embodiment of the transdermal patch of the present invention.
  • Figure 2 shows the drug release tests in Examples 1, 4, and 5 and Comparative Examples 1 and 4. It is a graph which shows the result of an experiment.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a drug release test in Examples 1, 10, and 11.
  • FIG. 1 is a schematic sectional view showing a preferred embodiment of the transdermal patch of the present invention.
  • the transdermal patch 1 of the present invention comprises a support 2 and an adhesive laminated on the support 2.
  • a transdermal patch comprising a release layer (pressure-sensitive adhesive layer) 3 and a release film 4 which is peeled off when used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 contains a rosin-based resin and a petroleum-based resin as tackifiers.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the transdermal patch of the present invention contains a pressure-sensitive adhesive base and a tackifier, and optionally contains a drug.
  • the adhesive base according to the present invention include styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene rubber, styrene-butadiene rubber, and polyisoprene.
  • Polyisobutylene Polybutadiene rubber, silicone rubber, acrylic polymer (butyl acrylate, 2-ethylhexyl oleate, vinylinole acetate, meta relate, hydroxyxyl acrylate, glycidyl methacrylate) And at least two types of copolymers, such as methacrylate, methoxyl ethyl acrylate, and atalylic acid), natural rubber, and polyurethane rubber.
  • styrene-isoprene-styrene block A polymer and polyisobutylene are preferred, and a mixture of styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene is particularly preferred.
  • Such a styrene-isoprene-styrene block copolymer is , Califlex TR-11107, TR-1111, TR-1112, TR-1117 (trade name, Shell Chemical Co., Ltd.), Quintac 3530, 3 4 2 1, 3570 C (trade name, Nippon Zeon Co., Ltd.), JSRSIS 500, 0502 (trade name, Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd.), Clayton D—KX 410 CS, D-111 CU (trade name, Shell Chemical Co., Ltd.), Solprene 428 (trade name, Philippe Toro Liam Co., Ltd.), etc.
  • a combination of two or more can be used.
  • the blending amount of the styrene-isoprene-styrene block copolymer is preferably 5 to 40% by mass / 0 , more preferably 10 to 35 % by mass of the whole pressure-sensitive adhesive layer (pressure-sensitive adhesive). is there. If the amount is less than the above lower limit, the cohesive strength and shape retention of the base tend to decrease, while if the amount exceeds the upper limit, the cohesive force of the base increases and the adhesive strength decreases and the workability decreases. It tends to cause a decrease.
  • Polyisobutylene is available from Opanol B-3, B-10, B-15, B-50, B-100, B-200 (trade name, BA SF Co., Ltd.) ), Vistanex LM—MS, LM—MH, MML—80, L LM—1
  • the amount of the Porii Sopuchiren is good or properly the total adhesive layer (pressure-sensitive adhesive formulation) is from 1 to 2 5 wt%, more preferably from 2 to 2 0 mass 0/0. If the amount is less than the above lower limit, the adhesive strength of the base tends to decrease. On the other hand, if the amount exceeds the upper limit, the shape retention of the base during long-term storage tends to decrease.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention contains a rosin-based resin and a petroleum-based resin as a tackifier together with the above-mentioned pressure-sensitive adhesive base.
  • Rosin resins include natural tree lunar rosin, modified rosin, rosin ester (rosin glycerin ester, Rosin pentaerythritole enosole), hydrogenated rosin esthenole (hydrogenated rosin glycerin esthene oleate, hydrogenated rosin pentaerythritole enoestere, etc.).
  • Rosin esters are preferred, and gin glycerin esters at the hydrogenation port are particularly preferred.
  • rosin-based resin examples include Ester Gum H (trade name, Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Pink Crystal KE_100, KE-311 (trade name, Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Foral 85, 105 (trade name, Rika Hercules Co., Ltd.), Steverite Ester 7, 10 (trade name, Rika Hercules Co., Ltd.), etc. More than one combination can be used.
  • Examples of the petroleum-based resin include C5-based synthetic petroleum resins (copolymers of at least two of isoprene, cyclopentane, 1,3-pentadiene, and 1-pentene; 2-pentene and dicyclopentane) At least two copolymers of pentadiene; 1,3-pentadene-based resins, etc .; C9 synthetic petroleum resins (indene, styrene, methylindene, at least two of monomethylstyrene) Types of copolymers), dicyclopentadiene-based synthetic petroleum resins (such as copolymers with isoprene and / or 1,3-pentadiene mainly composed of dicyclopentene) and the like, weather resistance, adhesive base C9 synthetic petroleum resin is preferred from the viewpoint of compatibility with petroleum, and as a petroleum resin, from the viewpoint of another classification, alicyclic petroleum resin (alicyclic carbonized resin) Resin), alicyclic hydrogenated petroleum resin,
  • alicyclic petroleum resins and alicyclic hydrogenated petroleum resins are preferable, and alicyclic hydrogenated stone oil resins are particularly preferable.
  • resins include phenolic p-70, phenolic P-90, phenolic P-100, phenolic P-115, and phenolic Con P-125 (trade name, Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Escolets 8000 (trade name, Etsuso Petrochemical Co., Ltd.), etc., and one or more combinations can be used.
  • the total blending amount of the mouth resin and the petroleum resin is 15% by mass to 50% by mass, preferably 20% by mass to 45% by mass. is there. If the total amount is less than the above lower limit, sufficient adhesive strength for long-time application cannot be obtained, while if the total amount exceeds the above upper limit, a decrease in drug release or pain at the time of peeling occurs, and Irritation tends to occur easily.
  • the compounding amount of the petroleum-based resin is 1 to 3 times by mass to 4 times by mass of the compounding amount of the mouth gin-based resin, preferably 2/5 to 3 times by mass. It is mass times.
  • the ratio is less than the lower limit, the release of the drug is deteriorated, and since the cohesive strength of the resin is small, the adhesive (paste) penetrates into the support during storage and the adhesive strength decreases with time. Live.
  • the ratio exceeds the upper limit, the compatibility with the drug is deteriorated, and crystallization of the drug occurs.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention further contains, in addition to the rosin-based resin and petroleum-based resin, other types of tackifiers (terpene-based resin, phenol-based resin, xylene-based resin, and the like). You may.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention preferably contains a drug, if necessary, in addition to the pressure-sensitive adhesive base and the tackifier.
  • the type of drug applicable to the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that can be absorbed transdermally. Examples thereof include an anti-inflammatory agent, a muscle relaxant, a cardiotonic agent, a therapeutic agent for a circulatory organ, an antiallergic agent, and the like.
  • Salicylic acid Salicylic acid, sulpyrine, amphuenac, diclofenac, loxoprofen, tonolemetin, oral benzarit, ketorolac, ketoprofen, ibuprofen, fezolebinac, funorerbiprofen, indomethacin, zomelac, among others.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salts of the above drugs include alkali metals, alkaline earth metals, and ammonium compounds, and specifically, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonia, and the like. Contains dimethinoreamine, getylamine, trimethylamine, tetramethylammonium, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, and the like.
  • the compounding amount of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention is not particularly limited as long as it exhibits a pharmacological effect, but is generally 0.1 to 40% by mass, preferably 0.5 to 40% by mass. 30% by mass.
  • one or a combination of two or more drugs can be used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains an addition salt compound of a basic substance.
  • an addition salt compound of a basic substance is a compound in which another substance is added to a basic substance to form a salt.
  • a Lewis base is preferable, and the other substance is preferably used.
  • a substance having an electron deficient system such as Louis acid or a substance capable of forming an electron deficient system such as an organic halide is preferable.
  • the compound include salts of an ammonium compound, and an acid addition salt of an amine such as an acid addition salt of ammonia such as ammonium chloride or getylamine hydrochloride is preferable.
