KR20180100587A - 폴리플루오로알킬화된 퀴놀린의 제조 방법 - Google Patents

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KR20180100587A
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프레드릭 알. 르루
파리아 아리비
에티앙 슈미트
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바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
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Abstract

본 발명은 플루오로알킬아미노 시약의 존재하에서 케티민으로부터 폴리플루오로알킬화된 퀴놀린을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.

Description

폴리플루오로알킬화된 퀴놀린의 제조 방법
본 발명은 플루오로알킬아미노 시약의 존재하에서 케티민으로부터 폴리플루오로알킬화된 퀴놀린을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
퀴놀린은 의약품 및 농약의 중요한 전구체이다 ((a) J. Sloop, J. Phys. Org. Chem., 2009, 22, 110-117; (b) A. R. Surrey and H. F. Hammer, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 113-116; (c) W. Jonhson and B. G . Buetl, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4513-4516; (d) J. Mulero, G. Martinez, J. Oliva, S. Cermeno, J. M. Cayuela, P. Zafrilla, A. Martinez-Cacha and A. Barba, Food Chem, 2015, 180, 25-31).
β-디케톤 및 아닐린에서 출발하는 콤스 (Combes) 반응은 퀴놀린의 합성에 중요한 방법이다 (Chem. Ber., 1896, 29, 2456). 그러나 콤스 반응은 2 및 4 위치에 퍼플루오로알킬기를 함유하는 퀴놀린의 제조에 대해 제한적인 중요성만을 가진다. 제이. 슬룹 등 (J.Sloop et al.) (J. Fluorine Chem., 2002, 118, 135-147)은 폴리인산 중에 아닐린 및 불소화 β-디케톤을 사용하여 콤스 합성을 적용한 것에 대해 기술하고 있다. 보통 클레이슨 (Claisen) 축합을 통해 제조되는 불소화 β-디케톤은 거의 이용 가능하지 않다. 특히 불소화 β-디케톤의 경우 이 반응의 수율은 다소 낮고 휘발성이 높은 생성물의 분리는 매우 어렵다. 더욱이 콤스 조건하에서 비대칭 β-디케톤의 고리화는 위치 이성질체의 형성을 유도한다 (J.Sloop et al., J. Fluorine Chem., 2002, 118, 135-147 참조). 또한, 폴리인산을 함유하는 반응 혼합물로부터 퀴놀린의 분리는 다량의 P-함유 폐기물을 생성한다.
전술한 선행 기술에 비추어 볼 때, 본 발명의 목적은 값싼 출발 물질을 사용하여 불소화 퀴놀린 유도체를 생성하기 위한 효율적이고 위치 선택적인 방법을 제공하는 것이다.
전술한 목적은 화학식 (II)의 케티민을 루이스산 (Lewis Acid)의 존재하에 화학식 (III)의 플루오로알킬아미노 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체의 제조 방법에 의해 달성되었다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C1-5-할로알킬, 아릴이고,
R2는 C1-5-할로알킬, C2-6-할로알킬할로알콕시이고,
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-5-알킬, 할로겐, C1-5-할로알콕시, C1-6-알콕시, 아릴, C1-4-디알킬아미노, C1-6-티오알킬, 티오아릴로부터 선택되거나, 또는
R4R5는 함께 환형 (annulated) 페닐을 형성하고,
X는 F 또는 Cl이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬로부터 선택된다.
R1은 CH2F, CF2H, CF3, C2F5이고,
R2는 CF2H, CF3, CFHCl, CF3CFH, CFHOCF3이고,
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3O, N(CH3)2, 페닐, C1-6-티오알킬, C6-10- 티오아릴. C1-6-알콕시, 아릴, C1-4-디알킬아미노로부터 선택되거나, 또는
R4R5는 함께 환형 페닐을 형성하고,
X는 F이고,
R6, R7은 각각 독립적으로 CH3, C2H5로부터 선택되는
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물이 바람직하다.
R1은 CF2H, CF3이고,
R2는 CF2H, CFHCl, CF3CFH이고,
R3은 H, F, CF3, CF3O, N(CH3)2이고,
R4는 H, F, Cl, OCH3, OCF3, N(CH3)2, CF3이거나, 또는
R4R5는 함께 환형 페닐을 형성하고,
R5는 H, OCH3, F, OCF3, CH3, 페닐, 티오페닐이고,
X는 F이고,
R6, R7은 각각 독립적으로 CH3으로부터 선택되는
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물이 가장 바람직하다.
일반 정의
상기 화학식에서 주어진 기호의 정의에서는, 일반적으로 하기 치환체를 대표하는 집합적 용어가 사용되었다:
할로겐: 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 보다 바람직하게는 불소, 염소.
알킬: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 하이드로카빌기, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 이 정의는 또한 다른 곳에서 정의되지 않는 한 복합 치환체, 예를 들어 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 등, 예를 들어, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬 또는 할로알킬의 일부로서의 알킬에도 적용된다. 알킬이 예를 들어 알킬사이클로알킬에서와 같이 복합 치환체의 말단에 있는 경우, 개시부에 있는 복합 치환체 부분, 예를 들어 사이클로알킬은 알킬에 의해 동일하거나 상이하게 그리고 각 경우에 독립적으로 일치환되거나 다치환될 수 있다. 이는 또한 다른 라디칼, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 할로겐, 포르밀 등이 말단에 있는 복합 치환체에도 동일하게 적용된다.
알콕시: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) C1-C6-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시. 이 정의는 또한 다른 곳에서 정의되지 않는 한 복합 치환체, 예를 들어 할로알콕시, 알키닐알콕시 등의 일부로서의 알콕시에도 적용된다.
알킬티오: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 알킬티오 라디칼, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) C1-C6-알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필티오 및 1-에틸-2-메틸프로필티오. 이 정의는 또한 다른 곳에서 정의되지 않는 한 복합 치환체, 예를 들어 할로알킬티오 등의 일부로서의 알킬티오에도 적용된다.
사이클로알킬: 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌기, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 다른 곳에서 정의되지 않는 한 복합 치환체, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등의 일부로서의 사이클로알킬에도 적용된다.
할로알킬: 기의 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기 특정된 할로겐 원자로 대체될 수 있는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기 (상기한 바와 같음), 예를 들어 (이에 제한되지 않음) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 다른 곳에서 정의되지 않는 한 복합 치환체, 예를 들어 할로알킬아미노알킬 등의 일부로서의 할로알킬에도 적용된다.
할로알케닐 및 할로알키닐은 할로알킬과 유사하게 정의되지만, 알킬기 대신에, 알케닐 및 알키닐 기가 치환체의 일부로서 존재한다.
할로알콕시: 기의 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기 특정된 할로겐 원자로 대체될 수 있는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기 (상기한 바와 같음), 예를 들어 (이에 제한되지 않음) C1-C3-할로알콕시, 예컨대 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시. 이 정의는 또한 다른 곳에서 정의되지 않는 한 복합 치환체, 예를 들어 할로알콕시알킬 등의 일부로서의 할로알콕시에도 적용된다.
방법 설명
방법은 반응식 1에 예시되어 있다:
반응식 1:
Figure pct00004
화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 (II)의 케티민을 루이스산의 존재하에 화학식 (III)의 플루오로알킬아미노 시약과 반응시킴으로써 제조된다.
케티민 (II)은 문헌 절차 ((a) L. Troisi et al., Tetrahedron, 2013, 69, 3878-3884; (b) I. V. Kutovaya et al., Eur. J. Org. Chem., 2015, 30, 6749-6761; (c) S. Prakash et al., J. Fluorine Chem., 2007, 128, 587-594)에 따라 아닐린 (IV)과 케톤 (V)을 축합시켜 제조할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00005
화학식 (III)의 플루오로알킬아미노 시약은 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에서, 플루오로알킬아미노 시약 (III)을 먼저 WO2002/027777 호에 따라 BF3 또는 AlCl3와 반응시킨 다음, 화학식 (II)의 화합물을 물질에 첨가하거나 적합한 용매에 용해시킨다.
루이스산으로서 BF3가 바람직하다. BF3는 에테르 또는 아세토니트릴에서 기체 또는 용액/복합체로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 대해, 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2 몰의 화학식 (III)의 화합물을 1 몰의 화학식 (II)의 화합물과 반응시킨다.
고리화 및 (I)의 형성은 0 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +70 ℃, 보다 바람직하게는 +30 ℃ 내지 +70 ℃의 온도에서 표준 압력하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드 또는 설폴란과 같은 설폰이다. 예를 들어 THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어 아세토니트릴, THF, 아세토니트릴, 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다.
예를 들어, 반응 종료 후, 용매를 제거하고 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 단리한다.
실시예 1
N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-1)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 2.39 g, 1.92 mL, 21.4 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 아닐린 (IV-1) (1 eq., 1 g, 0.98 mL, 10.7 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-1) (1.74 g)을 갈색 오일로서 87% 수율로 수득하였다. 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.41 - 7.34 (m, 3,5-CH arom ), 7.21 - 7.14 (m, 4-CH arom ), 6.79 (dd, 2,6-CH arom , 3 J H -H = 8.4, 4 J H -H = 1.1 Hz), 2.02 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.68 (s, CF 3 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 157.41 (q, CCF3, 2 J C -F = 33.9 Hz), 147.72 (s, 1-C arom ), 129.33 (s, 3,5-C arom ), 125.29 (s, 4-C arom ), 119.87 (q, CF 3 , 1 J C-F = 278.4 Hz) 118.87 (s, 2,6-C arom ), 14.50 (s, CH 3 ) ppm.
실시예 2
2-메톡시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-2)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 1.82 g, 1.46 mL, 16.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (16 mL) 중의 2-메톡시아닐린 (IV-2) (1 eq., 1 g, 0.92 mL, 8.12 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 21 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 2)을 갈색 오일로서 90% 수율로 수득하였다 (1.59 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.16 - 7.12 (m, 4-CH arom ), 7.00 - 6.90 (m, 5,6-CH arom ), 6.78 -6.75 (m, 3-CH arom ), 3.79 - 3.78 (m, OCH 3 ), 1.95 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.33 - -74.42 (m, CF 3 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 158.86 (q, CCF3, 2 J C -F = 33.7 Hz), 148.19 (s, COCH3), 136.43 (s, 1-C arom ), 126.15 (s, 4-C arom ), 120.90 (s, 5-C arom ), 120.14 (s, 3-C arom ), 119.77 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.4 Hz), 111.78 (s, 6-C arom ), 55.51 (s, OCH 3 ), 14.90 (s, CH 3 ) ppm.
C10H11F3NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 218.0787, 실측치 218.0773.
실시예 3
3-메톡시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-3)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 1.82 g, 1.46 mL, 16.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (16 mL) 중의 3-메톡시아닐린 (IV-3) (1 eq., 1 g, 0.91 mL, 8.12 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 3)을 갈색 오일로서 92% 수율로 수득하였다 (1.62 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.35 - 7.22 (m, 5-CH arom ), 6.79 - 6.70 (m, 4-CH arom ), 6.44 - 6.32 (m, 2,6-CH arom ), 3.79 (s, OCH 3 ), 2.05 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.81 (s, CF 3 ), -74.91 (s, CF 3 ) ppm [Z/E 신호비 3:1].
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 160.50 (s, COCH3), 157.56 (q, CCF3, 2 J C-F = 33.9 Hz), 148.95 (s, 1-C arom ), 130.08 (s, 5-C arom ), 119.78 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.2 Hz), 110.60 (s, 4,6-C arom ), 104.49 (s, 2-C arom ), 54.91 (s, OCH 3 ), 14.01 (s, CH 3 ) ppm.
C10H11F3NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 218.0787, 실측치 218.0818.
실시예 4
4-메톡시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-4)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 1.84 g, 1.47 mL, 16.4 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (16 mL) 중의 4-메톡시아닐린 (IV-4) (1 eq., 1.01 g, 8.2 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 4)을 갈색 오일로서 93% 수율로 수득하였다 (1.65 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 6.86 (m, AA', 2,6-CH arom ), 6.73 (m, BB', 3,5-CH arom ), 3.75-3.71 (m, OCH 3 ), 2.03-2.00 (m, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.54 - -74.61 (m, CF 3 ), -74.61 - -74.73 (m, CF 3 ) ppm [Z/E 신호비 1:1].
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 157.51 (s, OCH 3 ), 156.53 (q, CCF3, 2 J C-F = 33.5 Hz), 140.36 (s, 1-C arom ), 120.85 (s, 3,5-C arom ), 119.96 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.1 Hz), 114.31 (s, 2,6-C arom ), 55.09 (s, OCH 3 ), 13.99 (s, CH 3 ) ppm.
C10H11F3NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 218.0787, 실측치 218.0815.
실시예 5
2- 플루오로 -N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )아닐린 (II-5)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 4.03 g, 3.23 mL, 36 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 2-플루오로아닐린 (IV-5) (1 eq., 2 g, 1.74 mL, 18 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 5)을 갈색 오일로서 70% 수율로 수득하였다 (2.58 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.21 - 7.07 (m, 4,5,6-CH arom ), 6.93 - 6.86 (m, 3-CH arom ), 2.02 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.65 (s, CF 3 ), -126.51 - -126.58 (m, F) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 160.40 (qd, CCF3, 2 J C -F = 34.1, 4 J C -F = 0.5 Hz), 151.01 (d, CF, 1 J C -F = 246.3 Hz), 134.91 (d, 1-C arom , 2 J C -F = 12.8 Hz), 126.57 (d, 4-C arom , 3 J C -F = 7.3 Hz), 124.59 (d, 5-C arom , 4 J C -F = 3.8 Hz), 121.68 (d, 6-C arom , 3 J C -F = 1.1 Hz), 119.53 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.2 Hz), 116.18 (d, 3-C arom , 2 J C -F = 19.7 Hz), 15.01 (s, CH 3 ) ppm.
