JP5511380B2

JP5511380B2 - ３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の調製方法

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Publication number: JP5511380B2
Application number: JP2009524958A
Authority: JP
Inventors: パゼノク，セルギー; ルイ，ノルベルト; ネーフ，アルント
Original assignee: Bayer CropScience AG
Current assignee: Bayer CropScience AG
Priority date: 2006-08-25
Filing date: 2007-08-22
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2027-08-22
Also published as: US7939673B2; CA2661407C; JP5805717B2; KR101445326B1; BRPI0715674A2; IL196894A; RU2009110413A; ATE487702T1; WO2008022777A2; TW200817335A; WO2008022777A3; EP2057126A2; DK2057126T3; MX2009001840A; US20090326242A1; WO2008022777A8; JP2014001226A; CA2661407A1; TWI419880B; ES2355309T3

Description

本発明は、ルイス酸の存在下で式（ＩＩＩ）で表されるα−フルオロアミンを式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体と反応させて式（ＩＶ）で表されるビナミジニウム塩を生成させ、次に、それをヒドラジンと反応させることによる式（Ｉ）で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の調製方法、及び、式（ＩＶ）で表されるビナミジニウム塩自体に関する。

３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステル類、−カルボキサミド類及び−カルボニトリル類は、農薬活性成分を調製するための、特に、ピラゾリルカルボキシアニリド殺菌剤を調製するための、重要な合成単位である。

ＷＯ−Ａ−０５０４２４６８には、酸ハロゲン化物をジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させ、それをヒドラジン誘導体と反応させて３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させることによる、２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの調製方法が教示されている。

ＷＯ−Ａ−０３０５１８２０には、Ｎ−置換３−アミノアクリル酸エステルをハロアルキルカルボン酸無水物と反応させた後、それをヒドラジン誘導体と反応させて３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させることによる、２−ハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの調製方法が教示されている。３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させるための上記反応は、室温で非選択的に進行する。従って、該反応は、低温（−８０℃）で実施しなければならない。

ＷＯ−Ａ−０６００５６１２には、２，２−ジフルオロ−Ｎ−ジアルキルアセトアミドを塩基の存在下で酢酸エステルと反応させることによる、４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルの調製方法が教示されている。次に、その４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを、「ＪＡＣＳ，７３，３６８４（１９５１）」に記載されているように、オルトギ酸トリメチル及び無水酢酸と反応させて、（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチルを生成させる。これは、ＵＳ−Ａ−５，４８９，６２４に従って、メチルヒドラジンを用いて３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルに変換することができる。第一に、記載された経路は多くの反応段階を含んでおり、第二に、使用される２，２−ジフルオロ−Ｎ−ジアルキルアセトアミドは、商業的に入手することができず、２，２−ジクロロ−Ｎ−ジアルキルアセトアミドをフッ素化することによって約７０％の低収率でのみ得ることができる。

従来技術によってこれまで記載されてきた調製方法は、使用されるハロゲン化カルボニル、ハロアルキルカルボン酸無水物及びハロアクリル酸エステルが、高価であり、腐食性の問題の原因となり、及び／又は、精製するのには必然的に高度な技術的複雑さを伴う、という欠点を有する。

国際公開第２００５／０４２４６８号パンフレット国際公開第２００３／０５１８２０号パンフレット国際公開第２００６／００５６１２号パンフレット米国特許第５，４８９，６２４号明細書

ＪＡＣＳ，７３，３６８４（１９５１）

従って、本発明の目的は、２−ハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（特に、エステル、ニトリル及びアミド）を調製するためのより容易でより経済的に実用的な方法を提供することである。

上記目的は、本発明に従って、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択され（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。）；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３である。］
で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法によって達成され、ここで、該方法は、式（ＩＩＩ）

［式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^４とは独立に、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３である。］
で表されるα−フルオロアミンを、ルイス酸（Ｚ）の存在下で、式（ＩＩ）

