KR101445326B1 - 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (III)의 α-플루오로아민을 루이스산의 존재하에 화학식 (II)의 아크릴산 유도체와 반응시켜 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염을 제공하고, 이를 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법 및 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염 자체에 관한 것이다.

Description

3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3-DIHALOMETHYLPYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (III)의 α-플루오로아민을 루이스산의 존재하에 화학식 (II)의 아크릴산 유도체와 반응시켜 화학식 (IV)의 빈아미디늄(vinamidinium)염을 제공하고, 이를 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법 및 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염 자체에 관한 것이다.
3-디플루오로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르, -카복사미드 및 -카보니트릴은 농약 활성 성분, 특히 피라졸릴카복스아닐리드 살진균제를 제조하는데 중요한 합성 단위이다.
WO-A-05　042　468호는 산 할라이드를 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시킨 후, 이를 히드라진 유도체와 반응시켜 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르를 제공함으로써 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 제조하는 방법을 교시하였다.
WO-A-03　051　820호는 N-치환된 3-아미노아크릴산 에스테르를 할로알킬카복실산 무수물과 반응시킨 후, 이어서 이를 히드라진 유도체와 반응시켜 3-할로알킬피라졸-4-카복실산 에스테르를 제공함으로써 2-할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르 를 제조하는 방법을 교시하였다. 3-할로알킬피라졸-4-카복실산 에스테르를 제공하는 반응은 실온에서 비선택적으로 진행되며, 따라서 저온(-80 ℃)에서 수행되어야 한다.
WO-A-06　005　612호는 2,2-디플루오로-N-디알킬아세트아미드를 염기의 존재하에 아세트산 에스테르와 반응시킴으로써 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트를 제조하는 방법을 교시하였다. 이어서, [JACS, 73, 3684 (1951)]에 기재된 바와 같이, 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트를 트리메틸 오르토포르메이트 및 아세트산 무수물과 반응시켜 에틸 (2-에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로메틸아세토아세테이트를 제공하고, US-A-5,489,624호에 따라, 메틸히드라진을 이용하여 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-피라졸카복실레이트로 전환시킬 수 있다. 기술된 경로는 우선, 다수의 반응 단계를 포함하고, 그 다음으로, 사용된 2,2-디플루오로-N-디알킬아세트아미드는 상업적으로 입수할 수 없는 것이며 2,2-디클로로-N-디알킬아세트아미드를 불소화함으로써 약 70% 정도의 저수율로만 수득될 수 있다,
선행 기술에 지금까지 개시된 방법은 사용한 카보닐 할라이드, 할로알킬카복실산 무수물 및 할로아크릴산 에스테르가 고가이며, 부식의 문제를 야기하고/하거나, 매우 복잡한 기술적 수준으로만 정제될 수 있다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 간단하면서, 보다 경제적으로 실행가능하게 2-할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 유도체, 특히 에스테르, 니트릴 및 아미드를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
이와 같은 목적은 본 발명에 따라 하기 화학식 (III)의 α-플루오로아민을 루이스산 (Z)의 존재하에서 하기 화학식 (II)의 아크릴산 유도체와 반응시킨 후, 이를 하기 화학식 (V)의 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법에 의해 이루어진다:
Figure 112009016947358-pct00001
Figure 112009016947358-pct00002
Figure 112009016947358-pct00003
Figure 112009016947358-pct00004
상기 식에서,
R1은 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되고,
Y는 (C=O)OR6, CN 및 (C=O)NR7R8 중에서 선택되며, 여기에서 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되 며;
X는 F, Cl 또는 CF3이고;
R4는 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되며;
R5는 R4와 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되고;
A는 O, S 및 NR3 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼, -OR', -SR' 및 -NR'2 중에서 선택되고, 여기에서 R'는 (C1-C5) 알킬 래디칼일 수 있거나,
R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에서 중간체로서 형성된 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염에 관한 것이다:
Figure 112009016947358-pct00005
상기 식에서,
모든 래디칼은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 구체예에는 청구범위의 종속항 및 설명으로부터 알 수 있 다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 (I)을 참조로 하여 설명될 수 있다:
반응식 (I)
Figure 112009016947358-pct00006
일반 정의
본 발명과 관련하여, 용어 할로겐(X)은 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹중에서 선택되는 원소들을 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명과 관련하여, -X 그룹은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 보다 바람직하게는 불소 및 염소 중에서 선택되는 할로겐 원 자를 나타낸다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)에 의해 치환된 알킬 그룹은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, ClCH2 및 CF3CCl2 중에서 선택된다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 1개, 2개 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화를 가질 수 있거나, O, N, P 및 S 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 선형, 분지형 또는 환식 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 알킬 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 그룹 (-CONR2')(여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹일 수 있음) 중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