C9H8F4N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 206.0587, 실측치 206.0590.
실시예 6
3-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-6)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 2.02 g, 1.61 mL, 18 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (17 mL) 중의 3-플루오로아닐린 (IV-6) (1 eq., 1 g, 0.87 mL, 9 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 6)을 갈색 오일로서 62% 수율로 수득하였다 (1.14 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.36 - 7.28 (m, 5-CH arom ), 6.90 - 6.82 (m, 4-CH arom ), 6.57 - 6.49 (m, 2,6-CH arom ), 2.02 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.91 (s, CF 3 ), -74.99 (s, CF 3 ), -111.78 - -111.92 (m, F) ppm [Z/E 신호].
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 163.44 (d, CF, 1 J C -F = 247.2 Hz), 158.64 (q, CCF3, 2 J C -F = 34.3 Hz), 149.33 (d, 1-C arom , 3 J C -F = 9.1 Hz), 130.70 (d, 5-C arom , 3 J C -F = 9.2 Hz), 119.56 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.3 Hz), 114.45 (d, 6-C arom , 4 J C -F = 2.9 Hz), 112 (d, 4-C arom , 2 J C -F = 21.3 Hz), 106.38 (d, 2-C arom , 2 J C -F = 24.1 Hz), 14.36 (s, CH 3 ) ppm.
C9H8F4N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 206.0587, 실측치 206.0572.
실시예 7
4-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-7)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 2.33 g, 1.87 mL, 20.8 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 4-플루오로아닐린 (IV-7) (1 eq., 1.16 g, 1 mL, 10.4 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 7)을 갈색 오일로서 93% 수율로 수득하였다 (1.97 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.10 - 7.03 (m, 3,5-CH arom ), 6.79 - 6.73 (m, 2,6-CH arom ), 2.03 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.77 (s, CF 3 ), -74.79 (s, CF 3 ), -117.79 - -118.66 (m, F) ppm [Z/E 신호].
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 160.39 (d, CF, 1 J C -F = 244.1 Hz), 158.01 (qd, CCF3, 2 J C -F = 33.9, 6 J C -F = 1.1 Hz), 143.59 (d, 1-C arom , 4 J C -F = 2.7 Hz), 120.68 (d, ,2,6-C arom , 3 J C -F = 8.2 Hz), 119.68 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.2 Hz), 115.98 (d, 3,5-C arom , 2 J C-F = 22.8 Hz), 14.38 (s, CH 3 ) ppm.
LCMS: RT: 1.82-1.87 min; E+= 223 [M+H2O].
실시예 8
2-( 트리플루오로메톡시 )-N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )아닐린 (II-8)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 2.53 g, 2.02 mL, 22.6 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (23 mL) 중의 생성물 2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (IV-8) (1 eq., 2 g, 1.54 mL, 11.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 8)을 출발 물질과의 혼합물 (6/1 IV-8:II-8)로 갈색 오일로서 15% 수율로 수득하였다 (448 mg). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.35 - 7.30 (m, 4,6-CH arom ), 7.24 - 7.20 (m, 5-CH arom ), 6.86 (dd, 3 J H -H = 8.1, 4 J H -H = 1.5 Hz, 3-CH arom ), 2.02 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -58.19 (s, OCF 3 ), -87.18 (s, CH 3 ) ppm.
C10H8F6NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 272.0505, 실측치 272.0493.
실시예 9
3-( 트리플루오로메톡시 )-N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )아닐린 (II-9)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 1.27 g, 1.01 mL, 11.3 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (11 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (IV-9) (1 eq., 1 g, 0.76 mL, 5.65 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-9)을 갈색 오일로서 82% 수율로 수득하였다 (1.25 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.40 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.1 Hz), 7.04 (d, 4-CH arom , 3 J H -H = 8.3 Hz), 6.71 (d, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.9 Hz), 6.68 (s, 2-CH arom ), 2.03 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -58.08 (s, OCF 3 ), -74.91 (s, CH 3 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 158.85 (q, CCF3, 2 J C -F = 34.3 Hz), 150.05 (q, COCF3, 3 J C -F = 2.02 Hz), 149.12 (s, 1-C arom ), 130.75 (s, 5-C arom ), 120.41 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 258.2 Hz), 119.49 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.3 Hz), 117.27 (s, 4-C arom ), 116.96 (s, 6-C arom ), 111.58 (s, 2-C arom ), 14.52 (s, CH 3 ) ppm.
C10H8F6NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 272.0505, 실측치 272.0488.
실시예 10
4-( 트리플루오로메톡시 )-N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )아닐린 (II-10)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 2.53 g, 2.02 mL, 22.6 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (23 mL) 중의 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (IV-10) (1 eq., 2 g, 1.53 mL, 11.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-10)을 갈색 오일로서 93% 수율로 수득하였다 (2.85 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) [Z/E 신호비 4.35:0.65 ]. δ = 7.17 (d, 2,6-CH arom , 3 J H -H = 8.8 Hz), 6.95 (d, 2',6'-CH arom , 3 J H -H = 8.8 Hz), 6.73 (d, 3,5-CH arom , 3 J H -H = 8.8 Hz), 6.61 (d, 3',5'-CH arom , 3 J H -H = 8.8 Hz), 1.96 (s, CH 3 ), 1.96 (s, CH 3 ') ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -58.40 - -58.67 (m, OCF 3 ), -74.89 - -75.12 (m, CF 3 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 158.94 (q, CCF3, 2 J C -F = 34.3 Hz), 146.84 (q, COCF3, 3 J C -F = 2.02 Hz), 146.15 (s, 1-C arom ), 122.26 (s, 2,6-C arom ), 120.31 (s, 3,5-C arom ), 120.76 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 256.8 Hz), 119.79 (q, CF 3 , 1 J C -F = 278.2 Hz), 14.46 (s, CH 3 ) ppm.
C10H8F6NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 272.0505, 실측치 272.0496.
실시예 11
1- N,N -디메틸-4-N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )벤젠-1,4- 디아민 (II-11)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 1.66 g, 1.32 mL, 14.8 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 N,N-디메틸-1,4-벤젠디아민 (IV-11) (1 eq., 1.01 g, 0.92 mL, 7.39 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-11)을 갈색 오일로서 80% 수율로 수득하였다 (1.36 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 6.83 (m, AA', 2,6-CH arom ), 6.74 (m, BB', 3,5-CH arom ), 2.96 (s, N(CH 3 ) 2 ), 2.11 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.19 (s, CF 3 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 154.86 (q, CCF3, 2 J C -F = 33.3 Hz), 148.94 (s, CN(CH3)2), 136.65 (s, 1-C arom ), 121.94 (s, 2,6-C arom ), 120.15 (q, CF 3 , 1 J C-F = 278.0 Hz), 112.86 (s, 3,5-C arom ), 40.84 (s, N(CH 3 ) 2 ), 14.67 (s, CH 3 ) ppm.
C11H14F3N2 [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 231.1104, 실측치 231.1125.
실시예 12
3-플루오로-2-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-12)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 3.58 g, 2.87 mL, 32 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 3-플루오로-2-메틸아닐린 (IV-12) (1 eq., 2 g, 1.82 mL, 16 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 26 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 12)을 출발 물질 및 케톤 자가 축합으로부터 생성된 화합물과의 혼합물로 갈색 오일로서 57% 수율로 수득하였다 (2.01 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.17 (dd, 4-CH arom , 3 J H -F = 14.3, 3 J H -H = 7.8 Hz), 6.97 (dd, 5-CH arom , 4 J H -F = 14.8, 3 J H -H = 7.8 Hz), 6.43 (d, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.9 Hz), 2.01 (s, Carom CH 3 ), 1.99 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.56 (s, CF3), -115.94 (s, F) ppm.
C10H10F4N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 220.0744, 실측치 220.0746.
실시예 13
3-클로로-2-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-13)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2 eq., 3.17 g, 2.53 mL, 28.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (26 mL) 중의 3-클로로-2-메틸아닐린 (IV-13) (1 eq., 2 g, 1.71 mL, 14.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 26 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-13)을 출발 물질 및 케톤 자가 축합으로부터 생성된 화합물과의 혼합물로 갈색 오일로서 50% 수율로 수득하였다 (1.67 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.22 (dd, 4-CH arom , 3 J H -H = 8.0, 4 J H -H = 1.0 Hz), 7.14 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 7.9 Hz), 6.53 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.8, 4 J H -H = 0.8 Hz), 2.14 (s, Carom CH 3 ), 1.98 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -74.51 (s, CF 3 ) ppm.
C10H10F3NCl [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 236.0448, 실측치 236.0462.
실시예 14
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-14)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (1.07 eq., 5800 mg, 5 mL, 58.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 아닐린 (IV-1) (1 eq., 5106 mg, 5 mL, 54.6 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 14)을 갈색 오일로서 96% 수율로 수득하였다 (8.72 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.37 (t, 3,5-CH arom , 3 J H -H = 7.8 Hz), 7.16 (t, 4-CH arom , 3 J H -H = 7.2 Hz), 6.78 (d, 2,6-CH arom , 3 J H -H = 7.4 Hz), 6.07 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.6 Hz), 1.95 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.27 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 163.54 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.8 Hz), 148.47 (s, 1-C arom ), 129.12 (s, 3,5-C arom ), 124.86 (s, 4-C arom ), 119.01 (s, 2,6-C arom ), 114.96 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 243.0 Hz), 12.65 (s, CH 3 ) ppm.
C9H10F2N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 170.0774, 실측치 170.0776.
실시예 15
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-메톡시아닐린 (II-15)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.53 g, 1.32 mL, 16.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (16 mL) 중의 2-메톡시아닐린 (IV-2) (1 eq., 1 g, 0.92 mL, 8.12 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 15)을 갈색 오일로서 98% 수율로 수득하였다 (1.59 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.14 (td, 4-CH arom , 3 J H -H = 7.8, 4 J H -H = 1.6 Hz), 6.99 - 6.92 (m, 5,6-CH arom ), 6.74 (dd, 3-CH arom , 3 J H -H = 7.6, 4 J H -H = 1.6 Hz), 6.12 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.6 Hz), 3.80 (s, OCH 3 ), 1.89 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -120.86 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.88 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.6 Hz), 148.64 (s, COCH 3 ), 137.30 (s, 1-C arom ), 125.75 (s, 4-C arom ), 120.87 (s, 5-C arom ), 120.17 (s, 3-C arom ), 114.83 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 242.8 Hz), 111.65 (s, 6-C arom ), 55.56 (s, OCH 3 ), 13.11 (s, CH 3 ) ppm.
C10H12F2NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 200.0881, 실측치 200.0875.
실시예 16
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-메톡시아닐린 (II-16)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.53 g, 1.32 mL, 16.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (16 mL) 중의 3-메톡시아닐린 (IV-3) (1 eq., 1 g, 0.91 mL, 8.12 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 16)을 갈색 오일로서 98% 수율로 수득하였다 (1.58 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.30 - 7.26 (m, 5-CH arom ), 6.75 - 6.73 (m, 4-CH arom ), 6.39 - 6.38 (m, 2,6-CH arom ), 6.10 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.6 Hz), 3.83 - 3.80 (m, OCH 3 ), 1.99 - 1.97 (m, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) [Z/E 신호비 27:73]. δ = -121.33 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 55.6 Hz), -121.37 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 55.6 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 163.41 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.7 Hz), 160.41 (s, COCH 3 ), 149.81 (s, 1-C arom ), 129.95 (s, 5-C arom ), 114.89 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 242.9 Hz), 110.92 (s, 6-C arom ), 110.25 (s, 4-C arom ), 104.65 (s, 2-C arom ), 55.01 (s, OCH 3 ), 12.35 (s, CH 3 ) ppm.
C10H12F2NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 200.0881, 실측치 200.0884.
실시예 17
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-메톡시아닐린 (II-17)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.68 g, 1.44 mL, 17.8 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (16 mL) 중의 4 -메톡시아닐린 (IV-4) (1 eq., 1.1 g, 8.91 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 17)을 갈색 오일로서 98% 수율로 수득하였다 (1.74 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 6.87 (m, AA', 2,6-CH arom ), 6.73 (m, BB', 3,5-CH arom ), 6.02 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.7 Hz), 3.77 - 3.69 (m, OCH 3 ), 1.94 - 1.93 (m, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.11 (dd, CHF 2 , 2 J F -H = 55.8, 4 J F -H = 4.0 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 162.77 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.4 Hz), 157.11 (s, COCH 3 ), 141.22 (s, 1-C arom ), 120.80 (s, 3,5-C arom ), 115.23 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 242.7 Hz), 114.21 (s, 2,6-C arom ), 55.11 (s, OCH 3 ), 12.26 (s, CH 3 ) ppm.
C10H12F2NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 200.0881, 실측치 200.0893.