［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択され（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。）；及び、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’_２から選択され（ここで、Ｒ’は、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルラジカルであり得る。）；
又は、Ｒ^２とＲ^３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員の環を形成し得る。］
で表されるアクリル酸誘導体と反応させ、次に、それを、一般式（Ｖ）

で表されるヒドラジンと反応させることによる。

本発明は、さらに、本発明の調製方法において中間体として形成される、式（ＩＶ）

［式中、全てのラジカルは、上記で定義されているとおりである。］
で表されるビナミジニウム塩にも関する。

本発明のさらなる実施形態は、従属請求項及び本明細書から理解することができる。

本発明の調製方法は、下記スキーム（Ｉ）を参照して例示することができる。

一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン（Ｘ）」は、特に別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含する。フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素が特に好ましい。

場合により置換されていてもよい基は、一置換又は多置換されることが可能であり、多置換の場合は、その置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。

本発明に関連して、−Ｘ基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（好ましくは、フッ素、塩素及び臭素、さらに好ましくは、フッ素及び塩素）から選択されるハロゲン原子を意味する。

１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＣｌ_２から選択される。

本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキル基は、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基であり、ここで、該炭化水素基は、１若しくは２以上の単一不飽和（single unsaturation）若しくは二重不飽和（double unsaturation）を場合により有することが可能である、又は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有することが可能である。さらに、本発明にかかるアルキル基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）、シリル基（−ＳｉＲ’_３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’_２）〔ここで、Ｒ’は、水素であり得る、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ_１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ_３−８−アルキル基）であり得る。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。

定義Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルには、アルキル基について本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル。

本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルケニル基は、少なくとも１の単一不飽和（二重結合）を含んでいる、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基であり、ここで、該炭化水素基は、１若しくは２以上の単一不飽和若しくは二重不飽和を場合により有することが可能であるか、又は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有することが可能である。さらに、本発明にかかるアルケニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）、シリル基（−ＳｉＲ’_３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’_２）〔ここで、Ｒ’は、水素であり得る、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ_１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ_３−８−アルキル基）であり得る。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。

定義Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニルには、アルケニル基について本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、以下の意味が包含される：ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブト−１−エニル（クロチル）、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル；ヘキス−１−エニル、ヘキス−２−エニル、ヘキス−３−エニル、ヘキス−４−エニル、ヘキス−５−エニル；ヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、ヘプト−４−エニル、ヘプト−５−エニル、ヘプト−６−エニル；オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、オクト−４−エニル、オクト−５−エニル、オクト−６−エニル、オクト−７−エニル；ノン−１−エニル、ノン−２−エニル、ノン−３−エニル、ノン−４−エニル、ノン−５−エニル、ノン−６−エニル、ノン−７−エニル、ノン−８−エニル；デク−１−エニル、デク−２−エニル、デク−３−エニル、デク−４−エニル、デク−５−エニル、デク−６−エニル、デク−７−エニル、デク−８−エニル、デク−９−エニル；ウンデク−１−エニル、ウンデク−２−エニル、ウンデク−３−エニル、ウンデク−４−エニル、ウンデク−５−エニル、ウンデク−６−エニル、ウンデク−７−エニル、ウンデク−８−エニル、ウンデク−９−エニル、ウンデク−１０−エニル；ドデク−１−エニル、ドデク−２−エニル、ドデク−３−エニル、ドデク−４−エニル、ドデク−５−エニル、ドデク−６−エニル、ドデク−７−エニル、ドデク−８−エニル、ドデク−９−エニル、ドデク−１０−エニル、ドデク−１１−エニル；ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル。

本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキニル基は、少なくとも１の二重不飽和（三重結合）を含んでいる、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基であり、ここで、該炭化水素基は、１若しくは２以上の単一不飽和若しくは二重不飽和を場合により有することが可能である、又は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有することが可能である。さらに、本発明にかかるアルキニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）、シリル基（−ＳｉＲ’_３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’_２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得る直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ_１−１２アルキル基である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。

