KR101767852B1 - 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 폴록사머 및 폴록사민의 합성 - Google Patents

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가누가파티 사티야나라야나
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보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
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Abstract

고분자량 불순물의 형성을 제거하는 2원 억제제 시스템을 사용하여, 상업적 규모의 배치로 자유 라디칼 중합성 최종 말단 관능화된 폴록사머 및 폴록사민을 형성하는 신규한 합성 방법이 기재되어 있다. 또한, 상업적 규모의 합성 공정 동안에 형성된 무기 불순물이 수지 물질의 사용에 의해 제거된다는 것이 놀랍게도 발견되었다.

Description

자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 폴록사머 및 폴록사민의 합성 {SYNTHESIS OF FREE RADICAL POLYMERIZABLE ETHYLENICALLY UNSATURATED POLOXAMERS AND POLOXAMINES}
폴록사머 F127 블록 공중합체는 공지된 화합물로서, 일반적으로 플루로닉(PLURONIC)이라는 상표로 시판되고 있다. 이러한 블록 공중합체는 최종 말단 히드록실 기를 갖는 A-B-A 3블록 구조: PEO-PPO-PEO로 배열된 친수성 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO) 및 소수성 폴리(프로필렌 옥시드) (PPO) 블록으로 이루어진다. 일부 경우에, 비개질 폴록사머는 의료 기구, 예컨대 안과용 렌즈에 사용가능하다.
폴록사머는 하기의 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112016003539191-pct00001
리버스(reverse) 폴록사머 역시 공지된 블록 공중합체이며, 하기의 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112016003539191-pct00002
식 중, a 및 b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 다양한 길이를 갖는다.
폴록사머 및 리버스 폴록사머는 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 말단 기로 관능화될 수 있는 최종 말단 히드록실 기를 갖는다. 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 최종 말단 관능화된 폴록사머의 예는 미국 특허 공보 2003/0044468 (Cellesi et al.)에 개시된 폴록사머 디메타크릴레이트 (예를 들어, 플루로닉 F-127 디메타크릴레이트)이다. 미국 특허 6,517,933에는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 글리시딜-말단형 공중합체가 개시되어 있다. 미국 특허 8,377,464에는 중합성 계면활성제 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다.
폴록사머 및 리버스 폴록사머는 a 및 b의 다양한 값에 따라 다양한 HLB 값을 갖는 계면활성제이며, a는 분자에 존재하는 친수성 폴리(에틸렌 옥시드) 단위 (PEO)의 개수를 나타내고 b는 분자에 존재하는 소수성 폴리(프로필렌 옥시드) 단위 (PPO)의 개수를 나타낸다. 폴록사머 및 리버스 폴록사머는 이관능성 분자 (말단 히드록실 기에 따라)인 것으로 간주되지만, 이들은 또한 테트로닉(TETRONIC)이라는 상표명으로, 폴록사민으로서 공지된 사관능성 형태로도 시판되고 있다. 폴록사민의 경우에, 분자는 1급 히드록실 기가 말단에 위치하고 중앙 디아민에 의해 연결된 사관능성 블록 공중합체이다. 폴록사민은 하기의 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112016003539191-pct00003
리버스 폴록사민 역시 공지되어 있으며, a 대 b의 상대 비율에 따라 다양한 HLB 값을 가지고, 여기서 a 및 b는 상기에 정의된 바와 같다.
기재의 표면에 존재하는 폴리에테르, 예컨대 폴록사머 및 폴록사민 블록 공중합체는 박테리아 부착을 억제하고, 또한 지질 및 단백질의 침착량을 감소시키는 것으로 오랫동안 공지되어 있었다 (방오성 표면). 본 발명에서, 본 발명자들은 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 최종 말단 관능화된 폴록사머 및/또는 폴록사민 블록 공중합체 (바스프 코포레이션(BASF Corp.))의 개선된 합성법을 제공한다. 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 최종 말단 관능화된 폴록사머 및/또는 폴록사민 블록 공중합체의 개선된 합성법은, 본원에 기재된 본 발명에 따라서 제조된 블록 공중합체가 안과용 기구 형성 제형에 포함될 때 전반적인 기구 성능의 개선을 제공한다.
