KR19990067013A - 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체로 구성된 열감응성생분해가능한 고분자 - Google Patents

폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체로 구성된 열감응성생분해가능한 고분자 Download PDF

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Abstract

약물의 방출조절을 위한 겔 데포우와 액상형의 생분해 가능한 고분자 매트릭스에 포집된 약물을 온혈동물에 비경구 투여 경로를 통하여 수송하는 방법 및 그 시스템에 대해 상술하고 있다. 시스템은 가역적 열에 의한 겔 형성 성질을 가지는 주사용 생분해 가능한 블록 혼성중합체 약물 수송 액체를 제공한다. 액체에는 생분해성 블록 혼성중합체 매트릭스에 포집된 약물의 효과량이 분산되거나 용해되어 있다. 혼성중합체는 투여된 후에 동물의 체온이하에서 가역적인 결 형성 온도를 가지고 (i) 폴리(α-하이드록시산)과 폴리(에틸렌 카르보네이트)에서 선택된 소수성 A 블록과 (ii) 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 친수성 B 블록으로 구성되고, 액체는 가역적인 겔 형성 온도이하로 저장되고 근육, 복막, 피하 또는 유사한 투여 경로를 통하여 동물에 비경구로 투여된다.

Description

폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체로 구성된 열감응성 생분해가능한 고분자
최근에 다양한 치료요법에 효과를 나타내는 많은 펩티드 또는 단백질이 재조합 DNA 기술 및 다른 기술의 발전을 통하여 상업적으로 이용할 수 있게 되었다. 그러나, 폴리펩티드 또는 단백질은 분자량이 크고, 위장관에서의 분해 및 신체에서 짧은 반감기 등으로 인하여 이들을 투여하는 경로가 정맥 또는 근육 및 피하 경로 등으로 제한된다. 대부분 경우에서 예상했던 치료효과를 얻기 위해서는 상당기간동안 매일 주사해야 한다. 이와 같은 약물의 실제 사용을 위해 그리고 생체 기술에서 이와 같은 진보를 이용하기 위해서 펩티드 또는 단백질의 장기간 조절된 수송이 필수적이다. 또 다른 문제점은 환자의 적응성이다. 만성 질환의 처방이나 약물이 급성 부작용이 있을 경우에 환자가 처방된 약물 섭생을 준수하기 어려운 경우가 있다. 따라서, 치료요법적 효과, 생체이용성 및 환자의 순응성을 증가시키는데 있어서, 전술한 문제점 없이 특정 시간동안에 조절된 속도로 약물, 펩티드 또는 단백질을 수송할 수 있는 시스템을 제공하는 것이 가장 바람직하다.
여러 가지 질병을 치료하기 위해 장기간 동안 약물이 포함된 고분자 장치에 대해 연구되어 왔다. 고분자 장치의 중요한 성질은 생분해 가능성이다; 이 의미는 모든 약물이 방출된 후에, 고분자가 체내에서 분해되어 비-독성 물질이 되는 것을 말한다. 또한, 장치를 만드는데 이용되는 기술, 과정 및 용매와 약물을 포함시키는 것은 환자에게 안전하고, 주변 조직에 자극을 주지 않고, 펩티드와 단백질 약물에 무해한 매체이어야 된다. 현재, 생분해성, 이식 가능한 조절된 방출 장치는 폴리글리콜산 또는 폴리라틱산의 결정형 고분자로 만든다. 이와 같은 고분자의 소수성으로 인하여 약물의 포집 및 장치를 만들 때, 염화 메틸렌, 클로로포름, 아세트산 또는 디메틸 포름아미드와 같은 유기 용매를 사용해야 한다. 대부분의 경우에 최종 고분자 장치는 외과적인 이식을 요구하는 별도의 고체 모양(구, 슬랩 또는 막대)으로 만들어지고 따라서 조직을 자극할 수도 있다.
현재까지, 펩티드와 단백질의 조절된 수송에 이용될 수 있는 합성 또는 천연 고분자 물질은 없는데 그 이유는 생체적응성, 깨끗한 분해 과정 및 분해 생성물의 안전성과 같은 엄격한 요구조건등 때문이다. 이용할 수 있는 독성 및 임상적 자료를 토대로 가장 널리 조사된 생분해성 고분자는 폴리(d,1- 또는 1-라틱산)(PLA)와 폴리(글리콜산)(PGA)과 이의 혼성 고분자와 같은 지방족 폴리(α-하이드록시산)이다. 이와 같은 고분자는 상업적으로 이용할 수 있고 현재 외과술에서 생분해가능한 봉합사로 이용된다. 펩티드를 수송하기 위해 가장 먼저 FDA 승인된 시스템은 Lupron DepotTM인데 이는 젖산-글리콜산 혼성중합체이다. Lupron DepotTM는 전립선암을 치료하기 위해 장기간동안 (약 30일) 루프로리드(leuprolide) 아세테이트를 방출하는 주사용 작은 캡슐(microcapsule)로 이루어진 것이다. 이와 같은 용도를 기초하여, 젖산-글리콜산 혼성중합체는 생분해성 운반체를 이용하여 비경구를 통하여 지연된 방출을 하는 초기 수송 시스템에 선택되었다.
그러나, 이것이 일부 성공적이기는 하였으나, 이와 같은 고분자는 물리화학적 성질 및 이를 만드는 방법과 연관하여 문제점을 가지고 있다. 폴리펩티드와 같은 친수성 고분자는 폴리락티드 막 또는 매트릭스를 통하여 확산되지 않는다. 폴리락티드를 이용하여 약물의 포집과 장치의 제조시에는 유기 용매가 필요하고 고형 약형은 조직의 자극을 유발할 수 있다.
A.S. Sawhney and J.A. Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197-1411(1990)은 시험관에서 신속하게 분해될 수 있는 d,1-락티드, 글리콜리드 및 ε-카프로락톤의 삼중 중합체를 합성하였다. 예를 들면, 60% d,1-락티드, 30% 글리콜리드 및 10% ε-카프로락톤의 삼중 중합체 조성물은 반감기가 약 17일이었다. 폴리에테르 계면활성제 프레폴리머(Pluronic F-68)과 혼성중합시키면 물질의 친수성이 증가하였다. 이와 같은 프레폴리머는 소수성 폴리(프로필렌 옥시드) 80w%, 친수성 폴리(에틸렌 옥시드) 20w%로 구성된 블록 혼성중합체이다. 계면활성제 프레폴리머와 혼성 중합하면 물에서 생리적인 온도(∼37℃)하에서도 물리적으로 안정한 강한 그리고 부분적으로 결정형 물질이 된다. 이와 같은 혼성중합체의 반감기는 기초 고분자의 것에 비하면 약간 증가된 것을 알 수 있다. 그러나, Pluronic형 고분자 계면활성제 특히, 폴리(프로필렌 옥시드) 블록은 생분해되지 않는다.
Dunn et al., U.S. Patents 4,938,763과 5,278,202에서 볼 수 있는 것과 같은 다른 이식 가능한 수송 시스템이 일정 시간동안 공지된 바 있다. 이와 같은 조성물의 한 가지 독특한 성질은 제조하여 22/23 가우지 바늘을 이용하여 주사할 수 있는 균일성 액체를 유지한다는 것이다. 이와 같은 고분자는 열가소성 또는 열경화성을 가진다. 열가소성 시스템은 적절한 용매에서 고분자 용액을 형성한다. 고분자 용액이 신체로 주사되고 체액 또는 물에 노출되면, 용매는 고분자-약물 혼합물로부터 확산되고, 물은 혼합물 안으로 확산되어 이식물이 고형화될 때 고분자 매트릭스내에서 약물을 포함하는 고분자를 응집한다. 열가소성 용액은 N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, THF, DMSO, 도데실아자시클로헵탄-2-온(Azone) 및 이와 유사한 물질과 같은 유기 용매를 사용해야 한다. 열경화성 시스템은 경화제를 이용하여 형성되고 경화되는 가교결합가능한 고분자의 합성으로 구성된다. 고분자는 폴리올 개시물질과 촉매를 사용하여 폴리올이 붙은 프레폴리머(prepolymer)를 만들고 이는 추가로 단부가 아크릴성 에스테르인 프레폴리머로 전환된다. 주사하기전에, 아크릴성 프레폴리머 용액에 벤조일 퍼옥시드 또는 아조비스이소부티로니트릴과 같은 경화제를 첨가한다. 일단 주사되면, 고분자가 고형화되는데 충분한 분자량으로 될 때까지 가교결합반응이 진행된다. 이와 같은 고분자는 주로 생분해성 소수성 폴리락키드, 폴리글리코리드, 폴리카프로락톤과 그 유사물질의 중합반응 또는 혼성중합반응에 의해 형성된다. 사용된 고분자형의 분해시간이 수주 내지 몇 달 범위가 된다. 분해 속도는 적절한 고분자를 선택함으로써 조정할 수 있다. 고분자는 비-독성이고 신체에 잘 적응하며, 시스템은 용이하게 제조될 수 있다. 이와 같은 고분자 조성물은 용이하게 주사할 수 있고 외과적인 과정을 피할 수 있도록 하기 때문에 생분해성 이식물에 대한 새로운 접근방식을 제공하는 것이다. 이들의 생체적응성이나 생분해성 또한 잘 정립되어 있다. 일단 형성된 겔 매트릭스는 조절된 방식으로 약물을 방출하고 그 다음 분해되는데, 이때 분해 생성물은 대사 및 배출이 용이하다. 이와 같은 열경화성 그리고 열가소성 조성물은 투여 전에 또는 방출이 완료된 후에 외과술이 필요없는 장점이 있다. 그러나, 열가소성 조성물의 주요 단점은 유기 용매를 사용하므로 신체에 독성이 되거나 조직을 자극할 수 있다는 것이다. 열경화성 시스템은 촉매를 첨가하기 전에 프레폴리머 용액과 약물의 혼합을 신속히 해야하고, 주사는 경화제 첨가 후 바로 이루어져야 한다는 것이다.