  • an addition salt compound of a basic substance is added, the cation part forms an ion-exchange or complex ionic substance with part or all of the cation part of the acidic drug, and the ion exchanger formed as a result Or composite ionic substances tend to improve the transdermal absorption of drugs.
  • the compounding amount of the basic substance addition salt compound in the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention may be an amount sufficient to form an ion pair with the acidic drug, and is generally 0.5 with respect to the acidic drug. A range of from 10 to 10 times mol is preferred. Further, the addition salt compound of the basic substance may be used alone or in combination of two or more.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain an organic acid.
  • organic acids include aliphatic (mono, di, tri) carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, caproic acid, caprylic acid, lactic acid, maleic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid) Acid, tartaric acid, etc.) Aromatic rubonic acid (phthalic acid, salicylic acid, benzoic acid, acetylsalicylic acid, etc.), alkylsulfonic acid (methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propylsnolephonic acid, butansnorephonic acid, polyoxyethylene Alkynoether ether sulfonic acid, etc.), alkyl sulfonic acid derivatives (N-2 -hydroxyrubiperidine-N'-2 -ethanesulfonic acid, etc.), and cholic acid derivatives (de
  • Such organic acids and / or their salts are not Considering the irritancy of the adhesive layer, it is preferably from 0.01 to 20% by mass, more preferably from 0.1 to 15% by mass, and particularly preferably from 0.1 to 20% by mass, based on the total mass of the composition constituting the pressure-sensitive adhesive layer. It is appropriately blended in the range of 0.1 to 10% by mass. If the amount is less than 0.01% by mass, the skin permeability of the drug tends to be insufficient, while if it exceeds 20% by mass, skin irritation tends to occur.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains an absorption promoter.
  • an absorption enhancer any compound which has been conventionally recognized as having an absorption promoting effect on the skin may be used.
  • Fatty acid ethers (the above may be either saturated or unsaturated, and may be cyclic, linear, or branched),
  • aromatic organic acids aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers
  • Lactic acid esters examples include sugar fatty acid esters, vegetable oils and the like.
  • Glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, propylene-glycol monolaurate, polyoxyethylene oleolenoether, polyoxyethylene propyl ether, and pyrothiodeone are more preferred, and oleic acid and oleyl alcohol. L-Menthonole is particularly preferred.
  • the drug to be combined is an acidic drug such as diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the use of oleic acid, oleyl alcohol, or L-menthol as an absorption enhancer makes the drug permeate the skin. Tends to be more improved, and the use of L-menthol tends to be particularly improved.
  • absorption enhancers may be used as a mixture of two or more kinds, and in particular, a combination of oleic acid and L-menthol, and a combination of oleyl anolecol and L-menthol are preferred. . Medicines according to these combinations
  • the skin permeability of an object tends to be particularly remarkably improved.
  • the absorption enhancer is preferably based on the total weight of the composition constituting the pressure-sensitive adhesive layer in consideration of sufficient permeability as a patch and irritation to the skin such as redness and edema. It is preferably from 0.01 to 20% by mass, more preferably from 0.05 to 10% by mass, particularly preferably from 0.1 to 5% by mass. It is appropriately blended within the range of / 0 .
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains a solubilizer.
  • a solubilizer include liquid fatty acid esters (isopropyl myristate, hexyl laurate, jetibac sebacate, diisopropyl sebacate), dimethylene glycol, triethylenglycol, and the like. Phenol, glycol glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl tenoate, crotamiton, etc., of which diethylene glycol, triethylene glycol cornole, polyethylene glycol cornole, Preferred are propylene glycol and dipropylene glycol.
  • polyethylene glycol When these dissolving agents are used, even when a drug such as diclofenac or a salt thereof, which generally has difficulty in achieving both solubility and release properties, is used, the solubility and skin permeability of the drug are improved. There is a tendency to increase further, and the use of polyethylene glycol tends to increase particularly.
  • polyethylene glycol When polyethylene glycol is used as the solubilizer, its average molecular weight is preferably 200 to 2000, more preferably 400 to 600, and 1 Those of from 000 to 600 are particularly preferred.
  • the average molecular weight of polyethylene dalicol is less than the above lower limit, the reaction between the polyethylene dalicol and the drug produces an ester pair, and the content of the drug tends to decrease over time. Such a decrease in drug content tends to be sufficiently suppressed.
  • the amount of the dissolving agent based on the entire composition constituting the pressure-sensitive adhesive layer must be sufficient for the permeability and the adhesive patch.
  • the total content is preferably in the range of 0.5 to 20% by mass, more preferably 1 to 15% by mass, and particularly preferably 1 to 10% by mass. It is appropriately blended within.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain a plasticizer.
  • plasticizers include liquid paraffin, petroleum-based oils (paraffin-based process oils, naphthenic-based process oils, aromatic process oils, etc.), squalane, squalene, and vegetable-based oils (olive oil, Camellia oil, castor oil, tall oil, laccase oil, etc.), silicon oil, dibasic acid ester (dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (polybutene, liquid isoprene rubber, etc.), glycolic salicylate, etc.
  • liquid paraffin and liquid polybutene are particularly preferred.
  • plasticizers Two or more such plasticizers may be used as a mixture, and the blending amount of the plasticizer based on the whole composition constituting the pressure-sensitive adhesive layer should be sufficient for sufficient permeability and sufficient as a patch.
  • the total is preferably 5 to 70 masses in consideration of maintaining cohesion. / 0 , more preferably 10 to 60% by mass, particularly preferably 10 to 50% by mass.
  • an antioxidant in the patch of the present invention, an antioxidant, a filler, a crosslinking agent, a preservative, an ultraviolet absorber, and the like may be further added to the pressure-sensitive adhesive layer, if necessary.
  • an antioxidant tocopherol and ester derivatives thereof, ascorbic acid, estenolate ascorbic acid stearate, nordihydroxy guaiaretinic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), and butyrylhydroxydisole are preferable.
  • fillers include calcium carbonate, magnesium carbonate, silicates (for example, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), caic acid, barium sulfate, calcium sulfate, zinc oxide, zinc oxide, titanium oxide. Is desirable.
  • Crosslinking agents include amino resins, fuanol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyethers.
  • a thermosetting resin such as stell, an isocyanate compound, a block isocyanate compound, an organic crosslinking agent, and an inorganic crosslinking agent such as a metal or a metal compound are preferred.
  • ethyl ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid, propyl benzoate, butyl paraoxybenzoate and the like are desirable.
  • UV absorber p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives and the like are desirable.
  • Such antioxidants, fillers, crosslinking agents, preservatives, and UV absorbers are preferably 10% by mass in total based on the total mass of the composition constituting the adhesive layer of the patch. Or less, more preferably 5% by mass or less, particularly preferably
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention prepared using the above-mentioned components is preferably 50 to 300 / zm, More preferably, it is 80 to 200 ⁇ . If the thickness is less than 50 m, the stickiness and adhesion tend to decrease, while if the thickness exceeds 300 ⁇ m, the cohesive strength and the shape retention decrease. Tend to be. -As the support for the transdermal patch of the present invention, one that does not affect the release of the drug is desirable, and a stretchable or non-stretchable one can be used.
  • Examples of the support usable in the present invention include films of synthetic resins such as polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene-butyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester, nylon, and polyurethane.
  • each of the components (other than the drug) constituting the pressure-sensitive adhesive layer was The mixture is heated and mixed at a predetermined ratio under an inert atmosphere such as nitrogen, and after adding the drug, the mixture is further stirred to obtain a uniform dissolved substance.
  • various components and drugs may be added to organic solvents such as hexane, toluene, ethyl acetate and the like at predetermined ratios, and stirred to obtain a uniform solution.