플루로닉 F-127의 말단 히드록실 기가 중합 전/후에, 전체 단량체 혼합물의 일부로서 목적하는 반응성/용도를 제공하도록 관능화될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 문헌에서 개시된, 외부 자극에 대하여 반응하는 대부분의 물질은 아크릴 기 함유 분자이다. 그러므로, 예를 들어, 아크릴레이트화된 플루로닉 F-127은 일부 렌즈 제형에서 중요하다.
폴록사머의 말단 히드록실 기의 아크릴레이트화 여부는 단량체 혼합물 중의 다른 반응성 분자의 관능기에 의해 결정될 수 있다. 아크릴레이트화는 (비개질) 폴록사머 및 폴록사민, 예컨대 플루로닉 F-127의 메타크릴로일 클로라이드 또는 메타크릴로일 무수물과의 적합한 염기 존재 하에서의 반응에 의해 달성될 수 있다. 플루로닉 F-127은 EO-PO 블록 공중합체이므로, 상업적인 제조 조건 하에서 제조될 때 자유 라디칼과 접촉시 가능한 분해에 민감하여; 바람직하지 않은 반응 부산물, 예컨대 고분자량 불순물을 제공한다는 것이 공지되어 있다. 게다가, 잔류 반응 용매(들), 억제제, 무기 염 및 메타크릴산 (MAA)이 또한 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 최종 말단 관능화된 폴록사머 및 리버스 폴록사머에 잔류할 수 있다. 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 최종 말단 관능화된 폴록사머의 예는 폴록사머 디메타크릴레이트 (예를 들어, 플루로닉 F-127 디메타크릴레이트)이다. 이미 공지되어 있는 상업적 규모의 합성 방법에 의해 제조된, 플루로닉 F-127 DM (DM은 디메타크릴레이트를 의미함)은 특정 의료 기구를 형성하는데 사용하기 위한 제조 사양에 일상적으로 포함되지 않는 등급의 물질을 초래하였다. 이는, 특히 플루로닉 F-127 DM이 콘택트 렌즈를 제조하기 위한 단량체 혼합물에 사용될 때, 이러한 부산물이 플루로닉 F-127 DM의 바람직한 중합에 유해할 수 있기 때문에 중요하다. 임의의 바람직하지 않고/거나 고분자량인 불순물은 렌즈 가공 뿐만 아니라, 상품화된 콘택트 렌즈의 성질 및/또는 성능을 크게 방해할 수 있다. 따라서, 상업적 규모의 양으로 제조된, 관능화된 블록 공중합체, 예컨대 플루로닉 F-127 DM에 제조 사양에서 설정된 한도 이상의 고분자량 불순물이 존재하지 않는 것이 바람직하다.
플루로닉 F-127 DM의 상업적 규모의 합성에서, 2,6-디tert-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)이 자유 라디칼 억제제로서 첨가되어 이러한 바람직하지 않은 부산물의 형성을 최소화한다. 그러나, 이러한 합성법은 여전히 고분자량 불순물 및 무기 염의 형성을 방지할 수 없다. 이러한 불순물은 여과 공정을 상당히 지연시킴으로써 그를 함유하는 친수성 콘택트 렌즈를 제조하기 위한 단량체 혼합물의 여과 동안에 제조상의 위험을 제기하고; 또한 그 결과로서 단량체 혼합물이 몰드에 도입되기 전에 단량체 혼합물의 조기 경화, 즉 중합이 개시된다.
단량체 물질의 조기 경화 (중합)는 단량체 혼합물을 목적하는 최종 제품, 예를 들어 콘택트 렌즈의 제조에 적합하지 않게 만들고, 이러한 제품의 제조에 사용되는 기기의 폐색을 초래할 수 있으므로 바람직하지 않다. 특히, 단량체 혼합물이 조기 중합되기 시작하면, 전형적으로 용기의 바닥으로부터 상향으로 서서히 겔이 형성된다. 그러나, 일부 단량체 혼합물은 자가-가속화하고 상당히 격렬하게 반응할 수 있다.
따라서, 고순도의 관능화된 블록 공중합체, 예컨대 플루로닉 F-127 DM을 제공하는 개선된 상업적 규모의 합성 방법이 여전히 요구된다.
