TW201908294A - 製備２，３，４－三取代喹啉之方法 - Google Patents

製備２，３，４－三取代喹啉之方法

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賽吉 帕札諾科
尚 皮耶 沃斯
佛瑞德里克 雷洛克斯
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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本發明關於自酮亞胺及鹵烷基胺基試劑製備2,3,4-三取代喹啉之方法。

Description

製備2,3,4-三取代喹啉之方法
本發明關於自酮亞胺及鹵烷基胺基試劑製備2,3,4-三取代喹啉之方法。
喹啉為醫藥品及農化品重要的前驅物[(a)J.Sloop之J.Phys.Org.Chem.,2009,22,110-117；(b)A.R.Surrey和H.F.Hammer之J.Am.Chem.Soc.,1946,68,113-116；(c)W.Jonhson和B.G.Buetl之J.Am.Chem.Soc.,1952,74,4513-4516；(d)J.Mulero,G.Martinez,J.Oliva,S.Cermeno,J.M.Cayuela,P.Zafrilla,A.Martinez-Cacha和A.Barba之Food Chem,2015,180,25-31]。
自β-二酮及苯胺開始的庫姆斯(Combes)反應為合成喹啉之重要方法(Chem.Ber.,1896,29,2456)。然而，庫姆斯反應對製備在位置2及4上含有全鹵烷基之喹啉僅具有有限的重要性。J.Sloop等人(J.Fluorine Chem.,2002,118,135-147)說明使用苯胺及氟化β-二酮於多磷酸中的庫姆斯合成之應用。通常經由克萊森(Claisen)縮合製備之氟化β-二酮難以取得。尤其在氟化β-二酮的情況中，此反應的產率相當低且高揮發性產物非常難分離。而且，在庫姆斯條件下環化不對稱β-二酮導致區域異構物的形成(參見J.Sloop等人之J.Fluorine Chem.,2002,118,135-147)。另外，自含有多磷酸之反應混合物分離喹啉產生大量的含磷廢物。Fallia等人於最近說明製備在位置3上沒有取代基的2,4-二取代喹啉之方法(參見：F.Aribi等人之Org.Chemistry.Front,2016,3,1392-1415)。
依照上文所述之先前技術，本發明的目的係提供使用可輕易取得的起始材料製備2,3,4-三取代喹啉之有效的區域選擇性方法，得到在位置2及/或4上攜有鹵烷基取代基之喹啉衍生物。
上述目的係以製備式(Ia)之喹啉衍生物之方法達成， 其中R1 為C1-C6-鹵烷基或C1-C6-烷基，R2 為-(C=O)OR5，R3 為C1-C6-鹵烷基或-C1-C6-鹵烷基-C1-C6-鹵烷氧基，R4 為H或鹵素，及R5 為C1-C6-烷基，該方法包含步驟(a)將式(II)之烯胺 其中基團係如上文所定義，與式(III)之鹵烷基胺基試劑(較佳為氟烷基胺基試劑) 其中X 為F或Cl， R6和R7 各自獨立地選自C1-C6-烷基及C3-C8-環烷基，在路易士酸的存在下反應。
較佳為式(Ia)、(II)及(III)化合物，其中R1 為CH2F、CF2H、CF3、C2F5或CH3，R3 為CF2H、CF3、CFHCl、CFHCF3或CFHOCF3，R4 係選自H及鹵素，R5 為-C2H5或-CH3，X 為F，R6、R7 各自獨立地選自CH3及C2H5。
最佳為式(Ia)、(II)及(III)化合物，其中R1 為CF2H、CF3或CH3，R3 為CF2H、CFHCl或CFHOCF3，R4 為H或Cl，R5 為C2H5，X 為F，R6、R7 為CH3。
一般定義
在上式给出之符號的定義中，使用通常代表下列取代基之共同術語：鹵素：氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴，及更佳為氟或氯。
C1-C6-烷基：具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。此定義亦適用於成為複合取代基的一部分 之烷基，例如-NH-C(=O)O-C1-C6-烷基，除非別處另有其他定義，例如鹵烷基。
C1-C6-烷氧基：具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基，例如(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基及1,2-二甲基丙氧基。此定義亦適用於成為複合取代基的一部分之-C1-C6-烷氧基，例如-C1-C6-鹵烷基-C1-C6-鹵烷氧基，除非別處另有其他定義。