실시예 18
N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-2- 플루오로아닐린 (II-18)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 3.39 g, 2.92 mL, 36 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 2-플루오로아닐린 (IV-5) (1 eq., 2 g, 1.74 mL, 18 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 18)을 갈색 오일로서 78% 수율로 수득하였다 (2.62 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.19 - 7.08 (m, 4,5,6-CH arom ), 6.90 - 6.82 (m, 3-CH arom ), 6.10 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.5 Hz), 1.99 - 1.91 (m, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.24 (d, CHF2, 2 J F -H = 55.5 Hz), -126.63 (s, F) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 166.37 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 151.51 (d, CF, 1 J C -F = 245.8 Hz), 135.82 (d, 1-C arom , 2 J C -F = 13.0 Hz), 126.07 (d, 4-C arom , 3 J C -F = 7.3 Hz), 124.48 (d, 5-C arom , 4 J C -F = 3.8 Hz), 121.72 (s, 6-C arom ), 116.11 (d, 3-C arom , 2 J C -F = 19.8 Hz), 114.49 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.0 Hz), 13.14 (s, CH 3 ) ppm.
C9H9F3N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 188.0682, 실측치 188.0687.
실시예 19
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-플루오로아닐린 (II-19)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.69 g, 1.46 mL, 18 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (17 mL) 중의 3-플루오로아닐린 (IV-6) (1 eq., 1 g, 0.87 mL, 9 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 19)을 갈색 오일로서 91% 수율로 수득하였다 (1.53 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.33 - 7.28 (m, 5-CH arom ), 6.84 (td, 4-CH arom , 3 J H -H = 8.5, 4 J H -H = 2.5 Hz), 6.55 - 6.49 (m, 2,6-CH arom ), 6.03 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.5 Hz), 1.94 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -111.96 - -112.07 (m, F), -121.51 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.38 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 163.35 (d, CF, 1 J C -F = 247.45 Hz), 150.28 (d, 1-C arom , 3 J C -F = 9.2 Hz), 130.63 (d, 5-C arom , 3 J C -F = 9.2 Hz), 114.57 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 114.48 (d, 6-C arom , 4 J C-F = 2.9 Hz), 111.38 (d, 4-C arom , 2 J C -F = 21.3 Hz), 106.36 (d, 2-C arom , 2 J C -F = 23.7 Hz), 12.65 (s, CH 3 ) ppm.
C9H9F3N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 188.0682, 실측치 188.0672.
실시예 20
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-플루오로아닐린 (II-20)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.57 g, 1.35 mL, 16.7 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 4-플루오로아닐린 (IV-7) (1 eq., 0.926 g, 0.8 mL, 8.33 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 20)을 갈색 오일로서 83% 수율로 수득하였다 (1.29 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.04 (t, 2,6-CH arom , 3 J H -H = 8.7 Hz), 6.75 - 6.72 (m, 3,5-CH arom ), 6.02 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.6 Hz), 1.94 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -118.69 - -119.06 (m, F), -121.38 (dd, CHF 2 , 2 J F-H = 55.6, 4 J F-H = 2.6 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.10 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.2 Hz), 160.27 (d, CF, 1 J C -F = 243.3 Hz), 144.44 (d, 1-C arom , 4 J C -F = 1.2), 120.60 (d, 2,6-C arom , 3 J C -F = 8.1 Hz), 115.86 ( d, 3,5-C arom , 2 J C -F = 22.6 Hz), 114.82 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 243.0 Hz), 12.57 (s, CH 3 ) ppm.
C9H7F3N [M - H]에 대한 HRMS (ESI negative): 계산치 186.0525, 실측치 186.0544.
실시예 21
N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )아닐린 (II-21)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 2.12 g, 1.83 mL, 22.6 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (23 mL) 중의 2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (IV-8) (1 eq., 2 g, 1.54 mL, 11.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 21)을 갈색 오일로서 75% 수율로 수득하였다 (2.13 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.27 - 7.18 (m, 4,6-CH arom ), 7.12 - 7.06 (m, 5-CH arom ), 6.78 - 6.73 (m, 3-CH arom ), 6.03 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.5 Hz), 1.85 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) [Z/E 신호비 27:73]. δ = 58.41 (s, OCF 3 ), -58.46 (s, OCF 3 ), -121.90 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.4 Hz), -121.95 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 166.44 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.1 Hz), 141.52 (s, COCF3), 138.31 (s, 1-C arom ), 127.75 (s, 4-C arom ), 125.82 (s, 5-C arom ), 122.38 (s, 6-C arom ), 122.14 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 234.3 Hz), 120.96 (s, 3-C arom ), 114.62 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 242.9 Hz), 12.96 (s, CH 3 ) ppm.
C10H9F5NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 254.0599, 실측치 254.0622.
실시예 22
N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-3-( 트리플루오로메톡시 )아닐린 (II-22)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.06 g, 0.92 mL, 11.3 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (11 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (IV-9) (1 eq., 1 g, 0.76 mL, 5.65 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 22)을 갈색 오일로서 93% 수율로 수득하였다 (1.32 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.37 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.1 Hz), 7.04 - 6.99 (m, 4-CH arom ), 6.69 (d, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.9 Hz), 6.66 (s, 2-CH arom ), 6.03 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.5 Hz), 1.94 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -58.10 (s, OCF 3 ), -121.65 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 55.6 Hz).
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.80 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.0 Hz), 150.07 - 150.02 (m, 1-C arom + COCF3), 130.57 (s, 5-C arom ), 121.72 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 258.6 Hz), 117.37 (s, 4-C arom ), 117.00 (s, 6-C arom ), 114.68 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.2 Hz), 111.92 (s, 2-C arom ), 12.74 (s, CH 3 ) ppm.
C10H9F5NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 254.0599, 실측치 254.0583.
실시예 23
N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-4-( 트리플루오로메톡시 )아닐린 (II-23)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 2.12 g, 1.83 mL, 22.6 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (23 mL) 중의 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (IV-10) (1 eq., 2 g, 1.53 mL, 11.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-23)을 갈색 오일로서 91% 수율로 수득하였다 (2.59 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.22 (d, 2,6-CH arom , 3 J H -H = 8.6 Hz), 6.78 (d, 3,5-CH arom , 3 J H -H = 8.8 Hz), 6.03 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.6 Hz), 1.94 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -58.44 (s, OCF 3 ), -121.67 (dd, CHF 2 , 2 J F-H = 55.6, 4 J F-H = 2 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.54 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 147.21 (s, 1-C arom ), 146.39 (d, COCF3, 3 J C -F = 2 Hz), 122.10 (s, 2,6-C arom ), 120.76 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 256.7.0 Hz), 120.34 (s, 3,5-C arom ), 114.84 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 244.4 Hz), 12.38 (s, CH 3 ) ppm.
C10H9F5NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 254.0599, 실측치 254.0622.
실시예 24
3-N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-1- N,N -디메틸벤젠-1,3- 디아민 (II-24)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 959 mg, 0.83 mL, 10.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 1-N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드 (1 eq., 695 mg, 5.1 mmol) 및 수소화나트륨 (2.1 eq., 257.2 mg, 10.72 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 24)을 출발 물질 및 불순물과의 혼합물로 검은색 페이스트 (1.26 g)로 수득하였다. 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.21 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.2 Hz), 6.56 - 6.51 (m, 4-CH arom ), 6.13 - 6.08 (m, 2,6-CH arom ), 6.06 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.5 Hz), 2.95 (s, N(CH 3 ) 2 ), 1.96 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.31 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz) ppm.
C11H15F2N2 [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 213.1198, 실측치 213.1209.
실시예 25
4-N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-1- N,N -디메틸벤젠-1,4- 디아민 (II-25)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.38 g, 1.19 mL, 14.7 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 N,N-디메틸-1,4-벤젠디아민 (IV-11) (1 eq., 1 g, 0.92 mL, 7.35 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-25)을 황색 고체로서 94% 수율로 수득하였다 (1.46 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 6.77 (A 2 B 2 , 2,6-CH arom + 3,5-CH arom , 3 J H -H = 8.9 Hz, 쿠 = 27.76 Hz,), 6.05 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.9 Hz), 2.96 (s, N(CH 3 ) 2 ), 2.03 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -120.62 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.9 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 161.26 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.4 Hz), 148.61 (s, CN(CH3)2), 137.60 (s, 1-C arom ), 121.72 (s, 2,6-C arom ), 115.70 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 242.6 Hz), 112.84 (s, 3,5-C arom ), 40.83 (s, N(CH 3 ) 2 ), 12.74 (s, CH 3 ) ppm.
C11H15F2N2 [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 213.1198, 실측치 213.1214.
C11H14F2N2 (212)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 13.19, C 62.19, H 6.60, 실측치 N 13.22, C 61.99, H 6.68.
MP　: 80.5 - 82 ℃.
실시예 26
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-플루오로-2-메틸아닐린 (II-26)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 3.01 g, 2.59 mL, 32 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 3-플루오로-2-메틸아닐린 (IV-12) (1 eq., 2 g, 1.82 mL, 16 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 26)을 갈색 오일로서 90% 수율로 수득하였다 (2.88 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.16 - 7.13 (m, 4-CH arom ), 6.83 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.8 Hz), 6.41 (d, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.9 Hz), 6.10 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.5 Hz), 1.99 (d, Carom CH 3 , 4 J H-F = 2.0 Hz), 1.89 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -116.18 - -116.24 (m, F), -121.21 (dd, CHF 2 , 2 J F-H = 55.5, 4 J F-H = 2.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.50 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.0 Hz), 161.79 (d, CF, 1 J C -F = 244.3 Hz), 148.91 (d, 1-C arom , 3 J C -F = 7.8 Hz), 126.98 (d, 4-C arom , 2 J C -F = 9.8 Hz), 114.68 (s, 2-C arom ,), 114.55 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.0 Hz), 113.50 (d, 6-C arom , 4 J C -F = 3.1 Hz), 111.17 (d, 5-C arom , 3 J C -F = 23.0 Hz), 12.83 (s, CH 3 ), 9.02 (d, Carom CH 3 , 3 J C-F = 4.8 Hz) ppm.
C10H11F3N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 202.0838, 실측치 202.0866.
실시예 27
3-클로로-N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-메틸아닐린 (II-27)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 2.66 g, 2.29 mL, 28.2 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 3-클로로-2-메틸아닐린 (IV-13) (1 eq., 2 g, 1.71 mL, 14.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 27)을 갈색 오일로서 91% 수율로 수득하였다 (2.79 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.17 (dd, 4-CH arom , 3 J H -H = 8.0, 4 J H -H = 1.1 Hz), 7.10 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 6.52 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.7, 4 J H -H = 0.9 Hz), 6.11 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.5 Hz), 2.12 (s, Carom CH 3 ), 1.88 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.15 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.43 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 148.44 (s, 1-C arom ), 135.57 (s, CCl), 127.06 (s, 5-C arom ), 125.48 (s, 4-C arom ), 116.39 (s, 6-C arom ), 114.63 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.1 Hz), 113.56 (s, 2-C arom ), 14.26 (s, Carom CH 3 ), 12.89 (s, CH 3 ) ppm.
C10H11F2NCl [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 218.0543, 실측치 218.0557.
실시예 28
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)피리딘-3-아민 (II-28)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 2 g, 1.72 mL, 21.3 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 3-아미노피리딘 (1 eq., 1 g, 10.6 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 25 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 28)을 케톤 자가 축합으로부터의 화합물과의 혼합물로 갈색 오일로서 79% 수율로 수득하였다 (1.42 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.42 - 8.34 (m, 6-CH arom ), 8.08 (s, 2-CH arom ), 7.34 - 7.30 (m, 4-CH arom ), 7.15 -7.12 (m, 5-CH arom ), 6.04 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.4 Hz), 1.95 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.26 - -121.61 (m, CHF 2 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 165.62 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.1 Hz), 146.10 (s, 6-C arom ), 144.48 (s, 3-C arom ), 140.17 (s, 2-C arom ), 126.98 (s, 5-C arom ), 123.94 (s, 4-C arom ), 114.42 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 243.5 Hz), 13.03 (s, CH 3 ) ppm.
C8H9F2N2 [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 171.0728, 실측치 171.0726.
실시예 29
3- 클로로 -N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )아닐린 (II-29)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 5.9 g, 5.08 mL, 62.7 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (59 mL) 중의 3-클로로아닐린 (IV-14) (1 eq., 4 g, 3.33 mL, 31.4 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-29)을 케톤 자가 축합으로부터의 화합물 및 불순물과의 혼합물로 갈색 오일로서 수득하였다 (9.68 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.31 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.0 Hz), 7.16 (d, 4-CH arom , 3 J H -H = 8.1 Hz), 6.81 (t, 2-CH arom , 4 J H -H = 1.9 Hz), 6.68 (d, 6-CH arom , 3 J H-H = 7.9 Hz), 6.06 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.4 Hz), 1.97 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.46 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.76 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.0 Hz), 149.64 (s, 1-C arom ), 134.99 (s, CCl), 130.44 (s, 5-C arom ), 124.96 (s, 4-C arom ), 119.18 (s, 2-C arom ), 117.24 (s, 6-C arom ), 114.55 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.2 Hz), 12.87 (s, CH 3 ) ppm.
C9H9F2NCl [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 204.0386, 실측치 204.0367.