본 발명은 고분자량 불순물의 형성을 제거하는 2원 억제제 시스템을 사용하여, 상업적 규모의 배치로 자유 라디칼 중합성 최종 말단 관능화된 폴록사머 및 폴록사민을 형성하는 신규한 합성 방법을 기재한다. 또한, 상업적 규모의 합성 공정 동안에 형성된 무기 불순물이 수지 물질의 사용에 의해 제거된다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
폴록사머 407 DM의 상업적 규모의 합성 동안에 사전에 형성되는 고분자량 불순물을 최소화하고, 또한 폴록사머 407 DM의 합성 동안에 이러한 고분자량 불순물을 방지하는 억제제의 상이한 2원 시스템을 개발하기 위한, 신규한 상업적 규모의 합성 방법이 본원에 기재되어 있다.
폴록사머 또는 폴록사민 화합물을 제1 자유 라디칼 억제제로 안정화된 용매의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응시켜 제1 반응 생성물을 형성하고, 추가로 제1 반응 생성물을 유기 염기 및 제2 자유 라디칼 억제제로 안정화된 제2 메타크릴레이트화 작용제와 반응시켜 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하며, 여기서 제1 자유 라디칼 억제제는 제2 자유 라디칼 억제제와 상이한 화합물인 방법이 본원에 기재되어 있다.
도 1은 실시예 1의 생성물의 NMR 스펙트럼이고;
도 2 내지 도 9는 실시예 1의 생성물의 산출 결과를 보여주는 HPLC 크로마토그램이며;
도 10 내지 도 13은 실시예 1의 생성물의 산출 결과를 보여주는 GC 크로마토그램이며;
도 14는 실시예 1의 생성물의 고분자량 성분 확인을 보여주는 HPLC 크로마토그램이며;
도 15는 실시예 1의 생성물의 GPC 크로마토그램이며;
도 16은 반응이 억제제를 사용하지 않고 수행되는 비교 실시예 1의 생성물의 NMR 스펙트럼이며;
도 17 내지 도 24는 반응이 억제제를 사용하지 않고 수행되는 비교 실시예 1의 생성물의 산출 결과를 보여주는 HPLC 크로마토그램이며;
도 25 내지 도 29는 반응이 억제제를 사용하지 않고 수행되는 비교 실시예 1의 생성물의 산출 결과를 보여주는 GC 크로마토그램이며;
도 30은 반응이 억제제를 사용하지 않고 수행되는 비교 실시예 1의 생성물의 고분자량 성분 확인을 보여주는 HPLC 크로마토그램이며;
도 31은 반응이 억제제를 사용하지 않고 수행되는 비교 실시예 1의 생성물의 GPC 크로마토그램이며;
도 32는 실시예 3의 폴록사머 407DM의 최적화되고 개선된 대규모 합성을 위해 억제제로서 BHT 및 MEHQ를 사용하여 반응이 수행되는 배치 FS-09903-070의 NMR 스펙트럼이며;
도 33 내지 도 39는 실시예 3의 폴록사머 407DM의 최적화되고 개선된 대규모 합성을 위해 억제제로서 BHT 및 MEHQ를 사용하여 반응이 수행되는 배치 FS-09903-070의 산출 결과를 보여주는 HPLC 크로마토그램이며;
도 40은 실시예 3의 폴록사머 407DM의 최적화되고 개선된 대규모 합성을 위해 억제제로서 BHT 및 MEHQ를 사용하여 반응이 수행되는 배치 FS-09903-070의 GC 크로마토그램이다. 최종 생성물에 검출가능한 용매 잔류물, MAA, BHT 및 MEHQ가 존재하지 않는다.
도 41은 실시예 3의 폴록사머 407DM의 최적화되고 개선된 대규모 합성을 위해 억제제로서 BHT 및 MEHQ를 사용하여 반응이 수행되는 배치 FS-09903-070의 고분자량 성분 확인을 보여주는 HPLC 크로마토그램이며;
도 42 및 도 43은 실시예 3의 폴록사머 407DM의 최적화되고 개선된 대규모 합성을 위해 억제제로서 BHT 및 MEHQ를 사용하여 반응이 수행되는 배치 FS-09903-070의 GPC 크로마토그램이다. 검출가능한 고분자량 불순물이 존재하지 않는다.