  • the melt is spread directly on a support by a usual method, and is cut into a desired shape after being covered with a release coating, or the melt is once spread on a release coating, Further, the material may be placed on a support, and the melt may be transferred onto the support by pressure bonding, and then cut into a desired shape. If a uniform solution is obtained using an organic solvent, spread it on a support and dry it with a dryer to evaporate and remove the organic solvent, and then cover with a release coating or release coating. It is preferable that the support is press-transferred after the organic solvent is volatilized and removed by drying with a dryer after spreading the product.
  • release coatings include release paper, cellophane, or synthetic resin films (polyethylene, polypropylene, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, etc.) that have been subjected to a release treatment (for example, silicone treatment).
  • a release treatment for example, silicone treatment
  • each base component, drug, and other additive components in the above manufacturing method is merely an example, and the method of manufacturing a patch is not limited to this order of mixing. .
  • the components shown in Table 1 below were mixed with toluene to form a mixture, and the mixture was stirred to obtain a uniform melt. Next, the thickness of this lysate after drying was 100 ⁇ m.
  • the film is spread on a release coating (polyester film) as described above, and after the toluene is volatilized and removed by a dryer, the adhesive layer is placed on a support (a polyester cloth having a thickness of about 550 m).
  • the transdermal patch was pressure-transferred onto a support to obtain a transdermal patch.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • PIB polyisobutylene
  • Liquid paraffin manufactured by Kaneda Co., Ltd., trade name: Hicoll M-352 hydrogenated rosin ester resin: manufactured by Rika Hercules Co., Ltd., trade name: Fora 85
  • Polyoxyethylene oleyl ether manufactured by Hikari Chemicals Co., Ltd., product name: NIKKOL B0-7
  • Polyethylene glycol Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Product name: Macrogo Ichinore 4000, Average molecular weight: 2600-3800
  • Example 10 A transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that the following components were used. In addition, the numerical value of the following prescription means "mass%”. Formulation of Example 10:
  • Example 12 A transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 2, except that the following polyethylene dalicol was used.
  • Example 1 2 Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., trade name Macrogonore 200 average molecular weight 190-210
  • Example 13 3 Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., brand name Macrogonore 400 average molecular weight 380-420
  • Example 14 Macrogournore 600, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd. Average molecular weight 570 to 630
  • Example 15 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., trade name: Macrogol 150, average molecular weight 1300 to 1600
  • Example 16 Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., trade name: Macrogol 400, average molecular weight 2600-3800
  • Example 17 7 Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., trade name: Mcguchi Goal 600, average molecular weight 7300-9300
  • the temporal stability of adhesive strength of the transdermal patches obtained in Examples 1, 5, 6, and 8 and Comparative Examples 1 and 4 was evaluated as follows. In other words, cut the patch that had been left in a constant temperature room at 25 ° C for 30 minutes or more in advance according to the size of the sample holding ring, peeled off the release coating (liner), and then applied the adhesive. The layer was attached to the sample holding ring with the adhesive side of the layer facing down, and placed on the sample stage. Next, the probe shaft was raised at a constant speed, and the adhesive surface of the patch was brought into contact with a 5 mm ⁇ i) bakelite probe under a pressure load of 100 g / cm 2 for 1 second.
  • the probe shaft was lowered again at a speed of 0.5 cm / sec to separate the probe from the adhesive surface, and the force (unit: g / cm 2 ) required at that time was measured as the adhesive force.
  • the adhesive strength was measured using the patch immediately after production, the patch after storage at 40 ° C for one month, and the patch at 50 ° C-1 The test was performed with the patch after storage for one month, and the temporal stability of the adhesive strength was evaluated. Table 2 shows the obtained results.
  • the patch of the present invention is excellent in the temporal stability of the adhesive strength, but the petroleum resin is not blended as the tackifier or the amount of the blend is small. It was confirmed that a small amount of the patch was inferior in the temporal stability of the adhesive strength.
  • the drug solubility (drug crystallization) of the transdermal patches obtained in Examples 2, 3, 7, 9 and Comparative Examples 2, 3 was evaluated as follows. That is, after the patch is stored in a thermo-hygrostat at 25 ° C.—60% for one month, the crystallization of the drug in the adhesive layer is based on the following criteria:
  • the patch of the present invention is excellent in drug solubility, but a patch containing no rosin-based resin as a tackifier or a small amount of the rosin-based resin is used as a drug. Poor solubility was confirmed.
  • Test Example 3 In vitro drug skin permeability test.
  • the percutaneous absorption patches obtained in Examples 1, 4, 5, 10 and 11 and Comparative Examples 1 and 4 were evaluated for their drug skin permeability as follows. That is, after removing the back skin of a hairless mouse (8-week-old, female), fat on the dermis side is carefully removed, and water at 37 ° C is circulated around the receptor layer so that the dermis side becomes the receptor layer. And attached to the flow-through cell. A patch is applied to the stratum corneum, and a phosphate buffer of pH 7: 4 is used for the receptor layer. Was performed. For the solution obtained at each time, the flow rate is measured accurately, the drug concentration is measured by high performance liquid chromatography, the permeation rate per 4 hours is calculated, Was determined. The results obtained are shown in FIGS.
  • the patch of the present invention is excellent in drug release, but contains a petroleum resin as a tackifier. Do not do Alternatively, it was confirmed that the patch with a small amount was inferior in drug release. .
  • the drug stability of the transdermal patches obtained in Examples 12 to 17 was evaluated as follows. That is, after storing the patch at 40 ° C for 2 months, 3 months, 6 months, and 50 ° C for 2 months, the remaining amount of the drug (Zikuguchi fenac) in the patch after storage is measured in liquid. The drug residual rate (%) was calculated by mouth chromatography. The measurement was repeated three times, and the average of the obtained results is shown in Table 4.
  • a drug such as diclofenac or a salt thereof, which is generally difficult to achieve both solubility and release, is used according to the present invention. Even in the case of a transdermal patch that achieves a high level of both good solubility of the drug and sufficient release of the drug in a well-balanced manner, and also has excellent stability over time in adhesive strength Can be obtained.