정의 C1-C12-알킬은 본 원에서 알킬 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 망라한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 알케닐 그룹은 적어도 하나의 단일 불포화 (이중 결합)를 가지며, 임의로 1개, 2개 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화 또는 O, N, P 및 S 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 선형, 분지형 또는 환식 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 알케닐 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 그룹 (-CONR2') (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹일 수 있음) 중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
정의 C2-C12-알케닐은 본 원에서 알케닐 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 망라한다. 구체적으로, 이 정의는 비닐; 알릴 (2-프로페닐), 이소프로페닐 (1-메틸에테닐); 부트-1-에닐(크로틸), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐; 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐; 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 헵트-4-에닐, 헵트-5-에닐, 헵트-6-에닐; 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-4-에닐, 옥트-5-에닐, 옥트-6-에닐, 옥트-7-에닐; 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 논-5-에닐, 논-6-에닐, 논-7-에닐, 논-8-에닐; 덱-1-에닐, 덱-2-에닐, 덱-3-에닐, 덱-4-에닐, 덱-5-에닐, 덱-6-에닐, 덱-7-에닐, 덱-8-에닐, 덱-9-에닐; 운덱-1-에닐, 운덱-2-에닐, 운덱-3-에닐, 운덱-4-에닐, 운 덱-5-에닐, 운덱-6-에닐, 운덱-7-에닐, 운덱-8-에닐, 운덱-9-에닐, 운덱-10-에닐; 도덱-1-에닐, 도덱-2-에닐, 도덱-3-에닐, 도덱-4-에닐, 도덱-5-에닐, 도덱-6-에닐, 도덱-7-에닐, 도덱-8-에닐, 도덱-9-에닐, 도덱-10-에닐, 도덱-11-에닐; 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,3-디에닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 알키닐 그룹은 적어도 하나의 이중 불포화 (삼중 결합)를 가지며, 임의로 1개, 2개 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화 또는 O, N, P 및 S 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 선형, 분지형 또는 환식 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명의 알키닐 그룹은 -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 그룹 (-CONR2') (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 선형, 분지형 또는 환식 C1-12-알킬 그룹일 수 있음) 중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
정의 C2-C12-알키닐은 본 원에서 알키닐 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 망라한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 에티닐 (아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 아릴 그룹은 O, N, P 및 S 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고, -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 그룹 (-CONR2') (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹일 수 있음) 중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 그룹이다.
정의 C5-18-아릴은 본 원에서 5 내지 18 원자의 아릴 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 망라한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 아릴 그룹에 의해 치환되고, C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며, 아릴 골격 또는 알킬렌 쇄가 O, N, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 그룹 (-CONR2') (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알 킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹일 수 있음) 중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 그룹이다.
정의 C7-19-아르알킬 그룹은 본 원에서 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 망라한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않는 한, 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 알킬 그룹에 의해 치환되고,C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며, 아릴 골격 또는 알킬렌 쇄가 O, N, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, -R', 할로겐 (-X), 알콕시 (-OR'), 티오에테르 또는 머캅토 (-SR'), 아미노 (-NR'2), 실릴 (-SiR'3), 카복실 (-COOR'), 시아노 (-CN), 아실 (-(C=O)R') 및 아미드 그룹 (-CONR2') (여기에서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹일 수 있음) 중에서 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 그룹이다.
