CN101506173B - 制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法及式(IV)vinamidinium盐本身；所述方法为在路易斯酸的存在下，将式(III)α-氟胺与式(II)丙烯酸衍生物反应，以生成式(IV)的vinamidinium盐，随后将其与肼反应。
Description
本发明涉及一种制备式(I)的3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法以及式(IV)vinamidinium盐本身，所述方法为在路易斯酸的存在下，将式(III)的α-氟胺与式(II)丙烯酸衍生物反应产生式(IV)的vinamidinium盐，之后将其与肼反应。
3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酯、3-二氟甲基吡唑-4-甲酰胺和3-二氟甲基吡唑-4-腈是制备活性农用化学成分、尤其是制备吡唑基甲酰苯胺杀菌剂的重要合成单元。
WO-A-05 042 468教导了一种制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，该方法为将酰基卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并将其与肼衍生物反应以生成3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯。
WO-A-03 051 820教导了通过将N-取代的3-氨基丙烯酸酯与卤代烷基羧酸酐反应、并将其与肼衍生物反应而生成3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯而制备2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯。生成3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯的反应在室温下无选择性地进行，并因此需在低温(-80℃)下进行。
WO-A-06 005 612教导了一种通过将2，2-二氟-N-二烷基乙酰胺与乙酸酯在碱的存在下制备4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的方法。如JACS，73，3684(1951)所述，该4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯随后与原甲酸三甲酯和乙酸酐反应制备(2-乙氧基亚甲基)-4，4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯，其可根据US-A-5,489,624使用甲基肼转化为3-二氟甲基-1-甲基-4-吡唑羧酸乙酯。所描述的路线首先包括多个反应步骤，其次，所使用的2，2-二氟-N-二烷基乙酰胺不是市售的，并且仅可以低约70％的低产率通过将2，2-二氯-N-二烷基乙酰胺氟化而获得。
目前现有技术中所描述方法的缺点在于，所使用的羰基卤化物、卤代烷基羧酸酐和卤代丙烯酸酯昂贵，会引起腐蚀的问题和/或仅可使用高度复杂的技术来纯化。
因此，本发明的目的在于提供一种更简单且更经济的制备2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物——尤其是酯、腈和酰胺——的可行方法。
根据本发明，上述目的通过一种制备式(I)3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法而达到，
其中
R1选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，
Y选自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；并且
X为F、Cl或CF3，
该方法为在路易斯酸(Z)的存在下，将式(III)的α-氟胺与式(II)的丙烯酸衍生物反应，
其中
R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，
R5独立于R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，并且
X为F、Cl或CF3，
其中
A选自O、S和NR3，
Y选自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；并且
R2和R3各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基、-OR’、-SR’、-NR’2，其中R’可为一个(C1-C5)烷基，
或者R2和R3与它们连接的氮原子一起可形成一个五元环或六元环，
并且其随后与通式(V)的肼反应
本发明还涉及作为本发明方法中的一种中间体而形成的式(IV)vinamidinium盐
其中
所有的基团如上定义。
本发明的其它实施方案可由所附权利要求书和说明书得到。
本发明的方法可参照如下的方案(I)进行说明：
方案(I)
宽泛性定义
在本发明中，除非另有说明，术语卤素(X)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素，优选氟、氯和溴，特别优选氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代的或多取代的，并且在多取代的情况下取代基可以相同或不同。
在本发明中，-X基团是指这样一个卤素原子，该原子选自氟、氯、溴和碘，优选选自氟、氯和溴，更优选选自氟和氯。
被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
本发明中，除非被不同地限定，烷基可为这样一些直链的、支链的或环状的烃基，其可任选具有一个、两个或更多个单不饱和度或双不饱和度，或者一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。此外，本发明的烷基可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’可为氢或一个C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自N、O、P和S的杂原子。