定義Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニルには、本明細書中で定義されているアルキニル基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−イニル及びプロプ−２−イニル。

本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有することが可能な芳香族炭化水素基であり、ここで、該アリール基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）、シリル基（−ＳｉＲ’_３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’_２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ_１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ_３−８−アルキル基）である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。

定義Ｃ_５−１８−アリールには、本明細書中で定義されている５〜１８個の原子を有するアリール基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニル。

本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アリールアルキル基（アラルキル基）は、アリール基で置換されているアルキル基であり、ここで、該アリールアルキル基は、Ｃ_１−８アルキレン鎖を有することができ、そのアリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されていることが可能であり、並びに、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）、シリル基（−ＳｉＲ’_３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’_２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ_１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ_３−８−アルキル基）である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。

定義Ｃ_７−１９−アラルキル基には、本明細書中で定義されている前記骨格及びアルキレン鎖に総計７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：ベンジル及びフェニルエチル。

本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキルアリール基（アルカリール基）は、アルキル基で置換されているアリール基であり、ここで、該アルキルアリール基は、Ｃ_１−８アルキレン鎖を有することができ、そのアリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されていることが可能であり、並びに、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）、シリル基（−ＳｉＲ’_３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’_２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ_１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ_３−８−アルキル基）である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。

定義Ｃ_７−１９−アルキルアリール基には、本明細書中で定義されている前記骨格及びアルキレン鎖に総計７〜１９個の原子を有するアルキルアリール基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：トリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，５−ジメチルフェニル。

上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルカリール基及びアラルキル基は、さらに、１個以上のヘテロ原子を有することが可能であり、ここで、該ヘテロ原子は、特に別途定義されていない限り、Ｎ、Ｐ、Ｏ及びＳから選択される。この場合、該ヘテロ原子は、当該数の炭素原子と置き換わる。自然法則に逆らう組合せ、従って、当業者が自分の技術的知識に基づいてあり得ないと判断するであろう組合せは、含まれない。例えば、３個以上の隣接する酸素原子を有する環構造は、除外される。

本発明の化合物は、可能な異なる異性体形態の混合物として、特に、立体異性体（例えば、Ｅ及びＺ、トレオ及びエリトロ）の混合物及び光学異性体の混合物として場合により存在し得るのみではなく、互変異性体の混合物としても場合により存在し得る。Ｅ異性体とＺ異性体は両方とも、さらにまた、トレオとエリトロも両方とも、及び、光学異性体、並びに、これら異性体の任意の混合物、さらに、可能な互変異性形態が、開示され、特許請求されている。

アクリル酸誘導体
本発明に従って使用されるアクリル酸誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される化合物である。

この化合物において、Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選択され、Ｒ^２ラジカル及びＲ^３ラジカルは、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルラジカル、アルコキシ基（−ＯＲ’）、メルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’_２）から選択される〔ここで、Ｒ’は、Ｃ_１−５−アルキルラジカルであり得る。〕。

あるいは、Ｒ^２とＲ^３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員又は６員の環を形成する。

Ｒ^２ラジカル及びＲ^３ラジカルは、好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ_２−８−アルキルラジカル、Ｏ−（Ｃ_２−６−アルキル）、Ｓ−（Ｃ_２−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ_２−６−アルキル）_２から選択される。

Ｒ^２ラジカル及びＲ^３ラジカルは、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ_３−６−アルキルラジカル、Ｏ−（Ｃ_３−４−アルキル）、Ｓ−（Ｃ_３−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ_３−４−アルキル）_２から選択される。