정의 C7-19-알킬아릴 그룹은 본 원에서 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 망라한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디 메틸페닐의 의미를 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴 및 아르알킬 그룹은 - 달리 정의되지 않는 한 - N, O, P 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 가질 수 있다. 이 경우, 헤테로원자는 번호 지정된 탄소 원자를 대체한다. 자연의 법칙에 위반되고 따라서 당업자들에세 의해서 그의 기술적 지식에 기초해 배제되는 조합은 포함되지 않는다. 예를 들어, 세개 이상의 인접 산소 원자를 가지는 환 구조는 제외된다.
본 발명의 화합물은 임의로 가능한 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z, 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체, 임의로 또한 호변이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체, 및 또한 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물, 및 가능한 호변이성체가 개시되고 청구된다.
아크릴산 유도체
본 발명에 따라 사용되는 아크릴산 유도체는 하기 화학식 (II)의 화합물이 다:
Figure 112009016947358-pct00007
상기 화합물에서,
A는 O, S 및 NR3 중에서 선택되고,
R2 및 R3 래디칼은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴, C7-19-아릴알킬 래디칼, 알콕시 그룹 (-OR'), 머캅토 그룹 (-SR') 및 아미노 그룹 (-NR'2) 중에서 선택되며, 여기에서 R'는 C1-5-알킬 래디칼일 수 있다.
다른 한편으로, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성한다.
R2 및 R3 래디칼은 바람직하게는 각각 독립적으로 C2-8-알킬 래디칼, O-(C2-6-알킬), S-(C2-6-알킬) 및 N(C2-6-알킬)2 중에서 선택된다.
R2 및 R3 래디칼은 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 C3-6-알킬 래디칼, O-(C3-4-알킬), S-(C3-4-알킬) 및 N(C3-4-알킬)2 중에서 선택된다.
본 발명과 관련하여 바람직한 디알킬아미노아크릴산 유도체는 하기 화학식 (II-a) 내지 (II-e)로 예시된다:
Figure 112009016947358-pct00008
Y 그룹은 카복실산 에스테르 그룹 ((C=O)OR6), 니트릴 그룹 (CN) 및 아미드 그룹 ((C=O)NR7R8) 중에서 선택된다; 상기 화학식들에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 또는 C7-19-아릴알킬 래디칼; 바람직하게는 C2-8-알킬 래디칼, 보다 바람직하게는 C3-6-알킬 래디칼중에서 선택된다.
본 발명에 따른 적합한 아크릴산 에스테르의 예는 메톡시아크릴산 에스테르, 알킬티오아크릴산 에스테르, 메틸 3-(N,N-디메틸아미노)아크릴레이트, 에틸 3-(N,N-디메틸아미노)아크릴레이트, 에틸 3-(N,N-디에틸아미노)아크릴레이트, 3-(N,N-디메틸아미노)아크릴로니트릴, N',N'-디메틸-3-(N,N-디메틸아미노)아크릴아미드 및 N',N'-디에틸-3-(N,N-디메틸아미노)아크릴아미드이고, 특히 바람직한 것은 에틸 3-(N,N-디에틸아미노)아크릴레이트이다.
디알킬아미노아크릴산 에스테르의 제조방법은 선행 기술, 예를 들어 EP-A- 0　608　725호에 이미 기술되었다.
디알킬아미노아크릴로니트릴의 제조방법은 선행 기술, 예를 들어 문헌 [Rene et al in Synthesis (1986), (5), 419-420]에 기술되었다.
아크릴산 유도체는 필요에 따라, 예를 들어 증류에 의해 정제될 수 있다. 그러나, 이 과정은 본 발명의 반응과 관련하여 일반적으로 필요치 않다.