C1-C12-烷基的定义囊括了本文中对烷基基团限定的最大范围。具体而言，该定义包括以下含义：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在本发明中，除非被不同地限定，烯基为这样一些含有至少一个单不饱和度(双键)的直链的、支链的或环状的烃基，其可任选具有一个、两个或更多个单不饱和度或双不饱和度，或者一个、两个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。此外，本发明的烯基可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’可为氢或一个C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自N、O、P和S的杂原子。
C2-C12-烯基的定义囊括了本文对烯基基团所限定的最大范围。具体而言，该定义包括以下含义：乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1，3-二烯基、戊-1，3-二烯基。
本发明中，除非被不同地限定，炔基为这样一些含有至少一个双不饱和度(三键)的直链的、支链的或环状的烃基，其可任选具有一个、两个或更多个单不饱和度或双不饱和度，或者一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。此外，本发明的炔基可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’为氢或者一个可具有一个或多个选自N、O、P和S的杂原子的直链的、支链的或环状的C1-12-烷基。
C2-C12-炔基的定义囊括了本文中对炔基所限定的最大范围。具体而言，该定义包括，例如乙炔基、丙-1-炔基和丙-2-炔基的含义。
本发明中，除非被不同地限定，芳基为这样一些可具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳香烃基，其可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’为氢或一个C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自N、O、P和S的杂原子。
C5-18-芳基的定义囊括了本文对具有5至18个原子的芳基所限定的最大范围。具体而言，该定义包括，例如环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基的含义。
本发明中，除非被不同地限定，芳基烷基(芳烷基)为这样一些被芳基取代的烷基，其可具有一个C1-8-亚烷基链并且可在芳基骨架或亚烷基链上被一个或多个选自O、N、P和S的杂原子取代，并且可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’为氢或一个C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自N、O、P和S的杂原子。
C7-19-芳烷基的定义囊括了本文中对在骨架上和亚烷基链上共具有7至19个原子芳基烷基所限定的最大范围。具体而言，该定义包括，例如苯甲基和苯乙基的含义。
本发明中，除非被不同地限定，烷基芳基(烷芳基)为这样一些被烷基取代的芳基，其可在芳基骨架或亚烷基链上被一个或多个选自O、N、P和S的杂原子取代，并且可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’为氢或一个C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自N、O、P和S的杂原子。
C7-19-烷基芳基的定义囊括了本文中对在骨架和亚烷基链上共具有7至19个原子的烷基芳基所限定的最大范围。具体而言，该定义包括，例如甲苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二甲基苯基的定义。
烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基可另外具有一个或多个杂原子，除非被不同地限定，所述杂原子选自N、O、P和S。在这种情况下，杂原子代替了被计入的碳原子。不包括那些与自然规律相抵触的并因此被本领域技术人员基于其技术知识而排除在外的组合。例如，具有三个或更多个相邻的氧原子的环结构被排除。
本发明的化合物可任选以不同的可能存在的异构体的混合物形式存在，尤其是立体异构体的混合物，例如E和Z、苏式和赤式，以及旋光异构体的混合物，但任选也可以是互变异构体的混合物。所有的E和Z异构体，苏式和赤式异构体以及旋光异构体，这些异构体的任意混合物，以及可能的互变异构体形式都被本发明公开并要求保护。
丙烯酸衍生物
本发明中使用的丙烯酸衍生物是通式(II)的化合物。
在该化合物中，A选自O、S和NR3，并且R2和R3各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基、C7-19-芳基烷基、烷氧基(-OR’)、巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)，其中R’可为一个C1-5-烷基。
或者，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成一个五元环或六元环。
R2和R3优选各自独立地选自C2-8-烷基、O-(C2-6-烷基)、S-(C2-6-烷基)、N(C2-6-烷基)2。
R2和R3更优选各自独立地选自C3-6-烷基、O-(C3-4-烷基)、S-(C3-4-烷基)、N(C3-4-烷基)2。
本发明中优选的二烷基氨基丙烯酸衍生物示于下式(II-a)至(II-e)中。
Y基团选自羧酸酯基((C＝O)OR6)、腈基(CN)和酰胺基((C＝O)NR7R8)；在这些式中，R6、R7和R8各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；优选选自C2-8-烷基，更优选选自C3-6-烷基。