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Description

糸田
経皮吸収型貼付剤
技術分野
本発明は、 支持体とその上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収 型貼付剤に関するものである。
背景技術
ケ トプロフェンなどの抗炎症剤については、 皮膚から吸収させる目的 で多くの経皮吸収型貼付剤が知られており、 天然ゴム、 アク リル酸系ポ リマー、 スチレン—ィソプレン一スチレンプロ ック共重合体などの熱可 塑性弾性体からなる粘着基剤を用いた貼付剤が知られている。 例えば、 特許第 2 8 1 6 7 6 5号公報においては、 粘着基剤 （ベースポリマー） と してのスチレン一イソプレン一スチレンブロ ック共重合体と、 粘着付 与剤と しての口ジンエステル誘導体と、 溶解剤と しての L —メントール と、 可塑剤と しての流動パラフィ ンと、 ケトプロフェンなどの抗炎症剤 とからなる粘着剤層を有する貼付剤が開示されている。
しかしながら、 特許第 2 8 1 6 7 6 5号公報に記載のような従来の消 炎鎮痛貼付剤であっても、 十分な粘着力の経時的安定性を得るためには 口ジンエステル誘導体の配合量を増加する必要がある反面、 それに伴つ て薬物の放出性が低下するといった問題があり、 特に薬物と してジクロ フエナクまたはその塩のよ うな一般的に溶解性と放出性の両立が困難な 薬物を用いた場合にこのよ うな問題が顕著であった。
発明の開示
本発明は、 上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、 薬物と してジクロフエナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出 性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても、 薬物の十分な溶解性お よび薬物の十分な放出性の双方がバランスよく高水準に達成され、 しか も粘着力の経時的安定性にも優れた経皮吸収型貼付剤を提供することを 目的とするものである。
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、 粘着剤 層における粘着付与剤と して口ジン系樹脂および石油系樹脂を所定の配 合比率で含有せしめることによって上記目的が達成されることを見出し 、 本発明に到達した。
すなわち、 本発明の経皮吸収型貼付剤は、 支持体と前記支持体上に積 層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、 前記粘着剤層 中に粘着付与剤と してロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されており 、 ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が 1 5質量％〜 5 0質量
%であり、 かつ、 石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の 1 Z 3 質量倍〜 4質量倍であることを特徴とするものである。
上記本発明の経皮吸収型貼付剤においては、 前記ロジン系樹脂が水添 ロジンエステルであることが好ましく、 また、 前記石油系樹脂が脂環族 系石油樹脂または脂環族系水添石油樹脂であることが好ましい。
また、 本発明の経皮吸収型貼付剤と しては、 前記粘着剤層中に薬物と してジクロフエナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選 ばれる少なく とも一種が含有されているものが好適である。
更に、 本発明の経皮吸収型貼付剤においては、 前記粘着剤層中に L一 メン トールおよび/またはポリエチレングリ コールが更に含有されてい ることが好ましく、 このようなポリエチレングリ コールと しては平均分 子量が 2 0 0〜2 0 0 0 0のものがよ り好ましレ、。
図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面 図である。
図 2は、 実施例 1 , 4 , 5および比較例 1， 4における薬物放出性試 験の結果を示すグラフである。
図 3は、 実施例 1 , 1 0， 1 1における薬物放出性試験の結果を示す グラフである。
発明を実施するための最良の形態
図 1は本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面図 であり、 本発明の経皮吸収型貼付剤 1は、 支持体 2 と支持体 2上に積層 された粘着剤層 （感圧性接着剤層） 3 とを備えた経皮吸収型貼付剤であ つて、 使用時には剥がされる離型フィルム 4が更に積層されていてもよ レ、。 そして、 粘着剤層 3中に粘着付与剤と してロジン系樹脂および石油 系樹脂が含有されているものである。
先ず、 本発明の経皮吸収型貼付剤に係る粘着剤層について説明する。 本発明に係る粘着剤層は、 粘着基剤と粘着付与剤とを含有し、 必要に応 じて薬物を含有するものである。 本発明に係る粘着基剤と しては、 スチ レン一ィソプレン一スチレンブロ ック共重合体、 スチレン一ブタジェン —スチレンブロ ック共重合体、 スチレン一イ ソプレンゴム、 スチレン一 ブタジエンゴム、 ポリ イ ソプレン、 ポリイ ソブチレン、 ポリブタジエン ゴム、 シリ コーンゴム、 アク リル系ポリ マー （ブチルァク リ レー ト、 2 —ェチルへキシノレァク リ レー ト、 酢酸ビニノレ、 メ タタ リ レー ト、 ヒ ドロ キシェチルァク リ レー ト、 グリ シジルメ タク リ レー ト、 メ トキシェチル アタ リ レー トおよびアタ リ ル酸のうちの少なく とも 2種類の共重合体） 、 天然ゴム、 ポリ ウレタン系ゴムなどが挙げられ、 中でも凝集性、 耐候 性、 耐老化性、 耐薬品性の観点からスチレン一イソプレン—スチレンブ ロ ック共重合体、 ポリイソブチレンが好ましく、 スチレン一イ ソプレン 一スチレンプロック共重合体とポリィ ソブチレンとの混合物が特に好ま しい。
このよ う なスチレン一ィ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体と して は、 カ リ フレックス T R— 1 1 0 7、 T R— 1 1 1 1、 T R - 1 1 1 2 、 T R - 1 1 1 7 (商品名、 シェル化学 （株））、 クインタック 3 5 3 0 、 3 4 2 1、 3 5 7 0 C (商品名、 日本ゼオン （株））、 J S R S I S 一 5 0 0 0、 5 0 0 2 (商品名、 日本合成ゴム （株））、 ク レイ トン D— K X 4 0 1 C S、 D— 1 1 0 7 CU (商品名、 シェル化学 （株））、 ソル プレン 4 2 8 (商品名、 フイ リ ップぺトロ リアム （株）） などが挙げられ 、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。 上記スチレン一 イソプレン一スチレンブロック共重合体の配合量は、 粘着剤層 （粘着製 剤） 全体の好ましく は 5〜 4 0質量 °/0であり、 よ り好ましくは 1 0〜 3 5質量％である。 この配合量が上記下限未満では基剤の凝集力や保型性 等が低下する傾向にあり、 他方、 上記上限を超えると基剤の凝集力が増 加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易く なる傾向にある。
また、 ポリ イ ソブチレンと しては、 ォパノール B— 3、 B— 1 0、 B — 1 5、 B— 5 0、 B— 1 0 0、 B— 2 0 0 (商品名、 BA S F (株）） 、 ビスタネックス LM— MS、 LM— MH、 MML— 8 0、 L LM— 1
0 0、 L LM— 1 2 0、 L LM— 1 4 0 (商品名、 ェクソン化学 （株）） 、 テ トラ ックス 3 T、 4 Τ.、 5 Τ、 6 Τ (商品名、 日本石油化学 （株） ) などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる 。 上記ポリイ ソプチレンの配合量は、 粘着剤層 （粘着製剤） 全体の好ま しく は 1〜 2 5質量％であり、 より好ましく は 2〜 2 0質量0 /0である。 この配合量が上記下限未満では基剤の粘着力が低下する傾向にあり、 他 方、 上記上限を超えると長期保存時の基剤の保型性が低下する傾向にあ る。