C3-C8-環烷基：具有3至8個碳環成員的單環飽和烴基，例如(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。
C1-C6-鹵烷基：具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基(如上文所指出)，其中在該等基團中的一些或全部的氫原子可經如上文指出之鹵素原子取代，例如(但不限於)-C1-C3-鹵烷基，諸如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基。此定義亦適用於成為複合取代基的一部分之鹵烷基，例如-C1-C6-鹵烷基-C1-C6-鹵烷氧基，除非別處另有其他定義。
C1-C6-鹵烷氧基：具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(如上文所指出)，其中在該等基團中的一些或全部的氫原子可經如上文指出之鹵素原子取代，例如(但不限於)-C1-C3-鹵烷氧基，諸如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基及1,1,1-三氟丙-2-氧基。此定義亦適用於成為複合取代基的一部分之鹵烷氧基，例如-C1-C6-鹵烷基-C1-C6-鹵烷氧基，除非別處另有其他定義。
方法說明 該方法係於流程1中例證：
式(Ia)之喹啉衍生物(具有R2=-(C=O)O-R5之式(I)化合物)之製備係藉由將式(II)之烯胺與式(III)之氟烷基胺基試劑在路易士酸的存在下反應(步驟a)。具有R2=-COOH(Ib)、-NH-C(=O)O-C1-C6-烷基(Ic)、-NH2(Id)或-CN(Ie)之式(I)化合物可藉由如下修飾取代基R2而獲得：式(Ia)化合物可藉助於習知的皂化方法而進一步轉化成式(Ib)化合物，例如使用氫氧化物水溶液，諸如NaOH或KOH(步驟b)。
式(Ib)之羧酸可藉助於習知的胺甲酸酯合成方法而進一步轉化成式(Ic)化合物，例如使用庫爾提斯(Curtius)反應(步驟c)。
另一選擇地，式(Ib)之羧酸可藉助於庫爾提斯反應及添加水而直接轉化成式(Id)化合物(步驟c’)。
式(Ic)化合物可藉由分裂N-烷氧基羰基而進一步轉化成式(Id)化合物，其係根據本技術中已知的方法(步驟d，參見例如WO 2006/081289)。
式(Id)化合物可藉助於使用亞硝酸酯(諸如亞硝酸-C1-C4-烷酯)及CuCN (步驟e)之山德邁耳(Sandmeyer)反應而進一步轉化成式(Ie)化合物。反應較佳地使用乙腈作為溶劑進行。
烯胺(II)可藉由苯胺(IV)與乙醯乙酸酯(V)縮合而製得，其係根據下列中所揭示之文獻程序：(a)L.Troisi等人之Tetrahedron,2013,69,3878-3884；(b)I.V.Kutovaya等人之Eur.J.Org.Chem.,2015,30,6749-6761；(c)S.Prakash等人之J.Fluorine Chem.,2007,128,587-594。
式(III)之氟烷基胺基試劑係於市場取得或當場製備，例如自式-NHR6R7之胺及鹵烯烴。
在根據本發明之方法較佳的具體實例中，將氟烷基胺基試劑(III)先與路易士酸[LA](較佳為BF3、AlCl3、SbCl5、SbF5或ZnCl2，更佳為BF3或AlCl3)反應(參見流程3)，且接著將式(II)化合物添加至物質中或溶解在適合的溶劑中(參考WO 2008/022777)。
尤其較佳以BF3作為路易士酸。可使用成為氣體或在醚或乙腈中成為溶液/複合物的BF3。
根據本發明之方法，將1至2莫耳，較佳為1至1.5莫耳，最佳為1至1.2莫耳式(III)化合物與1莫耳式(II)化合物反應。
(I)之環化及形成係在0℃至+80℃之溫度下，較佳在+20℃至+70℃之溫度下，更佳在+30℃至+70℃之溫度下及在標準的壓力下完成，若必要時在酸的存在下，較佳為H2SO4。
反應時間不重要，且可根據批組大小於相對寬的範圍內選擇。
適合的溶劑為例如脂族、非脂族或芳族烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴類，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，諸如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、甲基三級戊醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，諸如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；醯胺類，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺；亞碸類，諸如二甲基亞碸，或碸類，諸如環丁碸。特別優先選擇為例如THF、乙腈類、醚類、甲苯、環己烷或甲基環己烷，且最特別優先選擇為例如乙腈、THF、乙腈、醚或二氯甲烷。