α-플루오로아민
본 발명에 따라 사용되는 α-플루오로아민은 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure 112009016947358-pct00009
상기 식에서,
R4는 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼, 바람직하게는 C2-8-알킬 래디칼, 보다 바람직하게는 C3-6-알킬 래디칼 중에서 선택되고,
R5는 R4와 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼, 바람직하게는 C2-8-알킬 래디칼, 보다 바람직하게는 C3-6-알킬 래디칼 중에서 선택되 며,
X는 CF3, F 또는 Cl이다.
화합물은 문헌 [Petrov et al., Journal of Fluorine Chemistry 109 (2001) 25-31] 및 [Dmowski et al., Chemistry of Organic Fluorine Compounds II, A Critical Review, ACS, Washington DC (1995) 263]에 따라 불소화/할로겐화 알켄을 이차 아민과 반응시켜 수득할 수 있으며, 예를 들어, 듀퐁사(DuPont)에서 시판하고 있다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 α-플루오로아민은 예를 들어, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민 (이시카와(Ishikawa) 시약), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민 (야로벤코(Yarovenko) 시약), 바람직하게는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민 및 특히 바람직하게는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
루이스산
상술된 α-플루오로아민을 문헌 [Wakselman et al., J.C.S. Chem. Comm. 565 (1975) 956]에 기술된 바와 같이, 루이스산 (Z)의 존재하에 반응시켜 임모늄 염을 제공한다.
α-플루오로아민은 바람직하게는 -80 내지 50 ℃, 바람직하게는 -40 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 루이스산과 반응된다.
임의로, 루이스산은 첨가하지 않아도 된다.
반응은 벌크로(in bulk) 또는 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응을 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸 글리콜 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸니트릴, 부틸니트릴 또는 페닐니트릴, 특히 바람직하게는 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것이다.
적합한 루이스산은, 예를 들어, BF3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, SnCl4, BiCl3, GaCl3 및 SiCl4로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물이다.
루이스산 및 α-플루오로아민은 바람직하게는 동몰량으로 사용된다. 다른 한편으로, 루이스산은 과량으로 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 루이스산:α-플루오로아민의 비는 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1, 보다 바람직하게 는 1:1 내지 1:1.3이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에서, α-플루오로아민을 우선 벌크로 투입하거나, 적합한 용매에 용해시킨 다음, 루이스산과 서서히 혼합한다.
α-플루오로아민은 가수분해에 민감하기 때문에, α-플루오로아민과 루이스산의 반응은 불활성 가스 분위기하에 무수 장치에서 수행되어야 한다.
이에 반해, 생성된 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염은 흡습성도 아니고, 가수분해에 민감하지도 않으며, 따라서 공기중에서 취급 및 저장될 수 있다.
임모늄 염과 화학식 (II)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르의 반응은 바람직하게는 임모늄 염의 선행 분리없이 수행된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 임모늄 염은 사전 분리되어 필요에 따라 사용될 수 있다.
화학식 (IV)의 빈아미디늄 염을 제공하기 위한 임모늄 염과 화학식 (II)의 아크릴산 유도체의 반응은 -40 내지 60 ℃, 바람직하게는 -20 내지 40 ℃, 보다 바 람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다:
Figure 112009016947358-pct00010
상기 식에서,
음이온 Z-는, 예를 들어, [BF4]-, [AlCl3F]-, [AlF4]-, [ZnCl2F]-; [SbF6]-, [SnCl4F]-, [BiCl3F]-, [GaCl3F]-, [ZnCl2F]-, [SnCl4F]-, [BiCl3F]-, [GaCl3F]- 및 [SiCl4F]-로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
임모늄 염 및 아크릴산 유도체는 바람직하게는 동몰량으로 사용된다. 다른 한편으로, 임모늄 염 또는 아크릴산 유도체는 또한 과량으로 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 임모늄 염:아크릴산 유도체의 비는 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:5 내지 5:1, 보다 바람직하게는 1.3:1 내지 1:1.3이다.