本発明に係る粘着剤層は、 上記粘着基剤と共に粘着付与剤と してロジ ン系樹脂および石油系樹脂を含有する。 ロジン系樹脂と しては、 天然樹 月旨ロジン、 変性ロジン、 ロジンエステル （ロジングリセ リ ンエステノレ、 ロジンペンタエリ スリ トーノレエステノレなど） 、 水添ロジンエステノレ （水 添ロジングリセリ ンエステノレ、 水添ロジンペンタエリ ス リ トーノレエステ ルなど） が挙げられ、 中でも皮膚刺激性、 耐老化性の観点から水添ロジ ンエステルが好ましく 、 水添口ジングリセリ ンエステルが特に好ましい 。 このようなロジン系樹脂と しては、 具体的にはエステルガム H (商品 名、 荒川化学工業 （株） ） 、 パイ ンク リ スタル K E _ 1 0 0、 K E - 3 1 1 (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 フォーラル 8 5 , 1 0 5 (商品 名、 理化ハーキュレス （株） ） 、 ステベライ トエステル 7、 1 0 (商品 名、 理化ハーキュレス （株） ） などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組 合せを使用することができる。
また、 石油系樹脂と しては、 C 5系合成石油樹脂 （イソプレン、 シク 口ペンタジェン、 1， 3 —ペンタジェン、 1—ペンテンのうちの少なく とも 2種の共重合体 ； 2—ペンテン、 ジシクロペンタジェンのうちの少 なく とも 2種の共重合体 ； 1， 3 —ペンタジェン主体の樹脂など） 、 C 9系合成石油樹脂 （インデン、 スチレン、 メチルインデン、 "一メチル スチレンのうちの少なく とも 2種の共重合体など） 、 ジシクロペンタジ ェン系合成石油樹脂 （ジシク口ペンタジェンを主体とするィソプレンお よび または 1 , 3 _ペンタジェンとの共重合体など） などが挙げられ 、 耐候性、 粘着基剤との相溶性の観点から C 9系合成石油樹脂が好まし レ、。 また、 石油系樹脂と しては、 別の分類の観点から、 脂環族系石油榭 脂 （脂環族系炭化水素樹脂） 、 脂環族系水添石油樹脂、 脂肪族系石油樹 脂 （脂肪族系炭化水素樹脂） 、 脂肪族系水添石油樹脂、 芳香族系石油樹 脂などが挙げられ、 粘着力、 粘着基剤との相溶性、 耐老化性の観点から 脂環族系石油樹脂、 脂環族系水添石油樹脂が好ましく、 脂環族系水添石 油樹脂が特に好ましい。 このよ うな石油系樹脂と しては、 具体的にはァ ノレコ ン p— 70、 ァノレコ ン P— 90、 ァノレコ ン P— 100、 ァノレコ ン P— 1 15、 ァノレ コン P— 125 (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 エスコレッツ 8000 (商品 名、 エツソ石油化学 （株） ） などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合 せを使用することができる。
本発明に係る粘着剤層においては、 上記の口ジン系樹脂および石油系 樹脂の合計配合量が 1 5質量％〜 5 0質量％であり、 好ましく は 2 0質 量％〜4 5質量％である。 この合計配合量が上記下限未満では長時間の 貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、 他方、 上記上限を超えると 薬物放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、 また皮膚のかぶれが発生し 易く なる傾向にある。 また、 本発明に係る粘着剤層においては、 上記の 石油系樹脂の配合量が口ジン系樹脂の配合量の 1 Z 3質量倍〜 4質量倍 であり、 好ましくは 2 / 5質量倍〜 3質量倍である。 この比率が上記下 限未満では薬物の放出性が悪化し、 また、 樹脂の凝集力が小さいため保 存中に支持体に粘着剤 （膏体） が染み込んで粘着力の経時的な低下が発 生する。 他方、 この比率が上記上限を超えると薬物との相溶性が悪化し 、 薬物の結晶化が発生する。
なお、 本発明に係る粘着剤層は、 上記のロジン系樹脂および石油系樹 脂に加えて他の種類の粘着付与剤 （テルペン系樹脂、 フエノール系樹脂 、 キシレン系樹脂など） を更に含有していてもよい。
本発明に係る粘着剤層は、 上記粘着基剤および粘着付与剤に加え、 必 要に応じて薬物を含有することが好ましい。 本発明に適用可能な薬物と しては、 経皮吸収される薬物であればその種類は特に限定されず、 例え ば抗炎症剤、 筋弛緩剤、 強心剤、 循環器官治療剤、 抗アレルギー剤など が挙げられ、 中でもサリチル酸、 スルピリ ン、 アンフエナク、 ジクロフ ェナク、 ロキソプロフェン、 トノレメチン、 口ベンザリ ッ ト、 ケ ト ロラク 、 ケ トプロフェン、 イブプロフェン、 フエゾレビナク、 フノレルビプロフエ ン、 イン ドメ タシン、 ゾメ ラク、 フルフエナム酸、 フエノプロフェン、 ブロムフエナク、 コ ノヽク酸ヒ ドロコノレチゾン、 リン酸ヒ ドロコノレチゾン 、 リ ン酸デキサメタゾン、 メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、 リ ン酸 ベタメタゾン、 コハク酸プレドニゾロン、 リ ン酸プレドニゾロン、 コ ノヽ ク酸メチルプレドニゾロ ン、 プラステロ ン硫酸、 ケ トチフェン、 ォキシ プチニン、 フェンタニル、 ペルゴリ ドおよびそれらの薬学的に許容でき る塩からなる群から選択される抗炎症剤が好ま しい。 また、 本発明の経 皮吸収型貼付剤によれば薬物の溶解性と放出性の両立が容易に可能とな るため、 従来は溶解性と放出性の両立が困難であったジク口フエナクま たはその薬学的に許容できる塩を適用することが特に好ましい。
なお、 上記薬物の薬学的に許容できる塩と しては、 アルカリ金属、 ァ ルカリ土類金属、 アンモニゥム化合物などが挙げられ、 具体的にはナト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アンモニア、 ジメチノレ ァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ト リ メチルァミ ン、 テ トラメチルアンモニゥ ム、 モノエタノーノレアミ ン、 ジエタノーノレア ミ ン、 ト リエタノーノレアミ ンなどが含有される。
本発明に係る粘着剤層における薬物の配合量は、 薬理効果を発揮する 量であれば特に制限はないが、 一般的には 0 . 1 〜 4 0質量％であり、 好ましくは 0 . 5 〜 3 0質量％である。 また、 薬物は 1種又は 2種以上 の組合せを使用することができる。
また、 配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容でき る塩のような酸性薬物の場合、 粘着剤層に塩基性物質の付加塩化合物が 更に含有されることが好ま しい。 なお、 このよ うな塩基性物質の付加塩 化合物とは、 塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であ り、 塩基性物質と してはルイス塩基が好ましく、 他の物質と してはルイ ス酸などの電子不足系を有する物質または有機ハロゲン化物などの電子 不足系を形成し得る物質が好ましい。 このような塩基性物質の付加塩化 合物と しては、 具体的にはアンモニゥム化合物の塩類が挙げられ、 塩化 アンモニゥムなどのアンモニアの酸付加塩ゃジェチルァミン塩酸塩など のァミン類の酸付加塩が好ましい。 塩基性物質の付加塩化合物を添加す ると、 そのカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部または全部と イオン交換または複合イオン性物質を形成し、 結果と して形成されたィ オン交換体または複合イオン性物質が薬物の経皮吸収性を改善する傾向 にある。
本発明に係る粘着剤層における塩基性物質の付加塩化合物の配合量は 、 酸性薬物とイオン対を形成するのに十分な量であればよく、 一般的に は酸性薬物に対して 0 . 5〜 1 0倍モルの範囲が好ましい。 また、 塩基 性物質の付加塩化合物は 1種又は 2種以上の組合せを使用することがで さる。
本発明の貼付剤においては、 粘着剤層中にさ らに有機酸を含有させて もよい。 このような有機酸と しては、 脂肪族 （モノ、 ジ、 トリ） カルボ ン酸 （酢酸、 プロピオン酸、 イソ酪酸、 カプロン酸、 力プリル酸、 乳酸 、 マレイン酸、 ピルビン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 酒石酸等）、 芳香族力 ルボン酸 （フタル酸、 サリチル酸、 安息香酸、 ァセチルサリチル酸等） 、 アルキルスルホン酸 （メ タンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 プロ ピ ルスノレホン酸、 ブタンスノレホン酸、 ポリオキシエチレンアルキノレエーテ ルスルホン酸等）、 アルキルスルホン酸誘導体 （N— 2 —ヒ ドロキシェチ ルビペリ ジン一 N ' — 2 —エタンスルホン酸等）、 コール酸誘導体 （デヒ ドロコール酸等） を挙げることができ、 中でもモノカルボン酸類又はァ ルキルスルホン酸類が好ましく、 特に酢酸が好ましい。 またこれらの有 機酸は、 その塩と して、 あるいは有機酸とその塩との混合物と して用い てもよレヽ。