本发明中合适的丙烯酸酯的实例为甲氧基丙烯酸酯、烷基硫代丙烯酸酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸甲酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯腈、N’，N’-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺和N’，N’-二乙基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺，特别优选3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯。
制备二烷基氨基丙烯酸酯的方法之前已记载于现有技术中，例如在EP-A-0 608 725中。
制备二烷基氨基丙烯腈的方法之前已记载于现有技术中，例如Rene等人在Synthesis(1986)，(5)，419-420中的描述。
如果需要，可将丙烯酸衍生物纯化，例如通过蒸馏纯化。然而，这通常不需要与本发明的反应相关。
α-氟胺
本发明中使用的α-氟胺是通式(III)的化合物，
其中
R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，优选选自C2-8-烷基，更优选选自C3-6-烷基。
R5独立于R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，优选选自C2-8-烷基，更优选选自C3-6-烷基。
X为CF3、F或Cl。
这些化合物可根据Petrov等人，Journal of Fluorine Chemistry 109(2001)25-31和Dmowski等人，Chemistry of Organic FluorineCompounds II，A Critical Review，ACS，Washington DC(1995)263通过将氟化的/卤化的烯烃与仲胺反应而获得，并且它们是可从例如DuPont购得。
本发明中优选使用的α-氟胺选自，例如1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲基胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙基胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲基胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙基胺(Ishikawa试剂)、1，1，2-三氟-2-氯代乙基-N，N-二甲基胺和1，1，2-三氟-2-氯代乙基-N，N-二乙基胺(Yarovenko试剂)，优选1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲基胺和1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙基胺，并且特别优选1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲基胺。
路易斯酸
上述α-氟胺在路易斯酸(Z)的存在下反应生成亚胺盐(immoniumsalt)，如Wakselman等人在J.C.S.Chem.Comm.565(1975)956中所述。
α-氟胺与路易斯酸优选在-80至50℃、优选在-40至40℃、更优选在0至30℃的温度下反应。
任选，可无需加入路易斯酸。
该反应可本体(in bulk)进行或在溶剂中进行。优选在溶剂中进行该反应。合适的溶剂例如选自脂族的和芳香族的烃，如正己烷、苯或甲苯，它们可被氟和氯原子取代，如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟代苯、氯代苯或二氯代苯；醚，如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇或THF；腈，如甲基腈、丁腈或苯腈，特别优选二氯甲烷和乙腈。
合适的路易斯酸例如选自BF3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、SnCl4、BiCl3、GaCl3、SiCl4的化合物。
路易斯酸和α-氟胺优选以等摩尔的量使用。或者，路易斯酸也可过量使用。本发明中，路易斯酸∶α-氟胺的比例在1∶1至10∶1之间，优选在1∶1至5∶1之间，更优选在1∶1至1∶1.3之间。
在本发明方法的一个优选实施方案中，α-氟胺首先本体加入或溶于一种合适的溶剂中并渐渐与路易斯酸混合。
由于α-氟胺的水解敏感性，α-氟胺与路易斯酸的反应应在无水装置中于惰性气体环境下进行。
相比之下，所得的式(IV)的vinamidinium盐既不具有吸湿性也不具有水解敏感性，因此可在空气中处理和储存。
亚胺盐与式(II)的二烷基氨基丙烯酸酯的进一步反应优选在不进行前述亚胺盐分离的情况下进行。在另一个本发明实施方案中，亚胺盐可预先分离并按需使用。
生成式(IV)的vinamidinium盐的亚胺盐与式(II)的丙烯酸衍生物的反应可在-40至60℃、优选-20至40℃、更优选0至50℃的温度下进行，
其中阴离子Z-可例如选自[BF4]-、[AlCl3F]-、[AlF4]-、[ZnCl2F]-、[SbF6]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[ZnCl2F]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SiCl4F]-。
优选，亚胺盐与丙烯酸衍生物以等摩尔的量使用。或者，亚胺盐或丙烯酸衍生物也可过量使用。本发明中，亚胺盐∶丙烯酸衍生物的比例在1∶10和10∶1之间，优选在1∶5和5∶1之间，更优选地在1.3∶1和1∶1.3之间。
所使用的溶剂优选是先前用于合成亚胺盐时也曾使用的那些溶剂。
在本发明方法的一个优选实施方案中，亚胺盐首先本体加入或溶解在一种合适的溶剂中并渐渐与丙烯酸衍生物混合。
在本发明方法的另一个实施方案中，丙烯酸衍生物(II)和α-氟胺(III)任选首先加入一种溶剂中并渐渐与路易斯酸混合。最后，则加入式(V)的肼。
式(IV)的亚胺盐可通过简单地将溶剂除去而分离。
