CN105308080B - 自由基可聚合的烯键式不饱和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成 - Google Patents

自由基可聚合的烯键式不饱和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成 Download PDF

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Abstract

一种以商业规模批量形成自由基可聚合末端官能化泊洛沙姆和泊洛沙胺的新合成方法，其使用抑制剂二元体系来消除高分子量杂质的形成。还令人惊讶地发现，在商业规模合成过程期间所形成的无机杂质是通过使用树脂材料来去除的。

Description

自由基可聚合的烯键式不饱和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成
背景技术
泊洛沙姆(Poloxamer)F127嵌段共聚物是众所周知的化合物，通常可以商品名称PLURONIC购得。这些嵌段共聚物由具有端羟基的以如下A-B-A三嵌段结构排列的亲水性聚(氧化乙烯)(PEO)和疏水性聚(氧化丙烯)(PPO)嵌段组成：PEO-PPO-PEO。在一些情况下，未改性的泊洛沙姆可以用于例如眼科镜片的医疗器件中。
泊洛沙姆具有以下通式：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
反式泊洛沙姆也是众所周知的嵌段共聚物，并具有以下通式：
HO(C3H6O)b(C2H4O)a(C3H6O)bH
其中a和b可以是相同，或不同的且具有不同长度。
泊洛沙姆和反式泊洛沙姆具有可以被官能化成自由基可聚合的烯键式不饱和端基的端羟基。自由基可聚合烯键式不饱和末端官能化泊洛沙姆的实例是如Cellesi等人的美国专利公布第2003/0044468号中所公开的泊洛沙姆二甲基丙烯酸酯(例如PLURONIC F-127二甲基丙烯酸酯)。美国专利第6,517,933号公开了聚乙二醇和聚丙二醇的缩水甘油基封端共聚物。美国专利8,377,464公开了可聚合表面活性剂和一种制备它们的方法。
泊洛沙姆和反式泊洛沙姆是基于a和b的不同值而具有不同HLB值的表面活性剂，a表示分子中存在的亲水性聚(氧化乙烯)单元(PEO)的数目，b表示分子中存在的疏水性聚(氧化丙烯)单元(PPO)的数目。虽然泊洛沙姆和反式泊洛沙姆被视为双官能分子(基于所述端羟基)，但其也可以以称为泊洛沙胺(poloxamine)、商品名称TETRONIC的四官能形式得到。对于泊洛沙胺，所述分子是以伯羟基封端并由中间二胺连接的四官能嵌段共聚物。泊洛沙胺具有以下通式结构：
反式泊洛沙胺也是众所周知的，并且基于a与b的相对比率具有不同HLB值，其中a和b如上文所定义。
长久依赖已知道存在于基材表面的例如泊洛沙姆和泊洛沙胺嵌段共聚物的聚醚可抑制细菌粘附并减少脂质和蛋白质沉积的量(无垢表面)。在本发明中，我们提供了一种自由基可聚合的烯键式不饱和末端官能化的泊洛沙姆和/或泊洛沙胺嵌段共聚物(BASFCorp.)的改进的合成。当眼科器件形成配制物中包括根据本文所描述的本发明制备的嵌段共聚物时，所述自由基可聚合烯键式不饱和末端官能化泊洛沙姆和/或泊洛沙胺嵌段共聚物的改进合成提供了改进的总体器件性能。
众所周知，PLURONIC F-127的端羟基可以在聚合前/聚合后官能化，以作为总单体混合物的一部分提供所期望的反应性/目的。文献中描述的对外部刺激有反应的材料中的大部分是含丙烯酸基团的分子。因此如丙烯酸酯化的PLURONIC F-127在一些镜片配制物中是重要的。
是否使泊洛沙姆中的端羟基丙烯酸酯化可以通过单体混合物中的其它反应性分子的官能团来确定。所述丙烯酸酯化可以通过例如PLURONIC F-127的(未改性)泊洛沙姆和泊洛沙胺与甲基丙烯酰氯或甲基丙烯酰基酐在合适的碱存在下反应来实现。因为PLURONICF-127是EO-PO嵌段共聚物，所以已知在与自由基接触后其容易经受可能的降解；当在商业制造条件下制备时，由此会产生例如高分子量杂质的非所期望的反应副产物。另外，残余反应溶剂、抑制剂、无机盐和甲基丙烯酸(MAA)也可能会残留在自由基可聚合烯键式不饱和末端官能化的泊洛沙姆和反式泊洛沙姆中。自由基可聚合烯键式不饱和末端官能化的泊洛沙姆的一个实例是泊洛沙姆二甲基丙烯酸酯(例如PLURONIC F-127二甲基丙烯酸酯)。通过先前已知的商业规模合成方法制得的PLURONIC F-127DM(DM意指二甲基丙烯酸酯)得到通常在用于形成某些医疗器件的制造规范之外的材料等级。这很重要，因为这些副产物可能对所期望的PLURONIC F-127DM聚合有害，尤其当其用于供接触镜制造用的单体混合物中时。任何非所期望和/或高分子量的杂质可能会大大干扰镜片加工，以及商业化的接触镜的性质和/或性能。因此，需要的是以商业规模的量制备的例如PLURONIC F-127DM等官能化嵌段共聚物不含任何高分子量杂质，所述高分子量杂质超出了制造规范中所设定的限度。
在PLURONIC F-127DM的商业规模合成中，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)是作为自由基抑制剂来添加，以使这些非所期望的副产物的形成减到最少。然而，这种合成仍然无法防止高分子量杂质和无机盐的形成。这些杂质因大幅度地减慢过滤过程而在过滤用于制备亲水性接触镜的含有这些杂质的单体混合物期间构成了制造风险；因此，在将所述单体混合物引入模具之前，单体混合物开始过早固化，即聚合。
单体材料的过早固化(聚合)是不合需要的，因为其使得单体混合物不再适于制备所期望的最终产物如接触镜，并可能会引起用于制备这类产物的机器的堵塞。具体来说，当单体混合物开始过早聚合时，其缓慢地形成凝胶，典型地从容器底部向上形成。然而，一些单体混合物自动加速，并可以相当剧烈地反应。
因此，仍需要一种用于提供例如PLURONIC F-127DM的等高纯度官能化嵌段共聚物的改进的商业规模的合成方法。
发明内容
本发明描述了一种以商业规模批量形成自由基可聚合末端官能化泊洛沙姆和泊洛沙胺的新合成方法，其使用抑制剂二元体系来消除高分子量杂质的形成。还令人惊讶地发现，在商业规模合成过程期间所形成的无机杂质通过使用树脂材料得以去除。
为了使在泊洛沙姆407DM的商业规模合成期间先前所形成的高分子量杂质降到最少，以及开发不同的抑制剂二元体系，以在泊洛沙姆407DM的合成期间避免这些高分子杂质，本发明公开了一种新颖的商业规模的合成方法。