本発明に関連して好ましいジアルキルアミノアクリル酸誘導体は、下記式（ＩＩ−ａ）〜式（ＩＩ−ｅ）に示してある。

Ｙ基は、カルボン酸エステル基（（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６）、ニトリル基（ＣＮ）及びアミド基（（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８）から選択され、これらの式において、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され、好ましくは、Ｃ_２−８−アルキルラジカルから選択され、さらに好ましくは、Ｃ_３−６−アルキルラジカルから選択される。

本発明に従って適切なアクリル酸エステルの例は、メトキシアクリル酸エステル、アルキルチオアクリル酸エステル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸メチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリロニトリル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミド及びＮ’，Ｎ’−ジエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミドであり、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アクリル酸エチルが特に好ましい。

ジアルキルアミノアクリル酸エステルを調製する方法は、これまでに、従来技術において、例えば、ＥＰ−Ａ−０６０８７２５において、既に記載されている。

ジアルキルアミノアクリロニトリルを調製する方法は、従来技術において、例えば、Ｒｅｎｅら（Synthesis (1986), (5), 419-420）によって既に記載されている。

上記アクリル酸誘導体は、必要に応じて、例えば蒸留によって、精製することができる。しかしながら、これは、本発明の反応に関しては、一般に、必要ではない。

α−フルオロアミン類
本発明に従って使用されるα−フルオロアミンは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物である。

上記式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され、好ましくは、Ｃ_２−８−アルキルラジカルから選択され、さらに好ましくは、Ｃ_３−６−アルキルラジカルから選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^４とは独立に、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され、好ましくは、Ｃ_２−８−アルキルラジカルから選択され、さらに好ましくは、Ｃ_３−６−アルキルラジカルから選択され；
Ｘは、ＣＦ_３、Ｆ又はＣｌである。

上記化合物は、Ｐｅｔｒｏｖら（Journal of Fluorine Chemistry 109 (2001) 25-31）及びＤｍｏｗｓｋｉら(Chemistry of Organic Fluorine Compounds II, A Critical Review, ACS, Washington DC (1995) 263）に従って、フッ素化／ハロゲン化アルケンを第二級アミンと反応させることにより得ることが可能であり、例えばＤｕＰｏｎｔによって、商業的に販売されている。

本発明に従って使用するのが好ましいα−フルオロアミンは、例えば、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ試薬）からなる群から選択され、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンが好ましく、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンが特に好ましい。

ルイス酸
上記α−フルオロアミンは、Ｗａｋｓｅｌｍａｎら（J.C.S. Chem. Comm. 565 (1975) 956）によって記載されているように、ルイス酸（Ｚ）の存在下で反応して、イムノニウム塩を生成する。

上記α−フルオロアミンを、好ましくは−８０〜５０℃の温度で、好ましくは−４０〜４０℃の温度で、さらに好ましくは０〜３０℃の温度で、ルイス酸と反応させる。

場合により、ルイス酸は添加しないで済ますことができる。

該反応は、バルクで実施することができる、又は、溶媒中で実施することができる。好ましくは、該反応は、溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール又はＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル。ジクロロメタン及びアセトニトリルが特に好ましい。

適切なルイス酸は、例えば、ＢＦ_３、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＦ_３、ＺｎＣｌ_２、ＰＦ_５、ＳｂＦ_５、ＳｎＣｌ_４、ＢｉＣｌ_３、ＧａＣｌ_３、ＳｉＣｌ_４からなる群から選択される化合物である。

上記ルイス酸及び上記α−フルオロアミンは、好ましくは、当モル量で使用する。あるいは、上記ルイス酸を過剰量で使用することも可能である。ルイス酸：α−フルオロアミンの比率は、本発明では、１：１〜１０：１であり、好ましくは、１：１〜５：１であり、さらに好ましくは、１：１〜１：１．３である。