폴록사머 또는 폴록사민 화합물은 제1 자유 라디칼 억제제로 안정화된 용매의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응하여 제1 반응 생성물을 형성하고, 제1 반응 생성물은 추가로 유기 염기 및 제2 자유 라디칼 억제제로 안정화된 제2 메타크릴레이트화 작용제와 반응하여 제2 반응 생성물을 형성하며, 여기서 제1 자유 라디칼 억제제는 제2 자유 라디칼 억제제와 상이한 화합물이다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 제1 및 제2 메타크릴레이트화 작용제는 동일할 수 있거나, 또는 상이할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 제1 및 제2 메타크릴레이트화 작용제는 메타크릴로일 클로라이드이다. 폴록사머 또는 폴록사민 화합물이 폴록사머 화합물인 실시양태에서, 제1 반응 생성물은 모노메타크릴레이트화된 폴록사머 화합물일 수 있고, 제2 반응 생성물은 디메타크릴레이트화된 폴록사머 화합물일 수 있다. 폴록사머 또는 폴록사민 화합물이 폴록사민 화합물인 실시양태에서, 제1 반응 생성물은 모노메타크릴레이트화된 폴록사민 화합물일 수 있고, 제2 반응 생성물은 폴리메타크릴레이트화된 (예를 들어, 디-, 트리-, 또는 테트라-메타크릴레이트화된) 폴록사민 화합물일 수 있다. 폴록사머 또는 폴록사민 화합물은 유기 염기의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응할 수 있거나, 또는 유기 염기가 이들의 반응 후에 제1 반응 생성물에 첨가될 수 있다.
PEO- 및 PPO-함유 블록 공중합체가 본 발명에서 바람직하다. 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있는 하나의 이러한 공중합체는 [(폴리에틸렌 옥시드)99-(폴리프로필렌 옥시드)66-(폴리에틸렌 옥시드)99]의 구조를 갖는 블록 공중합체인 플루로닉® F127이다. 공중합체의 말단 히드록실 기는 자유 라디칼 중합성 에틸렌계 불포화 말단 기로 관능화되어, PEO- 및 PPO-함유 블록 공중합체의 다른 기구 형성 단량체와의 반응을 가능하게 한다.
폴록사머 화합물, 예컨대 플루로닉 F 127이 질소 기체로 블랭킷화(blanketed)되어, 자유 라디칼 억제제, 예컨대 2,6 디 tert-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 용매의 존재 하에, 메타크릴레이트화 작용제, 예컨대 메타크릴로일 클로라이드와 반응한다. 합성의 상기 부분이 반응한 후에, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA)이 혼합을 계속하면서 상기 용액에 첨가된다. 별법으로, 유기 염기는 제1 메타크릴화 반응 동안에 존재할 수도 있다. 그 후에, 상기 반응 혼합물에 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된 메타크릴로일 클로라이드가 질소 기체 하에 교반을 계속하면서 첨가된다. 상기 반응이 완료될 때까지 진행된 직후에, 반응식 1에 도시된 바와 같이, 반응 물질이 실온 (RT)으로 냉각되고 후처리되어 관능화된 목적하는 생성물을 제공한다.
반응식 1:
Figure 112016003539191-pct00004
물 및 테트라히드로푸란 중 플루로닉 F-127DM의 탁도(turbidity) 측정치는 둘다 무기 염 및 임의의 고분자량 불순물의 존재 여부의 지표인 것으로 판명되었다. 분석 데이터를 수집하고 목적하는 생성물 순도를 결정하기 위해, 디메타크릴화 % 전환이 NMR & HPLC에 의해 확인되었고; GPC는 Mw 및 Mn 분자량을 결정하는데 사용되었으며 GC는 잔류 용매 및 메타크릴산을 측정하는데 사용되었다.
플루로닉 F-127DM에서의 고분자량 불순물의 형성은 바람직하지 않은 라디칼의 존재에 의해 초래되는 의도되지 않은 가교 때문인 것으로 생각된다. 플루로닉 F-127DM 사슬에서 형성된 라디칼은 추가로 반응하여 겔 또는 고분자량 불순물을 형성할 수 있다. 이는 자유 라디칼 억제제로서 BHT를 첨가함으로써 피할 수 있다. 형성된 임의의 바람직하지 않은 라디칼은 BHT와 반응하여 추가로 반응할 수 없는 안정화된 라디칼을 생성할 것이고, 그에 따라 겔 형성이 방지된다. BHT의 2개의 전자 공여 기 (t-부틸)는 또한 PEO-PPO 함유 블록 공중합체의 최종 말단 히드록실 기를 활성화하는 기능을 하여, 본 발명의 반응 효율을 증가시킨다.