실시예 30
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (II-30)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 1.17 g, 1.01 mL, 12.4 mmol)을 분자체 (MS) 4 Å 존재하에 무수 디클로로메탄 (12 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (IV-15) (1 eq., 1 g, 0.767 mL, 6.21 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어, MS를 셀라이트상에서 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 30)을 케톤 자가 축합으로부터의 화합물과의 혼합물로 갈색 오일로서 93% 수율로 수득하였다 (1.47 g). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.49 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 7.8 Hz), 7.42 (d, 4-CH arom , 3 J H -H = 7.8 Hz), 7.03 (s, 2-CH arom ), 6.94 (d, 4-CH arom , 3 J H -H = 7.2 Hz), 6.05 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.5 Hz), 1.95 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -62.80 (s, CF 3 ), -121.44 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 165.21 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 148.91 (s, 1-C arom ), 131.84 (q, 3-C arom , 2 J C -F = 32.5 Hz), 129.96 (s, 5-C arom ), 124.03 (q, CF 3 , 1 J C -F = 272.3 Hz), 122.38 (s, 6-C arom ), 121.68 (q, 4-C arom , 3 J C -F = 3.8 Hz), 116.01 (q, 2-C arom , 3 J C -F = 4.0 Hz), 114.53 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.2 Hz), 12.78 (s, CH 3 ) ppm.
C10H9F5N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 238.0650, 실측치 238.0660.
실시예 31
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (II-31)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 583 mg, 0.503 mL, 6.21 mmol)을 무수 황산마그네슘 (MgSO4) 존재하에 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (IV-16) (1 eq., 500 mg, 0.386 mL, 3.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. MgSO4를 셀라이트에서 여과한 후, 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-31)을 출발 물질과의 혼합물로 갈색 오일로서 29% 수율로 수득하였다 (212 mg) (72% 전환율). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.63 (d, 3,5-CH arom , 3 J H -H = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2,6-CH arom , 3 J H -H = 8.2 Hz), 6.05 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.4 Hz), 1.93 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -62.13 (s, CF 3 ), -121.34 - -121.59 (m, CHF 2 ,) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.59 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.0 Hz), 151.64 (s, 1-C arom ), 126.64 (q, 3,5-C arom , 3 J C -F = 3.8 Hz), 124.30 (q, CF 3 , 1 J C -F = 271.6 Hz), 120.30 (q, 4-C arom , 2 J C -F = 32.6 Hz), 119.03 (s, 2,6-C arom ,), 114.49 (t, CHF 2 , 1 J C-F = 243.3 Hz), 12.97 (s, CH 3 ) ppm.
C10H9F5N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 238.0650, 실측치 238.0658.
실시예 32
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (II-32)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 583 mg, 0.503 mL, 6.21 mmol)을 무수 황산마그네슘 (MgSO4) 존재하에 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중의 2-(트리플루오로메틸)아닐린 (IV-17) (1 eq., 500 mg, 0.386 mL, 3.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. MgSO4를 셀라이트에서 여과한 후, 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 32)을 출발 물질과의 혼합물로 갈색 오일로서 40% 수율로 수득하였다 (291.5 mg) (83% 전환율). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.67 (d, 3-CH arom , 3 J H -H = 7.9 Hz), 7.52 (t, 5-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 7.23 (t, 4-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 6.72 (d, 6-CH arom , 3 J H-H = 7.9 Hz), 6.08 (t, CHF 2 , 2 J H-F = 55.4 Hz), 1.90 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -61.85 (s, CF 3 ),), -121.82 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 165.58 (t, CCHF2, 2 J C -F = 29.4 Hz), 146.98 (q, 1-C arom , 3 J C -F = 2.02 Hz), 132.87 (s, 5-C arom ), 126.77 (q, 3-C arom , 3 J C -F = 5.05 Hz), 124.50 (s, 4-C arom ), 123.67 (q, CF 3 , 1 J C -F = 273.0 Hz), 119.65 (q, 2-C arom , 2 J C -F = 31.3 Hz), 119.18 (s, 6-C arom ), 114.27 (t, CHF 2 , 1 J C -F = 243.3 Hz), 13.42 (s, CH 3 ) ppm.
C10H9F5N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 238.0650, 실측치 238.0654.
실시예 33
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-페닐아닐린 (II-33)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 562 mg, 0.485 mL, 5.98 mmol)을 무수 황산마그네슘 (MgSO4) 존재하에 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중의 2-아미노디페닐 (IV-18) (1 eq., 505 mg, 2.99 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. MgSO4를 셀라이트에서 여과한 후, 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II-33)을 미지 종과의 혼합물로 갈색 오일로서 수득하였다 (953.7 mg). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.42 - 7.23 (m, 3, 4, 5, 2',3',4',5',6'-CH arom ), 6.71 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.8, 4 J H -H = 1.0 Hz), 5.88 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.6 Hz), 1.64 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.61 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 163.53 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.8 Hz), 146.07 (s, 1-C arom ), 139.00 (s, 1'-C arom ), 132.02 (s, 2-C arom ), 131.44 - 123.83 (m, 3, 4, 5, 2',3',4',5',6'-C arom ,), 119.16 (s, 6-C arom ), 114.67 (t, CHF 2 , 1 J C -F =243.2 Hz), 13.40 (s, CH 3 ) ppm.
C15H14F2N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 246.1089, 실측치 246.1112.
실시예 34
N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-2-( 페닐설파닐 )아닐린 (II-34)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 489 mg, 0.422 mL, 5.2 mmol)을 무수 황산마그네슘 (MgSO4) 존재하에 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-(페닐설파닐)아닐린 (IV-19) (1 eq., 523 mg, 2.6 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. MgSO4를 셀라이트에서 여과한 후, 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 34)을 미지 종과의 혼합물로 갈색 오일로서 수득하였다 (796.1 mg). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.34 - 7.20 (m, 3, 2',3',4',5',6'-CH arom ), 7.09 (td, 4,5-CH arom , 3 J H -H = 7.65, 4 J H -H = 1.3 Hz), 6.69 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.8, 4 J H -H = 1.1 Hz), 6.01 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.5 Hz), 1.78 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -121.06 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 164.78 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 148.85 (s, 1-C arom ), 136.88 (s, 1'-C arom ), 134.64 (s, 2-C arom ), 132.37 - 127.42 (m, 3, 2',3',4',5',6'-C arom ), 126.57 (s, 5-C arom ), 125.43 (s, 4-C arom ), 118.87 (s, 6-C arom ), 114.45 (t, CHF 2 , 1 J C -F =243.3 Hz), 13.04 (s, CH 3 ) ppm.
C15H14F2NS [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 278.0810, 실측치 278.0781.
실시예 35
5-[(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )아미노]-1-나프톨 (II-35)
아르곤 분위기하에, 과량의 냉 1,1-디플루오로아세톤 (2 eq., 590 mg, 0.509 mL, 6.28 mmol)을 무수 황산마그네슘 (MgSO4) 존재하에 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중의 5-아미노-1-나프톨 (1 eq., 500 mg, 3.14 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. MgSO4를 셀라이트에서 여과한 후, 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (II- 35)을 자주색 고체로서 91% 수율로 수득하였다 (670 mg). 화합물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.01 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 7.45 (t, 7-CH arom , 3 J H -H = 8.0 Hz), 7.35 - 7.17 (m, 3,4-CH arom ), 6.84 (d, 2-CH arom , 3 J H-H = 7.3 Hz), 6.78 (d, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.2 Hz), 6.24 (t, CHF 2 , 2 J H -F = 55.6 Hz), 5.45 (s, OH), 1.91 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -120.84 (d, CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 165.18 (t, CCHF2, 2 J C -F = 28.9 Hz), 151.81 (s, 1-C arom ), 144.46 (s, 5-C arom ), 126.46 (s, C1-C-C8), 126.24 (s, 3-C arom ), 125.23 (s, C4-C-C5), 125.00 (s, 7-C arom ), 118.80 (s, 8-C arom ), 115.48 (s, 4-C arom ), 114.83 (t, CHF 2 , 1 J C -F == 243.3 Hz), 114.07 (s, 6-C arom ), 109.46 (s, 2-C arom ), 13.18 (s, CH 3 ) ppm.
C13H12F2NO [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 236.0881, 실측치 236.0909.
실시예 36
4-( 디플루오로메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-1)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 523 mg, 0.42 mL, 3.61 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 511 mg, 0.46 mL, 3.61 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-1) (1 eq., 562 mg, 3.01 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 1)을 황색 고체로서 62% 수율로 수득하였다 (458 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.33 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 8.16 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 7.93 (s, 3-CH arom ), 7.92 - 7.87 (m, 7-CH arom ), 7.80 (t, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 7.22 (t, 4- CHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.66 (s, CF 3 ), -115.53 (d, CHF 2 , 2 J F-H = 54.1 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 147.94 (q, 2-C arom , 2 J C -F = 35.3 Hz), 147.87 (t, C8-C-N), 140.33 (t, 4-C arom , 2 J C -F = 22.3 Hz), 131.39 (s, 7-C arom ), 131.29 (s, 8-C arom ), 130.06 (s, 6-C arom ), 125.09 (s, C5-C-C4), 123.44 (s, 5-C arom ,), 121.33 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F =275.73Hz), 114.14 (td, 3-C arom , 3 J C -F = 7.9, 3 J C -F = 2.1 Hz), 112.74 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.5 Hz) ppm.
C11H7F5N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 248.0493, 실측치 248.0520.
C11H6F5N (247)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.66, C 53.40, H 2.43, 실측치 N 5.73, C 53.83, H 2.58.
MP: 64 - 65.1 ℃.
실시예 37
2,4- 비스(디플루오로메틸)퀴놀린 (I-2)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 530 mg, 0.427 mL, 3.65 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 518 mg, 0.463 mL, 3.65 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-14) (1 eq., 515 mg, 3.04 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 2)을 황색 고체로서 77% 수율로 수득하였다 (537 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.23 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 8.14 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 7.92 (s, 3-CH arom ), 7.86 (t, 7-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 7.74 (t, 6-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 7.19 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 6.81 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -114.46 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.1 Hz), -115.16 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 152.70 (t, 2-C arom , 2 J C -F = 27.1 Hz), 147.80 (s, C8-C-N), 139.93 (t, 4-C arom , 2 J C -F = 22.2 Hz), 130.91 (s, 7-C arom ), 130.83 (s, 8-C arom ), 129.33 (s, 6-C arom ), 124.84 (s, C5-C-C4), 123.55 (s, 5-C arom ), 114.37 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.0 Hz), 114.32 - 114.17 (m, 3-C arom ), 113.13 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.2 Hz) ppm.
C11H7F4N (229)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 6.10, C 57.60, H 3.05, 실측치 N 6.20, C 57.56, H 2.96.
MP: 48.2 - 49.7 ℃.
실시예 38
4-( 디플루오로메틸 )-8- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-3)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 408 mg, 0.33 mL, 2.82 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 400 mg, 0.357 mL, 2.82 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 2-메톡시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-2) (1 eq., 510 mg, 2.35 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (10-25%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 3)을 황색 고체로서 88% 수율로 수득하였다 (575 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.97 (s, 5-CH arom ), 7.74 - 7.63 (m, 6,7-CH arom ), 7.21 (d, 3-CH arom , 4 J H -F = 7.8 Hz), 7.20 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 4.12 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.16 (s, CF 3 ), -116.17 (d, 4- CHF 2 , 2 J F-H = 54.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 156.58 (s, COCH3), 146.50 (q, 2-C arom , 2 J C -F = 35.7 Hz), 140.11 (t, 4-C arom , 2 J C -F = 22.2 Hz), 139.95 (s, C8-C-N), 130.74 (s, 6-C arom ), 126.43 (s, C5-C-C4), 121.40 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.2 Hz), 114.70 - 114.16 (m, 5-C arom + 7-C arom ), 112.55 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.5 Hz), 109.56 (s, 3-C arom ), 56.58 (s, CH 3 ) ppm.
C12H8F5NO (277)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.05, C 51.95, H 2.88, 실측치 N 5.16, C 51.92, H 2.74.
MP: 72.5 - 76.8 ℃.
실시예 39
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-8- 메톡시퀴놀린 (I-4)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 438 mg, 0.354 mL, 3.02 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 429 mg, 0.383 mL, 3.02 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-메톡시아닐린 (II-15) (1 eq., 502 mg, 2.52 mmol) 의 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (10-25%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 4)을 갈색 고체로서 72% 수율로 수득하였다 (473 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.94 (s, 5-CH arom ), 7.62 (d, 6,7-CH arom , 3 J H -H = 4.2 Hz), 7.31 - 7.02 (m, 3-CH arom + 4-CCHF 2 ), 6.88 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 51.4 Hz), 4.09 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -113.42 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 54.9 Hz), -115.88 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 156.17 (s, COCH3), 151.14 (t, 2-C arom , 2 J C -F = 27.7 Hz), 140.04 - 139.19 (m, 4-C arom + C8-C-N), 129.84 (s, 6-C arom ), 126.13 (s, C5-C-C4), 114.92 (s, 5-C arom ), 114.72 (t, 7-C arom, J = 7.9 Hz), 114.48 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.9 Hz), 112.85 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.1 Hz), 109.17 (s, 3-C arom ), 56.41 (s, CH 3 ) ppm.
C12H9F4NO (259)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.40, C 55.55, H 3.47, 실측치 N 5.35, C 55.30, H 3.51.
MP: 96.8 - 98.6 ℃.