本発明による調製方法の好ましい実施形態では、α−フルオロアミンを最初にバルクで装入するか又は適切な溶媒に溶解させ、ルイス酸と徐々に混合させる。

上記α−フルオロアミンは加水分解を受けやすいので、α−フルオロアミンとルイス酸の反応は、不活性ガス雰囲気下に、無水装置内で実施すべきである。

得られる式（ＩＶ）のビナミジニウム塩は、対照的に、吸湿性を有さず、加水分解も受けにくいので、空気中での取り扱い及び貯蔵が可能である。

該インモニウム塩と式（ＩＩ）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルのさらなる反応は、好ましくは、そのインモニウム塩を先に単離することなく実施する。本発明のさらなる実施形態では、該インモニウム塩は、予め単離して、必要に応じて使用することも可能である。

式（ＩＶ）

［式中、アニオンＺ⁻は、例えば、［ＢＦ_４］⁻、［ＡｌＣｌ_３Ｆ］⁻、［ＡｌＦ_４］⁻、［ＺｎＣｌ_２Ｆ］⁻、［ＳｂＦ_６］⁻、［ＳｎＣｌ_４Ｆ］⁻、［ＢｉＣｌ_３Ｆ］⁻、［ＧａＣｌ_３Ｆ］⁻、［ＺｎＣｌ_２Ｆ］⁻、［ＳｎＣｌ_４Ｆ］⁻、［ＢｉＣｌ_３Ｆ］⁻、［ＧａＣｌ_３Ｆ］⁻、［ＳｉＣｌ_４Ｆ］⁻からなる群から選択することができる。］
で表されるビナミジニウム塩を生成させるための該インモニウム塩と式（ＩＩ）のアクリル酸誘導体の反応は、−４０〜６０℃（好ましくは、−２０〜４０℃、さらに好ましくは、０〜５０℃）の温度で実施することができる。

上記インモニウム塩及び上記アクリル酸誘導体は、好ましくは、当モル量で使用する。あるいは、上記インモニウム塩又は上記アクリル酸誘導体を過剰量で使用することも可能である。インモニウム塩：アクリル酸誘導体の比率は、本発明では、１：１０〜１０：１であり、好ましくは、１：５〜５：１であり、さらに好ましくは、１．３：１〜１：１．３である。

使用する溶媒は、好ましくは、インモニウム塩を合成するために先に使用した溶媒である。

本発明による調製方法の好ましい実施形態では、インモニウム塩をを最初にバルクで装入するか又は適切な溶媒に溶解させ、アクリル酸誘導体と徐々に混合させる。

本発明による調製方法のさらなる実施形態では、アクリル酸誘導体（ＩＩ）とα−フルオロアミン（ＩＩＩ）を場合により最初に溶媒中に入れて、ルイス酸と徐々に混合させてもよい。次に、最後に、式（Ｖ）で表されるヒドラジンを添加する。

式（ＩＶ）で表されるインモニウム塩は、溶媒を単に除去することにより、単離することができる。

しかしながら、式（ＩＶ）で表されるインモニウム塩は、好ましくは、予め単離することなく、一般式（Ｖ）のヒドラジン（好ましくは、メチルヒドラジン）と反応させて、式（Ｉ）で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させる。

ヒドラジン、メチルヒドラジン及びエチルヒドラジンを使用するのが極めて特に好ましく、メチルヒドラジンを使用するのがさらに好ましい。

一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、以下のものを挙げることができる：１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチル、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル、１−メチル−３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル、１−メチル−３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル。１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル及び１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチルが、特に好ましい。

好ましくは、式（ＩＶ）のインモニウムと式（Ｖ）のヒドラジンの反応は、溶媒の存在下で実施する。適切な溶媒は、例えば、先の段階の実施に関して特定された溶媒である。

上記アルキルヒドラジンとの反応は、例えば、そして好ましくは、−３０〜＋８０℃で、さらに好ましくは、−２０〜＋２５℃で、最も好ましくは、−１０〜＋４０℃で、実施することができる。

経済的に実施可能であるという理由で、好ましくは、室温（ＲＴ）で実施する。

特に有利には、当該３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸誘導体の形成が室温においてさえ高い位置選択的に進行するということを理解することができる。