전적으로 확실하지는 않지만, 본 발명자들은 BHT의 효력이 폴록사머 블록 공중합체의 프로필렌 옥시드 반복 단위에서 형성된 라디칼만을 억제하는 한계를 갖는 것으로 생각하고 있다. 이러한 한계의 이유는 BHT로부터 형성된 입체 장애 안정화된 라디칼 때문일 수 있다. 본원의 본 발명의 합성 방식에서 MEHQ와 BHT의 조합 사용이 폴록사머 블록 공중합체의 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드 단위 둘 모두에서 형성된 라디칼을 효과적으로 안정화할 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
게다가, 대규모 반응 조건에서 고극성 용매, 예컨대 THF의 사용으로 인해 반응 매체에서 생성된 라디칼은 이러한 2종의 억제제를 사용함으로써 효과적으로 안정화된다.
메카니즘 (억제제의 작용): BHT의 사용
Figure 112016003539191-pct00005
BHT의 효과적인 산화는 퀴노이드 화합물이라 불리는 화합물의 혼합물을 생성한다. 3,5,3',5'-테트라tert-부틸스틸비엔-4,4'-퀴논 및 2,6-디tert-부틸-1,4-벤조퀴논.
실시예 :
실시예 1. 폴록사머 407 DM의 변형된 제조 방법 (FS09458-036): 단일 억제제 시스템 사용 (억제제로서 BHT). 관찰 결과: 2,6 디tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)이 억제제로서 사용되었을 때, 고분자량 성분이 최소화되었고 THF 및 물 중 생성물의 탁도가 매우 크게 감소하였다.
전형적인 절차: 500 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 5250 mg의 2,6 디tert-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 3500 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 68 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 47.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 250 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 250 g의 염기성 수지 (퓨로라이트(PUROLITE))로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1165 mL의 THF를 제거함으로써 2335 mL의 물질을 얻었다. 물질을 16000 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
분석 특징화
1 H-NMR에 의한 % 전환: FS09458-036의 1H-NMR 스펙트럼이 브루커 아밴스(Bruker Avance) 400 MHz로 DMSO-d6로 보고되었다. 전환율은 82.3%였다 (도 1).
산출 결과: 6.1 ppm에서의 양성자 개수 1.63 + 5.6 ppm에서의 양성자 개수 1.67/4 = 3.3/4 X 100 = 82.3
HPLC에 의한 % 전환: 폴록사머 407 디메타크릴레이트의 측정 (FS09458-036): HPLC 분석은 이동상으로서 아세트산나트륨 완충제를 사용하여, 쇼덱스(SHODEX) KB-804 (300 x 8) mm 칼럼을 갖는 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
산출 결과: HPLC에 의한 % 전환 (도 2 내지 도 9)
<표 1>
Figure 112016003539191-pct00006
GC 분석은 G188 헤드 스페이스 오토 샘플러(Head space Auto sampler)가 설치된 애질런트 GC 6890N 시리즈를 사용하여 수행하였다. 질소가 불꽃 이온화 검출기에서 운반 기체였다.
GC 산출 결과 (도 10 내지 도 13):
<표 2>
Figure 112016003539191-pct00007
고분자량 성분을 HPLC 시스템을 사용하여 확인하였다: 크로마토그램이 하기에 제공된다. 이 샘플에 존재하는 HMW 성분이 0.35%라는 것이 확인되었다 (도 14).
GPC : FS-09458-036의 GPC는 애드온(Addon) GPC 소프트웨어와 함께 애질런트 1200 시리즈를 사용하여 수행하였다. PEG-PPg가 GPC 표준물로서 사용되었다 (도 15).
폴록사머 407 DM의 탁도 측정치는 HF 사이언티픽(HF Scientific) 탁도계 (Make):　모델-마이크로 100 탁도계를 사용하여 NTU 단위로 측정하였다. 용액을 10% 물 및 THF로 제조하였다. 탁도는 물 (3 NTU) 및 THF (6 NTU)에서 측정되었다.
메타크릴산 함량: 적정 방법이 이어졌다.
비교 실시예 1. 폴록사머 407 DM의 기존의 제조 방법: 억제제 비사용. 관찰 결과: 고분자량 성분이 관찰되었고 THF 및 물 중 생성물의 탁도는 매우 많이 높았다.