실시예 40
4-( 디플루오로메틸 )-7- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-5)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 401 mg, 0.324 mL, 2.77 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 392 mg, 0.35 mL, 2.77 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-메톡시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-3) (1 eq., 500 mg, 2.3 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (10-25%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 5)을 연갈색 고체로서 64% 수율로 수득하였다 (407 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.00 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 9.3 Hz), 7.76 (s, 3-CH arom ), 7.57 (d, 8-CH arom , 4 J H -H = 2.6 Hz), 7.39 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H =9.3, 4JH -H =2.6 Hz), 7.14 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 3.97 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.74 (s, CF 3 ), -115.04 (d, 4- CHF 2 , 2 J F-H = 54.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 161.92 (s, COCH3), 150.09 (s, C8-C-N), 148.04 (q, 2-C arom, 2 J C -F = 35.2 Hz), 140.01 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.4 Hz), 124.36 (s, 5-C arom ), 123.61 (s, 6-C arom ), 121.26 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.2 Hz), 120.32 (t, C5-C-C4, 3 J C -F = 2.8 Hz), 112.86 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.4 Hz), 111.81 (td, 3-C arom, 3 J C -F = 8.0, 3 J C -F = 2.3 Hz), 108.56 (s, 8-C arom ), 55.91 (s, CH 3 ) ppm.
C12H8F5NO (277)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.05, C 51.95, H 2.88, 실측치 N 5.14, C 51.71, H 2.87.
MP: 83.4 - 87.2 ℃.
실시예 41
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-7- 메톡시퀴놀린 (I-6)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 441 mg, 0.356 mL, 3.04 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 431 mg, 0.386 mL, 3.04 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-메톡시아닐린 (II-16) (1 eq., 505 mg, 2.54 mmol)의 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (10-25%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 6)을 황색 고체로서 78% 수율로 수득하였다 (515 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.79 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 9.3 Hz), 7.57 (s, 3-CH arom ), 7.30 (d, 8-CH arom , 4 J H -H = 2.6 Hz), 7.14 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -H = 2.6 Hz), 6.94 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.4 Hz), 6.62 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.2 Hz), 3.79 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -114.79 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 54.4 Hz), -114.95 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 55.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 161.45 (s, COCH3), 152.86 (t, 2-C arom, 2 J C-F = 26.7 Hz), 149.83 (s, C8-C-N), 139.56 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.2 Hz), 124.33 (s, 5-C arom ), 122.45 (s, 6-C arom ), 119.77 (t, C5-C-C4, 3 J C -F = 2.8 Hz), 114.25 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 113.18 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.0 Hz), 111.89 - 111.70 (m, 3-C arom ), 108.24 (s, 8-C arom ), 55.60 (s, CH 3 ) ppm.
C12H9F4NO (259)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.40, C 55.55, H 3.47, 실측치 N 5.55, C 55.57, H 3.67.
MP: 55.4 - 56.9 ℃.
실시예 42
4-( 디플루오로메틸 )-6- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-7)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 402 mg, 0.325 mL, 2.78 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 394 mg, 0.352 mL, 2.78 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-메톡시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-4) (1 eq., 502 mg, 2.31 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (10-25%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 7)을 갈색 고체로서 85% 수율로 수득하였다 (543 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.16 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3 Hz), 7.85 (s, 3-CH arom ), 7.50 (dd, 7-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -H = 2.6 Hz), 7.29 (s, 5-CH arom ), 7.11 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 3.97 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.30 (s, CF 3 ), -115.95 (d, 4- CHF 2 , 2 J F-H = 54.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 160.35 (s, COCH3), 144.95 (q, 2-C arom, 2 J C-F = 35.4 Hz), 144.11 (s, C8-C-N), 138.21 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.1 Hz), 132.56 (s, 8-C arom ), 126.63 (s, C5-C-C4), 124.40 (s, 7-C arom ), 121.43 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 274.7 Hz), 114.59 (td, 3-C arom , 3 J C -F = 8.1, 3 J C -F = 2.3 Hz), 113.17 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C-F = 241.1 Hz), 101.06 (s, 5-C arom ), 55.88 (s, CH 3 ) ppm.
C12H8F5NO (277)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.05, C 51.95, H 2.88, 실측치 N 5.03, C 51.64, H 2.80.
MP: 105.9 - 108.2 ℃.
실시예 43
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-6- 메톡시퀴놀린 (I-8)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 442 mg, 0.357 mL, 3.05 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 432 mg, 0.386 mL, 3.05 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-메톡시아닐린 (II-17) (1 eq., 506 mg, 2.54 mmol)의 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (10-25%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 8)을 오렌지색 고체로서 71% 수율로 수득하였다 (468 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.15 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3 Hz), 7.90 (s, 3-CH arom ), 7.53 (dd, 7-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -H = 2.5 Hz), 7.36 (s, 5-CH arom ), 7.16 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.4 Hz), 6.85 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.2 Hz), 4.03 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -113.99 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.3 Hz), -115.52 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 159.77 (s, COCH3), 149.93 (t, 2-C arom, 2 J C-F = 27.0 Hz), 143.966 (s, C8-C-N), 138.02 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.0 Hz), 132.11 (s, 8-C arom ), 126.21 (s, C5-C-C4), 123.71 (s, 7-C arom ), 114.70 (tt, 3-C arom , 3 J C -F = 8.0, 3 J C -F = 1.8 Hz), 114.51 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.9 Hz), 113.57 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 240.8 Hz), 101.35 (s, 5-C arom ), 55.79 (s, CH 3 ) ppm.
C12H9F4NO (259)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.40, C 55.55, H 3.47, 실측치 N 5.43, C 55.24, H 3.30.
MP: 93.5 - 97.2 ℃.
실시예 44
4-( 디플루오로메틸 )-8- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-9)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 430 mg, 0.347 mL, 2.97 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 421 mg, 0.376 mL, 2.97 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 2-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-5) (1 eq., 507 mg, 2.47 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 9)을 연갈색 고체로서 70% 수율로 수득하였다 (466 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.99 (s, 3-CH arom ), 7.94 (d, 5-CH arom , 3 J H-H = 8.6 Hz), 7.76 (td, 6-CH arom , 3 J H -H = 8.2, 4 J H -F = 5.0 Hz), 7.63 - 7.55 (m, 7-CH arom ,), 7.20 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.64 (s, CF 3 ), -115.74 (d, 4- CHF 2 , 2 J F-H = 54.2 Hz), -119.97 (dd, F, 3 J F -H = 10.5, 4 J F -H = 5.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 158.51 (d, 8-C arom , 1 J C -F = 261.9 Hz), 147.96 (qd, 2-C arom , 2 J C -F = 34.4 Hz, 4 J C -F = 1.7 Hz), 140.33 (td, 4-C arom, 2 J C -F = 22.6, 4 J C -F = 2.9 Hz), 138.40 (d, C8-C-N, 2 J C -F = 12.2 Hz), 130.35 (d, 6-C arom, 3 J C -F = 8.1 Hz), 126.50 (s, C5-C-C4), 120.95 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.5 Hz), 119.25 (d, 5-C arom, 4 J C -F = 5.3 Hz), 115.90 (d, 7-C arom, 2 J C -F = 18.6 Hz), 115.20 (t, 3-C arom, 3 J C -F = 7.5 Hz), 112.48 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.9 Hz) ppm.
C11H5F6N (265)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.28, C 49.78, H 1.88, 실측치 N 5.44, C 50.00, H 1.95.
MP: 49.7 - 51.3 ℃.
실시예 45
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-8- 플루오로퀴놀린 (I-10)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 467 mg, 0.377 mL, 3.22 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 457 mg, 0.408 mL, 3.22 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-플루오로아닐린 (II-18) (1 eq., 502 mg, 2.68 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 정제한 후 표제 화합물 (I-10)을 1,1,5,5-테트라플루오로-4-((2-플루오로페닐)아미노)펜트-3-엔-2-온과의 혼합물 (3:1)로 황색 고체로서 39% 수율로 수득하였다 (466 mg) (I-10).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.00 (s, 3-CH arom ), 7.93 (d, 5-CH arom , 3 J H-H = 8.6 Hz), 7.73 - 7.68 (m, 6-CH arom ), 7.60 - 7.52 (m, 7-CH arom ), 7.17 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz), 6.86 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.8 Hz) ppm.
C11H7F5N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 248.0493, 실측치 248.0499.
실시예 46
4-( 디플루오로메틸 )-7- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-11)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 432 mg, 0.349 mL, 2.98 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 422 mg, 0.378 mL, 2.98 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-6) (1 eq., 509 mg, 2.48 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 11)을 황색 고체로서 62% 수율로 수득하였다 (405 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.19 (dd, 8-CH arom , 4 J H -H = 9.2, 3 J H -F = 5.7 Hz), 7.93 (dd, 5-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 2.3 Hz), 7.88 (s, 3-CH arom ,), 7.61 - 7.54 (m, 6-CH arom ,), 7.17 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.89 (s, CF 3 ), -105.57 - -105.66 (m, F), -114.89 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.0 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 163.84 (d, 7-C arom, 1 J C -F = 254.8 Hz), 149.36 (d, C8-C-N, 3 J C -F = 13.1 Hz), 149.09 (q, 2-C arom, 2 J C -F = 35.6 Hz), 140.60 (td, 4-C arom, 2 J C -F = 22.5, 5 J C -F = 1.4 Hz), 125.92 (d, 5-C arom, 3 J C -F = 9.8 Hz), 122.08 (s, C5-C-C4), 121.04 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.4 Hz), 120.77 (d, 6-C arom, 2 J C-F = 25.6 Hz), 114.89 (d, 8-C arom, 2 J C -F = 20.7 Hz), 113.92 - 113.16 (m, 3-C arom ), 112.81 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.8 Hz) ppm.
C11H5F6N (265)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.28, C 49.78, H 1.88, 실측치 N 5.36, C 49.88, H 1.77.
MP: 61.6 - 62.8 ℃.
실시예 47
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-7- 플루오로퀴놀린 (I-12)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 466 mg, 0.376 mL, 3.22 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 456 mg, 0.408 mL, 3.22 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-플루오로아닐린 (II-19) (1 eq., 501 mg, 2.68 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 12)을 황색 고체로서 70% 수율로 수득하였다 (464 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.17 (dd, 8-CH arom , 4 J H -H = 9.3, 3 J H -F = 5.7 Hz), 7.86 (s, 3-CH arom ), 7.84 (s, 5-CH arom ), 7.57 - 7.49 (m, 6-CH arom ), 7.14 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz), 6.78 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -106.41 - -106.96 (m, F), -114.43 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 54.2 Hz), -114.83 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 55.0 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 163.60 (d, 7-C arom, 1 J C -F = 253.6 Hz), 153.93 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.3 Hz), 149.21 (d, C8-C-N, 3 J C -F = 12.7 Hz), 140.17 (td, 4-C arom, 2 J C -F = 22.4, 5 J C -F = 1.1 Hz), 126.00 (d, 5-C arom, 3 J C -F = 9.8 Hz), 121.79 (d, C5-C-C4, 4 J C -F = 1.0 Hz), 119.91 (d, 6-C arom, 2 J C -F = 25.39 Hz), 114.54 (d, 8-C arom, 2 J C -F = 20.56 Hz), 114.12 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.9 Hz), 113.86 (m, 3-C arom ), 113.23 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.5 Hz) ppm.
C11H6F5N (247)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.66, C 53.41, H 2.43, 실측치 N 5.79, C 53.54, H 2.69.
MP: 73.2 - 74.6 ℃.
실시예 48
4-( 디플루오로메틸 )-6- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-13)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 428 mg, 0.346 mL, 2.96 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 419 mg, 0.374 mL, 2.96 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-7) (1 eq., 505 mg, 2.46 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 13)을 황색 고체로서 67% 수율로 수득하였다 (434 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.32 (dd, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 5.5 Hz), 7.93 (s, 3-CH arom ), 7.81 - 7.73 (m, 5-CH arom ), 7.67 - 7.66 (m, 7-CH arom ), 7.12 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.69 (s, CF 3 ), -105.80 (td, F, 3 J F -H = 8.6, 4 J F -H = 5.7 Hz), -115.61 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.1 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 162.40 (d, 6-C arom, 1 J C -F = 254.3 Hz), 147.31 (qd, 2-C arom, 2 J C -F = 35.7, 6 J C -F = 3.2 Hz), 145.05 (s, C8-C-N), 139.92 (td, 4-C arom, 2 J C -F = 22.5, 4 J C -F = 6.2 Hz), 133.96 (d, 8-C arom, 3 J C -F = 9.8 Hz), 126.06 (d, C5-C-C4, 3 J C -F = 10.7 Hz), 122.01 (d, 7-C arom, 2 J C -F = 26.0 Hz), 121.24 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.1 Hz), 115.17 - 115.02 (m, 3-C arom ), 112.74 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C-F = 237.4 Hz), 107.68 (d, 5-C arom, 2 J C -F = 24.1 Hz) ppm.
C11H6F6N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 266.0399, 실측치 266.0387.
MP: 68.2 - 69.8 ℃.
실시예 49
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-6- 플루오로퀴놀린 (I-14)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.5 eq., 465 mg, 0.375 mL, 3.2 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.51 eq., 457 mg, 0.408 mL, 3.22 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-플루오로아닐린 (II-20) (1 eq., 400 mg, 2.14 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 14)을 황색 고체로서 39% 수율로 수득하였다 (205 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.24 (dd, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 5.5 Hz), 7.92 (s, 3-CH arom ), 7.80 - 7.74 (m, 5-CH arom ), 7.65 - 7.60 (m, 7-CH arom ), 7.09 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz), 6.79 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -107.18 - -107.24 (m, F), -114.45 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.0 Hz), -115.17 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.2 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 162.01 (d, 6-C arom, 1 J C -F = 252.9 Hz), 152.09 (td, 2-C arom, 2 J C -F = 27.3, 6 J C -F = 3.1 Hz), 144.98 (s, C8-C-N), 139.56 (td, 4-C arom, 2 J C -F = 22.4, 4 J C -F = 6.1 Hz), 133.46 (d, 8-C arom, 3 J C -F = 9.6 Hz), 125.76 (d, C5-C-C4, 3 J C -F = 10.4 Hz), 121.43 (d, 7-C arom, 2 J C -F = 25.8 Hz), 115.28 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 7.8 Hz), 114.21 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.3 Hz), 110.78 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.0 Hz), 107.84 (d, 5-C arom, 2 J C -F = 24.0 Hz) ppm.