低い割合（８％以下）で形成される位置異性体４−ハロアルキル−３−ピラゾールカルボン酸誘導体は、それらの異なった物理的特性に基づいて、適切なプロセス（例えば、蒸留又は結晶化）によって、又は、単純な洗浄（例えば、シクロヘキサンでの洗浄）によって、所望の生成物から除去することができる。

本発明による調製方法の全ての反応段階が、「中間体の精製／中間体の単離」を行うことなく順次実施可能であるということは、有利であると言うべきである。

式（Ｉ）で表される３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸誘導体は、自体公知の方法（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], 4th edition, volume E5, p. 223ff.）で、例えば酸加水分解又はアルカリ加水分解によって、場合により３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸に変換することができる。

アルカリ加水分解が好ましい。これは、自体公知の方法で、例えば、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又はその水溶液と反応させることによって、実施することができる。適切な溶媒の例としては以下のものを挙げることができる：水、アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、アセトン、ピリジン、又は、このような溶媒の混合物。

本発明に関連して好ましい３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸は、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、１−メチル−３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸及び３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸であり、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸が特に好ましい。

以下の実施例を参照して、本発明について詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されることはない。

実施例１：
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート

アルゴン下、５０ｍＬのジクロロメタンの中に８．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、８．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、７．１５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアクリル酸エチルと混合させた。ＲＴで２時間撹拌し、減圧下にジクロロメタンを除去した後、１２．４ｇの当該生成物（収率１００％）が黄色の油状物として得られた。

¹⁹F NMR (CDCl₃)δ= -120.35 (d, 2F, J=51 Hz); -151.2 (s, 4F) ppm。

¹H NMR (CDCl₃) δ= 1.25 (t, 3H); 2.8 (s, 6H), 3.45 (m, 6H); 4.2 (qu, CH₂); 6.87 (t, 1H); 8.16 (s, 1H) ppm。

実施例２：
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（クロロフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート

アルゴン下、１００ｍＬのジクロロメタンの中に１７．６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ−１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、１３．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体と混合させた。３０分間撹拌した後、１４．３ｇ（０．１ｍｏｌ）のジメチルアミノアクリル酸エチルを添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。減圧下にジクロロメタンを除去した後、２５．２ｇ（理論値の９５％）の当該生成物が得られた。

実施例３：
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

１０．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、２．３ｇのメチルヒドラジンと混合させた。ＲＴで２時間撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを完全に除去した。減圧下に蒸留するか又はｎ−ヘキサンから結晶化させることにより、５．３ｇ（理論値の８６％）の当該生成物（ｍ．ｐ．６３〜６５℃）が得られた。

¹⁹F NMR (CDCl₃)δ= -117.2 (d) ppm。

¹H NMR (CDCl₃)δ= 1.35 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.31 (qu, 2H); 7.10 (t, 1H), 8.15 (s, 1H) ppm。

実施例４：
３−（クロロフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

実施例３との相違として、Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを使用する。

¹⁹F NMR (CDCl₃)δ= -133.8 (d, J=47.5) ppm。

実施例５：
３−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

アルゴン下、１００ｍＬのジクロロメタンの中に２５．３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンを最初に入れ、ＲＴで、１３．６（０．１ｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体と混合させた。３０分間撹拌した後、１４．３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアクリル酸エチルを添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。減圧下にジクロロメタンを除去した後、約３５ｇのビナミジニウム塩が得られた。４０ｍＬのアセトニトリルの中に５．６ｇのメチルヒドラジンを最初に入れ、１０℃で、３０ｍＬのアセトニトリル中のビナミジニウム塩の溶液を添加した。

ＲＴで２時間撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを完全に除去した。ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィーによって、２０ｇ（８２％）の当該生成物が油状物として単離された。