주사용 또는 이식 가능한 고분자 약물 수송 장지로 사용할 수 있는 적절한 물질은 생분해 가능하고 친수성 또는 소수성 약물과 적응하고, 제조가 간단하고, 물과 같은 용매에 안정하고, 투여후 추가 중합반응이나 다른 반응이 필요하지 않는 것이어야 한다.
수용액에서 만들어진 시스템은 두 가지 상이한 고분자 블록 예를 들면, 친수성 폴리(에틸렌 옥시드) 블록과 소수성 폴리(프로필렌 옥시드)로 구성된 블록 혼성중합체라는 것이다. 이들은 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 옥시드) 삼중 블록으로 합성되어 PluronicTM또는 PoloxamerTM으로 시판된다. 삼중 블록 고분자는 물을 흡수하여 겔을 형성하는데 이는 국소 약물 수송 시스템과 같은 국소 제약학적 화장용 시스템에 이용할 수 있다. 이와 같은 가역적 열에의한 겔 형성 성질을 나타내고 약물 방출 성질을 가지는 표면 활성 블록 혼성중합체이다. 그러나, Pluronic 시스템은 생분해성이 아니고 이의 겔 성질과 약물 방출 역학은 실제 개선되어야 한다.
PluronicTM, PoloxamerTM형 삼중 블록 고분자는 용액의 온도를 임계온도(겔형성 온도)이상으로 상승시키면 고형화 또는 겔화된다. 이와 같은 고분자는 낮은 농도에서 미셀(micelles;물이 결합된 작은 구체)을 형성하고 다시 농후되어 고농도와 높은 온도(∼30℃)에서 연속으로 겔을 만든다.
표 1에서 볼 수 있는 것과 같이, Pluronic-6TM을 포함하는 Pluronic-6TM시리즈는 실온에서 50-60%(w/w)최저 농도에서 겔을 만든다. Pluronic F-88TM은 25℃에서 40%일 때 겔을 만들고, Pluronic F-108TM은 30% 농도에서 겔을 만든다. 열에의한 겔형성 작용은 미셀 용해기로 설명되는데 이는 팽창하여 고분자 미셀가운데 가짜 교차-연결을 형성한다. 겔형성 기작은 고분자 분자가 온도에 대한 함수로써 미셀에 결합된다. 미셀의 크기가 온도에 따라 증가함에 따라 미셀은 내부 고분자 코어의 용해와 함께 열적으로 유도된 팽창(미셀의 확장)을 하게된다. 이와 같은 팽창으로 폴리옥시프로필렌 사슬중 메틸기의 모양이 동시에 변화된다. 이와 같은 현상은 더 높은 온도에서 소수성 고분자 상호작용으로 인하여 강화되어 물리적으로 얽힌 안정한 네트워크를 형성한다. 고분자 사이에 네트워크는 점성을 점진적으로 증가시키고 가열 시에 운반체의 일체성을 증가시키게 된다.
선택된 PluronicTM의 물리화학적 성질과 겔-형성 성질
F-68 F-88 F-98 F-108 F-127
분자량 8350 10800 13500 15500 11500
PEO: PPO(wt ratio) 80:20 80:20 80:20 80:20 70:30
PPO 중량 1750 2250 2750 3250 3850
융점(℃) 50 55 56 57 56
농도(%)와 온도(℃)
25℃ 20% - - - - +
37℃ 20% - - + + +
25℃ 30% - - + + +
37℃ 30% - + + + +
25℃ 40% - + + + +
37℃ 40% + + + + +
PEO:폴리(에틸렌 옥시드) PPO:폴리(프로필렌 옥시드) -: 겔형성이 없음 +; 겔형성됨
Pluronic F-127TM(Poloxamer 407TM)은 20℃에서 20% 농도일 때 겔을 만들고 독성이 가장 적은 블록 혼성중합체중의 하나이다. Pluronic F-127TM은 약 70% 에틸렌 옥시드와 30% 프로필렌 옥시드로 구성되고, 평균 분자량은 11500이다. 이 중합체의 독특한 특징은 가역적 열에의한 겔형성으로; 혼성중합체 농축 용액(20-30wt/wt%)은 낮은 온도(10℃이하)에서 유체이나 체온에서는 연성 겔이 된다.
단백질과 고분자 수용액의 온도를 상승시켜 이와 같은 형태의 겔에 단백질 약물을 포함시킬 수 있고 따라서 단백질이 겔의 네트워크에 포함된다. 용매가 물이기 때문에 단백질의 생활성은 보존되고, 겔로부터 단백질의 방출 속도를 조절할 수 있다.
주사용 지속적인 방출 디포우(depot)로써 Pluronic F-127TM겔의 유용성에 대해 몇 가지 연구가 실행되었다. 토끼의 근육내로 PluronicTM운반체를 주사한 후에 이의 독성을 평가하였다(T.P. Johnson et al., J. Parateral Sci. & Tech., Vol. 39, No.2, pp83-88(1985)). PoloxamerTM으로부터 우레이즈(urase)의 지속적인 방출에 대해 보고된 바 있다(T.P. Johnson et al., J. Parateral Sci. & Tech., Vol. 44, No.2, pp58-65(1990)). Poloxamer 407TM겔 매트릭스로부터 IL-2의 지속적인 방출에 대해 보고된 바 있다(T.P. Johnson et al., Pharmaceutical Research, Vol. 9, No.3, pp425-434(1992)). 종양부위에 지속적인 IL-2 활성에의해 Pluronic F-127TM가 항-종양 면역 반응을 강화한다는 것이 보고되었다(K. Morikawa et al., Cancer Research, 47, 37-41(1987)). 신사구체 여과에 의해 쥐의 신장에서 이눌린을 효과적으로 제거하는 것이 이눌린-PluronicTM겔을 i.m. 투여 후에 관찰되었다고 보고된 바 있다(K.F. Fults et al., J. Parental Sci. & Tech., Vol.43, No.6, 279-285(1989)).
용액에서 수용성 폴리펩티드를 결합시키는데 이용될 수 있는 친수성 생분해성 물질이 절실히 필요하다. A.S. Sawhney et al., Macromolecules, Vol 26, No. 4, 581-589(1993)은 폴리(에틸렌 글리콜) 중앙 블록과 올리고(d,1-젖산)와 같은 α-하이드록시산 올리고머로 연장되고 아크릴레이트 기로 종료된 합성 마크로머(macromer)를 합성하였다. 비-독성 광개시물질을 이용하여, 마크로머는 가시 광으로 신속하게 중합될 수 있다. 마크로머의 다중 기능성으로 인하여, 중합반응에의해 가교 결합된 겔이 형성된다. 겔은 올리고(α-하이드록시 산)부분 가수분해로 폴리(에틸렌 글리콜), α-하이드록시산, 올리고(아크릴산)으로 분해되고 이의 분해 속도는 1일 내지 최고 4개월간이고, 올리고(α-하이드록시산)의 적절한 선택으로 조절할 수 있다. 그러나, 이와 같은 시스템에서, 추가 성분으로 광개시물질을 이용할 수 있고, 광 교차결합제와 같은 추가 공정도 이용할 수 있다.
Okada et al., Japanese Patent 2-78629(1990)은 폴리(라틱산)(PLA) 또는 폴리(라틱산)/글리콜산(PLA/GA)와 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)의 에스테르 교환반응에의해 생분해성 블록 혼성중합체 물질을 합성하였다. PLA/GA의 분자량 범위는 400 내지 5,000이고, PEG에서는 200 내지 2,000이다. 혼합물은 질소 대기 하에서 1 내지 20시간동안 100 내지 250℃로 가열한다. 생성물은 물과 혼합되어 하이드로겔을 형성한다. 실온 이상에서 조성물에 따라 물에 침전된다. 환언하면, 상승된 온도에서 고분자 용액을 노출시킴으로써 물에 대한 용해도와 소수성을 변화시킬 수 있다는 것이다. 생성물의 분자 구조는 주어진 설명으로는 정의할 수 없다. 그러나, 일반적인 실험 조건은 다음과 같다; 폴리(d,1-라틱산)(MW 1590) 30g을 PEG(MW 570-630) 20g과 혼합하고 용매를 사용하지 않고 4,5시간동안 질소 하에서 250℃로 가열한다. 생성물은 즉시 300㎖ 얼음물에 분산시켜 용해시킨다. 분산액을 50℃로 가열하여 흰색 고분자 침전물을 얻을 수 있다. 이 공정을 반복하여 고분자를 정제하고 진공 하에서 50℃로 건조하여 반-밀랍형 물질을 수득한다. 물질은 다양한 펩티드와 단백질 용액으로 혼합하고 주사할 수 있는 지속적인 방출 제형으로 이용할 수 있다. 또한 냉동-건조시켜 고형 블록을 만들거나 진공 건조하여 페이스트(paste)를 만들어 이식할 수도 있다. 또한 다른 생체 적응성 물질 또는 미세공 물질 예로써 하이드록시아파타이트와 혼합하여 사용할 수 있다.