C11H6F5N (247)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.66, C 53.41, H 2.43, 실측치 N 5.67, C 53.42, H 2.57.
C11H7F5N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 248.0493, 실측치 248.0497.
MP: 68.7 - 71.2 ℃.
실시예 50
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-8-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린 (I-15)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.44 eq., 421 mg, 0.34 mL, 2.91 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.44 eq., 414 mg, 0.37 mL, 2.92 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (II-21) (1 eq., 512 mg, 2.02 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 15)을 황색 고체로서 39% 수율로 수득하였다 (244 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.11 (dd, 7-CH arom , 3 J H -H = 8.1, 4 J H -H = 1.4 Hz), 8.01 (s, 3-CH arom ), 7.76 - 7.75 (m, 5,6-CH arom ), 7.18 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.1 Hz), 6.85 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.8 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -57.55 (s, OCF 3 ), -114.12 (d, 2-CHF 2 , 2 J F -H = 54.9 Hz), -114.91 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 153.55 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 28.0 Hz), 146.06 (s, 8-C arom ), 141.11 (s, C8-C-N), 140.23 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.5 Hz), 128.98 (s, 5-C arom, ), 126.25 (s, C5-C-C4), 122.56 (s, 7-C arom, ), 122.14 (s, 6-C arom ), 120.47 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 259.6 Hz), 115.59 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 7.9 Hz), 114.29 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 112.98 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.7 Hz) ppm.
C12H6F7NO (313)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.47, C 45.98, H 1.92, 실측치 N 4.57, C 46.23, H 1.98.
MP: 59.4 - 60 ℃.
실시예 51
4-( 디플루오로메틸 )-7-( 트리플루오로메톡시 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-16)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 321 mg, 0.259 mL, 2.21 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 314 mg, 0.28 mL, 2.21 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-9) (1 eq., 500 mg, 1.84 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 16)을 황색 고체로서 36% 수율로 수득하였다 (219 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.24 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 9.3 Hz), 8.16 (s, 8-CH arom ), 7.94 (s, 3-CH arom ), 7.65 (dd, 6-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -H = 2.4 Hz), 7.18 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -57.88 (s, OCF 3 ), -67.89 (s, CF 3 ), -114.87 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.1 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 151 (s, 7-C arom ), 149.37 (q, 2-C arom, 2 J C-F = 35.8 Hz), 148.63 (s, C8-C-N), 140.65 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.6 Hz), 125.80 (s, 5-C arom ), 123.99 (s, 6-C arom ), 123.23 - 123.19 (m, C5-C-C4), 121.07 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 276.7 Hz), 120.55 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 260.0 Hz), 120.25 (s, 8-C arom ), 114.60 (td, 3-C arom , 3 J C -F = 8.0, 3 J C -F = 2.0 Hz), 112.72 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.0 Hz) ppm.
C12H5F8NO (331)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.23, C 43.48, H 1.51, 실측치 N 4.28, C 43.94, H 1.35.
MP: 36.3 - 37.8 ℃.
실시예 52
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-7-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린 (I-17)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 344 mg, 0.278 mL, 2.38 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 337 mg, 0.301 mL, 2.38 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (II-22) (1 eq., 501 mg, 1.98 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 17)을 연갈색 액체로서 71% 수율로 수득하였다 (440 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.08 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 9.2 Hz), 7.93 (s, 8-CH arom ), 7.79 (s, 3-CH arom ), 7.46 (d, 6-CH arom , 3 J H -H = 9.2 Hz), 7.03 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz), 6.69 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -58.14 (s, OCF 3 ), -114.72 (d, 2-CHF 2 , 2 J F -H = 54.1 Hz), -115.17 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.9 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 154.12 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.3 Hz), 150.58 (s, 7-C arom ), 148.46 (s, C8-C-N), 140.14 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.5 Hz), 125.76 (s, 5-C arom ), 123.13 (s, 6-C arom ), 122.95 (s, C5-C-C4), 120.58 (q, OCF 3 , 1 J C-F = 259.4 Hz), 120.02 (s, 8-C arom ), 114.72 (tt, 3-C arom , 3 J C -F = 8, 3 J C -F = 1.8 Hz), 114.04 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 113.12 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.4 Hz) ppm.
C12H6F7NO (313)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.47, C 45.98, H 1.92, 실측치 N 4.49, C 46.13, H 2.15.
실시예 53
4-( 디플루오로메틸 )-6-( 트리플루오로메톡시 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-18)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 344 mg, 0.278 mL, 2.38 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 315 mg, 0.282 mL, 2.22 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-(트리플루오로메톡시)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-10) (1 eq., 584 mg, 1.85 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 18)을 황색 고체로서 49% 수율로 수득하였다 (300.3 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.39 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3 Hz), 7.97 (s, 3,5-CH arom ), 7.77 (dd, 7-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -H = 1.9 Hz), 7.15 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -57.72 (s, OCF 3 ), -67.79 (s, CF 3 ), -115.31 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 53.9 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 149.50 (s, 6-C arom ), 148.41 (q, 2-C arom, 2 J C -F = 35.9 Hz), 146.02 (s, C8-C-N), 140.46 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.6 Hz), 133.66 (s, 8-C arom ), 125.52 (s, C5-C-C4), 125.35 (s, 7-C arom ), 121.12 (q, 2-CCF 3 , 1 J C-F = 276.4 Hz), 120.74 (q, OCF 3 , 1 J C -F = 260.6 Hz), 115.36 (td, 3-C arom , 3 J C -F = 8.0, 3 J C -F = 2.1 Hz), 113.97 (s, 5-C arom ), 112.67 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.0 Hz) ppm.
C12H5F8NO (331)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.23, C 43.48, H 1.51, 실측치 N 4.20, C 43.77, H 1.83.
MP: 42.2 - 43.8 ℃.
실시예 54
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-6-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린 (I-19)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.5 eq., 429 mg, 0.347 mL, 2.96 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.51 eq., 422 mg, 0.378 mL, 2.98 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (II-23) (1 eq., 500 mg, 1.98 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 19)을 황색 고체로서 58% 수율로 수득하였다 (361 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.30 (d, 8-CH arom, 3 J H -H = 9.3 Hz), 7.96 - 7.95 (m, 3,5-CH arom ), 7.73 (dd, 7-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -H = 1.8 Hz), 7.13 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 56.0 Hz), 6.80 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -57.71 (s, OCF 3 ), -114.67 (d, 2-CHF 2 , 2 J F -H = 55.0 Hz), -114.88 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.1 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 153.23 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.5 Hz), 148.97 (s, 6-C arom ), 146.01 (s, C8-C-N), 140.06 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.5 Hz), 133.17 (s, 8-C arom ), 125.23 (s, C5-C-C4), 124.89 (s, 7-C arom ), 120.59 (q, OCF 3 , 1 J C-F = 259.2 Hz), 115.64 - 115.49 (m, 3-C arom ), 114.32 (s, 5-C arom ), 114.08 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.6 Hz), 113.09 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 240.0 Hz) ppm.
C12H6F7NO (313)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.47, C 45.98, H 1.92, 실측치 N 4.49, C 46.35, H 2.07.
MP: 47.5 - 48.2 ℃.
실시예 55
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )- N,N -디메틸퀴놀린-7- 아민 (I-20)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 410 mg, 0.331 mL, 2.83 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 401 mg, 0.358 mL, 2.83 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-1-N,N-디메틸벤젠-1,3-디아민 (II-24) (1 eq., 500 mg, 2.36 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 20)을 갈색 고체로서 15% 수율로 수득하였다 (98.2 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.94 (d, 5-CH arom, 3 J H -H = 9.4 Hz), 7.55 (s, 8-CH arom ), 7.29 (dd, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.4, 4 J H -H = 2.7 Hz), 7.21 (d, 3-CH arom, J = 2.7 Hz), 7.08 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.6 Hz), 6.72 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.4 Hz), 3.13 (s, N-(CH 3 ) 2 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -114.59 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 54.6 Hz), -114.89 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 55.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 152.95 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 26.5 Hz), 151.69 (s, 7-C arom ), 150.03 (s, C8-C-N), 139.30 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 23.9 Hz), 124.08 (s, 5-C arom ), 118.49 (s, 8-C arom ), 116.98 (s, C5-C-C4), 114.56 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 264.0 Hz), 113.54 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 240.8 Hz), 109.73 (tt, 3-C arom , 3 J C -F = 8.0, 3 J C -F = 2.2 Hz), 107.26 (s, 6-C arom ), 40.38 (s, N-(CH 3 ) 2 ) ppm.
C13H12F4N2 (272)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 10.20, C 57.30, H 4.41, 실측치 N 10.06, C 57.26, H 4.41.
MP: 83.7 - 84.7 ℃.
실시예 56
4-( 디플루오로메틸 )- N,N -디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-6- 아민 (I-21)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 378 mg, 0.305 mL, 2.61 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 369 mg, 0.33 mL, 2.61 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 1-N,N-디메틸-4-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)벤젠-1,4-디아민 (II-11) (1 eq., 500 mg, 2.17 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 21)을 황색 고체로서 37% 수율로 수득하였다 (235 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.07 (d, 8-CH arom, 3 J H -H = 9.5 Hz), 7.75 (s, 3-CH arom ), 7.43 (dd, 7-CH arom, 3 J H -H = 9.5, 4 J H -H = 2.8 Hz), 7.07 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H-F = 54.5 Hz), 6.84 (s, 5-CH arom ), 3.14 (s, N-(CH 3 ) 2 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -66.90 (s, CF 3 ), -117.13 (d, 4- CHF 2 , 2 J F-H = 54.7 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 150.28 (s, 6-C arom ), 143.01 - 141.69 (m, 2-C arom + C8-C-N), 136.12 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 21.6 Hz), 131.80 (s, 8-C arom ), 127.25 (t, C5-C-C4, 3 J C -F = 2.5 Hz), 121.98 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 274.0 Hz), 120.46 (s, 7-C arom ), 114.48 (td, 3-C arom , 3 J C -F = 8.2, 3 J C -F = 2.3 Hz), 113.29 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C-F = 240.4 Hz), 98.92 (s, 5-C arom ), 40.46 (s, N-(CH 3 ) 2 ) ppm.
C13H11F5N2 (290)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 9.65, C 53.75, H 3.79, 실측치 N 9.42, C 53.55, H 3.81.
MP: 107.5 - 108.4 ℃.
실시예 57
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )- N,N -디메틸퀴놀린-6- 아민 (I-22)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 410 mg, 0.331 mL, 2.83 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 401 mg, 0.358 mL, 2.83 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-1-N,N-디메틸벤젠-1,4-디아민 (II-25) (1 eq., 500 mg, 2.36 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 22)을 오렌지색 고체로서 14% 수율로 수득하였다 (91.9 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.01 (d, 8-CH arom, 3 J H -H = 9.4 Hz), 7.76 (s, 3-CH arom ), 7.42 (dd, 7-CH arom, 3 J H -H = 9.5, 4 J H -H = 2.7 Hz), 7.07 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H-F = 54.6 Hz), 6.90 (s, 5-CH arom ), 6.75 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.5 Hz), 3.14 (s, N-(CH 3 ) 2 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -113.38 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.5 Hz), -116.67 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.6 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 149.96 (s, 6-C arom ), 147.42 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 26.8 Hz), 141.73 (s, C8-C-N), 136.29 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 21.5 Hz), 131.36 (s, 8-C arom ), 126.89 (s, C5-C-C4), 120.03 (s, 7-C arom ), 114.90 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 239.9 Hz), 114.64 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 8.1 Hz), 113.69 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C-F = 241.4 Hz), 99.55 (s, 5-C arom ), 40.53 (s, N-(CH 3 ) 2 ) ppm.
C13H12F4N2 (272)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 10.20, C 57.30, H 4.41, 실측치 N 10.09, C 56.86, H 4.40.
MP: 115.6 - 116.9 ℃.
실시예 58
4-( 디플루오로메틸 )-7- 플루오로 -8- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-23)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 0.799 g, 0.644 mL, 5.5 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 0.781 g, 0.698 mL, 5.5 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-플루오로-2-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-12) (1 eq., 1.76 g, 4.59 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 23)을 황색 고체로서 38% 수율로 수득하였다 (488.4 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.99 (dd, 5-CH arom, 3 J H -H = 9.0, 4 J H -F = 5.9 Hz), 7.88 (s, 3-CH arom ), 7.54 (t, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.0 Hz), 7.17 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H-F = 54.2 Hz), 2.75 (d, CH 3 , 4 J H -F = 2.6 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.78 (s, CF 3 ), -108.31 - -108.46 (m, F), -114.94 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.2 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 161.60 (d, 7-C arom, 1 J C -F = 250.2 Hz), 148.47 - 147.14 (m, 2-C arom + C8-C-N), 140.54 (td, 4-C arom, 2 J C -F = 22.3, 5 J C -F = 1.8 Hz), 123.79 (d, 8-C arom, 2 J C -F = 16.2 Hz), 122.26 (d, C5-C-C4 + 5-C arom, 3 J C -F = 10.3 Hz), 121.32 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.3 Hz), 120.25 (d, 6-C arom, 2 J C -F = 27.2 Hz), 113.49 - 112.94 (m, 3-C arom ), 112.84 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.6 Hz), 9.38 (d, CH 3 , 3 J C -F = 3.7 Hz) ppm.