然而，式(IV)的亚胺盐优选在不进行前述分离的情况下与通式(V)的肼、优选与甲基肼反应，以生成式(I)的3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯。
特别优选使用肼、甲基肼、乙基肼，甚至更优选使用甲基肼。
优选的通式(I)化合物包括：
1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸甲酯、1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸乙酯、1-甲基-3-氯氟甲基-4-吡唑羧酸乙酯、1-甲基-3-氯氟甲基-4-吡唑羧酸乙酯、1-甲基-3-(三氟甲基)氟甲基-4-吡唑羧酸甲酯、1-甲基-3-(三氟甲基)氟甲基-4-吡唑羧酸乙酯，特别优选1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸乙酯和1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸甲酯。
优选在溶剂的存在下实施式(IV)亚胺盐与式(V)肼的反应。合适的溶剂为例如也曾具体指明用于前述步骤实施中的那些溶剂。
与烷基肼的反应可在例如-30至+80℃之间、更优选在-20至+25℃之间、最优选在-10至+40℃之间实施。
由于经济上可行性的原因，优选在室温(RT)下实施。
特别有利地，可发现3-卤代烷基-4-吡唑羧酸衍生物的形成甚至在室温下也具有较高的区域选择性。
以低比例(≤8％)形成的区域异构的4-卤代烷基-3-吡唑羧酸衍生物可基于不同的物理性质而通过合适的方法或者使用例如环己烷进行简单的洗涤从所需产物中除去，所述方法例如蒸馏或结晶，。
还应提及的优点在于，本发明方法的所有反应步骤可接连进行，而无需进行中间体纯化/中间体分离。
式(I)的3-卤代烷基-4-吡唑羧酸衍生物可任选以一种本身已知的方式(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of organicchemistry]，4th edition，volume E5，p.223ff.)转化，例如通过酸或碱水解被转化成3-卤代烷基-4-吡唑羧酸。
优选碱水解。这可通过一种本身已知的方式，例如通过与碱——如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧经钠或氢氧化钾)——或其水溶液反应而实现。合适溶剂的实例包括水；醇，如甲醇、乙醇和异丙醇；芳香烃，如甲苯；丙酮；吡啶或这些溶剂的混合物。
本发明中优选的3-卤代烷基-4-吡唑羧酸为1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸、1-甲基-3-氯氟甲基-4-吡唑羧酸、1-甲基-3-(三氟甲基)氟甲基-4-吡唑羧酸、3-二氟甲基-4-吡唑羧酸、3-(三氟甲基)氟甲基-4-吡唑羧酸和3-氯氟甲基-4-吡唑羧酸，特别优选1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸。
本发明将参照以下实施例详细说明，但不局限于这些实施例。
实施例
实施例1：
N-[(2E)-1-(二氟甲基)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)丙-2-烯-1-亚
基]-N-甲基甲胺鎓四氟硼酸盐
氩气中，首先将8.8g(60mmol)N-1，1，2，2-四氟乙基二甲基胺加入50ml二氯甲烷中，并在室温下加入8.2g(60mmol)三氟化硼-二乙醚的复合物。将该混合物搅拌30min，然后与7.15g(50mmol)二甲基氨基丙烯酸乙酯混合。室温下搅拌2h并在减压下除去二氯甲烷，之后获得12.4g黄色油状的产物(产率100％)。
19F NMR(CDCl3)δ＝-120.35，(d，2F，J＝51Hz)；-151.2(s，4F)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)；2.8，(s，6H)，3.45(m，6H)；4.2(qu，CH2)；6.87(t，1H)；8.16(s，1H)ppm.
实施例2：
N-[(2E)-1-(氯氟甲基)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)-丙-2-烯-1-亚
基]-N-甲基甲胺鎓四氟硼酸盐
氩气中，首先将17.6g(0.1mmol)N-1，1，2-三氟-2-氯乙基二甲基胺加入100ml二氯甲烷中，并在室温下与13.6g(0.1mol)三氟化硼-二乙醚的复合物混合。搅拌30min后，加入14.3g(0.1mol)二甲基氨基丙烯酸乙酯，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将二氯甲烷减压下除去，之后获得25.2g(理论值的95％)的产物。
实施例3：
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将10.0g(30mmol)N-[(2E)-1-(二氟甲基)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)丙-2-烯-1-亚基]-N-甲基甲胺鎓四氟硼酸盐溶解于50ml乙腈中并与2.3g甲基肼混合。室温下搅拌2小时，之后减压下完全除去乙腈。减压下蒸馏或用正己烷结晶产生5.3g(理论值的86％)熔点为63-65℃的产物。
19F NMR(CDCl3)：δ＝-117.2(d)ppm.
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.35(t，3H)；3.96(s，3H)；4.31(qu，2H)；7.10(t，1H)，8.15(s，1H)ppm.
实施例4：
3-(氯氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
与实施例3不同，使用了N-[(2E)-1-(二氟甲基)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)丙-2-烯-1-亚基]-N-甲基甲胺鎓四氟硼酸酯。
19F NMR(CDCl3)：δ＝-133.8(d，J＝47.5)ppm.