사용된 용매는 바람직하게는 임모늄 염의 합성과 관련하여 상술된 용매이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에서, 임모늄 염을 우선 벌크로 투입하거나, 적합한 용매에 용해시킨 다음, 아크릴산 유도체와 서서히 혼합한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예에서, 아크릴산 유도체 (II) 및 α-플 루오로아민 (III)을 임의로 우선 용매에 투입하고, 루이스산과 서서히 혼합한다. 마지막으로, 화학식 (V)의 히드라진을 첨가한다.
용매의 단순 제거로 화학식 (IV)의 임모늄 염을 분리할 수 있다.
그러나, 화학식 (IV)의 임모늄 염은 바람직하게는 선행 분리 과정없이 화학식 (V)의 히드라진, 바람직하게는 메틸히드라진과 반응하여, 화학식 (I)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르를 제공한다.
히드라진, 메틸히드라진 및 에틸히드라진을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하고, 메틸히드라진을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물로는 메틸　1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트, 에틸　1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트, 에틸 1-메틸-3-클로로플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트, 에틸 1-메틸-3-클로로플루오로메틸-4-피라졸-카복실레이트, 메틸 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트, 에틸 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트, 특히 바람직하게는 에틸 1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트 및 메틸 1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실레이트를 들 수 있다.
화학식 (IV)의 임모늄 염과 화학식 (V)의 히드라진의 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 전 단계를 수행하는데 언급했던 것들이다.
알킬히드라진과의 반응은, 예를 들어 바람직하게는 -30 내지 +80 ℃, 보다 바람직하게는 -20 내지 +25 ℃ 및 가장 바람직하게는 -10 내지 +40 ℃에서 수행될 수 있다.
경제적인 실행성 때문에, 실온(RT)에서 수행하는 것이 바람직하다.
특히 유리한 방식으로 3-할로알킬-4-피라졸카복실산 유도체의 형성이 실온에서도 고 위치선택성으로 진행된다는 것을 관찰할 수 있었다.
저 비율(≤8%)로 형성된 위치이성체인 4-할로알킬-3-피라졸카복실산 유도체는 그의 상이한 물리적 성질에 따라 적합한 공정, 예를 들어 증류 또는 결정화, 또는 예를 들어, 사이클로헥산에 의한 단순 세척에 의해 목적 생성물로부터 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 모든 반응 단계가 중간체 정제/중간체 분리없이 한 단계 후 그 다음 단계를 수행할 수 있다는 것이 또한 유리한 점이라고 언급하고자 한다.
화학식 (I)의 3-할로알킬-4-피라졸카복실산 유도체는, 임의로 자체 공지된 방법(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], 4th edition, volume E5, p. 223ff.)에 따라, 예를 들어 산성 또는 알칼리 가수분해에 의해 3-할로알킬-4-피라졸카복실산으로 전환될 수 있다.
알칼리 가수분해가 바람직하다. 이는 자체 공지된 방법으로, 예를 들어 염기, 이를테면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 이들의 수용액과의 반응에 의해 실시될 수 있다. 적합한 용매의 예로 물, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 아세톤, 피리딘 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명과 관련하여 바람직한 3-할로알킬-4-피라졸카복실산은 1-메틸-3-디플 루오로메틸-4-피라졸카복실산, 1-메틸-3-클로로플루오로메틸-4-피라졸카복실산, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)플루오로메틸-4-피라졸카복실산, 3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산, 3-(트리플루오로메틸)플루오로메틸-4-피라졸카복실산 및 3-클로로플루오로메틸-4-피라졸카복실산이고, 1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산이 특히 바람직하다.