本发明公开了一种方法，其包括使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物与第一甲基丙烯酸酯化试剂在经第一自由基抑制剂稳定的溶剂存在下反应以形成第一反应产物，且进一步使所述第一反应产物与有机碱和经第二自由基抑制剂稳定的第二甲基丙烯酸酯化试剂反应以形成第二反应产物，其中所述第一自由基抑制剂是与第二自由基抑制剂不同的化合物。
附图说明
图1是实施例1的产物的NMR光谱；
图2至图9是HPLC色谱图，展示了实施例1的产物的计算结果；
图10至图13是GC色谱图，展示了实施例1的产物的计算结果；
图14是HPLC色谱图，展示了实施例1的产物的高分子量组分的鉴定；
图15是实施例1的产物的GPC色谱图；
图16是当反应在不使用任何抑制剂的情况下进行时，比较实施例1的产物的NMR光谱；
图17至图24是HPLC色谱图，展示了当反应在不使用任何抑制剂的情况下进行时，比较实施例1的产物的计算结果；
图25至图29是GC色谱图，展示了当反应在不使用任何抑制剂的情况下进行时，比较实施例1的产物的计算结果；
图30是HPLC色谱图，展示了当反应在不使用任何抑制剂的情况下进行时，比较实施例1的产物的高分子量组分的鉴定；
图31是当反应在不使用任何抑制剂的情况下进行时，比较实施例1的产物的GPC色谱图；
图32是当反应使用BHT和MEHQ作为抑制剂来进行以用于实施例3的泊洛沙姆407DM的优化改进的大规模合成时，批次FS-09903-070的NMR光谱；
图33至图39是HPLC色谱图，展示了当反应使用BHT和MEHQ作为抑制剂来进行以用于实施例3的泊洛沙姆407DM的优化改进的大规模合成时，批次FS-09903-070的计算结果；
图40是当反应使用BHT和MEHQ作为抑制剂来进行以用于实施例3的泊洛沙姆407DM的优化改进的大规模合成时，批次FS-09903-070的GC色谱图。最终产物中没有可检测到的溶剂残余物、MAA、BHT和MEHQ。
图41是HPLC色谱图，展示了当反应使用BHT和MEHQ作为抑制剂来进行以用于实施例3的泊洛沙姆407DM的优化改进的大规模合成时，批次FS-09903-070的高分子量组分的鉴定；
图42和图43是当反应使用BHT和MEHQ作为抑制剂来进行以用于实施例3的泊洛沙姆407DM的优化改进的大规模合成时，批次FS-09903-070的GPC色谱图。无可检测到的高分子量杂质。
优选实施方案的详述
使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物与第一甲基丙烯酸酯化试剂在经第一自由基抑制剂稳定的溶剂存在下反应以形成第一反应产物，且进一步使第一反应产物与有机碱和经第二自由基抑制剂稳定的第二甲基丙烯酸酯化试剂反应以形成第二反应产物，其中所述第一自由基抑制剂是与所述第二自由基抑制剂不同的化合物。在本发明的各种实施方案中，第一和第二甲基丙烯酸酯化试剂可以是相同的，或可以是不同的。在一个特殊实施方案中，第一和第二甲基丙烯酸酯化试剂是甲基丙烯酰氯。在泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物是泊洛沙姆化合物的实施方案中，第一反应产物可以是单甲基丙烯酸酯化的泊洛沙姆化合物，第二反应产物可以是二甲基丙烯酸酯化的泊洛沙姆化合物。在泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物是泊洛沙胺化合物的实施方案中，第一反应产物可以是单甲基丙烯酸酯化的泊洛沙胺化合物，第二反应产物可以是多甲基丙烯酸酯化(例如二、三或四甲基丙烯酸酯化)的泊洛沙胺化合物。泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物可以与第一甲基丙烯酸酯化试剂在有机碱存在下反应，或所述有机碱可以在其反应后添加至第一反应产物中。
目前含有PEO和PPO的嵌段共聚物是优选的。一种可以用于本发明的方法的这样的共聚物是 F127，这是一种具有结构[(聚氧化乙烯)99-(聚氧化丙烯)66-(聚氧化乙烯)99]的嵌段共聚物。所述共聚物的端羟基经自由基可聚合烯键式不饱和端基官能化，以使含有PEO和PPO的嵌段共聚物能够与其它器件形成单体反应。
在例如无水四氢呋喃(THF)等经例如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)的自由基抑制剂稳定的溶剂存在下，使例如PLURONIC F 127等泊洛沙姆化合物与例如甲基丙烯酰氯的甲基丙烯酸酯化试剂反应，同时用氮气进行覆盖。在合成的这一部分反应后，将例如三乙胺(TEA)的有机碱添加至上述溶液中并持续混合。或者，有机碱可以在第一甲基丙烯酸酯化反应期间存在。随后向这个反应混合物中添加经氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的甲基丙烯酰氯，并在氮气下继续搅拌。在上述反应已完成后，立即使反应物质冷却至室温(RT)并处理，以产生如以下反应流程-1中所示的官能化的所期望的产物。
反应流程1：
PLURONIC F-127DM在水和四氢呋喃中的浊度测量被确定用来指示无机盐和任何高分子量杂质的存在。出于收集分析数据和确定所期望的产物纯度的目的，通过NMR和HPLC检查二甲基丙烯酸酯化的转化率％；使用GPC确定Mw和Mn分子量，用GC确定残余溶剂和甲基丙烯酸。
相信PLURONIC F-127DM中高分子量杂质的形成是归因于由不合需要的自由基的存在所引起的无意交联。PLURONIC F-127DM链中所形成的自由基可以进一步反应形成凝胶或高分子量杂质。这可以通过添加BHT作为自由基抑制剂来避免。所形成的任何不合需要的自由基将与BHT反应并得到无法进一步反应的稳定自由基，由此避免凝胶形成。BHT中的两个供电子基团(叔丁基)也用来活化含有PEO-PPO的嵌段共聚物的端羟基，从而使得本发明反应的效率增加。
尽管不完全确定，但本发明者相信BHT的功效限于仅抑制泊洛沙姆嵌段共聚物的氧化丙烯重复单元处形成的自由基。该局限性的原因可归因于由BHT形成的位阻稳定的自由基。令人惊讶地发现，本文在本发明的合成流程中使用MEHQ与BHT的组合可以有效地稳定泊洛沙姆嵌段共聚物的氧化乙烯和氧化丙烯单元处所形成的自由基。
此外，因在大规模反应条件下使用如THF的高极性溶剂而在反应介质中产生的自由基可通过使用这两种抑制剂来有效地稳定。