C12H8F6N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 280.0555, 실측치 280.0570.
MP: 78.7 - 79.4 ℃.
실시예 59
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-7- 플루오로 -8- 메틸퀴놀린 (I-24)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 0.865 g, 0.698 mL, 5.96 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 0.847 g, 0.756 mL, 5.96 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-플루오로-2-메틸아닐린 (II-26) (1 eq., 1 g, 4.97 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 24)을 황색 고체로서 76% 수율로 수득하였다 (990 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.96 (dd, 5-CH arom, 3 J H -H = 9.0, 4 J H -F = 5.9 Hz), 7.86 (s, 3-CH arom ), 7.47 (t, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.0 Hz), 7.13 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H-F = 54.3 Hz), 6.81 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.1 Hz), 2.71 (d, CH 3 , 4 J H -F = 2.5 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -109.41 (ddd, F, 3 J H -F = 8.4, 4 J H -F = 5.6, 4 J CH3 -F = 2.7 Hz), -114.20 (d, 2- CHF 2 , 2 J H -F = 55.1 Hz), -114.56 (d, 4- CHF 2 , 2 J H-F = 54.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 161.37 (d, 7-C arom, 1 J C -F = 249.1 Hz), 152.53 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.5 Hz), 148.08 (d, C8-C-N, 3 J C -F = 10.1 Hz), 140.19 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 21.5 Hz), 123.23 (d, 8-C arom, 2 J C -F = 16.1 Hz), 122.36 (d, 5-C arom, 3 J C -F = 10.2 Hz), 121.85 (s, C5-C-C4), 119.38 (d, 6-C arom , 2 J C -F = 27.0 Hz), 114.58 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.2 Hz), 113.12 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 113.12 (s, 3-C arom ), 9.34 (d, CH 3 , 4 J H -F = 3.8 Hz) ppm.
C12H8F5N (261)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.36, C 55.13, H 3.06, 실측치 N 5.26, C 55.13, H 3.22.
MP: 87.7 - 89 ℃.
실시예 60
7- 클로로 -4-( 디플루오로메틸 )-8- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-25)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 0.742 g, 0.599 mL, 5.12 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 0.726 g, 0.648 mL, 5.12 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-클로로-2-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-13) (1 eq., 2.01 g, 4.26 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 25)을 베이지색 무정형 고체로서 38% 수율로 수득하였다 (485 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.93 - 7.91 (m, 5-CH arom + 3-CH arom ), 7.74 (d, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.1 Hz), 7.17 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz), 2.93 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.78 (s, CF 3 ), -115.12 (d, 4- CHF 2 , 2 J F-H = 54.1 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 147.53 (q, 2-C arom, 2 J C -F = 35.8 Hz), 147.44 (s, C8-C-N), 140.63 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.3 Hz), 137.44 (s, 7-C arom ), 137.10 (s, 8-C arom ), 131.35 (s, 6-C arom ), 121.50 (s, 5-C arom ), 121.27 (q, 2-CCF 3 , 1 J C-F = 275.3 Hz), 119.32 (s, C5-C-C4), 113.93 - 113.73 (m, 3-C arom ), 112.70 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.7 Hz), 14.91 (s, CH 3 ) ppm.
C12H7F5NCl (295)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.73, C 48.70, H 2.36, 실측치 N 4.62, C 48.82, H 2.55.
실시예 61
7- 클로로 -2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-8- 메틸퀴놀린 (I-26)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 0.821 g, 0.662 mL, 5.66 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 0.804 g, 0.717 mL, 5.66 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-클로로-N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-메틸아닐린 (II-27) (1 eq., 1.03 g, 4.72 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 26)을 무색 고체로서 75% 수율로 수득하였다 (977 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.89 - 7.88 (m, 5-CH arom + 3-CH arom ), 7.67 (d, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.1 Hz), 7.13 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 6.80 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.1 Hz), 2.88 (s, CH 3 ) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -114.17 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.1 Hz), -114.75 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 152.34 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.6 Hz), 147.27 (s, C8-C-N), 140.27 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.2 Hz), 136.83 (s, 7-C arom ), 136.57 (s, 8-C arom ), 130.56 (s, 6-C arom ), 123.48 (s, C5-C-C4), 121.65 (s, 5-C arom ), 114.52 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.3 Hz), 113.97 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 7.9 Hz), 113.08 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 14.84 (s, CH 3 ) ppm.
C12H8F4NCl (277)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.04, C 51.86, H 2.88, 실측치 N 4.92, C 52.02, H 3.03.
MP: 58.9 - 59.5 ℃.
실시예 62
7- 클로로 -2,4- 비스(디플루오로메틸)퀴놀린 (I-27)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 4.28 g, 3.45 mL, 29.5 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 4.18 g, 3.73 mL, 29.5 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 3-클로로-N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-29) (1 eq., 5 g, 24.6 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 27)을 무색 고체로서 45% 수율로 수득하였다 (2.93 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.20 (d, 8-CH arom, 4 J H -H = 2.1 Hz), 8.07 (d, 5-CH arom, 3 J H -H = 9.0 Hz), 7.88 (s, 3-CH arom ), 7.67 (dd, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.0, 4 J H -H = 2.1 Hz), 7.12 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.2 Hz), 6.77 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -114.58 - -114.87 (m, 2- CHF 2 + 4-CHF 2 ) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 153.83 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.3 Hz), 148.27 (s, C8-C-N), 140.12 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.4 Hz), 137.12 (s, 7-C arom ), 130.33 (s, 6-C arom ), 129.71 (s, 8-C arom ), 124.95 (s, 5-C arom ), 123.13 (s, C5-C-C4), 114.58 (tt, 3-C arom , 3 J C -F = 8, 3 J C -F = 1.8 Hz), 114.09 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.9 Hz), 113.08 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.5 Hz) ppm.
C11H6F4NCl (263)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.31, C 50.12, H 2.29, 실측치 N 5.23, C 50.00, H 2.29.
MP: 90.2 - 91 ℃.
실시예 63
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-28)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 0.694 g, 0.56 mL, 4.79 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 0.679 g, 0.606 mL, 4.79 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (II-30) (1 eq., 0.946 g, 3.99 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 28)을 무색 고체로서 28% 수율로 수득하였다 (328.5 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.56 (s, 8-CH arom ), 8.31 (d, 5-CH arom, 3 J H-H = 8.9 Hz), 8.02 (s, 3-CH arom ), 7.93 (d, 6-CH arom, 3 J H -H = 8.7 Hz), 7.19 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.1 Hz), 6.82 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.9 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -63.10 (s, CF 3 ), -114.71 (d, 2- CHF 2 , 2 J F-H = 56.4 Hz), -114.81 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.8 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 154.19 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.5 Hz), 146.86 (s, C8-C-N), 140.20 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.6 Hz), 132.69 (q, 7-C arom, 2 J C -F = 33.7 Hz), 128.43 (s, 8-C arom ), 126.15 (s, C5-C-C4), 125.08 (s, 5-C arom ), 124.85 (s, 6-C arom ), 123.54 (q, 7-CCF 3 , 1 J C -F = 272.4 Hz), 116.20 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 7.6 Hz), 114.02 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.3 Hz), 112.98 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.5 Hz) ppm.
C12H6F7N (297)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.71, C 48.50, H 2.04, 실측치 N 4.74, C 48.35, H 2.10.
MP: 39.7 - 40 ℃.
실시예 64
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-29)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 241 mg, 0.195 mL, 1.66 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 236 mg, 0.211 mL, 1.66 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (II-31) (1 eq., 328 mg, 1.39 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 29)을 회색 고체로서 23% 수율로 수득하였다 (93.9 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.46 (s, 5-CH arom ), 8.37 (d, 8-CH arom, 3 J H-H = 8.9 Hz), 8.04 (dd, 7-CH arom, 3 J H -H = 8.9, 4 J H -H = 1.8 Hz), 8.00 (s, 3-CH arom ), 7.20 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.0 Hz), 6.82 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.9 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -62.70 (s, CF 3 ), -114.48 (d, 2- CHF 2 , 2 J F-H = 54.0 Hz), -114.98 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.9 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 154.90 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.4 Hz), 148.77 (s, C8-C-N), 141.09 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.5 Hz), 132.14 (s, 8-C arom ), 131.11 (q, 6-C arom, 2 J C -F = 33.1 Hz), 126.76 (q, 7-C arom, 3 J C -F = 2.9 Hz), 123.95 (t, C5-C-C4, 3 J C -F = 2.5 Hz), 123.65 (q, CF 3 , 1 J C -F = 272.9 Hz), 121.81 (s, 5-C arom ), 115.71 (tt, 3-C arom , 3 J C -F = 7,6, 3 J C -F = 2,2 Hz), 113.94 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 243.4 Hz), 112.93 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.9 Hz) ppm.
C12H6F7N (297)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.71, C 48.50, H 2.04, 실측치 N 4.78, C 48.51, H 2.17.
MP: 57.7 - 58.3 ℃.
실시예 65
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-8- 페닐퀴놀린 (I-30)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 500 mg, 0.403 mL, 3.45 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 489 mg, 0.437 mL, 3.45 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-페닐아닐린 (II-33) (1 eq., 704 mg, 2.87 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 30)을 무색 고체로서 28% 수율로 수득하였다 (248.9 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.16 (dd, 5-CH arom, 3 J H -H = 8.5, 4 J H -H 1.5 Hz), 8.00 (s, 3-CH arom ), 7.92 (dd, 7-CH arom, 3 J H -H = 7.2, 4 J H -H = 1.3 Hz), 7.85 - 7.77 (m, 6-CH arom, ), 7.76 - 7.70 (m, 5'-CH arom ), 7.58 - 7.45 (m, 6'-CH arom ), 7.24 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 6.74 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -113.70 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.1 Hz), -114.97 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.3 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 152.18 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.8 Hz), 145.30 (s, C8-C-N), 142.28 (s, 1'-C arom ), 140.04 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.0 Hz), 138.65 (s, 8-C arom ), 131.61 (s, 7-C arom ), 131.02 (s, 3',5'-C arom ), 129.09 (s, 6-C arom ), 128.06 (s, 2',6'-C arom ), 127.84 (s, 4'-C arom ), 125.29 (s, C5-C-C4), 122.83 (s, 5-C arom ), 114.68 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 240.9 Hz), 114.17 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 8.0 Hz), 113.25 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz) ppm.
C1H11F4N (305)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.59, C 66.89, H 3.63, 실측치 N 4.71, C 66.99, H 3.70.
MP: 58.6 - 59.5 ℃.
실시예 66
2,4- 비스 ( 디플루오로메틸 )-8-( 페닐설파닐 )퀴놀린 (I-31)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 313 mg, 0.253 mL, 2.16 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 307 mg, 0.274 mL, 2.16 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-(페닐설파닐)아닐린 (II-34) (1 eq., 500 mg, 1.8 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 31)을 무색 고체로서 52% 수율로 수득하였다 (308,7 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 7.99 (s, 3-CH arom ), 7.82 (d, 5-CH arom, 3 J H-H = 8.4 Hz), 7.66 (dd, 2',6'-CH arom, 3 J H -H = 6.4, 4 J H -H = 3.0 Hz), 7.53 - 7.49 (m, 3',4',5'-CH arom, ), 7.47 (t, 6-CH arom, 3 J H -H = 8.0 Hz), 7.17 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.3 Hz), 7.06 (d, 7-CH arom, 3 J H -H = 7.6 Hz), 6.89 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.9 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -113.66 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.0 Hz), -115.22 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.2 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 151.47 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.7 Hz), 143.85 (s, C8-C-N), 143.02 (s, 8-C arom ), 140.20 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.2 Hz), 136.16 (s, 2',6'-C arom ), 130.89 (s, 1'-C arom ), 130.11 (s, 3',5'-C arom ), 129.64 (s, 4'-C arom ), 129.33 (s, 6-C arom ), 126.16 (s, 7-C arom ), 125.13 (s, C5-C-C4), 119.37 (s, 5-C arom ), 114.86 (t, 3-C arom , 3 J C -F = 7.9 Hz), 114.31 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz), 112.87 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.4 Hz).
C17H11F4NS (337)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.15, C 60.53, H 3.29, 실측치 N 4.22, C 60.60, H 3.36.
MP: 109.9 - 110.7 ℃.