이하, 본 발명이 실시예를 참조로 하여 상세히 설명될 것이나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1:
N-[(2E)-1-(디플루오로메틸)-3-(디메틸아미노)-2-(에톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
Figure 112009016947358-pct00011
8.8 g (60 mmol)의 N-1,1,2,2-테트라플루오로에틸디메틸아민을 우선 50　ml의 디클로로메탄에 아르곤하에 투입하고, 8.2　g (60　mmol)의 삼불화붕소-디에틸 에테르 복합체를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 7.15　g (50　mmol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트와 혼합하였다. RT에서 2 시간동안 교 반한 후, 디클로로메탄을 감압하에 제거하여 12.4 g의 생성물 (100% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009016947358-pct00012
실시예 2:
N-[(2E)-1-(클로로플루오로메틸)-3-(디메틸아미노)-2-(에톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
Figure 112009016947358-pct00013
17.6 g (0.1 mmol)의 N-1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸디메틸아민을 우선 100　ml의 디클로로메탄에 아르곤하에 투입하고, RT에서 13.6　g (0.1　mol)의 삼불화붕소-디에틸 에테르 복합체와 혼합하였다. 30 분동안 교반한 후, 14.3　g (0.1　mol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거한 후, 25.2　g (이론치의 95%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 3:
에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112009016947358-pct00014
10.0　g (30 mmol)의 N-[(2E)-1-(디플루오로메틸)-3-(디메틸아미노)-2-(에톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트를 50　ml의 아세토니트릴에 용해시켜 2.3　g의 메틸히드라진과 혼합하였다. RT에서 2 시간동안 교반한 후, 아세토니트릴을 감압하에 완전히 제거하였다. 감압하에서 증류시키거나, n-헥산으로부터 결정화하여 m.p. 63-65 ℃인 5.3 g (이론치의 86%)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112009016947358-pct00015
실시예 4:
에틸 3-(클로로플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112009016947358-pct00016
N-[(2E)-1-(디플루오로메틸)-3-(디메틸아미노)-2-(에톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트를 사용한 것을 제외하고 실 시예 3의 과정을 반복하였다.
Figure 112009016947358-pct00017
실시예 5:
에틸 3-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112009016947358-pct00018
25.3 g (0.1 mmol)의 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필아민을 우선 100　ml의 디클로로메탄에 아르곤하에 투입하고, RT에서 13.6 (0.1　mol)의 삼불화붕소-디에틸 에테르 복합체와 혼합하였다. 30 분동안 교반한 후, 14.3　g (0.1　mmol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하여 약 35 g의 빈아미디늄 염을 수득하였다. 5.6 g의 메틸히드라진을 우선 40　ml의 아세토니트릴에 투입하고, 30　ml 아세토니트릴중의 빈아미디늄 염 용액을 10 ℃에서 첨가하였다.
RT에서 2 시간동안 교반한 후, 아세토니트릴을 감압하에 완전히 제거하였다. SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 20　g (82%)의 생성물을 오일로 분리하였다.
Figure 112009016947358-pct00019
실시예 6
N-[(2E)-1-(디플루오로메틸)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
Figure 112009016947358-pct00020
8.7 g (60 mmol)의 N-1,1,2,2-테트라플루오로에틸디메틸아민을 우선 50　ml의 디클로로메탄에 아르곤하에 투입하고, 8.2　g (60　mmol)의 삼불화붕소-디에틸 에테르 복합체를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 6.38　g (55　mmol)의 메틸 메톡시아크릴레이트와 혼합하였다. RT에서 2 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄을 감압하에 제거하여 12.4 g의 생성물 (100% 수율)을 황색 오일 로 수득하였다.
Figure 112009016947358-pct00021
실시예 7
메틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112009016947358-pct00022
N-[(2E)-1-(디플루오로메틸)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트를 사용하는 것만을 제외하고 실시예 2의 과정을 반복하였다.
SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 생성물을 황색 오일로 분리하였다.