このよ うな有機酸及び 又はその塩は、 薬物の皮膚透過性及び皮膚へ の刺激性を考慮すると、 粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づい て、 好ま しく は 0. 0 1〜 2 0質量％、 さらに好ましくは 0. 1〜 1 5 質量％、 特に好ましくは 0. 1〜 1 0質量％の範囲内で適宜配合される 。 この配合量が 0. 0 1質量％未満であると薬物の皮膚透過性が十分で なく なる傾向にあり、 他方 2 0質量％を超えると皮膚刺激が生じ易く な る傾向にある。
本発明の貼付剤においては、 粘着剤層に吸収促進剤をさらに含有させ ることが好ましい。 このような吸収促進剤と しては、 従来皮膚での吸収 促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、 例えば、
( 1 ) 炭素鎖数 6〜 2 0の脂肪酸、 脂肪族系アルコール、 脂肪酸アミ ド
、 脂肪酸エーテル （以上は飽和、 不飽和のいずれでもよく、 また、 環状 、 直鎖状、 分枝状のいずれでもよい）、
( 2) 芳香族系有機酸、 芳香族系アルコール、 芳香族系有機酸エステル 又はエーテル、
( 3 ) 乳酸エステル類、 酢酸エステル類、 モノテルペン系化合物、 セス キテノレペン系化合物、 エイゾン （A z o n e )、 エイゾン （A z o n e ) 誘導体、 グリセリ ン脂肪酸エステル類、 プロ ピレングリ コール脂肪酸ェ. ステル類、 ソルビタン脂肪酸エステル類 （ S p a n系）、 ポリ ソルベー ト 系 （T w e e n系）、 ポリエチレングリ コール脂肪酸エステル類、 ポリ ォ キシェチレン硬ィヒヒマシ油系 （HC O系）、 ポリ オキシエチレンァノレキノレ エーテル類、 ショ糖脂肪酸エステル類、 植物油等が挙げられる。
具体的には力プリル酸、 力プリ ン酸、 カブロン酸、 ラウリ ン酸、 ミ リ スチン酸、 パルミチン酸、 ステアリ ン酸、 イ ソステアリ ン酸、 ォレイン 酸、 リ ノール酸、 リ ノ レン酸、 ラウリルアルコール、 ミ リ スチルアルコ 一ノレ、 ォレイルァノレコール、 イ ソステアリ ノレアノレコール、 セチルァノレコ ール、 ラ ウ リ ン酸ジェタノールァミ ド、 ミ リ スチン酸ミ リ スチル、 ミ リ スチン酸オタチルドデシル、 パルミチン酸セチル、 サリ チル酸メチル、 サリチル酸エチレングリ コール、 ケィ皮酸、 ケィ皮酸メチル、 ク レゾ一 ル、 乳酸セチル、 乳酸ラウリル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 ゲラニォ ール、 チモール、 オイゲノール、 テノレビネオール、 L一メ ン トール、 ボ ノレネオローノレ、 d — リ モネ ン、 イソオイグノーノレ、 イソボルネオ一ノレ、 ネ口ール、 d 1—力ンフル、 グリセ リ ンモノカプリ レー ト、 グリセリ ンモ ノカプレー ト、 グリセ リ ンモノ ラ ウレー ト、 グリセ リ ンモノォレエー ト 、 ソルビタンモノラウレー ト、 ショ糖モノラウレー ト、 ポリ ソルベー ト 2 0、 プロ ピレングリ コーノレモノラウレー ト、 ポリ エチレングリ コーノレ モノ ラウ レー ト、 ポリ エチレングリ コー/レモノステアレー ト、 ポリ オキ シェチレンォレイノレエーテノレ、 ポリォキシェチレンラウリ ノレエーテノレ、 H C O _ 6 0、 ピロチォデカン、 ォリーブ油が好ま しく、 中でもォレイ ン酸、 ラウリ ノレアノレコーノレ、 ミ リ スチノレアノレコーノレ、 ォレイノレアノレコー ル、 イ ソステア リルアルコール、 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノールア ミ ド、 L— メ ン トール、 グリセ リ ンモノカプリ レー ト、 グリセ リ ンモノ力プレー ト
、 グリセリ ンモノォレエー ト、 ソルビタンモノ ラウ レー ト、 プロ ピレン - グリ コールモノ ラ ウレー ト、 ポリオキシエチレンォレイノレエーテル、 ポ リ ォキシエチレンラ ゥ リルエーテル、 ピロチォデ力ンがよ り好ま しく 、 ォレイン酸、 ォレイルアルコール、 L—メ ン トーノレが特に好ましい。 配 合される薬物がジク口フエナクまたはその薬学的に許容できる塩のよ う な酸性薬物の場合、 吸収促進剤と してォレイン酸、 ォレイルアルコール 、 Lーメン トールを用いると薬物の皮膚透過性がより向上する傾向にあ り、 Lーメ ントールを用いると特に向上する傾向にある。
このような吸収促進剤は、 2種以上混合して使用しても良く、 特にォ レイン酸と L—メ ン トールとの組み合わせ、 ォレイルァノレコールと L— メ ン トールとの組み合わせが好ましい。 これらの組み合わせによれば薬 物の皮膚透過性が特に顕著に向上する傾向にある。 また、 上記吸収促進 剤は、 貼付剤と しての充分な透過性及び発赤、 浮腫等の皮膚への刺激性 等を考慮して、 粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、 好ま しくは 0 . 0 1 〜 2 0質量％、 さ らに好ましくは 0 . 0 5 〜 1 0質量％ 、 特に好ま しくは 0 . 1 〜 5質量。 /0の範囲内で適宜配合される。
本発明の貼付剤においては、 粘着剤層に溶解剤をさらに含有させるこ とが好ましい。 このよ う な溶解剤と しては液状脂肪酸エステル類 （ミ リ スチン酸イ ソプロ ピル、 ラ ウ リ ン酸へキシル、 セバシン酸ジェチ Λ^、 セ バシン酸ジィソプロピル等）、 ジェチレングリ コール、 ト リェチレングリ コ ーノレ、 ポリエチレングリ コーノレ、 プロ ピレングリ コーノレ、 ジプロ ピレ ングリ コール、 ト リ ァセチン、 タエン酸 ト リエチル、 ク ロタ ミ トン等が 挙げられ、 中でもジエチレングリ コール、 ト リエチレングリ コーノレ、 ポ リ エチレングリ コ ーノレ、 プロ ピレングリ コ ーノレ、 ジプロ ピレングリ コ ー ルが好ましい。 これらの溶解剤を用いると、 薬物と してジクロフェナク またはその塩のよ うな一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用 いた場合であっても薬物の溶解性と皮膚透過性がより向上する傾向にあ り 、 ポリエチレングリ コールを用いると特に向上する傾向にある。 - 溶解剤と してポリエチレングリ コールを用いる場合、 その平均分子量 力 S 2 0 0 〜 2 0 0 0 0のものが好ま しく 、 4 0 0 〜 6 0 0 0のものがよ り好ま しく、 1 0 0 0 〜 6 0 0 0のものが特に好ましい。 ポリエチレン ダリ コールの平均分子量が上記下限未満の場合、 ポリエチレンダリ コー ルと薬物が反応してエステル対が生成し、 経時的に薬物の含量が低下す る傾向にあり、 平均分子量が大きく なるにつれてこのよ うな薬物含量の 低下が十分に抑制される傾向にある。
このよ う な溶解剤は 2種以上混合して使用しても良く、 粘着剤層を構 成する組成物全体に基づく溶解剤の配合量は、 充分な透過性及び貼付剤 と しての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、 好ましくは 0 . 5〜 2 0質量％、 より好ましくは 1〜 1 5質量％、 特に好ましくは 1〜 1 0質 量％の範囲内で適宜配合される。
本発明の貼付剤においては、 粘着剤層にさ らに可塑剤を含有させても よい。 このような可塑剤と しては、 流動パラフィン、 石油系オイル （パ ラフィン系プロセスオイル、 ナフテン系プロセスオイル、 芳香族系プロ セスオイル等）、 スク ヮラン、 スク ワ レン、 植物系オイル （ォリーブ油、 ツバキ油、 ひま し油、 トール油、 ラッカセィ油等）、 シリ コンオイル、 二 塩基酸エステル （ジブチルフタ レー ト、 ジォクチルフタ レー ト等）、 液状 ゴム （ポリ ブテン、 液状ィ ソプレンゴム等）、 サリチル酸グリ コール等が 挙げられ、 中でも流動パラフィン、 液状ポリブテンが特に好ま しい。
このよ うな可塑剤は 2種以上混合して使用しても良く、 粘着剤層を構 成する組成物全体に基づく可塑剤の配合量は、 充分な透過性及び貼付剤 と しての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、 好ましくは 5〜 7 0質 量。 /0、 より好ましくは 1 0〜 6 0質量％、 特に好ましく は 1 0〜 5 0質 量％の範囲内で適宜配合される。