T. Matsuda, ASAIO Journal, M512-M517(1993)은 생분해성 물질을 이용하여 강력한 펩티드성 항-증식제, 앙기오펩틴을 수송하여 병이 든 혈관을 인공 이식물 또는 맥관 장치로 대체할 때 발생할 수 있는 근동맥내막 과혈장증을 막을 수 있다. in situ 코팅할 수 있는 약물 운반체로써 폴리(라틱산)과 폴리(에틸렌 글리콜)로 구성된 매우 점성이 큰 블록 혼성중합체가 이용되었다. 재료는 Taki Chemical Co., Ltd., Hyogo, Japan.에서 공급받았다. PLA-PEG 0.5g과 앙기오펩틴(angiopeptin) 0.5㎎으로 구성된 고분자 겔을 37℃ 완충액에 보관하였을 때, 시험관에서 수주간에 걸쳐 겔로부터 앙기오펩틴이 장기간 방출됨을 관찰하였다. 초기 앙기오펩틴의 과량 분출은 관찰되지 않았다. 이와 같은 결과에 기초하여, 생체내 손상된 혈관에 피복된 생분해성 고분자 겔로부터 국소적으로 유지된 앙기오펩틴 방출은 효과가 있는 것으로 보인다.
L. Martini et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 90(13), 1961-1966(1994)는 에스테르 연결과 연관된 가수분해성 사슬의 분열에 의해 생체 내에서 분해되는 것으로 알려진 소수성 폴리(ε-카프로락톤)의 결합에 의해 매우 분자량이 적은 ABA형 삼중 혼성중합체를 합성하였고, PCL-PEG-PCL 블록 혼성중합체의 용액의 성질에 대해 보고하였다. 블록 혼성중합체 수용액을 서서히 가열하면 구름현상을 눈으로 관찰할 수 있다. 혼성중합체 2wt% 수용액의 구름 현상 점은 PCL-PEG-PCL(450:4000:450)의 경우에 65℃이고, PCL-PEG-PCL(680:4000:680)의 경우에는 55℃이다. PCL-PEG-PCL 냉각 용액에서 가역적인 겔형성이 25℃, 13%에서 그리고 80℃, 30%의 온도와 농도 범위에서 관찰되었다. 용액을 0℃로 추가 냉각시키면 겔-졸 전이현상이 관찰되지 않았다. 옥시에틸렌/옥시프로필렌과 옥시에틸렌/옥시부틸렌 혼성중합체의 미셀(micellar) 용액의 겔형성과 같이 카프로락톤과 옥시에틸렌 삼중블록 미셀 용액의 겔 형성은 거의 열이 없는 공정이다. 시험관에서 PCL-PEG-PCL의 분해 속도는 매우 느리다. 16주간 GPC로부터 20% molar 정도가 감소됨을 볼 수 있다.
발명의 목적 및 요약
본 발명의 목적은 생분해가능하고, 가역적 열에 의한 겔형성 성질과 우수한 약물 방출 성질이 있는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 혼성중합체로된 생분해가능한 열감응성 펩티드 또는 다른 약물 수송 시스템을 만드는 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 목적은 친수성 약물의 비경구 투여와 특히, 수용성이 큰 약물과 단백질 약물의 투여를 위한 약물 수송 시스템을 제공하는 것이다.
본원 발명의 목적은 생분해가능한 고분자 매트릭스내에 비경구로 투여될 약물을 제공하여 생체에 겔 데포우(depot)를 형성하여 이로부터 약물을 조절된 속도로 방출하면서 고분자 매트릭스의 생분해가 이루어지도록 하는 방법을 제공한다.
이와 같은 목적들은 다음의 요약, 본 발명에 따른 다양한 구체예의 설명으로 이해할 수 있을 것이다.
여기에서 사용하는 용어는 다음과 같은 의미를 가진다;
"비경구"는 음식물 경로가 아닌 다른 투여 경로를 말하는데 특히 근육내, 복막내, 복부내에, 피하를 포함하는데 적절하게는 정맥 경로가 된다.
"용액", "수용액"등은 이와 같은 용액에 포함된 약물과 생분해성 블록 혼성중합체가 복합된 경우에 사용되면, 기능을 할 수 있는 농도로 용해되거나 균일하게 분산된 약물/고분자 복합물을 가지고 블록 혼성중합체의 LCST 온도 이하에서 유지된 물로된 용액을 말한다.
"약물 수송 액체" 또는 "가역적으로 열에 의한 겔형성 성질을 가지는 약물 수송 액체"는 혼성중합체의 LCST 이상으로 온도를 상승할 때 데포우를 형성하고, 온혈동물내로 주사하기에 적합한 "용액"을 말한다.
"데포우(depot)"는 온혈동물에 주사 후에 LCST로 또는 그 이상으로 온도를 상승시켰을 때 겔을 형성하는 약물 수송 액체를 말한다.
"LCST" 또는 "낮은 임계 용액 온도"란 생분해가능한 블록 혼성중합체가 가역적으로 열에 의한 겔형성을 하는 온도 즉, 이 온도 이하에서는 혼성중합체는 물에 용해되고, 이 온 도이상에서는 블록 혼성중합체는 상 분리되어 약물과 블록 혼성중합체를 포함하는 반-고형을 형성하게 된다.
"LCST", "겔형성 온도" 및 "가역적인 겔 형성 온도" 또는 이와 유사한 것은 LCST와 상호 호환성 있게 사용될 수 있다.
LCST 또는 그 이상에서 약물과 생분해성 블록 혼성중합체가 복합된 반-고체를 말할 때 사용되는 "겔"은 겔, 유제, 분산액, 현탁액 또는 그 유사한 형태가 복합된 것을 말한다.
"생분해성"이란 모든 약물이 방출된 후에 블록 혼성중합체가 생체 내에서 비-독성 성분으로 분해될 수 있는 것을 말한다.
"약물"은 생활성을 가지고, 치료를 목적으로 사용되거나 이에 적합한 임의 유기 화합물 또는 물질을 말한다.
"펩티드", "폴리펩티드", "올리고펩티드" 및 "단백질"은 펩티드 또는 단백질 약물을 말할 때 상호 호환성 있게 사용될 수 있고, 특별한 언급이 없는 한 특정 분자량, 분자 서열 또는 이의 길이, 생활성 분야 또는 치료 용도 등에 제한을 두지 않는다.
"폴리(α-하이드록시산)"은 폴리(α-하이드록시산) 고분자 또는 α-하이드록시산 전구물질의 링 오픈 중합반응에서 유도된 락티드(lactide), 글리콜리드(glycolide) 또는 락톤(lactone)과 같은 혼성중합체를 말한다.
본 발명에서는 소수성 또는 "A" 블록 단편과 친수성 또는 "B" 블록 단편을 가지는 블록 혼성중합체를 이용한다. 일반적으로 블록 혼성중합체는 삼중 블록 예로써 ABA 또는 BAB형 블록 혼성중합체가 된다. 그러나, 블록 혼성중합체는 BA 또는 AB 단위가 반복된 다중 블록 혼성중합체를 이용하여 A(BA)n또는 B(AB)n(이때, n은 정수이거나 또는 2 내지 5가 된다)의 형태가 된다.
생분해 가능한 친수성 또는 A 블록 단편은 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(γ-부틸로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-co-라틱산), 폴리(ε-카프로락톤-co-글리콜산-co-라틱산)에서 유도된 폴리(α-하이드록시 산), 하이드록시부틸산, 말산 및 이중- 또는 삼중고분자가 적절하다. 상기 리스트에 제한을 두고자함은 아니며, 다양한 α-하이드록시 산 혼합물이 동종고분자 또는 혼성중합체 소수성 블록 단편을 만드는데 이용될 수 있고, 이 또한 본원 발명의 범위에 속한다.
이와 같은 α-하이드록시산의 평균 분자량은 약 500 내지 10,00이고 적절하게는 500 내지 3,000이 된다.
또 다른 생분해성 소수성 또는 A 블록 단편은 분자량이 적은 효소 분해 가능한 폴리(에틸렌 카르보네이트)이다. 이와 같은 폴리(에틸렌 카르보네이트)의 평균 분자량은 약 200 내지 10,00이고 적절하게는 200 내지 3,000이 된다.
친수성 B 블록 단편의 평균 분자량은 약 1000 내지 20,00이고, 적절하게는 1,000 내지 5,000이고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)가 적절하다.