Figure 112009016947358-pct00023
실시예 8
에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (단일-포트 공 정)
Figure 112009016947358-pct00024
10.8 g의 N-1,1,2,2-테트라플루오로에틸디메틸아민을 우선 50　ml의 아세토니트릴에 아르곤하에 투입하고, 26 g의 삼불화붕소를 CH3CN 중의 17% 용액으로서 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 8.67　g의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트와 혼합하였다. 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반한 후, 10 ml 아세토니트릴 중의 3.4 g의 메틸히드라진의 용액에 10 ℃에서 첨가하였다. RT에서 2 시간동안 교반한 후, 아세토니트릴을 감압하에 완전히 제거한 뒤, 생성물을 물과 혼합하고, 여과하였다. 감압하에서 증류시키거나, 사이클로헥산으로 세척하여 m.p. 62-63 ℃인 10　g의 생성물을 99%의 순도로 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (III)의 α-플루오로아민을 루이스산 (Z)의 존재하에서 하기 화학식 (II)의 아크릴산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염을 제공한 후, 이를 하기 화학식 (V)의 알킬히드라진과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3- 디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112009016947358-pct00025
    Figure 112009016947358-pct00026
    Figure 112009016947358-pct00027
    Figure 112009016947358-pct00028
    Figure 112009016947358-pct00029
    상기 식에서,
    R1은 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되고,
    Y는 (C=O)OR6, CN 및 (C=O)NR7R8 중에서 선택되며, 여기에서 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되며;
    X는 F, Cl 또는 CF3이고;
    R4는 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되며;
    R5는 R4와 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되고;
    A는 O, S 및 NR3 중에서 선택되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼, -OR', -SR' 및 -NR'2 중에서 선택되고, 여기에서 R'는 (C1-C5) 알킬 래디칼일 수 있거나,
    R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고,
    Z-는 음이온이다.
  2. 하기 화학식 (III)의 α-플루오로아민을 하기 화학식 (II)의 아크릴산 유도체와 반응시킨 후, 하기 화학식 (V)의 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112009016947358-pct00030
    Figure 112009016947358-pct00031
    Figure 112009016947358-pct00032
    Figure 112009016947358-pct00033
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선 택되고,
    Y는 (C=O)OR6, CN 및 (C=O)NR7R8 중에서 선택되며, 여기에서 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되며;
    X는 F, Cl 또는 CF3이고;
    R4는 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되며;
    R5는 R4와 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되고;
    A는 O, S 및 NR3 중에서 선택되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼, -OR', -SR' 및 -NR'2 중에서 선택되고, 여기에서 R'는 (C1-C5) 알킬 래디칼일 수 있거나,
    R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
  3. 제 1 항에 있어서, Z-가 [BF4]-, [AlCl4]-, [AlF4]-, [ZnCl3]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl5]-, [BiCl4]- 및 [GaCl4]-로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 그룹이 식 (C=O)OR6의 카복실산 에스테르 그룹이고, 여기에서 R6은 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 반응 단계가 중간체의 정제 또는 중간체의 분리 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 화학식 (IV)의 빈아미디늄 염:
    Figure 112009016947358-pct00034
    상기 식에서,
    모든 래디칼은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Z-는 음이온이다.
  7. 제 6 항에 있어서, X가 F임을 특징으로 하는 빈아미디늄 염.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, Y 그룹이 식 (C=O)OR6의 카복실산 에스테르 그룹이고, 여기에서 R6은 C1-12-알킬 래디칼, C5-18-아릴 및 C7-19-아릴알킬 래디칼 중에서 선택됨을 특징으로 하는 빈아미디늄 염.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 음이온 Z-가 [BF4]-, [AlCl4]-, [AlF4]-, [ZnCl3]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl5]-, [BiCl4]- 및 [GaCl4]-로 구성된 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 빈아미디늄 염.
  10. 삭제
  11. 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure 112009016947358-pct00036
  12. 삭제
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