전형적인 절차: 500 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 3500 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 68 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 47.5 mL의 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 250 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1165 mL의 THF를 제거함으로써 2335 mL의 물질을 얻었다. 물질을 16000 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
분석 특징화
1 H-NMR에 의한 % 전환: FS-09458-037의 1H-NMR 스펙트럼이 브루커 아밴스 400 MHz로 DMSO-d6로 보고되었다. 전환율은 87.7%였다. 산출 결과: 6.1 ppm에서의 양성자 개수 1.75 + 5.6 ppm에서의 양성자 개수 1.76 = 3.51/4 X 100 = 87.7 (도 16)
HPLC에 의한 % 전환: 폴록사머 407 디메타크릴레이트의 측정: FS-09458-037의 HPLC 분석은 이동상으로서 아세트산나트륨 완충제를 사용하여, 쇼덱스 KB-804 (300 x 8) mm 칼럼을 갖는 애질런트 1200 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
산출 결과: HPLC에 의한 % 전환 (도 17 내지 도 24)
<표 3>
Figure 112016003539191-pct00008
GC 분석은 G188 헤드 스페이스 오토 샘플러가 설치된 애질런트 GC 6890N 시리즈를 사용하여 수행하였다. 질소가 불꽃 이온화 검출기에서 운반 기체였다.
GC 산출 결과 (도 25 내지 도 29):
<표 4>
Figure 112016003539191-pct00009
고분자량 성분을 HPLC 시스템을 사용하여 확인하였다: 크로마토그램이 하기에 제공된다. 이 샘플에 존재하는 HMW 성분이 0.55%라는 것이 확인되었다 (도 30).
폴록사머 407 DM의 탁도 측정치는 HF 사이언티픽 탁도계 (Make):　모델-마이크로 100 탁도계를 사용하여 NTU 단위로 측정하였다. 용액을 10% 물 및 THF로 제조하였다. 탁도는 물에서 5 NTU, 또한 THF에서 200 NTU를 나타냈다.
GPC : GPC는 애드온 GPC 소프트웨어와 함께 애질런트 1200 시리즈를 사용하여 수행하였다. PEG-PPg가 GPC 표준물로서 사용되었다 (도 31).
메타크릴산 함량: 적정 방법이 이어졌다. 메타크릴산 함량: 0.002% (이 샘플의 경우에).
<표 5>
폴록사머 407 DM의 합성을 위해 억제제로서 BHT를 사용하여 수행된 반응
Figure 112016003539191-pct00010
BHT의 장점: 바람직하지 않은 고분자량 오염물의 형성이 최소화되고, 억제제가 기구 형성 단량체 혼합물의 일부로서 사용될 때 반응 생성물과 함께 이월되지 않는다.
BHT의 단점: 고분자량 오염물의 형성을 완전히 중단시키지 않는다.
BHT의 한계점: BHT 라디칼은 안정하고 입체 장애가 있으므로, 라디칼과 추가 반응할 수 없다.
Figure 112016003539191-pct00011
BHT 라디칼의 활성이 제한되어 고분자량 불순물의 형성을 단독으로는 중단시킬 수 없고, 억제제의 조합 시스템이 적용되었다. 새로운 억제제는 MEHQ이다.
Figure 112016003539191-pct00012
히드로퀴논 모노메틸 에테르
메카니즘 (억제제의 작용): MEHQ의 사용
Figure 112016003539191-pct00013
<표 6>
폴록사머 407 DM의 합성을 위해 억제제로서 BHT & MEHQ를 사용하여 수행된 반응
Figure 112016003539191-pct00014
BHT와 함께 MEHQ를 사용함으로써 폴록사머 407 DM에서 고분자량 불순물이 확인되지 않았다.
<표 7>
비교 데이터: 폴록사머 407 DM의 합성을 위한 억제제로서 BHT & MEHQ
Figure 112016003539191-pct00015
<표 8>
폴록사머 407 DM의 합성을 위해 억제제로서 BHT & MEHQ를 사용하여 수행된 반응
Figure 112016003539191-pct00016
실시예 2. 관능화된 계면활성제의 개선된 합성법. 100 g의 플루로닉 F 127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1500 ppm의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF) (700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 13.6 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 3000 ppm의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 9.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다. 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 THF의 1/3 부피를 제거하였다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 최종 중합체의 NMR 분석으로 89% 초과의 전환율이 확인되었다.
