ES2659759T3 - Síntesis de poloxámeros y poloxaminas etilénicamente insaturados polimerizables por radicales libres - Google Patents

Síntesis de poloxámeros y poloxaminas etilénicamente insaturados polimerizables por radicales libres Download PDF

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Abstract

Un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de poloxámero, poloxámero inverso, poloxamina o poloxamina inversa que comprende bloques de poli(óxido de etileno) (PEO) y poli(óxido de propileno) (PPO) y que tiene grupos hidroxilo terminales de extremo con un primer agente metacrilante en presencia de un disolvente estabilizado con un primer inhibidor de radicales libres para formar un primer producto de reacción y hacer reaccionar adicionalmente el primer producto de reacción con una base orgánica y un segundo agente metacrilante estabilizado con un segundo inhibidor de radicales libres para formar un segundo producto de reacción, donde el primer inhibidor de radicales libres es un compuesto diferente al segundo inhibidor de radicales libres, donde los poloxámeros tienen la siguiente fórmula general HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH y los poloxámeros inversos tienen la siguiente fórmula general HO(C3H6O)b(C2H4O)a(C3H6O)bH, donde a y b pueden ser iguales o diferentes y tienen longitudes variables y donde el compuesto de poloxamina o poloxamina inversa es una poloxamina de fórmula **(Ver fórmula)**