여기에서 상술하는 것과 같이 합성된 ABA 및 BAB 형 친수성/소수성 블록 혼성중합체는 가역적으로 열에 의해 겔형성 성질을 가지고, 생분해 가능하다. BAB 형 블록 혼성중합체는 전술한 Pluronic 시스템과 유사하나 소수성 폴리(α-하이드록시산) 또는 폴리(에틸렌 카르보네이트) A 블록이 생분해성이고 Pluronic 시스템의 소수성 PPO 블록보다는 생체 적응성이 크다는 차이가 있다.
전술한 것과 같이, B 블록은 다양하게 형성되는데 단, 친수성 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)가 적절하다. PEG는 독특한 생체 적응성, 무독성, 미셀(micelle)형성능, 체내로부터 신속하게 제거되는 성질 등으로 인하여 친수성 수용성 블록 도메인으로 선택되었다.
소수성 A 블록은 이의 생분해성과 생체적응성으로 인하여 합성되고 이용되었다. 시험관과 생체에서 이와 같은 친수성 고분자 블록의 분해에 대해서는 공지되고 있고 분해 생성물은 천연 대사물질로써 신체로부터 제거될 수 있다.
수용성 B PEG 블록의 분자량에 비해 소수성 폴리(α-하이드록시산) 또는 폴리(에틸렌 카르보네이트) A 블록의 분자량을 작제 조절하여 바람직한 물에 용해도와 겔 형성능을 유지한다. 또한, 소수성 A 블록에 대해 친수성 B 블록의 분자량 비율은 LCST(낮은 임계 용액 온도)이하의 온도에서 블록 혼성중합체가 물에 용해될 수 있는 성질을 가질 수 있도록 해야 한다. 일반적으로, PEG 블록은 블록 혼성중합체의 적어도 50%가 물에 용해될 수 있어야 하고 적절하게는 그 이상이 되어야 한다. 따라서, 열에 의해 가역적으로 겔을 형성할 수 있는 성질을 가지는 생분해성 블록 혼성중합체를 만드데 이때, 친수성 B 블록은 혼성중합체의 약 50 내지 85wt%로 이루어지고, 소수성 A 블록은 혼성중합체의 15 내지 50wt%로 이루어진다.
LCST 이하의 온도에서 블록 혼성중합체가 용해될 수 있는 농도가 기능을 할 수 있는 농도로 간주된다. 일반적으로 말하면, 최고 50wt%로 된 블록 혼성중합체가 이용될 수 있다. 그러나, 약 3 내지 40wt%의 농도 범위가 적절하고 약 10 내지 25wt% 농도가 가장 적절하다. 눈으로 볼 수 있는 고분자의 상 전이를 얻기위해서는 특정 최저 농도가 요구된다. 낮은 농도에서는 상 전이로 인하여 겔보다는 유제가 형성된다. 더 높은 농도에서는 겔 네트워크가 형성된다. 유제가 겔 네트워크로 상 전이할 수 있는 실제 농도는 친수성 B 블록에 대해 소수성 A 블록의 비율과 각 블록의 분자량에 따라서 달라진다. 유제와 겔 모두다 기능을 할 수 있기 때문에 실제 물리적인 상태를 정확하게 결정하는 것이 중요한 것은 아니다. 그러나, 팽창된 겔 네트워크를 만드는 것이 바람직하다.
고분자 물질의 겔 형성 온도보다 낮은 온도에서 용액상태의 생분해성 고분자와 펩티드/단백질 약물 혼합물을 만들 수 있다. 근육, 피하 또는 복막을 통하여 액체로 일단 체내로 주사되면, 체온이 물질의 겔 형성 온도보다 높기 때문에 약물/고분자 제형은 상 변화를 하는데 적절하게는 매우 팽창된 겔이 된다.
이와 같은 시스템은 독성을 최소화하고 물질의 생체적응성으로 인하여 주변 조직에 자극을 최소화하고, 예정된 시간 내에 완전하게 생분해될 것이다. 일단 겔이 만들어지면, 약물이 고분자 매트릭스로부터 다양한 혼성중합체 블록의 조절에 의해 방출된다.
ABA와 BAB 혼성중합체 제형 모두에서, 약물과 고분자 용액을 만들고 그 다음 용액형으로 신체에 이식하고, 약물/고분자의 가역적인 겔 형성 성질로 인하여 온도가 상승되었을 경우에 겔 또는 고형화된다. 이와 같은 조성물을 구강에 이용하기 위해 정제 또는 캡슐형으로 만들 수도 있다.
이는 전술한 ABA 또는 BAB 형 열감응성 생분해성 블록 혼성중합체를 이용하여 펩티드 또는 단백질을 포함하는 미소구를 만들어 실행할 수 있다. 냉수에 열감응성 고분자 용액과 펩티드/단백질 수용액을 혼합하고 이를 따뜻한 오일에 한 방울씩 떨어뜨린다. 온도를 올리면 고분자가 겔을 형성하고, 약물은 따뜻한 오일에 현탁된 겔 방울내에 고형화되어 또는 부분적으로 침전되어 포집된다. 고형화된 방울은 부분적으로 경화된 미소구가 되고, 이를 분리하여 세척하고, 진공 하에서 건조한다. 생성된 미소구는 캡슐에 포집하거나 또는 정제로 압착하여 펩티드/단백질 약물을 위한 서방형 경구 제형을 만들게 된다.
어느 정도의 약물이 혼성중합체에 포집되는냐가 함수가 된다.
일반적으로는, 약물은 약물 고분자 복합물의 0.1 내지 10wt%가 되고 적절하게는 약 1 내지 5%가 된다.
본 발명은 일반적으로 폴리펩티드를 사용할 수 있는데, 최고 50℃온도 범위까지 안정한 폴리펩티드를 사용할 수 있다.
많은 불안정한 펩티드와 단백질 약물에 여기에서 설명하고 있는 가역적인 열에 의한 겔 형성 포집화 공정을 이용할 수 있다.
제약학적으로 유용한 폴레펩티드로는 다음과 같으나 이에 한정하고자 함은 아니다; 옥시토신, 바소프레신, 향부신피질 호르몬, 상피 성장 인자. 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 프로락톤, 루리베린 또는 황체화 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 소마토스테틴(somatostatin), 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α, β,γ(IFN-α,β,γ), 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트린(urogastrin), 세크리틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 앙기오텐신(angiotensins), 향갑상선 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 신경 성장 인자(G-CSF), 입상세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 입상세포 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymixins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidin), 그라미시딘(granicidines) 및 이의 합성 유사체, 변형체 및 제약학적 활성 단편, 그리고 단클론 항체 및 가용성 백신등이 된다.
이용될 수 있는 펩티드 또는 단백질 약물은 오직 그 기능에만 제한을 둔다.
일부 경우에, 펩티드 또는 단백질 약물 수용액에 다양한 첨가제를 추가하여 단백질의 기능성 또는 물리적 안정성을 증가시킬 수 있다. 폴리올(당 포함), 아미노산, 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질 그리고 특정 염과 같은 첨가제가 이용될 수 있다. 이와 같은 첨가제는 본 발명의 가역적인 열에 의한 겔 형성 과정에 바로 결합될 수 있다.
펩티드 또는 단백질의 고유 안정성을 증가시키는데에는 발전된 단백질 공학이 그 가능성을 제공할 수 있다. 이와 같이 변형된 또는 조작된 단백질은 신규한 물질로 간주되나 본 발명에 이용을 위한 안정도는 변화시키지 않는다. 전형적인 변형의 예로는 폴리펩티드의 PEG화 반응이다. 폴리펩티드에 폴리에틸렌 글리콜과 같은 물에 용해되는 고분자를 공유 결합시켜 폴리펩티드 약물의 안전성을 상당히 개선시킬 수 있다. 또 다른 변형의 예로는 아미노산 서열의 말단 및 중간에 추가, 결손 및 치환에 의해(예로써 시스테인 잔기의 결손 또는 알라닌 또는 세린의 치환)하나이상의 아미노산 잔기의 위치 또는 아미노산 서열의 동일성을 변형시키는 것이다.
안정성을 임의 개선시킴으로써 환자에게 제약학적 조성물의 1회 투여 후에 치료요법적으로 효과가 있는 폴리펩티드 또는 단백질을 장시간동안 지속적으로 방출할 수 있게 된다.
펩티드 또는 단백질계 약물에 추가하여, 비슷한 농도에서 항암제, 항생제, 항염증제, 호르몬 및 이와 유사한 다른 약물을 이용할 수 있다. 일반적인 항암제에는 아드리아마이신(adriamycin), 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 5-플로로우라실(fluorouracil), 메트트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 악티노마이신(actinomycin) D 및 이와 유사한 것을 포함한다.
원하는 경우에, 블록 혼성중합체의 분해 속도는 예정된 시간동안에 약물을 방출하고자 하는 정도로 변형시킬 수 있는데 이는 소수성 단편에 이중-, 삼중-고분자 구조를 도입하면 가능하다.