机制(抑制剂的作用)：BHT的使用
BHT的有效氧化产生了称为醌型化合物的化合物的混合物。3,5,3’,5’-四叔丁基二苯乙烯-4,4’-醌和2,6-二叔丁基-1,4-苯醌。
实施例
实施例1.用于制造泊洛沙姆407DM(FS09458-036)的改进的方法：使用单抑制剂体系(BHT作为抑制剂)。观察结果：当使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)作为抑制剂时，高分子量组分降到了最少，并且产物在THF和水中的浊度大大降低。
典型程序：将500g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经5250mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；3500mL)添加至烧瓶中，并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将68mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加47.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理(work up)：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用250g碱性氧化铝处理滤液30分钟并对其进行过滤。在搅拌下用250g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床(celite bed)过滤。将滤液浓缩以去除1165mL THF，得到2335mL的物质。使所述物质沉淀至16000mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃下在高真空下干燥。
分析表征
根据1H-NMR的转化率％：在Bruker Avance 400MHz上以DMSO-d6记录FS09458-036的1H-NMR光谱。转化率是82.3％(图1)。
计算结果：6.1ppm处的质子数目1.63+5.6ppm处的质子数目1.67/4＝3.3/4×100＝82.3
根据HPLC的转化率％：泊洛沙姆407二甲基丙烯酸酯(FS09458-036)的确定：使用Agilent 1200系列HPLC系统，用SHODEX KB-804(300×8)mm的柱子，使用乙酸钠缓冲液作为流动相，进行HPLC分析。
计算结果：根据HPLC获知的转化率％(图2至图9)
表1
使用装备有G188顶部空间自动取样器的Agilent GC 6890N系列进行GC分析。氮气是火焰离子化检测器的载气。
GC计算结果(图10至图13)：
表2
使用HPLC系统鉴定高分子(HMW)组分：以下给出色谱图。发现HMW组分以0.35％存在于这个样品中(图14)。
GPC：使用具有Addon GPC软件的Agilent 1200系列来实施FS-09458-036的GPC。使用PEG-PPg作为GPC标准物(图15)。
使用以下HF科学浊度计(Make)：Model-Micro 100浊度计,以NTU单位来测量泊洛沙姆407DM的浊度测量值。在10％水和THF中制备溶液。在水(3NTU)和THF(6NTU)中测量浊度。
甲基丙烯酸含量：按照滴定法进行。
比较实施例1.用于制造泊洛沙姆407DM的老方法：不使用任何抑制剂。观察结果：观察到高分子量组分，产物在THF和水中的浊度非常高。
典型程序：将500g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将无水四氢呋喃(THF)3500mL添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将68mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下通过滴加漏斗向此溶液中逐滴添加47.5mL甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历经3小时。随后，在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用250g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。浓缩滤液，去除1165mL THF，得到2335mL物质。使所述物质沉淀至16000mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
分析表征
根据1H-NMR的转化率％：在Bruker Avance 400MHz上以DMSO-d6记录FS-09458-037的1H-NMR光谱。转化率是87.7％。计算结果：6.1ppm处的质子数目1.75+5.6ppm处的质子数目1.76＝3.51/4×100＝87.7(图16)
根据HPLC获知的转化率％：泊洛沙姆407二甲基丙烯酸酯的确定：使用Agilent1200系列HPLC系统，用SHODEX KB-804(300×8)mm柱子，使用乙酸钠缓冲液作为流动相，进行FS-09458-037的HPLC分析。
计算结果：根据HPLC获知的转化率％(图17至图24)
表3
使用装备有G188顶部空间自动取样器的Agilent GC 6890N系列来进行GC分析。氮气是火焰离子化检测器的载气。
GC计算结果(图25至图29)：
表4
使用HPLC系统鉴定高分子组分：以下给出色谱图。发现HMW组分是以0.55％存在于这个样品中(图30)。
使用以下HF科学浊度计(Make)以NTU单位来测量泊洛沙姆407DM的浊度测量值：Model-Micro 100浊度计。在10％水和THF中制备溶液。在水中的浊度显示为5NTU，在THF中显示为200NTU。
GPC：使用具有Addon GPC软件的Agilent 1200系列来实施GPC。使用PEG-PPg作为GPC标准物(图31)。
甲基丙烯酸含量：按照滴定法。甲基丙烯酸含量：0.002％(对于这个样品来说)。
表5：使用BHT作为抑制剂以用于合成泊洛沙姆407DM所进行的反应：
BHT的优点：使不合需要的高MW污染物的形成减到最少，且当反应产物是用作器件形成单体混合物的一部分时，抑制剂不会在反应产物中继续存在。