실시예 67
2,4- 비스(디플루오로메틸)벤조[h]퀴놀린 -7-올 (I-32)
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (TFEDMA)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 TFEDMA (1.2 eq., 370 mg, 0.298 mL, 2.55 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 362 mg, 0.323 mL, 2.55 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 5-[(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)아미노]-1-나프톨 (II-35) (1 eq., 500 mg, 2.13 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-20%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 32)을 갈색 고체로서 51% 수율로 수득하였다 (321.7 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.90 (d, 10-CH arom, 3 J H -H = 8.3 Hz), 8.39 (d, 5-CH arom, 3 J H -H = 9.4 Hz), 8.04 (s, 3-CH arom ), 7.93 (d, 6-CH arom, 3 J H -H = 9.4 Hz), 7.61 (t, 9-CH arom, 3 J H -H = 8.0 Hz), 7.25 (t, 4-CCHF 2 , 2 J H -F = 54.4 Hz), 7.11 (d, 8-CH arom, 3 J H -H = 7.6 Hz), 6.92 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.3 Hz), 5.43 (s, OH) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -113.93 (d, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.3 Hz), -114.96 (d, 4- CHF 2 , 2 J F -H = 54.4 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 151.71 (s, 7-C arom ), 151.27 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.2 Hz), 146.29 (s, C10C-C-N), 139.47 (t, 4-C arom, 2 J C -F = 22.2 Hz), 132.81 (s, C5-C-C4 + C10-C-CN), 128.23 (s, 9-C arom ), 124.51 (s, 5-C arom ), 123.57 (s, C7-C-C6), 118.94 (s, 6-C arom ), 117.77 (s, 10-C arom ), 114.73 (tt, 3-C arom , 3 J C -F = 7.6, 3 J C -F = 2.2 Hz), 114.60 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.0 Hz), 113.24 (s, 5-C arom ), 113.06 (t, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 242.4 Hz) ppm.
C15H9F4NO (295)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.74, C 61.02, H 3.07, 실측치 N 4.82, C 60.87, H 3.14.
MP: 139.5 - 141.2 ℃.
실시예 68
4-[ 클로로(플루오로)메틸 ]-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-33)
N,N-디에틸-2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸아민 (야로벤코 시약 (Yarovenko's reagent)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 야로벤코 시약 (1.2 eq., 868 mg, 0.73 mL, 3.21 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 454 mg, 0.41 mL, 3.21 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-1) (1 eq., 500 mg, 2.67 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 33)을 연황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다 (402 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.32 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 8.4 Hz), 8.13 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 7.95 (s, 3-CH arom ), 7.92 - 7.88 (m, 7-CH arom ), 7.81 - 7.77 (m, 6-CH arom ), 7.66 (d, 4-CHFCl, 2 J H -F = 48.9 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.65 (s, CF 3 ), -138.75 (d, 4-CHFCl, 2 J F -H = 48.9 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 148.02 (q, 2-C arom , 2 J C -F = 35.4 Hz), 147.88 (s, C8-C-N), 143.82 (d, 4-C arom , 2 J C -F = 21.1 Hz), 131.40 (s, 7-C arom ), 131.31 (s, 8-C arom ), 129.82 (s, 6-C arom ), 124.03 (d, C5-C-C4, 2 J C -F = 3.6 Hz), 123.08 (s, 5-C arom ), 121.34 (q, 2-CCF 3 , 1 J C -F = 275.4 Hz), 113.04 (dq, 3-C arom , 3 J C -F = 9.9, 3 J C -F = 2.0 Hz,), 96.75 (d, 4-CCHFCl, 1 J C -F = 244.6 Hz) ppm.
C11H6F4NCl (263)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 5.31, C 50.07, H 2.27, 실측치 N 5.11, C 50.19, H 2.65.
C11H7F4NCl [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 264.0198, 실측치 264.0231.
MP: 49.4 - 50.4 ℃.
실시예 69
4-[ 클로로(플루오로)메틸 ]-2-( 디플루오로메틸 )퀴놀린 (I-34)
N,N-디에틸-2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸아민 (야로벤코 시약)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 야로벤코 시약 (1.2 eq., 673 mg, 0.56 mL, 3.55 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 503.8 mg, 0.45 mL, 3.55 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-14) (1 eq., 500 mg, 2.96 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 34)을 갈색 고체로서 78% 수율로 수득하였다 (567 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.02 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 7.88 (d, 5-CH arom , 3 J H -H = 8.5 Hz), 7.75 (s, 3-CH arom ), 7.62 (t, 7-CH arom , 3 J H -H = 7.7 Hz), 7.51 - 7.42 (m, 7-CH arom + 4-CCHFCl), 6.65 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.1 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -114.5 (dd, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.2 Hz, 4 J F-H = 3 Hz), -138.0 (d, 4-CHFCl, 2 J F -H = 49 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 152.63 (t, 2-C arom , 2 J C -F = 27 Hz), 147.69 (s, C8-C-N), 143.25 (d, 4-C arom , 2 J C -F = 21 Hz), 130.80 (s, 7-C arom ), 130.70 (s, 8-C arom ), 128.96 (s, 6-C arom ), 123.68 (d, C5-C-C4, 3 J C -F = 3.6 Hz), 123.06 (s, 5-C arom ), 114.33 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.3 Hz), 113.0 (dt, 3-C arom , 3 J C -F = 9.6, 3 J C -F = 1.9 Hz), 97.08 (d, 4-CCHFCl, 1 J C -F = 244.3 Hz) ppm.
C11H8F3NCl [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 246.0292, 실측치 246.0312.
실시예 70
4-[ 클로로(플루오로)메틸 ]-6- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-35)
N,N-디에틸-2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸아민 (야로벤코 시약)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 야로벤코 시약 (1.2 eq., 803 mg, 0.675 mL, 2.97 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 420 mg, 0.376 mL, 2.97 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-7) (1 eq., 507 mg, 2.47 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 정제한 후 표제 화합물 (I- 35)을 비환식 화합물인 1-클로로-1,5,5,5-테트라플루오로-4-((4-플루오로페닐)아미노)펜트-3-엔-2-온과 7:1 비의 혼합물로 수득하였다.
수율: 35% (by 19F NMR).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.32 (dd, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 5.5 Hz), 7.94 (s, 3-CH arom ), 7.75 (dd, 5-CH arom , 3 J H -F = 9.4, 4 J H -H = 2.7 Hz), 7.65 (ddd, 7-CH arom , 3 J H -F = 9.4, 4 J H -F = 7.9, 4 J H -H = 2.7 Hz), 7.54 (d, 4-CCHFCl, 2 J H -F = 48.7 Hz) ppm.
실시예 71
4-[ 클로로(플루오로)메틸 ]-2-( 디플루오로메틸 )-6- 플루오로퀴놀린 (I-36)
N,N-디에틸-2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸아민 (야로벤코 시약)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 야로벤코 시약 (1.2 eq., 710 mg, 0.597 mL, 2.62 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 372 mg, 0.332 mL, 2.62 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-4-플루오로아닐린 (II-20) (1 eq., 409 mg, 2.19 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 36)을 갈색 액체로서 3% 수율로 수득하였다 (17 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.26 (dd, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 5.5 Hz), 7.94 (s, 3-CH arom ), 7.77 (dd, 5-CH arom , 3 J H -F = 9.6, 4 J H -H = 2.7 Hz), 7.63 (ddd, 7-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 8.0, 4 J H -H = 2.7 Hz), 7.53 (d, 4-CCHFCl, 2 J H -F = 48.9 Hz), 6.80 (t, 2-CCHF 2 , 2 J H -F = 55.0 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -106.78 - -106.84 (m, F), -114.49 (dd, 2- CHF 2 , 2 J F -H = 55.0, 4 J F -H = 2.9 Hz), -137.65 (d, 4-CHFCl, 2 J F -H = 48.7 Hz) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 161.61 (d, 6-C arom, 1 J C -F = 253.2 Hz), 152.11 (t, 2-C arom, 2 J C -F = 27.1 Hz), 144.94 (s, C8-C-N), 143.01 (dd, 4-C arom, 2 J C -F = 20.9, 4 J C -F = 6.2 Hz), 133.56 (d, 8-C arom, 3 J C -F = 9.7 Hz), 128.42 (s, C5-C-C4), 121.43 (d, 7-C arom, 2 J C -F = 25.8 Hz), 114.11 (t, 2-CCHF 2 , 1 J C -F = 241.0 Hz), 114.10 (d, 3-C arom , 3 J C -F = 8.8 Hz), 107.65 (d, 5-C arom, 2 J C -F = 24.1 Hz), 97.09 (d, 4-CCHF 2 , 1 J C -F = 244.8 Hz) ppm.
C11H7F4NCl [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 264.0198, 실측치 264.0198.
실시예 72
4-(1,2,2,2- 테트라플루오로에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-37)
N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필아민 (이시카와 시약 (Ishikawa's reagent))을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 이시카와 시약 (1.2 eq., 1172 mg, 0.95 mL, 3.26 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.2 eq., 462 mg, 0.41 mL, 3.26 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-1) (1 eq., 508 mg, 2.71 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 (I- 37)을 연갈색 고체로서 14% 수율로 수득하였다 (112 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.32 (d, 8-CH arom , 3 J H -H = 8.4 Hz), 7.99 - 7.97 ( m, 5-CH arom + 3-CH arom ), 7.89 (t, 7-CH arom , 3 J H -H = 8.4 Hz), 7.78 (t, 6-CH arom , 3 J H -H = 8.3 Hz), 6.46 (dq, 4- CHFCF 3 , 2 J H -F = 43.9, 3 J H -F = 5.5 Hz) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3; CFCl3) δ = -67.72 (s, 2-CF 3 ), -77.25 (dd, 4-CHFCF 3 , 3 J F -F = 13.1, 3 J F -H = 5.8 Hz), -198.87 (dq, 4-CHFCF 3 , 2 J F -H = 44.3, 3 J F -F = 12.8 Hz).ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 147.72 (q, 2-C arom , 2 J C -F = 35.4 Hz), 147.51 (s, C8-C-N), 137.94 (d, 4-C arom , 2 J C -F = 19.1 Hz), 131.34 (s, 7-C arom ), 131.16 (s, 8-C arom ), 130.06 (s, 6-C arom ), 125.89 (d, C5-C-C4, 2 J C -F = 3.7 Hz), 122.72 (s, 5-C arom ), 121.91 (q, 4-CHFCF 3 , 1 J C -F = 282.6 Hz), 121.68 (q, 2-CCF 3 , 1 J C-F = 282.6 Hz), 115.77 (d, 3-C arom , 3 J C -F = 10.4 Hz), 85.41 (dq, 4-CCHFCF3, 1 J C -F = 189.9, 2JC -F = 36.1 Hz) ppm.
C12H6F7N (297)에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 (%) N 4.71, C 48.45, H 2.02, 실측치 N 4.71, C 48.80, H 2.32.
C11H7F7N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 298.0461, 실측치 298.0462.
MP: 58 - 58.8 ℃.
실시예 73
6- 플루오로 -4-(1,2,2,2- 테트라플루오로에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (I-38)
N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필아민 (이시카와 시약)을 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중 이시카와 시약 (1.2 eq., 1050 mg, 0.854 mL, 2.92 mmol)의 용액 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.21 eq., 416 mg, 0.372 mL, 2.93 mmol)를 첨가하여 활성화시키고, 15 분동안 교반하였다. 이어 건조된 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-플루오로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아닐린 (II-7) (1 eq., 498 mg, 2.43 mmol) 용액을 주사기를 통해 이 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 펜탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0-5%)를 사용하여 정제한 후 표제 화합물 (I- 38)을 비환식 화합물인 1,1,1,2,6,6,6-헵타플루오로-5-((4-플루오로페닐)아미노)헥스-4-엔-3-온과 1:3 비의 혼합물로 수득하였다. 수율은 결정되지 않았다; 갈색 오일 64.7 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3; Me4Si) δ = 8.35 (dd, 8-CH arom , 3 J H -H = 9.3, 4 J H -F = 5.5 Hz), 7.97 (s, 3-CH arom ), 7.72 - 7.65 (m, 5-CH arom ), 7.64 - 7.62 (m, 7-CH arom ), 6.33 (dq, 4- CHFCF 3 , 2 J H -F = 43.8, 3 J H -F = 5.4 Hz) ppm.
C12H6F8N [M + H]에 대한 HRMS (ESI positive): 계산치 316.0367, 실측치 316.0375.

Claims (5)

  1. 화학식 (II)의 케티민을 루이스 산 (Lewis Acid)의 존재하에 화학식 (III)의 플루오로알킬아미노 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00006

    Figure pct00007

    Figure pct00008

    상기 식에서,
    R1은 C1-5-할로알킬, 아릴이고,
    R2는 C1-5-할로알킬, C2-6-할로알킬할로알콕시이고,
    R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-5-알킬, 할로겐, C1-5-할로알콕시, C1-6-알콕시, 아릴, C1-4-디알킬아미노, C1-6-티오알킬, 티오아릴로부터 선택되거나, 또는
    R4R5는 함께 환형 (annulated) 페닐을 형성하고
    X는 F 또는 Cl이고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 CH2F, CF2H, CF3, C2F5이고,
    R2는 CF2H, CF3, CFHCl, CF3CFH, CFHOCF3이고,
    R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3O, N(CH3)2, 페닐, C1-6-티오알킬, C6-10- 티오아릴. C1-6-알콕시, 아릴, C1-4-디알킬아미노로부터 선택되거나, 또는
    R4R5는 함께 환형 페닐을 형성하고,
    X는 F이고,
    R6, R7은 각각 독립적으로 CH3, C2H5로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 CF2H, CF3이고,
    R2는 CF2H, CFHCl, CF3CFH이고,
    R3은 H, F, CF3, CF3O, N(CH3)2이고,
    R4는 H, F, Cl, OCH3, OCF3, N(CH3)2, CF3이거나, 또는
    R4R5는 함께 환형 페닐을 형성하고,
    R5는 H, OCH3, F, OCF3, CH3, 페닐, 티오페닐이고,
    X는 F이고,
    R6, R7은 각각 독립적으로 CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스산이 BF3인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오로알킬아미노 시약 (III)을 먼저 BF3 또는 AlCl3과 반응시킨 후, 화학식 (II)의 화합물을 물질에 첨가하거나 용매에 용해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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