¹⁹F NMR (CDCl₃)δ= -76.8 (dd., 3F), -191.86 (d. qw, 1F)-ppm。

¹H NMR (CDCl₃)δ= 1.35 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.35 (qu, 2H); 6.52 (d, qu, 1H), 8.10 (s, 1H) ppm。

実施例６：
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート

アルゴン下、５０ｍＬのジクロロメタンの中に８．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、８．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、６．３８ｇ（５５ｍｍｏｌ）のメトキシアクリル酸メチルと混合させた。ＲＴで２時間撹拌し、減圧下にジクロロメタンを除去した後、１２．４ｇの当該生成物（収率１００％）が黄色の油状物として得られた。

¹⁹F NMR (CDCl₃)δ= -121.55 (d, 2F, J=51 Hz); -150.2 (s, 4F) ppm。

実施例７：
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル

Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを使用する以外は、実施例２の手順を繰り返す。

ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィーによって、当該生成物が黄色の油状物として単離される。

¹⁹F NMR (CDCl₃)δ= -117.5 (d) ppm。

実施例８：
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ワンポットプロセス）

アルゴン下、５０ｍＬのアセトニトリルの中に１０．８ｇのＮ−１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、ＣＨ_３ＣＮ中の１７％溶液としての２６ｇの三フッ化ホウ素を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、８．６７ｇのジメチルアミノアクリル酸エチルと混合させた。その混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、１０℃で、１０ｍＬのアセトニトリル中の３．４ｇのメチルヒドラジンの溶液にゆっくりと添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを完全に除去し、得られた生成物を水と混合させ、濾過した。減圧下に蒸留するか又はシクロヘキサンで洗浄することにより、１０ｇの当該生成物（純度９９％及びｍ．ｐ．６２〜６３℃）が得られた。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択され（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。）；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３である。］
で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法であり、
式（ＩＩＩ）

［式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^４とは独立に、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３である。］
で表されるα−フルオロアミンを、ルイス酸（Ｚ）の存在下で、式（ＩＩ）

［式中、
Ａは、ＮＲ^３であり；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択され〔ここで、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。〕；及び、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’_２から選択される（ここで、Ｒ’は、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルラジカルであり得る。）。］
で表されるアクリル酸誘導体と反応させて、式（ＩＶ）

［式中、Ｚ⁻はアニオンである。］
で表されるビナミジニウム塩を生成させ、次に、それを、一般式（Ｖ）

で表されるアルキルヒドラジンと反応させることによる、前記方法。
前記アニオンＺ⁻が、［ＢＦ_４］⁻、［ＡｌＣｌ_４］⁻、［ＡｌＦ_４］⁻からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
Ｙ基が、式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６〔式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。〕で表されるカルボン酸エステル基であることを特徴とする、請求項１から２の１項に記載の方法。
全ての反応段階が、中間体の精製／中間体の単離を行うことなく実施されることを特徴とする、請求項１から３の１項に記載の方法。
式（ＩＶ）

［式中、
全てのラジカルは、請求項１で定義されているとおりであり、
Ｚ⁻はアニオンである。］
で表されるビナミジニウム塩。
ＸがＦである、請求項５に記載のビナミジニウム塩。
Ｙ基が、式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６〔式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−１２−アルキルラジカル、Ｃ_５−１８−アリール又はＣ_７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。〕で表されるカルボン酸エステル基であることを特徴とする、請求項５又は６に記載のビナミジニウム塩。
前記アニオンＺ⁻が、［ＢＦ_４］⁻、［ＡｌＣｌ_４］⁻、［ＡｌＦ_４］⁻、［ＺｎＣｌ_３］⁻、［ＰＦ_６］⁻、［ＳｂＦ_６］⁻、［ＳｎＣｌ_５］⁻、［ＢｉＣｌ_４］⁻、［ＧａＣｌ_４］⁻からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５から７の１項に記載のビナミジニウム塩。
式（ＶＩ）

で表される化合物。