실시예 3. 폴록사머 407 DM의 최적화되고 개선된 대규모 제조 방법: 2원 억제제 시스템 사용 (억제제로서 BHT 및 MeHQ). 관찰 결과: 2,6 디tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT) & 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MeHQ)가 억제제로서 사용되었을 때, 고분자량 성분은 제거되었고 THF 및 물 중 생성물의 탁도는 현저히 감소하였다.
전형적인 절차: 1200 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 12600 mg의 2,6 디tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 8400 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 163.2 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 342 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MeHQ)로 안정화된, 114 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 600 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 600 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2800 mL의 THF를 제거함으로써 5600 mL의 물질을 얻었다. 물질을 32000 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
분석 특징화
1 H-NMR에 의한 % 전환: FS09903-070의 1H-NMR 스펙트럼이 브루커 아밴스 400 MHz로 DMSO-d6로 보고되었다. 전환율은 82.3%였다 (도 32). 산출 결과: 6.1 ppm에서의 양성자 개수 1.89 + 5.6 ppm에서의 양성자 개수 1.92/4 = 3.81/4 X 100 = 95.2
HPLC에 의한 % 전환: 폴록사머 407 디메타크릴레이트의 측정 (FS09903-070): HPLC 분석은 이동상으로서 아세트산나트륨 완충제를 사용하여, 쇼덱스 KB-804 (300 x 8) mm 칼럼을 갖는 애질런트 1200 시리즈 HPLC 시스템에서 수행하였다.
산출 결과: HPLC에 의한 % 전환 (도 33 내지 도 39)
<표 9>
Figure 112016003539191-pct00017
GC 분석은 G188 헤드 스페이스 오토 샘플러가 설치된 애질런트 GC 6890N 시리즈를 사용하여 수행하였다. 질소가 불꽃 이온화 검출기에서 운반 기체였다.
GC 산출 결과 (도 40):
<표 10>
Figure 112016003539191-pct00018
고분자량 성분을 HPLC 시스템을 사용하여 확인하였다: 크로마토그램이 하기에 제공된다. 이 샘플에서는 HMW 성분이 검출되지 않는 것으로 확인되었다 (도 41).
GPC : GPC는 애드온 GPC 소프트웨어와 함께 애질런트 1200 시리즈를 사용하여 수행하였다. PEG-PPg가 GPC 표준물로서 사용되었다 (도 42 및 도 43).
폴록사머 407 DM의 탁도 측정치는 HF 사이언티픽 탁도계 (Make):　모델-마이크로 100 탁도계를 사용하여 NTU 단위로 측정하였다. 용액을 10% 물 및 THF로 제조하였다. 탁도는 물에서 5 NTU, 또한 THF에서 4 NTU를 나타냈다.
메타크릴산 함량: 적정 방법이 이어졌다. 메타크릴산 함량: 0.001% (이 샘플의 경우에).
비교 실시예 3 (관능화된 계면활성제의 선행기술 합성법). 6.00 g의 플루로닉 F127을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 톨루엔 (100 ml)의 공비 증류를 통해 철저히 건조시켰다. 그 후에, 둥근 바닥 플라스크에 환류 응축기를 장착하고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 무수성 테트라히드로푸란 (THF) (60 ml)을 플라스크에 첨가하고, 반응물을 15 당량 (히드록실 말단 기 기준)의 트리에틸아민 (TEA)을 첨가하면서 (2.0 ml) 5℃로 냉각시켰다. 1.4 ml의 메타크릴로일 클로라이드 (15 당량)를 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 대략 355 mL의 부피로 농축시킨 다음, 냉각 헵탄으로 침전시켰다. 추가로 2회의 침전을 더 수행하여 TEA-HCl 염의 양을 0.2 중량% 미만으로 감소시켰다. 최종 중합체의 NMR 분석으로 히드록실 말단 기의 메타크릴레이트화된 말단 기로의 90% 초과의 전환율이 확인되었다.