また、 本発明の貼付剤においては、 粘着剤層に必要に応じて、 抗酸ィ匕 剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい 。 このような抗酸化剤と しては、 トコフエロール及びこれらのエステル 誘導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステアリ ン酸エステノレ、 ノル ジヒ ト ログアヤレチン酸、 ジブチルヒ ドロキシ トルエン （ B H T )、 ブチ ルヒ ドロキシァ二ソール等が望ましい。 充填剤と しては、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸マグネシウム、 ケィ酸塩 （例えば、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ 酸マグネシウム等）、 ケィ酸、 硫酸バリ ウム、 硫酸カルシウム、 亜鉛酸力 ルシゥム、 酸化亜鉛、 酸化チタン等が望ましい。 架橋剤と しては、 アミ ノ樹脂、 フユノール樹脂、 エポキシ樹脂、 アルキ ド樹脂、 不飽和ポリ エ ステル等の熱硬化性樹脂、 イソシァネー ト化合物、 ブロ ックイソシァネ ート化合物、 有機系架橋剤、 金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望 ましい。 防腐剤と しては、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息、 香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸ブチル等が望ま しい。 紫外線吸収剤 と しては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、 アントラニル酸誘導体、 サリチ ル酸誘導体、 クマリ ン誘導体、 アミノ酸系化合物、 イ ミダゾリ ン誘導体 、 ピリ ミジン誘導体、 ジォキサン誘導体等が望ましい。
このよ うな抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤は、 貼 付剤の粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて合計で、 好まし くは 1 0質量％以下、 さらに好ましく は 5質量％以下、 特に好ましくは
2質量％以下の範囲内で適宜配合される。
上記の諸成分を用いて調製される本発明に係る粘着剤層の厚み （後述 する支持体及び剥離被覆物の厚みは含まない） は 5 0〜3 0 0 /z mであ ることが好ましく、 より好ましくは 8 0〜2 0 0 μ ηιである。 なお、 上 記の厚みが 5 0 m未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあ り、 他方、 上記の厚みが 3 0 0 μ mを超えると凝集力や保型性が低下す る傾向にある。 ' - 本発明の経皮吸収型貼付剤に係る支持体と しては、 薬物の放出に影響 しないものが望ましく、 伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ得る。 本 発明に使用可能な支持体と しては、 ポリエチレン、 ポリ プロ ピレン、 ポ リブタジエン、 エチレン酢酸ビュル共重合体、 ポリ塩化ビエル、 ポリエ ステル、 ナイ ロン、 ポリ ウ レタン等の合成樹脂のフィルム、 シート、 シ 一ト状多孔質体、 シー ト状発泡体、 織布又は不織布 ； 紙 ； これらの積層 体等が挙げられる。
次に、 本発明の経皮吸収型貼付剤の製造方法の好適な一例について説 明する。 先ず、 上記粘着剤層を構成する諸成分 （薬物以外） をそれぞれ 所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、 薬物を添加した後 に更に撹拌して均一な溶解物を得る。 また、 上記諸成分および薬物をそ れぞれ所定の割合となるようにへキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等の有 機溶剤に添加し、 攪拌して均一な溶解物を得てもよい。
次に、 この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、 剥離被覆物 で覆った後に所望の形状に切断するか、 あるいは一旦この溶解物を剥離 被覆物上に展延し、 更に支持体上に被せて溶解物を支持体上に圧着転写 させた後に所望の形状に切断しても良い。 また、 有機溶剤を用いて均一 な溶解物を得ている場合は、 支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有 機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、 あるいは剥離被覆物 に展延後乾燥機によ り乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を 圧着転写させることが好ましい。
このよ うな剥離被覆物と しては、 剥離処理 （例えばシリ コーン処理） を施した剥離紙、 セロファン又は合成樹脂フィルム （ポリエチレン、 ポ リプロ ピレン、 ポリエステル、 ポリ塩化ビニル、 ポリ塩化ビニリデン等 ) が挙げられる。
なお、 前記製造方法における各基剤成分、 薬物、 その他の添加成分を 配合する順序はその一例を述べたに過ぎず、 貼付剤の製造方法はこの配 合順序の方法に限定されるものではない。
[実施例]
以下、 実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する が、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、 本発明の技術 的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
実施例 1〜 9および比較例 1〜 4
下記表 1に示す諸成分を トルエンに混合して混合物と し、 攪拌して均 一な溶解物を得た。 次に、 この溶解物を乾燥後の厚みが 1 0 0 μ mとな るように剥離被覆物 （ポリエステルフィルム） 上に展延し、 乾燥機によ り トルエンを揮発除去させた後に支持体 （厚み約 5 5 0 mのポリエス テル布） 上に被せて粘着剤層を支持体上に圧着転写させて経皮吸収型貼 付剤を得た。
なお、 下記表 1に示す処方の数値は 「質量％」 を意味する。 また、 表 1 に示す諸成分と しては以下のものを使用した。
S I S (スチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体） ： 日本合成 ゴム （株） 社製、 商品名 ： S I S— 5 0 0 0
P I B (ポリイ ソブチレン） ： B A S F社製、 商品名 ： ォパノール B― 2 0 0
流動パラフィ ン ： カネダ （株） 社製、 商品名 ： ハイコール M- 352 水添ロジンエステル樹脂 ： 理化ハーキュ レス （株） 社製、 商品名 ： フォ 一ラル 8 5
脂環族系石油樹脂 ： 荒川化学工業 （株） 社製、 商品名 ： アルコン P— 1 0 0
ポリオキシエチレンォレイルエーテル ： 光ケミカルズ （株） 社製、 商 品名 ： NIKKOL B0-7
ポリエチレングリ コール ： 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 ： マクロゴ 一ノレ 4000、 平均分子量 ： 2600— 3800
【表 1】
実 実 実 実 実 実 比 比 比 比 施 施 施 施 施 施 施 施 施 較 較 較 較 例 1 例 2 例 3 例 4 例 5 例 6 例 7 例 8 例 9 例 1 例 2 例 3 例 4
SIS 15 25 15 10 10 20 25 15 25 15 15 15 10
PIB 10 5 5 15 10 15 15 5 」 10 5 5 10 流動パ 36 46- 41 41 46 36 16 59 31 36 41 36 46 ラフィ
ン
水添口シ* 15 5 20 8 10 15 15 5 8 30 5 20 ンエステル
脂潆族 15 10 10 17 15 5 20 10 32 30 30 5 系石油
樹脂
塩化アンモ 1 1 1 1 1 1 1 1 二クム
シ'工チルアミ 1 1 1 1 1 ン塩酸塩
ォレイルアルコ 3 3 3 3
—ル
ォレイン酸 3 3 3 3 ホ'リオキシェ 3 3 3 チレンォレイル
エーテル
シ * 7·口 f 2 2 2 2
レンク *リコ一
ル
トリエチレン 2 2 ク *リコール
ホ'リエチレン 2 2 2 2 2 ク *リコール
クロタミトン
^クロフ:ナ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 クナトリウム 実施例 1 0
下記処方に示す諸成分を用いた以外は実施例 1 と同様にして経皮吸収 型貼付剤を得た。 なお、 下記処方の数値は 「質量％」 を意味する。 実施例 1 0の処方 ：