상이한 폴리(α-하이드록시산)은 상이한 속도로 분해된다. 예를 들면, 블록 혼성중합체에서 소수성 폴리(ε-카프로락톤) 단편은 매우 천천히 분해된다. 폴리(ε-카프로락톤)의 소수성 분해 주생성물은 6-하이드록시헥사논산이다. 3중 수소 라벨된 폴리(ε-카프로락톤)으로 연구한 결과 방출된 방사능활성의 약 70%가 3중수소화된 물의 형태에 있었고 이는 6-하이드록시헥사논산의 실질적인 대사를 나타낸다. 6-하이드록시헥사논산의 대사 과정은 헥사논산과 아디프산(adipic acid)의 대사 경로로부터 유추해낼 수 있다. 6-하이드록시헥사논산은 주로 간이나 신장의 마이크로좀(microsomes)에서 ω-산화반응에의해 아디프산으로 변형된다. 그 다음 아디프산은 지방산이 주로 이산화탄소와 물을 생성하는 것과 동일한 방식으로 β-산화반응에의해 대사 처리된다.
전술한 것에 기초하여, PCL-PEG-PCL 혼성중합체의 소수성 폴리(ε-카프로락톤) 단편은 매우 서서히 분해된다는 것을 예상할 수 있다. 고분자 약물 수송 시스템에 적절히 이용하기 위해서는 고분자로부터 약물이 완전히 고갈된 후에 고분자 물질이 남아 있지 않게 하는 것이 바람직하다. PCL-PEG-PCL 블록 혼성중합체 시스템의 분해 속도는 소수성 PCL 단편에 이중- 또는 삼중- 고분자 구조를 결합시켜 추가 변형시킬 수 있다. 예를 들면, PCL 단편에 글리콜리드 또는 락티드 단위를 결합시켜 이중- 또는 삼중 고분자성 폴리(α-하이드록시산)이 형성되면, 이와 같은 소수성 블록 혼성중합체 단편의 분해 속도를 상당히 가속화시킬 수 있다.
다른 폴리(α-하이드록시산)을 이용하여 다른 이중-, 또는 삼중 소수성 복합을 이용하면 원하는 분해 속도를 가진 블록 단편을 유도할 수 있다.
열감응성 약물 수송 시스템을 만드는데 또 다른 변수로는 온도 감응성 생분해가능한 겔과 접하는 펩티드/단백질 약물간의 상호작용을 이용하는 것이다. 일반적으로 열감응성 겔 장치로부터 지속적인 방출 기간은 그리 길지 않다. 예를 들면, 분해되지 않는 Pluronic F-127TM(PEO-PPO-PEO)겔 조제물의 피하 주사 후에 약 8시간의 방출이 관찰된 바 있다. 펩티드/단백질 약물과 온도 감응성 생분해가능한 겔의 상호작용이 약물의 물리/화학적 적응성 및 생체활성에 영향을 줄 것이다. 예를 들면, PCL-PEG-PCL 또는 PLA-PEG-PLA 형 시스템에서 약물과 고분자사이의 소수성 상호작용으로 약물 방출 기간을 연장시킬 수 있다. 또한 약물/고분자 복합체의 성질을 이용하면 방출 역학과 조절된 방출 시스템의 방출 기간을 변경시킬 수 있다. 예를 들면, 카르복시가 단부인 폴리에스테르와 펩티드/단백질 약물간에 염을 형성하면 유기 용매에서 이의 용해도와 같은 복합체의 물리-화학적 성질을 변화시킬 수 있다.
약물 방출 프로파일을 조절하기 위해 이온기를 결합시켜 약물과 고분자사이에 이온에 의한 상호작용을 일으켜 고분자 시스템을 변형시키는 것도 가능하다. 예를 들면, 합성반응동안에 단량체로써 말산 또는 이의 유도체를 이용하여 열감응성 고분자 시스템의 소수성 단편 내로 카르복시 기능기를 결합시킬 수 있다. 다른 폴리카르복실산을 이용할 수도 있다. 단백질에 소수성 폴리에틸렌 글리콜을 공유 결합시키면 용액에서 약물의 안정도가 증가되고 응집이 일어나지 않게 된다는 것은 공지된 사실이다. 특정 계면활성제가 단백질의 안전성을 또한 증가시킨다는 것도 공지된 사실이다. 카르복시기와 같은 이온기를 포함하는 변형된 친수성-소수성 블록 혼성중합체는 특정 약물-고분자 상호작용 때문에 방출 속도 변형물질로 이용될 뿐만 아니라 불안정한 단백질의 안정제로도 작용한다.
소요의 분해속도를 가지는 열감응성 고분자를 얻는 또 다른 구체예 또는 방법은 본 발명에서 상술하는 블록 혼성중합체 시스템에 효소 분해 가능한 소수성 단편을 결합시키는 것이다. 이와 같은 방식은 수용성 환경에서 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체는 불안정하고 상당시간동안 보관이 어렵기 때문에 상당히 의미가 있다. 시험관 환경에서는 안정하나 생체에서는 효소 작용에 의해 바로 분해되는 소수성 고분자 물질을 제공하는 것이 바람직하다. 이와 같은 목적에 추천할 수 있는 가장 적합한 물질은 폴리(에틸렌 카르보네이트)이다. 이 고분자는 낮은 유리 전이 온도(Tg, 6℃) 때문에 실온에서는 가요성이고, 소수성이 상당히 크다. 실온 예로써 37℃에서, 물에서는 분해가 일어나지 않는다. 그러나, 고분자를 끓는 희석된 HCl 용액으로 처리하면 분자량이 약간 감소되는 것을 볼 수 있다. 한편, 고분자를 동물 체내에 이식하면 신속하게 분해가 일어난다. T. Kawaguchi et al., Chem. Pharm. Bull. 31(4) 1400(1983)에서 기술한 바에 따르면, 폴리(에틸렌 카르보네이트) 고분자로된 두꺼운 슬랩을 이식후 2-3주 뒤에는 완전하게 분해된다는 것이다. 놀라운 것은 폴리(프로필렌 카르보네이트)의 경우에 구조가 유사함에도 불구하고 효소 분해가 전혀 일어나지 않는다는 것이다. 폴리(에틸렌 카르보네이트)와 폴리(프로필렌 카르보네이트)를 혼합하거나 또는 혼성 중합시키면 효소에 의한 분해 작용 속도를 조절할 수 있다. 폴리(에틸렌 카르보네이트)를 가수분해하였을 때, 양단은 하이드록시기가 된다. 이소시아네이트, 염산, N-하이드록시 숙시니미드 반응과 같은 다양한 화학 반응을 이용하면, 본 발명에서 상술하는 것과 같은 ABA 또는 BAB 형의 블록 또는 다중 블록 혼성중합체를 합성할 수 있다.
합성된 고분자는 분자량, 블록 길이, 고분자 조성, 미셀 임계 농도, 표면 활성, 겔 형성 온도, 겔에서 물 함량, 조직 적응성 및 고분자의 생분해정도등으로 특징화할 수 있다.
여기에서 상술하는 가역적 열에 의한 자체-겔 형성 시스템은 단백질 조성물의 점성도를 증가시켜 혈관 밖에서 투여 후에 순환계로 단백질 조성물의 방출을 지연시키는 운반체로 매우 유용하다. 이와 같은 고분자는 고분자 운반체내에 단백질과 펩티드 약물을 결합시키는데 유용한데 그 이유는 단백질이 열, 유기 용매, pH의 변화 및 이온 강도에 매우 민감하여 단백질의 생물학적 활성을 잃는 경향이 있다. 따라서, 이와 같은 고분자를 이용하여 지속적으로 방출되는 약형을 만들 수 있는데 이때, 약물은 고분자 냉각 용액에 용해되어(또는 분산되어) 체내에 주사 후에 바로 약물이 포집된 반-고형 겔을 만들 수 있다. 근육내, 피하내 또는 복막 경로를 통하여 신체의 어느 부위로든 고분자/약물 혼합물을 주사할 수 있다. 약물/단백질 방출 속도 및 그 기간은 고형화된 겔 밀도, 약물/단백질의 분자량 및 소수성 또는 이온 상호작용과 같은 다른 인자 등의 함수에 의해 결정된다. 고분자는 물에 용해되거나 용해되지 않는 작은 단편으로 분해될 수 있다. 물에 용해될 수 있는 올리고머(oligomer)는 다양한 대사 경로를 통하여 또는 직접적으로 배출될 수 있다. 물에 용해되지 않는 올리고머는 대식세포와 외부 신체 거대 세포에 의해 취해지고 추가로 라이소좀에의해 분해된다.
이와 같은 블록 혼성중합체 시스템의 계면화성제와 유사한 성질로 인하여 희석된 고분자 용액은 고분자가 물에 용해되는 성질을 상실하였을 때, 우유빛 유제를 형성하게 된다. 이와 같은 자가-에멀션화 시스템은 여기에서 상술하고 있는 표면 활성 삼중 블록 혼성중합체에의해 약한 소수성을 가지는 약물이 용해되어 체온에서 자발적으로 형성된 에멀젼( 또는 현탁액)에 결합될 수 있기 때문에 상당히 흥미로운 것이다. 삼중 블록 혼성중합체는 또한 분해되지 않는 PluronicTM시스템보다 훨씬 우수한 분해성 비-이온성 계면활성제로 간주된다. 특정 펩티드와 단백질은 이 시스템에 포집되거나 부하될 수 있고 새로운 형태의 조절된 방출 수송 시스템으로 만들 수 있다. 약물은 입자의 분해와 함께 서서히 방출된다. 결국, 시간이 많이 소모되고 상당량의 유기 용매가 필요한 마이크로캡슐화 과정이 필요 없다. 본 발명에서 상술하는 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체는 온도-감응성이고 혈관 밖에서 주사할 수 있고 지연된 방식으로 포집된 또는 결합된 약물을 방출할 수 있는 자체 겔형성할 수 있는 또는 자체 에멀젼화할 수 있는, 생분해가능한 데포우(depot) 시스템의 개발에 이용할 수 있는 가능성을 가진다.