BHT的缺点：不能完全阻止高MW污染物的形成。
BHT的局限性：因为BHT自由基是稳定，其空间位阻使其不能进一步与自由基反应。
因为BHT自由基的活性是有限的，其无法单独阻止高分子量杂质的形成，所以进行抑制剂体系的组合。新的抑制剂是MEHQ。
机制(抑制剂的作用)：MEHQ的使用
表6：使用BHT和MEHQ作为抑制剂以用于合成泊洛沙姆407DM所进行的反应：
使用MEHQ以及BHT显示泊洛沙姆407DM中无高分子量杂质。
表7：比较数据：以BHT&MEHQ作为抑制剂以用于合成泊洛沙姆407DM
表8：使用BHT&MEHQ作为抑制剂以用于合成泊洛沙姆407DM所进行的反应
实施例2官能化表面活性剂的改进的合成。将100g PLURONIC F 127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1500ppm 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF)(700mL)添加至烧瓶中，并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将13.6mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经3000ppm氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的9.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟，并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除三分之一体积的THF。使物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。最终聚合物的NMR分析显示大于89转化率％。
实施例3.用于制造泊洛沙姆407DM的优化的改进的大规模方法：使用双抑制剂体系(以BHT和MeHQ作为抑制剂)。观察结果：当使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和氢醌单甲醚(MeHQ)作为抑制剂时，消除高分子量组分，且产物在THF和水中的浊度大大降低。
典型程序：将1200g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经12600mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；8400mL)添加至烧瓶中，并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将163.2mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经342mg氢醌单甲醚(MeHQ)稳定的114mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，且在搅拌下用600g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用600g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除2800mL THF，得到5600mL物质。使所述物质沉淀至32000mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
分析表征
根据1H-NMR的转化率％：在Bruker Avance 400MHz上以DMSO-d6记录FS09903-070的1H-NMR光谱。转化率是82.3％(图32)。计算结果：6.1ppm处的质子数目1.89+5.6ppm处的质子数目1.92/4＝3.81/4×100＝95.2
根据HPLC获知的转化率％：泊洛沙姆407二甲基丙烯酸酯(FS09903-070)的确定：在Agilent 1200系列HPLC系统上，用SHODEX KB-804(300×8)mm柱子，使用乙酸钠缓冲液作为流动相进行HPLC分析。
计算结果：根据HPLC获知的转化率％(图33至图39)
表9
使用装备有G188顶部空间自动取样器的Agilent GC 6890N系列来进行GC分析。氮气是火焰离子化检测器的载气。
表10
GC计算结果(图40)：
使用HPLC系统鉴定高分子组分：以下给出色谱图。发现在这个样品中未检测到HMW组分(图41)。
GPC：使用具有Addon GPC软件的Agilent 1200系列来实施GPC。使用PEG-PPg作为GPC标准物(图42和图43)。
使用以下HF科学浊度计(Make)以NTU单位来测量泊洛沙姆407DM的浊度测量值：Model-Micro 100浊度计。在10％水和THF中制备溶液。在水中的浊度显示5NTU，且在THF中显示4NTU。
甲基丙烯酸含量：按照滴定法。甲基丙烯酸含量：0.001％(对于这个样品来说)。
比较实施例3(官能化表面活性剂的现有技术合成)。将6.00g PLURONIC F127放入圆底烧瓶中，并经由甲苯(100ml)的共沸蒸馏而彻底干燥。将所述圆底烧瓶随后装上回流冷凝器并用氮气覆盖反应物。将无水四氢呋喃(THF)(60ml)添加至烧瓶中且使反应冷却至5℃，并添加15当量(基于端羟基)三乙胺(TEA)(2.0ml)。经由滴加漏斗将1.4mL甲基丙烯酰氯(15当量)滴入反应混合物中，且使反应混合物温热至室温，随后搅拌过夜。随后将反应混合物加热至65℃历时3小时。从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，将滤液浓缩至约355mL的体积，并使其沉淀至冷的庚烷中。再进行两次沉淀，以将TEA-HCl盐的量降低至小于0.2重量％。最终聚合物的NMR分析显示端羟基转化成甲基丙烯酸酯化端基的转化率大于90％。