实施例5：
3-(1，2，2，2-四氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
氩气中，首先将25.3g(0.1mmol)N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺加入100ml二氯甲烷中并在室温下与13.6(0.1mol)三氟化硼-二乙醚的复合物混合。搅拌30min，之后加入14.3g(0.1mmol)二甲基氨基丙烯酸乙酯并在室温下将该混合物搅拌2h。减压下将二氯甲烷除去，之后获得约35g vinamidinium盐。首先将5.6g甲基肼加入40ml乙腈中，并在10℃下加入溶于30ml乙腈的vinamidinium盐的溶液。
室温下搅拌2小时后，减压下完全除去乙腈。将20g(82％)产物通过SiO2色谱分离，产物呈油状。
19F NMR(CDCl3)：δ＝-76.8(dd.，3F)，-191.86(d.qw，1F)-ppm.
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.35(t，3H)；3.96(s，3H)；4.35(qu，2H)；6.52(d，qu，1H)，8.10(s，1H)ppm.
实施例6
N-[(2E)-1-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)丙-2-烯-1-亚基]-N-甲
基甲胺鎓四氟硼酸盐
氩气中，首先将8.7g(60mmol)N-1，1，2，2-四氟乙基二甲基胺加入50ml二氯甲烷中，并在室温下加入8.2g(60mmol)三氟化硼-二乙醚的复合物。将该混合物搅拌30min，然后与6.38g(55mmol)甲氧基丙烯酸甲酯混合。室温下搅拌2h，并在减压下除去二氯甲烷，之后获得12.4g黄色油状的产物(产率100％)。
19F NMR(CDCl3)δ＝-121.55，(d，2F，J＝51Hz)；-150.2(s，4F)ppm.
实施例7
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
重复实施例2的步骤，不同之处在于使用N-[(2E)-1-(二氟甲基)-3- 甲氧基-2-(甲氧基羰基)丙-2-烯-1-亚基]-N-甲基甲胺鎓四氟硼酸盐。
产物通过SiO2色谱法分离，呈黄色油状。
19F NMR(CDCl3)：δ＝-117.5(d)ppm.
实施例8
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(一锅法)
氩气中，首先将10.8g N-1，1，2，2-四氟乙基二甲基胺加入50ml乙腈中，并在室温下加入26g 17％的三氟化硼的CH3CN溶液。将该混合物搅拌30min，然后与8.67g二甲基氨基丙烯酸乙酯混合。将该混合物在室温下搅拌2h，然后在10℃下将其缓慢加入3.4g溶于10ml乙腈的甲基肼溶液中。在室温下搅拌2h后，减压下完全除去乙腈，并将产物与水混合并滤出。减压下蒸馏，或者用环己烷洗涤，得到10g产物，纯度为99％，熔点为62-63℃。
Claims (9)
1.制备式(I)的3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，
其中
R1选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，
Y选自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；并且
X为F、Cl或CF3，
该方法为在路易斯酸的存在下，将式(III)的α-氟胺与式(II)的丙烯酸衍生物反应，
其中
R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，
R5独立于R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，并且
X为F、Cl或CF3，
其中
A选自O、S和NR3，
Y选自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；并且
R2和R3各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基、-OR’、-SR’、-NR’2，其中R’为C1-5-烷基，
或者R2和R3与它们连接的氮原子一起可形成一个五元环或六元环，
生成式(IV)的vinamidinium盐，
其中Z-为一个阴离子；
并且随后将其与通式(V)的烷基肼反应，
2.权利要求1的方法，其中所述阴离子Z-选自[BF4]-、[AlCl3F]-、[AlF4]-、[ZnCl2F]-、[SbF6]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-和[SiCl4F]-。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，所述Y基团为式(C＝O)OR6的羧酸酯基团，其中R6选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于，实施所有的反应步骤而无需进行中间体纯化/中间体分离。
5.式(IV)的vinamidinium盐，
其中
Y选自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；
X为F、Cl或CF3，
A选自O、S和NR3，
R2和R3各自独立地选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基、-OR’、-SR’、-NR’2，其中R’为C1-5-烷基，
或者R2和R3与它们连接的氮原子一起可形成一个五元环或六元环，
R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，
R5独立于R4选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，并且Z-为一个阴离子。
6.权利要求5的vinamidinium盐，其中X＝F。
7.权利要求5或6的vinamidinium盐，其特征在于，所述Y基团为式(C＝O)OR6的羧酸酯基团，其中R6选自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基。
8.权利要求5或6的vinamidinium盐，其特征在于，所述阴离子Z-选自[BF4]-、[AlCl3F]-、[AlF4]-、[ZnCl2F]-、[SbF6]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-和[SiCl4F]-。
9.式(VI)的化合物
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