전술한 것과 같이, 소요의 열에 의해 가역적으로 겔을 형성하는 성질을 가지는 생분해 가능한 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체가 된고 이때, 친수성 B 블록은 적절하게는 혼성중합체의 약 50 내지 85wt%로 구성되고, 소수성 A 블록은 혼성중합체의 약 15 내지 50wt%로 구성된다. 또한, 이들 혼성중합체가 LCST 온도 이하에서 가용성이 되는 농도는 매우 다양하다. 주사용으로 사용할 때, 블록 혼성중합체의 농도는 중량의 약 50%까지가 된다. 겔과 유제의 형성에 대해 전술한 것을 고려하여, 농도는 약 3 내지 40%가 적절하고 가장 바람직하게는 농도는 약 10-25wt%가 된다. LCST이상의 온도에서 약물/혼성중합체 복합물의 상 전이는 요구되는 필수적인 변수가 된다. 여기에서 제시한 가이드라인범위내에서, 당업자는 실험 없이도 적절한 약물 포집량, 고분자 조성물 농도, 분해 속도, 겔 형성/에멸젼 형성 정도 등을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명은 열감응성 생분해가능한 고분자의 제조와 펩티드 및 단백질 약물의 비경구 투여에 이를 이용하는 것에 관계한다. 더 구체적으로는, 본원 발명은 펩티드 또는 단백질을 포함하는 열감응성 생분해 가능한 고분자와 이를 만드는 공정에 관계한다. 본 발명은 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체를 기본 구성으로 하는 열감응성 생분해가능한 고분자를 이용하는데 이에 대해서는 하기에서 상술하겠다. 시스템은 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체가 실온의 물에서 맑은 용액으로 존재하는 특정 분자량과 조성물 범위를 가진다는 발견에 기초한 것이나 단, 온도를 체온정도로 상승시키면 서로 상호 작용하여 반-고형 겔, 유제 또는 현탁액을 만든다.
본 발명의 적절한 구체예를 설명하기 위해서, ABA형의 소수성(A) 및 친수성(B) 블록으로 된 혼성중합체를 합성하는 과정을 설명한다. 반응식 1과 2는 다양한 분자량의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)를 이용하여 친수성 B 블록을 만들 수 있다.
반응식 1에서, 일련의 삼중 블록 혼성중합체를 만드는 과정을 설명한다. 다음과 같이 PEG와 반응에 의해 개시된 락티드와 ε-카프로락톤의 링 오픈 중합반응에의해 용융 공정에서 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)를 만들 수 있다;
일반 실험에서, 건조 질소 하에 적정량의 PEG를 포함하는 고-진공 벨브가 갖추어진 반응기에 락티드(또는 카프로락톤) 3g과 옥토에이트(octoate) 주석염(0.1wt%/wt% 단량체)을 첨가한 다음, 공기를 빼고 반응기를 밀봉한다. 30시간동안 130℃에서 중합반응을 실시한다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물은 염화 메틸렌에 용해시키고 과량의 디에틸 에테르에서 침전시킨다. 생성물은 일정 중량으로 진공 하에서 건조시킨다. 수득된 혼성중합체는1H-NMR(Braker AS 200 FT 스펙트로메터)를 이용하여 특징화하고, 폴리스티렌 표준으로 보정된 Ultrastyragel 칼럼(Waters)을 이용하여 겔 침투 크로마토그래피를 한다. 1H-NMR을 이용하여 전체 분자량과 조성물을 결정한다. 이 공정에 의해 수득된 ABA 블록 혼성중합체의 성질을 표 2에 나타내었다. 혼성중합체의 조성물은 공급 조건에서 예측한 값과 거의 일치하였고, 이는 중합반응이 정량적이라는 것을 나타낸다. 좁은 단봉 GPC 트레이스에의하면 동종고분자(homopolymers)가 형성되지 않았고, 사슬 분해와 같은 반응이 일어나지 않고 에스테르 교환반응이 일어난다는 것을 알 수 있다.
130℃에서 폴리(에틸렌 글리콜)에 의해 개시된 락티드와 카프로락톤의 집단 중합반응의 결과
코드 공급(PEGwt/wt%) 혼성중합체 조성물
계산치 실험치*
PELC-1 50 500-1000-500 480-1000-480
PELA-1 77 500-3400-500 510-3400-510
PELA-2 63 1000-3400-1000 1080-3400-1080
PELA-3 53 1500-3400-1500 1530-3400-1530
* 1H-NMR 스펙트럼에서 계산됨PECL: PCL-PEG-PCL 삼중 블록 혼성중합체PELA; PLA-PEG-PLA 삼중 블록 혼성중합체
표 2에 나타낸 모든 블록 혼성중합체는 낮은 온도에서 물에 용해될 수 있고 온도를 충분히 상승시켰을 경우에 고형화되는 것을 볼 수 있다. 모든 경우에, 상 전이는 좁은 온도 범위에서 바로 발생한다. 표 3에서는 5wt/wt% 수용액의 전이 온도를 나타낸다.
다양한 폴리(에테르-에스테르) 블록 혼성중합체 수용액(5wt/wt%)의 열 전이 온도
코드 PEG 합량(wt/wt%) 전이온도(℃)
PECL-1 50 10
PELA-1 77 50
PELA-2 63 40
PELA-3 53 30
PECL: PCL-PEG-PCL 삼중 블록 혼성중합체 PELA: PLA-PEG-PLA 삼중 블록 혼성중합체
이와 같은 종류의 물리적인 현상은 상기에서 언급한 것과 같은 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드)(PluronicsTM 또는 PoloxamerTM)의 표면 활성 블록 혼성중합체에서 볼 수 있는 온도 감응성과 유사하다.
여기에서 상술하고 있는 시스템에서는 가역적인 열에 의한 겔형성과 자체-에멸젼화 반응이 모두 고분자의 구조에 따라 달라진다는 것을 알 수 있다. 반응식 2에 따라 형성된 PCL-PEG 다중 블록 혼성중합체는 가열시에 반고형 겔 매트릭스를 만들고 PCL-PEG-PCL 삼중 블록 혼성중합체(표 2에서 나타낸 PECL-1)는 에멀젼을 형성한다. 이와 같이 열에 대해 다른 반응을 보이는 것은 기본적인 메카니즘은 동일하나 고분자 농도, 온도 및 구조가 다르기 때문이다.
반응식 2에서는 다중 블록 PEG-PCL 혼성중합체를 만드는 것을 설명한다. 이소시아네이트(-N=C=O) 말단기를 가지는 PEG 프레폴리머를 얻기 위해 과량의 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HMDI)와 PEG 고분자(MW∼1000)를 60℃, 벤젠에서 반응시켰다. PEG 프레폴리머는 이가 기능기 폴리카프로락톤 디올(MW∼530)로 사슬을 연장시켰다. 생성물은 우레탄 연결기에 의해 블록이 연결된 폴리에틸렌 글리콜-폴리카프로락톤(PEG-PCL) 다중 블록 혼성중합체이다.
반응 과정은 다음과 같다;
실시예 1
PECL-1의 합성
건조 질소 하에 적정량의 PEG를 포함하는 고-진공 벨브가 갖추어진 반응기에 ε-카프로락톤 3g과 옥토에이트(octoate) 주석염(0.1wt%/wt% 단량체)를 첨가한 다음, 공기를 빼고 반응기를 밀봉한다. 30시간동안 130℃에서 중합반응을 실시한다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물은 염화 메틸렌에 용해시키고 과량의 디에틸 에테르에서 침전시킨다. 생성물은 일정 중량으로 진공하에서 건조시킨다.
실시예 2
PELA-1,2,3의 합성
건조 질소 하에 적정량의 PEG를 포함하는 고-진공 벨브가 갖추어진 반응기에 락티드 3g과 옥토에티드(octoate) 주석염(0.1wt%/wt% 단량체)을 첨가한 다음, 공기를 빼고 반응기를 밀봉한다. 30시간동안 130℃에서 중합반응을 실시한다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물은 염화 메틸렌에 용해시키고 과량의 디에틸 에테르에서 침전시킨다. 생성물은 일정 중량으로 진공하에서 건조시킨다.
실시예 3
감압하에 상승된 온도에서 d,1-라틱산의 통상적인 축합 중합반응에의해 폴리(d,1-라틱산)(MW=2,500)(PLA)를 합성하였다. 폴리(d,1-라틱산) 용융물에 폴리에틸렌 글리콜(MW=6,000)(PEG)을 첨가한다. 혼합물은 20시간동안 약 50㎜Hg의 감압하에서 가열시킨다. 지속적으로 건조 질소 기포를 제공하면 PLA-PEG-PLA 혼성중합체(평균 분자량 MW=2500:6000:2500)을 형성할 수 있다.