실시예 4: 100 g의 플루로닉 F-108을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.5 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 24 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 8.01 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 5: 100 g의 플루로닉 F-108을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 히드로퀴논 (HQ)으로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.5 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 24 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 8.01 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 6: 100 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 페노티아진 (PTZ)으로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 13.6 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 28.5 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 9.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 7: 100 g의 플루로닉 F-68을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 19.78 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 41.8 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 13.95 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 8: 100 g의 플루로닉 P-105를 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 25.73 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 54 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 18 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 9: 100 g의 플루로닉 F-108을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 페노티아진 (PTZ)으로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.5 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 24 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 8.01 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 10: 100 g의 플루로닉 L-101을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 43.9 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 92.5 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 30.84 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 11: 100 g의 플루로닉 F-108을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 페노티아진 (PTZ)으로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.5 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 24 mg의 히드로퀴논 (HQ)으로 안정화된, 8.01 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 12: 100 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 13.6 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 28.5 mg의 히드로퀴논 (HQ)으로 안정화된, 9.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 13: 100 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 페노티아진 (PTZ)으로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 13.6 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 28.5 mg의 히드로퀴논 (HQ)으로 안정화된, 9.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 14: 100 g의 플루로닉 F-38을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 35.54 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 74.8 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 24.93 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 15: 100 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 히드로퀴논 (HQ)으로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 13.6 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 28.5 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 9.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 16: 100 g의 플루로닉 F-108을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.5 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 24 mg의 페노티아진 (PTZ)으로 안정화된, 8.01 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 17: 100 g의 플루로닉 F-108을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.5 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 24 mg의 히드로퀴논 (HQ)으로 안정화된, 8.01 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 18: 100 g의 플루로닉 F-127을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 13.6 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 28.5 mg의 페노티아진 (PTZ)으로 안정화된, 9.5 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 19: 100 g의 플루로닉 P-123을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 28.99 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 61.14 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 20.78 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 20: 100 g의 플루로닉 F-87을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디 tert-부틸 4 메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 21.57 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 45.6 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 15.21 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
실시예 21: 100 g의 테트로닉 1107 (폴록사민)을 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 반응물을 질소 기체로 블랭킷화하였다. 1050 mg의 2,6 디tert-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)로 안정화된 무수성 테트라히드로푸란 (THF; 700 mL)을 플라스크에 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 교반 하에 30℃로 가열하였다. 11.21 mL의 트리에틸아민 (TEA)을 상기 용액에 첨가하고 교반을 계속하였다. 여기에 23.42 mg의 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)로 안정화된, 7.81 mL의 새로 증류된 메타크릴로일 클로라이드를 첨가 깔때기를 통해 30 - 32℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체와 함께 교반하면서 3시간 동안 63℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 물질을 12시간 동안 RT에서 냉각시켰다.
후처리: 침전된 염 (TEA-HCl)을 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 알루미나로 처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 30분 동안 교반 하에 50 g의 염기성 수지 (퓨로라이트)로 처리하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 233 mL의 THF를 제거함으로써 467 mL의 물질을 얻었다. 물질을 3200 mL의 n-헵탄으로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켰다.

Claims (15)

  1. 폴록사머 또는 폴록사민 화합물을 제1 자유 라디칼 억제제로 안정화된 용매의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응시켜 제1 반응 생성물을 형성하고, 추가로 제1 반응 생성물을 유기 염기 및 제2 자유 라디칼 억제제로 안정화된 제2 메타크릴레이트화 작용제와 반응시켜 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하며, 여기서 제1 자유 라디칼 억제제는 2,6 디 tert-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)이고 제2 자유 라디칼 억제제는 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 및 제2 메타크릴레이트화 작용제가 동일한 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 메타크릴레이트화 작용제가 메타크릴로일 클로라이드인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민 (TEA)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민 (TEA)인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 또는 폴록사민 화합물이 폴록사머 화합물이고, 여기서 제1 반응 생성물은 모노메타크릴레이트화된 폴록사머 화합물이며 제2 반응 생성물은 디메타크릴레이트화된 폴록사머 화합물인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 또는 폴록사민 화합물이 폴록사민 화합물이고, 여기서 제1 반응 생성물은 모노메타크릴레이트화된 폴록사민 화합물이며 제2 반응 생성물은 폴리메타크릴레이트화된 폴록사민 화합물인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 또는 폴록사민 화합물이 유기 염기의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응하는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 폴록사머 화합물이 유기 염기의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응하는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 폴록사민 화합물이 유기 염기의 존재 하에 제1 메타크릴레이트화 작용제와 반응하는 것인 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
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  15. 삭제
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