实施例4：将100g PLURONIC F-108放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.5mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经24mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的8.01mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例5：将100g PLURONIC F-108放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg氢醌(HQ)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.5mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经24mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的8.01mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例6：将100g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg吩噻嗪(PTZ)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将13.6mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经28.5mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的9.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例7：将100g PLURONIC F-68放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将19.78mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经41.8mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的13.95mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例8：将100g PLURONIC P-105放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将25.73mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经54mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的18mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例9：将100g PLURONIC F-108放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg吩噻嗪(PTZ)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.5mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经24mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的8.01mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例10：将100g PLURONIC L-101放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将43.9mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经92.5mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的30.84mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例11：将100g PLURONIC F-108放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg吩噻嗪(PTZ)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.5mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经24mg氢醌(HQ)稳定的8.01mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例12：将100g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将13.6mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经28.5mg氢醌(HQ)稳定的9.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例13：将100g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg吩噻嗪(PTZ)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将13.6mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经28.5mg氢醌(HQ)稳定的9.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例14：将100g PLURONIC F-38放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将35.54mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经74.8mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的24.93mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例15：将100g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg氢醌(HQ)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将13.6mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经28.5mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的9.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例16：将100g PLURONIC F-108放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.5mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经24mg吩噻嗪(PTZ)稳定的8.01mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例17：将100g PLURONIC F-108放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.5mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经24mg氢醌(HQ)稳定的8.01mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例18：将100g PLURONIC F-127放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将13.6mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经28.5mg吩噻嗪(PTZ)稳定的9.5mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例19：将100g PLURONIC P-123放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将28.99mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经61.14mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的20.78mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥
实施例20：将100g PLURONIC F-87放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将21.57mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经45.6mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的15.21mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。
实施例21：将100g Tetronic 1107(泊洛沙胺)放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中并用氮气覆盖反应物。将经1050mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)稳定的无水四氢呋喃(THF；700mL)添加至烧瓶中并在搅拌下加热至30℃，直到它形成透明溶液。将11.21mL三乙胺(TEA)添加至上述溶液中并继续搅拌。在30-32℃下经由滴加漏斗向该溶液中逐滴添加经23.42mg氢醌单甲醚(MEHQ)稳定的7.81mL新鲜蒸馏的甲基丙烯酰氯。在氮气下搅拌，将反应混合物加热至63℃，历时3小时。随后在室温下冷却反应物质12h。
处理：从反应混合物中过滤出沉淀的盐(TEA-HCl)，在搅拌下用50g碱性氧化铝处理滤液30分钟并进行过滤。在搅拌下用50g碱性树脂(PUROLITE)处理滤液30分钟并经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，去除233mL THF，得到467mL物质。使所述物质沉淀至3200mL正庚烷中。过滤沉淀物并在45℃、高真空下干燥。

Claims (7)

1.一种形成自由基可聚合的末端官能化泊洛沙姆和泊洛沙胺的方法，其包括使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物与第一甲基丙烯酸酯化试剂在经第一自由基抑制剂稳定的溶剂存在下反应以形成第一反应产物，并且进一步使所述第一反应产物与有机碱和经第二自由基抑制剂稳定的第二甲基丙烯酸酯化试剂反应以形成第二反应产物，其中所述第一自由基抑制剂是2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，第二自由基抑制剂是氢醌单甲醚(MEHQ)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一与第二甲基丙烯酸酯化试剂是相同的。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述甲基丙烯酸酯化试剂是甲基丙烯酰氯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述有机碱是三乙胺(TEA)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物是泊洛沙姆化合物，其中所述第一反应产物是单甲基丙烯酸酯化的泊洛沙姆化合物，其中所述第二反应产物是二甲基丙烯酸酯化的泊洛沙姆化合物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物是泊洛沙胺化合物，其中所述第一反应产物是单甲基丙烯酸酯化的泊洛沙胺化合物，其中所述第二反应产物是多甲基丙烯酸酯化的泊洛沙胺化合物。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物与所述第一甲基丙烯酸酯化试剂在所述有机碱的存在下反应。
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