삼중 블록 혼성중합체 샘플 1g를 유리 바이알에 두고 얼음물 10㎖를 첨가한다. 고분자가 용해되어 황갈색 액체가 된다. 용액을 수조에서 37℃로 가열하면 비-유동성 젤로 고형화된다. 몇시간동안 냉장고에 보관하면 겔은 다시 유동성을 가지게 되는데 예를 들면, 고분자는 가역적인 졸(sol)-겔(gel) 전이를 하는 것이다. 용액을 60℃로 가열하면 고분자는 수용성 상으로부터 분리되고, 불투명한 침전물이 형성된다. 얼음물이 든 수조에서 냉각시키면, 불투명한 침전물은 물의 함량이 약 50wt%되는 투명한 황갈색 반-고형 겔로 된다.
PLA-PEG-PLA 고분자는 LCST 온도 예를 들면 약 0℃이하에서는 물에 용해되고, LCST 이상의 온도 예를 들면 약 37℃로 온도를 상승시키면 겔이 형성되고 약 60℃로 가열히면 침점물이 형성된다는 것을 나타낸다. 60℃에서 형성된 침전물은 용해도가 부족하거나 LCST이하의 온도로 냉각시키면 용액으로 되기까지 상당히 시간이 소요된다. 냉각 용액에서 비록 완전히 용해되지는 않는 이와 같은 고분자는 실시예 4에서 나타낸 것과 같은 약물 수송을 위해 신체내로 주사 또는 이식할 수 있는 효과적인 네트워크가 될 수 있다.
실시예 4
실시예 3에서 수득한 황갈색의 반-고형 겔 0.2g을 농축된 사람 칼시토닌 용액(10㎎/㎖) 0.1㎖에 주걱을 이용하여 천천히 혼합시킨다. 혼합물은 37℃에서 인산 완충염(PBS) 10㎖에 넣는다. 겔 표면에는 5 내지 20㎛ 직영의 입자를 가지는 미세 고분자 칼리토닌이 형성되어 완충액으로 천천히 분산되고 우유빛 약물/고분자 미소구 현탁액이 만들어진다.
PBS에서 혼합된 고분자 겔과 칼시토닌 혼합물 희석액은 미소구 현탁액을 만들고 멸균 상태에서 제조되었을 경우에 신체로 직접 주사하거나 이식할 수 있다.
신체에 넣을 경우, 칼시토닌은 고분자 겔로부터 서서히 방출되어 주변 지역으로 확산되어 나오고 고분자는 생분해되어 체내에서 제거된다.
실시예 5
말산을 d,1-라틱산으로 중합하여 카르복시 기를 포함하는 올리고머 폴리에스테르(MW=3,000)를 만든다. 진공 하에 높은 온도에서 미리 건조시킨 폴리에틸렌 글리콜(MW 5,000)을 카르복실화된 혼성중합체 용융물에 첨가하고, 15시간동안 질소 대기하에 180℃로 추가 가열한다.
실시예 6
실시예 5에서 수득한 블록 혼성중합체를 얼음물에 용해시키고 열에 안정한 혈소판-유도된 성장인자(PDGF-B, 등전점 10.2) 용액과 혼합한다. 혼합물은 50℃ 완충액에서 10,000rpm으로 회전시킨 T.K. Homomixer Mark II의 혼합 헤드에 주사한다. 약물은 분산과 침점 과정에 의해 혼성중합체로 결합된다. 이와 같은 과정에서 약물의 침출은 카르복실화된 혼성중합체와 약물간에 이온 상호작용과 복합체 형성에 의해 감소된다. 약물을 포함하는 침전된 혼성중합체를 모으고 냉동 건조한다.
실시예 7
다음과 같이 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 지방족 폴리(에틸렌 카르보네이트) 고분자를 합성하였다. 디에틸 아면-물 촉매 존재 하에 가압된 봄브(bomb) 반응기내에서 60℃에서 산화에틸렌과 이산화탄소를 반응시킨다. 생성된 고분자는 염화 메틸렌에 용해시키고 메탄올에서 재침전시켜 정제한다. 정제된 분자량이 큰 폴리(에틸렌 카르보네이트)(PEC)(평균 분자량=100,000)를 1% HCl 용액에서 재환류시켜 고분자 사슬의 양단에 이기능기(difunctional) 디올과 같은 하이드록시기를 가지는 분자량이 적은 폴리(에틸렌 카르보네으트)(MW=2,000)를 얻는다.
별도로, 폴리에틸렌 글리콜(평균분자량 MW=3,400)은 60℃에서 벤젠에 과량의 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HMDI)와 반응시켜 이소시아네이트(-N=C=O) 말단을 가지는 프레폴리머를 얻는다. 프레폴리머는 전술한 것과 같이 이기능기 폴리(에틸렌 카르보네이트)로 사슬을 연장시킨다. 생성물은 블록이 우레탄 연결기에 의해 연결된 폴리에틸렌 글리콜-폴리에틸렌 카르보네이트(PEG-PEC) 다중 블록 혼성중합체이다.
실시예 8
실시예 7에서 합성된 다중 블록 혼성중합체는 얼음 냉각수에 용해시켰다. PEG-PEC 다중 블록 혼성중합체 용액에 인슐린 아연(PENTEX), 재조합 사람 인슐린, 아연 염을 첨가하고 용액이 맑아질 때까지 천천히 혼합한다. 고분자/인슐린 염 용액을 완충 용액(pH 5.5)에 다중블럭 혼성중합체의 LCST온도이상에서 한 방울씩 떨어뜨린다. 고형화된 다중블럭 혼성중합체/인슐린 비드가 형성되고 여과에 의해 수득하고 냉동 건조시킨다.
PEC 블록 단편은 가수분해에는 안정적이나 효소 분해되는 성질로 인하여 인슐린 방출 형태는 통상적인 가수분해에 불안정한 블록 혼성중합체와는 상이하고 인슐린 방출 기간도 다소 연장된다.
실시예 9
메톡시 폴리에틸렌 글리콜 클로로포르메이트(평균 분자량 MW=2,000)를 실시예 7에서 수득한 폴리(에틸렌 카르보네이트) 디올(MW=2,000)과 반응시켜 PEG 단부블럭을 가지고 가역적인 열에 의한 겔 형성 성질을 가지는 BAB 형 블록 혼성중합체를 만든다. 이와 같은 블록 혼성중합체는 소수성 PEC 중앙 블록 단편으로 인하여 효소적으로 분해된다.
생성된 고분자는 얼음 냉각수에 용해시키고 인터루킨-2(IL-2) 용액과 혼합한다. IL-2 단백질의 두드러진 소수성으로 인하여 계면활성제와 유사한 혼성중합체와 소수성 상호작용에 의해 안정화될 수 있다. IL-2 고분자는 혼성중합체의 효소적으로는 분해되나 가수분해에 대해서는 안정한 성질로 인하여 상당기간동안 수용액으로 저장될 수 있다. 체온에서 겔을 형성한 후에, 선행기술의 분해되지 않는 PluronicTM또는 PoloxamerTM과 비교하였을 때 약물의 방출 기간이 상당히 연장되는 것을 예상할 수 있다.
전술한 설명으로 당업자는 가역적으로 열에 의해 겔을 형성하는 성질에 기초하여 약물이 포집된 블록 혼성중합체을 만들고 이용할 수 있을 것이다. 이와 같은 설명은 특정 펩티드에 국한함은 아니며 생분해 가능한 블록 또는 다중 블록 혼성중합체에 다른 약물을 이용하거나 포집시킬 수 있다. 만들 수 있는 모든 블록 혼성중합체을 나타낸 것은 아니다. 본 기술에 숙지의 지식을 가진 자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 가능하다는 것을 인자할 것이고 본원은 다음의 청구범위에 국한시킨다.