S I S 15
P I B 10
流動パラフィ ン 34
水添ロジンエステノレ 15
脂環族系石油樹脂 15
塩化アンモニゥム 1
ォレイ ノレアノレコ ーノレ 3
Lーメ ン トーノレ 2
ジプロ ピレングリ コーノレ 2
ジク ロフェナクナ ト リ ウム 3
実施例 1 1の処方 ：
S I S 15
P I B 10
流動パラフィ ン 34
水添ロジンエステル 15
脂環族系石油樹脂 15
塩化アンモ-ゥム 1
ォレイ ン酸 3
Lーメ ン トーノレ 2
ポリエチレングリ コール 2
ジクロフェナクナト リ ウム 3
実施例 1 2〜 1 7 . ポリエチレンダリ コールと して下記のものを用いた以外は実施例 2 と 同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。
実施例 1 2 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 マクロゴーノレ 2 0 0 平均分子量 190〜210
実施例 1 3 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 マクロゴーノレ 4 0 0 平均分子量 380— 420
実施例 1 4 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 マクロゴーノレ 6 0 0 平均分子量 570〜630
実施例 1 5 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 ：マクロゴール 1 5 0 0、 平均分子量 1300~1600
実施例 1 6 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 ：マクロゴール 4 0 0 0、 平均分子量 2600〜3800
実施例 1 7 三洋化成工業 （株） 社製、 商品名 ：マク口ゴール 6 0 0 0、 平均分子量 7300~9300
試験例 1 (粘着性試験）
実施例 1、 5、 6、 8および比較例 1、 4で得られた経皮吸収型貼付 剤の粘着力の経時的安定性を以下のよ うにして評価した。 すなわち、 予. め 2 5 °Cの恒温室に 3 0分間以上放置した貼付剤を試料保持リ ングの大 きさに合わせて切り取り、 剥離被覆物 （ライナ一） を剥がした後に、 粘 着剤層の粘着面を下面にして試料保持リ ングに貼り付け、 試料台上に配 置した。 次に、 プローブシャフ トを一定速度で上昇させ、 貼付剤の粘着 面と 5 mm <i)ベークライ ト製プローブとを 1 0 0 g/c m2の圧力荷重 で 1秒間接触させた。次に 0. 5 c m/ s e cの速度で再びプローブシャ フ トを下降させてプローブを粘着面よ り引き離し、 その時に要した力 （ 単位は g /c m2) を粘着力と して測定した。 なお、 上記粘着力の測定を 、 製造直後の貼付剤と、 4 0°C— 1 ヶ月保存後の貼付剤と、 5 0°C— 1 ヶ月保存後の貼付剤とについて実施し、 粘着力の経時的安定性を評価し た。 得られた結果を表 2に示す。
【表 2】
Figure imgf000021_0001
表 2に示した結果から明らかなよ うに、 本発明の貼付剤は粘着力の経 時的安定性において優れているが、 粘着付与剤と して石油系樹脂を配合 しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は粘着力の経時的安定性が 劣っていることが確認された。
試験例 2 (薬物溶解性試験）
実施例 2、 3、 7、 9および比較例 2、 3で得られた経皮吸収型貼付 剤の薬物溶解性 （薬物結晶化） を以下のよ うにして評価した。 すなわち 、 貼付剤を 2 5 °C— 6 0 %の恒温恒湿器に 1 ヶ月間保存した後、 粘着剤 層中の薬物の結晶化を以下の基準 ：
X 結晶析出
Δ わずかに結晶が見られる
〇 結晶析出なし
で観察し、 評価した。 得られた結果を表 3に示す。 【表 3 】
Figure imgf000022_0001
表 3に示した結果から明らかなように、 本発明の貼付剤は薬物溶解性 において優れているが、 粘着付与剤と してロジン系樹脂を配合しないか あるいはその配合量が少ない貼付剤は薬物溶解性が劣っていることが確 認された。
試験例 3 ( In vi tro薬物皮膚透過性試験） .
実施例 1、 4、 5、 1 0、 1 1および比較例 1、 4で得られた経皮吸 収型貼付剤の薬物皮膚透過性を以下のようにして評価した。 すなわち、 ヘアレスマウス （8週令、 雌） の背部皮膚を摘出した後、 真皮側の脂肪 を注意深く取り除き、 真皮側がレセプター層となるよ うに、 3 7 °Cの水 をレセプター層の外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。 こ の角質層側に貼付剤を貼付し、 レセプター層に p H 7 :. 4の..リ ン酸緩衝 液を用い、 1 m 1ノ時間の速さで 4時間毎に 2 4時間までサンプリ ング を行った。 各時間毎に得られた溶液は、 流量を正確に測り、 高速液体ク 口マ トグラフィ一法によ り薬物濃度を測定し、 4時間あたりの透過速度 を算出し、 下記式にしたがって定常状態での皮膚透過速度を決定した。 得られた結果を図 2および図 3に示す。
皮膚透過速度 （ g/cm 2 /hr) = 〔サンプル濃度（μ g/ml ) X流量（tnl)〕
Z製剤の適用面積（cm 2 ) X 4 h r 図 2に示した結果から明らかなよ うに、 本発明の貼付剤は薬物放出性 において優れているが、 粘着付与剤と して石油系樹脂を配合しないかあ るいはその配合量が少ない貼付剤は薬物放出性が劣っていることが確認 された。 .
また、 図 3に示した結果から明らかなように、 吸収促進剤と してォレ ィルアルコールと L—メ ン トールとの組み合わせ （実施例 1 0 )、 ォレイ ン酸と L一メ ン トールとの組み合わせ （実施例 1 1 ) を用いた場合に薬 物の皮膚透過性が特に向上することが確認された。
試験例 4 (薬物安定性試験）
実施例 1 2〜 1 7で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物安定性を以下の よ うにして評価した。 すなわち、 貼付剤を 4 0 °Cで 2ヶ月、 3ヶ月、 6 ヶ月および 5 0 °Cで 2ヶ月間保存した後、 保存後の貼付剤中における薬 物（ジク口フエナク）の残存量を液体ク口マ トグラフィ一により測定し、 薬物残存率 （％) を算出した。 尚、 測定は 3回繰り返し行ない、 得られ た結果の平均値を表 4に示した。
【表 4】
Figure imgf000023_0001
表 4に示した转果から明らかなよ うに、 ポリエチレングリ コールの平 均分子量が大きくなるにつれて薬物含量の低下が十分に抑制されること が確認された。
産業上の利用可能性
以上説明したように、 本発明によれば、 薬物と してジクロフエナクま たはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用い た場合であっても、 薬剤の十分な溶解性および薬物の十分な放出性の双 方がバランスよく高水準に達成され、 しかも粘着力の経時的安定性にも 優れた経皮吸収型貼付剤を得ることが可能となる。

Claims

言青求の範囲
1 . 支持体と前記支持体上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸 収型貼付剤であって、 前記粘着剤層中に粘着付与剤と して口ジン系樹脂 および石油系樹脂が含有されており、 口ジン系樹脂および石油系樹脂の 合計配合量が 1 5質量％~ 5 0質量％であり、 かつ、 石油系樹脂の配合 量が口ジン系樹脂の配合量の 1 Z 3質量倍〜 4質量倍である経皮吸収型 貼付剤。
2 . 前記ロジン系樹脂が水添ロジンエステルである、 請求項 1に記 載の経皮吸収型貼付剤。
3 . 前記石油系樹脂が脂環族系石油樹脂および脂環族系水添石油樹 脂からなる群から選ばれる少なく とも一つの樹脂である、 請求項 1 に記 載の経皮吸収型貼付剤。
4 . 前記粘着剤層中に、 薬物と してジクロフェナクおよびその薬学 的に許容できる塩からなる群から選ばれる少なく とも一種が含有されて いる、 請求項 1に記載の経皮吸収型貼付剤。
5 . 前記粘着剤層中に L —メ ン トールが更に含有されている、 請求 項 1に記載の経皮吸収型貼付剤。
6 . 前記粘着剤層中にポリエチレンダリ コールが更に含有されてい る、 請求項 1〜 5のうちのいずれかに記載の経皮吸収型貼付剤。
7 . 前記ポリエチレングリ コールの平均分子量が 2 0 0〜 2 0 0 0
0である、 請求項 6に記載の経皮吸収型貼付剤。
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