Description

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Avance 400 MHz. La conversión fue 82,3 % (figura 1)
Cálculo: Nº de protones a 6,1 ppm 1,63 + Nº de protones a 5,6 ppm 1,67/4 = 3,3/4X100 = 82,3
5 % de conversión por HPLC: Determinación de Dimetacrilato de poloxámero 407 (FS09458-036): El análisis HPLC se llevó a cabo con el sistema HPLC de la serie Agilent 1200 con columna SHODEX KB-804(300 x 8) mm usando un TAMPÓN DE ACETATO DE SODIO como Fase Móvil.
Cálculo: % de conversión por HPLC (figura 2 a figura 9)
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Tabla 1
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El análisis de GC se llevó a cabo usando la serie GC 6890N de Agilent equipada con la muestra automática de espacio en el cabezal G188. El nitrógeno fue el gas portador con detector ionizado de llama.
Cálculo GC (figura 10 a figura 13):
IINFORME DE MONÓMERO RESIDUAL Producto: Poloxámero Nº de Lote: FS09458-036 Nº A.R. : A529453
Idoneidad del sistema: S. Nº Monómero Peso Peso de la muestra (g) 0,0918 1 THF 0,0923 2 IPA 0,102 3 MAA 0,2198 4 BHT 0,092 THF IPA MAA BHT STD-1 78,607 81,421 168,016 134,286 STD-2 79,75 80,485 164,034 133,905 STD-3 77,716 77,771 172,812 127,356 Promedio 78,691 79,89233333 168,2873333 131,849 Des.Típ 1,02 1,90 4,40 3,90 % de RSD 1,30 2,37 2,61 2,95 Monómero Área de % Residual Muestra de prueba-1 Muestra de prueba-2 Muestra de prueba-1 Muestra de prueba-2 THF N.D N.D N.D N.D IPA N.D N.D N.D N.D MAA N.D N.D N.D N.D BHT 71,403 73,102 0,271365585 0,277822599
Residual Total N.D N.D N.D 0,274594
Tabla 2
Se identificó el Componente de Alto Peso Molecular usando el sistema HPLC: El cromatograma se proporciona a continuación. Se descubrió que el componente HMW es 0,35 % estaba presente en esta muestra (figura 14).
10 GPC: El GPC de FS-09458-036 se realizó utilizando Agilent 1200 Series con el software Addon GPC. Se usó PEG-PPg como los estándares de GPC (figura 15).
Medición de la turbidez del Poloxámero 407 DM se midió en unidades NTU utilizando el medidor de Turbidez 15 Científica HF (Make): Medidor de Turbidez Model-Micro 100. Se preparó la solución en 10 % de agua y THF. La turbidez se midió en agua (3 NTU) y en THF (6 NTU).
Contenido de ácido metacrílico: El método de titulación fue seguido.
20 Ejemplo Comparativo 1. Proceso Antiguo para la Fabricación de Poloxámero 407 DM: Sin ningún inhibidor. Observaciones: El componente de Alto Peso Molecular se observó y la Turbidez del producto en THF y Agua en gran medida fue muy alto.
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Tabla 3
El análisis de GC se llevó a cabo usando la serie GC 6890N de Agilent equipada con la muestra automática de espacio en el cabezal G188. El nitrógeno fue el gas portador con detector ionizado de llama.
Cálculo GC (figura 25 a figura 29):
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Tabla 4
10 Se identificó el Componente de Alto Peso Molecular usando el sistema HPLC: El cromatograma se proporciona a continuación. Se descubrió que el componente HMW es 0,55 % estaba presente en esta muestra (figura 30).
Medición de la turbidez del Poloxámero 407 DM se midió en unidades NTU utilizando el medidor de Turbidez Científica HF (Make): Medidor de Turbidez Model-Micro 100. Se preparó la solución en 10 % de agua y THF. La 15 turbidez en el agua mostró 5 NTU y en THF 200 NTU.
GPC: El GPC se realizó utilizando Agilent 1200 Series con el software Addon GPC. Se usaron PEG-PPg como los estándares de GPC (figura 31).
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Tabla 9
El análisis de GC se llevó a cabo usando la serie GC 6890N de Agilent equipada con la muestra automática de espacio en el cabezal G188. El nitrógeno fue el gas portador con detector ionizado de llama.
IINFORME DE MONÓMERO RESIDUAL Producto: Poloxámero Nº de Lote: FS09903-070 Nº A.R. : A576683
Idoneidad del sistema: S. Nº Monómero Peso Peso de la muestra de prueba-l (g) = 0,1001 Peso de la muestra de prueba-2 (g) = 0,1005 1 HEPTANE 0,0218 2 THF 0,0187 3 IPA 0,0187 4 MAA 0,0186 4 BHT 0,0194 5 MEHQ 0,0201 HEPTANE THF IPA MAA BHT MEHQ STD-1 66,441 33,875 28,533 28,222 54,747 32,643 STD-2 66,139 33,923 28,318 27,711 54,686 35,663 STD-3 66,529 34,366 29,157 27,212 56,565 33,533 STD-4 65,676 33,979 28,818 27,631 56,005 37,052 STD-5 64,806 33,774 28,489 27,215 55,321 31,885 STD-6 64,033 33,563 28,329 26,93 55,382 34,797 Promedio 65,604 33,9133328,60733 27,48683 55,451 34,262 Des.Típ 1,00 0,27 0,32 0,46 0,73 1,941 % de RSD 1,52 0,78 1,14 1,68 1,31 5,66 RESIDUALES ÁREA DE % de RESIDUALES TS-1 TS-2 TS-1 TS-2 HEPTANE N.D N.D N.D N.D THF N.D N.D N.D N.D IPA N.D N.D N.D N.D MAA N.D N.D N.D N.D BHT N.D N.D N.D N.D MEHQ N.D N.D N.D N.D Residuos totales N.D N.D Promedio N.D *Muestra de la prueba TS **N.D-No detectado
Tabla 10
Cálculo GC (figura 40):
10 Se identificó el Componente de Alto Peso Molecular usando el sistema HPLC: El cromatograma se proporciona a continuación. Se descubrió que el componente HMW no se detectó en esta muestra (figura 41).
GPC: El GPC se realizó utilizando Agilent 1200 Series con el software Addon GPC. Se usó PEG-PPg como los estándares de GPC (figura 42 y figura 43).
15 Medición de la turbidez del Poloxámero 407 DM se midió en unidades NTU utilizando el medidor de Turbidez Científica HF (Make): Medidor de Turbidez Model-Micro 100. Se preparó la solución en 10 % de agua y THF. La
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esto se añadieron gota a gota 13,95 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 41,8 mg de éter monometílico de hidroquinona (MEHQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
5 Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 8: se colocaron 100 g de PLURONIC P-105 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml) estabilizado con 1050 mg de 2,6 terc-butil 4 metil fenol (BHT) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó
15 una solución transparente. Se añadieron 25,73 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 18 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 54 mg de éter monometílico de hidroquinona (MEHQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a
25 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 9: se colocaron 100 g de PLURONIC F-108 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml) estabilizado con 1050 mg de fenotiazina (PTZ) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron 11,5 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 8,01 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 24 mg de éter monometílico de hidroquinona (MEHQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
35 Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 10: se colocaron 100 g de PLURONIC L-101 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml) estabilizado con 1050 mg de 2,6 terc-butil 4 metil fenol (BHT) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que
45 se formó una solución transparente. Se añadieron 43,9 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 30,84 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 92,5 mg de éter monometílico de hidroquinona (MEHQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a
55 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 11: se colocaron 100 g de PLURONIC F-108 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml) estabilizado con 1050 mg de fenotiazina (PTZ) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron 11,5 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 8,01 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 24 mg de hidroquinona (HQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
65 Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con
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se formó una solución transparente. Se añadieron 11,5 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 8,01 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 24 mg de fenotiazina (PTZ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h
5 a TA.
Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 17: se colocaron 100 g de PLURONIC F-108 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml)
15 estabilizado con 1050 mg de 2,6 terc-butil 4 metil fenol (BHT) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron 11,5 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 8,01 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 24 mg de hidroquinona (HQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de
25 THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 18: se colocaron 100 g de PLURONIC F-127 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml) estabilizado con 1050 mg de 2,6 terc-butil 4 metil fenol (BHT) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron 13,6 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 9,5 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 28,5 mg de fenotiazina (PTZ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h
35 a TA.
Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a 45 °C a alto vacío.
Ejemplo 19: se colocaron 100 g de PLURONIC P-123 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml)
45 estabilizado con 1050 mg de 2,6 terc-butil 4 metil fenol (BHT) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron 28,99 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 20,78 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 61,14 mg de éter monometílico de hidroquinona (MEHQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró durante 12 h a TA.
Elaboración: La sal precipitada (TEA-HCl) se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se trató con 50 g de alúmina básica con agitación durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con 50g de resina básica (PUROLITE) con agitación durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para eliminar 233 ml de
55 THF para obtener 467 ml de masa. La masa se precipitó en 3200 ml de n-heptano. El precipitado se filtró y se secó a 45 °C a alto vacío
Ejemplo 20: se colocaron 100 g de PLURONIC F-87 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflejo y la reacción se cubrió con gas nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF; 700 ml) estabilizado con 1050 mg de 2,6 terc-butil 4 metil fenol (BHT) al matraz y se calentó a 30 ºC bajo agitación hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron 21,57 ml de trietilamina (TEA) a la solución anterior en agitación continua. A esto se añadieron gota a gota 15,21 ml de cloruro de metacriloilo recién destilado que se estabilizó con 45,6 mg de éter monometílico de hidroquinona (MEHQ) a 30 -32 ºC a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 63 °C durante agitación con gas nitrógeno durante 3 horas. Después, la masa de reacción se refrigeró
65 durante 12 h a TA.
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Claims (1)

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ES14737465.6T 2013-06-18 2014-06-18 Síntesis de poloxámeros y poloxaminas etilénicamente insaturados polimerizables por radicales libres Active ES2659759T3 (es)

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