Claims (50)

  1. 가역적 열에 의해 겔을 형성하는 성질을 가지는 생분해가능한 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템의 구성에 있어서;
    (a) 혼성중합체에는 효과량의 약물이 포함되어 있고;
    (b) 생분해가능한 블록 혼성중합체는
    (i) 폴리(α-하이드록시산)과 폴리(에틸렌 카르보네이트)에서 선택된 소수성 A 블록과
    (ii) 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 친수성 B 블록으로 구성된 것을 특징으로 하는 생분해가능한 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 블록은 평균 분자량이 1000 내지 20,000이고, 블록 혼성중합체의 중량의 적어도 50%로 포함되는 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 블록은 블록 혼성중합체 중량의 50 내지 85%이고 소수성 블록은 블록 혼성중합체 중량의 15 내지 50%로 구성되는 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서 소수성 A 고분자 블록은 폴리(α-하이드록시산)인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시산)은 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(γ-부틸로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-co-라틱산), 폴리(ε-카프로락톤-co-글리콜산-co-라틱산)에서 유도된 폴리(α-하이드록시 산), 하이드록시부틸산, 말산 및 이중- 또는 삼중고분자에서 선택되거나 유도된 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시산) 고분자 블록은 평균 분자량이 약 500 내지 10,000인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서 소수성 폴리(α-하이드록시산) 고분자 A 블록의 평균 분자량은 약 500 내지 3,000이고 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 B 블록의 평균 분자량은 약 1,000 내지 5,000인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  8. 제 6 항에 있어서, 블록 혼성중합체는 ABA와 BAB 블록 단편에서 선택된 형으로 된 삼중 블록 혼성중합체인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  9. 제 8 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편에는 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드)에서 선택된 폴리(α-하이드록시산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  10. 제 8 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편에는 폴리(ε-카프로락톤)으로 구성된 폴리(α-하이드록시산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  11. 제 3 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편은 평균 분자량이 200 내지 10,000인 폴리(ε-카프로락톤)인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템
  12. 제 11 항에 있어서, 소수성 폴리(에틸렌 카르보네이트) 고분자 A 블록은 평균 분자량이 약 200 내지 3,000이고 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 B 블록은 평균 분자량이 1,000 내지 5,000인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  13. 제 8 항 또는 11 항에 있어서 약물은 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 폴리펩티드는 옥시토신, 바소프레신, 향부신피질 호르몬, 상피 성장 인자. 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 프로락톤, 루리베린 또는 황체화 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 소마토스테틴(somatostatin), 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α, β,γ(IFN-α,β,γ), 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트린(urogastrin), 세크리틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 앙기오텐신(angiotensins), 향갑상선 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 신경 성장 인자(G-CSF), 입상세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 입상세포 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymixins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidin), 그라미시딘(granicidines) 및 이의 합성 유사체, 변형체 및 제약학적 활성 단편, 그리고 단클론 항체 및 가용성 백신등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  15. 제 8 항 또는 11 항에 있어서 약물은 항암제인 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  16. 제 15 항에 있어서, 항암제에는 아드리아마이신(adriamycin), 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 5-플로로우라실(fluorouracil), 메트트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 악티노마이신(actinomycin) D에서 선택되는 것을 특징으로 하는 블록 혼성중합체 약물 수송 시스템.
  17. 가역적 열에의해 겔을 형성하는 성질을 가지는 주사용 생분해가능한 블록 혼성중합체 약물 수송액의 구성에 있어서;
    (a) 혼성중합체에는 효과량의 약물이 포함되어 있고;
    (b) 생분해가능한 블록 혼성중합체는
    (i) 폴리(α-하이드록시산)과 폴리(에틸렌 카르보네이트)에서 선택된 소수성 A 블록과
    (ii) 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 친수성 B 블록으로 구성된 것을 특징으로 하는 주사용 생분해가능한 블록 혼성중합체 약물 수송용 액체.
  18. 제 17 항에 있어서, 액체에 약물과 고분자의 함량의 3 내지 40wt%인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  19. 제 18 항에 있어서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 블록은 평균 분자량이 1000 내지 20,000이고, 블록 혼성중합체의 중량의 적어도 50%로 포함되는 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체 .
  20. 제 19 항에 있어서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 블록은 블록 혼성중합체 중량의 50 내지 85%이고 소수성 블록은 블록 혼성중합체 중량의 15 내지 50%로 구성되는 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  21. 제 20 항에 있어서 소수성 A 고분자 블록은 폴리(α-하이드록시산)인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  22. 제 21 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시산)은 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(γ-부틸로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-co-라틱산), 폴리(ε-카프로락톤-co-글리콜산-co-라틱산)에서 유도된 폴리(α-하이드록시 산), 하이드록시부틸산, 말산 및 이중- 또는 삼중고분자에서 선택되거나 유도된 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  23. 제 22 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시산) 고분자 블록은 평균 분자량이 약 500 내지 10,000인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  24. 제 23 항에 있어서 소수성 폴리(α-하이드록시산) 고분자 A 블록의 평균 분자량은 약 500 내지 3,000이고 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 B 블록의 평균 분자량은 약 1,000 내지 5,000인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  25. 제 23 항에 있어서, 블록 혼성중합체는 ABA와 BAB 블록 단편에서 선택된 형으로 된 삼중 블록 혼성중합체인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  26. 제 25 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편에는 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드)에서 선택된 폴리(α-하이드록시산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  27. 제 25 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편에는 폴리(ε-카프로락톤)으로 구성된 폴리(α-하이드록시산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  28. 제 20 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편은 평균 분자량이 200 내지 10,000인 폴리(ε-카프로락톤)인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  29. 제 28 항에 있어서, 소수성 폴리(에틸렌 카르보네이트) 고분자 A 블록은 평균 분자량이 약 200 내지 3,000이고 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 B 블록은 평균 분자량이 1,000 내지 5,000인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  30. 제 25 항 또는 28 항에 있어서 약물은 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  31. 제 30 항에 있어서, 폴리펩티드는 옥시토신, 바소프레신, 향부신피질 호르몬, 상피 성장 인자. 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 프로락톤, 루리베린 또는 황체화 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 소마토스테틴(somatostatin), 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α, β,γ(IFN-α,β,γ), 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트린(urogastrin), 세크리틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 앙기오텐신(angiotensins), 향갑상선 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 신경 성장 인자(G-CSF), 입상세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 입상세포 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymixins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidin), 그라미시딘(granicidines) 및 이의 합성 유사체, 변형체 및 제약학적 활성 단편, 그리고 단클론 항체 및 가용성 백신등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  32. 제 25 항 또는 28 항에 있어서 약물은 항암제인 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  33. 제 32 항에 있어서, 항암제에는 아드리아마이신(adriamycin), 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 5-플로로우라실(fluorouracil), 메트트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 악티노마이신(actinomycin) D에서 선택되는 것을 특징으로 하는 주사용 약물 수송용 액체.
  34. 약물의 방출조절을 위한 겔 데포우와 액상형의 생분해 가능한 고분자 매트릭스에 포집된 약물을 온혈동물에 비경구 투여 경로를 통하여 수송하는 방법에 있어서,;
    1) 가역적 열에의한 겔 형성 성질을 가지는 주사용 생분해 가능한 블록 혼성중합체 약물 수송 액체를 제공하는데, 이때 여기에는 다음의 성분이 균질하게 포함된 것으로써
    (a) 혼성중합체에는 효과량의 약물이 포함되어 있고;
    (b) 생분해가능한 블록 혼성중합체는
    (i) 폴리(α-하이드록시산)과 폴리(에틸렌 카르보네이트)에서 선택된 소수성 A 블록과
    (ii) 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 친수성 B 블록으로 구성되고
    2) 블록 혼성중합체의 LCST 이하의 온도에서 액상을 유지하고; 그리고
    3) 온형동물로 액체를 비경구 경로를 통하여 주사하고, 혼성중합체의 LCST 이상이 되는 동물의 체온에의해 액체의 온도가 상승할 때 약물과 생분해 가능한 블록 고분자가 겔 데포우를 형성하는 것을 특징으로 하는 생분해가능한 블록 혼성중합체내에 약물을 비경구로 투여하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 액체에 약물과 고분자의 함량은 3 내지 40wt%인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 블록은 평균 분자량이 1000 내지 20,000이고, 블록 혼성중합체의 중량의 적어도 50%로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 블록은 블록 혼성중합체 중량의 50 내지 85%이고 소수성 블록은 블록 혼성중합체 중량의 15 내지 50%로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 소수성 A 고분자 블록은 폴리(α-하이드록시산)인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시산)은 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(γ-부틸로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-co-라틱산), 폴리(ε-카프로락톤-co-글리콜산-co-라틱산)에서 유도된 폴리(α-하이드록시 산), 하이드록시부틸산, 말린산 및 이중- 또는 삼중고분자에서 선택되거나 유도된 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시산) 고분자 블록은 평균 분자량이 약 500 내지 10,000인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서 소수성 폴리(α-하이드록시산) 고분자 A 블록의 평균 분자량은 약 500 내지 3,000이고 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 B 블록의 평균 분자량은 약 1,000 내지 5,000인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 블록 혼성중합체는 ABA와 BAB 블록 단편에서 선택된 형으로 된 삼중 블록 혼성중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편에는 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드)에서 선택된 폴리(α-하이드록시산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 42 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편에는 폴리(ε-카프로락톤)으로 구성된 폴리(α-하이드록시산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 37 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편은 평균 분자량이 200 내지 10,000인 폴리(ε-카프로락톤)인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 소수성 폴리(에틸렌 카르보네이트) 고분자 A 블록은 평균 분자량이 약 200 내지 3,000이고 친수성 폴리에틸렌 글리콜 고분자 B 블록은 평균 분자량이 1,000 내지 5,000인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 42 항 또는 45 항에 있어서 약물은 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 폴리펩티드는 옥시토신, 바소프레신, 향부신피질 호르몬, 상피 성장 인자. 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 프로락톤, 루리베린 또는 황체화 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 소마토스테틴(somatostatin), 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α, β,γ(IFN-α,β,γ), 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트린(urogastrin), 세크리틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 앙기오텐신(angiotensins), 향갑상선 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 신경 성장 인자(G-CSF), 입상세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 입상세포 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymixins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidin), 그라미시딘(granicidines) 및 이의 합성 유사체, 변형체 및 제약학적 활성 단편, 그리고 단클론 항체 및 가용성 백신등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 42 항 또는 45 항에 있어서 약물은 항암제인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 항암제에는 아드리아마이신(adriamycin), 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 5-플로로우라실(fluorouracil), 메트트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 악티노마이신(actinomycin) D에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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