在反應結束之後，例如移除溶劑及產物係基於快速層析術之純化而分離。
一般程序 式(II)化合物之合成 4,4-二氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.a)
在氬氣氛圍下，將4,4-二氟乙醯乙酸乙酯溶液(1當量，8.43毫升，64.4毫莫耳)在乾燥劑(例如4Å MS)的存在下添加至無水二氯甲烷(DCM)(110毫升)中的苯胺(1當量，5.87毫升，64.4毫莫耳)中。接著將反應混合物在室溫下攪拌4小時。接著在矽藻土上濾出乾燥劑且以醚清洗。將過濾物在減壓下濃縮且以快速層析術使用乙酸乙酯(AcOEt)於戊烷中的混合物(2-98%)純化，以提供成為無色油的最終化合物(II.a)，36%產率(5.63克)。化合物可 直接使用而無需任何進一步的純化以避免其在矽膠管柱上降解。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=9.93(s,1H,NH),7.36(t, 3 J H-H =7.8Hz,2H,C3,5H),7.22(t, 3 J H-H =7.4Hz,1H,C4H),7.15(d, 3 J H-H =7.6Hz,2H,C2,6H),6.21(t, 2 J H-F =53.3Hz,1H,CHF2),5.26(s,1H,C=CH),4.20(q, 3 J H-H =7.1Hz,2H,OCH 2 CH3),1.31(t, 3 J H-H =7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-117.33(dd, 2 J F-H =53.3, 4 J F-H =1.8Hz,CHF2)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=170.31(s,CO),151.37(t, 2 J C-F =23.2Hz,CCHF2),138.00(s,C1),129.61(s,C3,5),126.19(s,C4),124.83(s,C2,6),109.51(t, 1 J C-F =241.5Hz,CHF2),86.73(t, 3 J C-F =7.0Hz,C=CCHF2),59.88(s,CH 2 CH3),14.49(s,CH2 CH 3 )。HRMS(ESI正離子)C12H14F2NO2[M+]：計算值242.0987，實測值242.0972。
4,4,4-三氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.b)
將4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(1當量，1.58毫升，10.7毫莫耳)與苯胺(1當量，0.98毫升，10.7毫莫耳)之混合物在乙酸(1當量，0.615毫升，10.7毫莫耳)中回流3小時。將反應混合物以添加的碳酸氫鈉(NaHCO3)飽和溶液淬滅，以醚萃取，經硫酸鈉乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。將粗製物以管柱層析術使用AcOEt於庚烷中的混合物(2-98%)純化，以提供成為無色油的最終化合物(II.b)，19%產率(530毫克)。以NMR分析觀察到亞胺-烯胺的兩種形式，然而，亞胺形式不穩定且快速降解成烯胺形式。烯胺形式1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=9.84(s,1H,NH),7.37-7.30(m,2H,C3,5H),7.28-7.22(m,1H,C4H),7.21-7.17(m,2H,C2,6H),5.35(s,1H,C=CH),4.22(q, 3 J H-H =7.1Hz,2H,OCH 2 CH3),1.32(t, 3 J H-H =7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-63.33(s,CF3)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=169.81(s,CO),147.29(q, 2 J C-F =31.4Hz,CCF3),138.50(s,C1),129.08(s,C3,5),126.76(s,C4),126.13(q, 5 J C-F =1.5Hz,C2,6),120.37(q, 1 J C-F =277.4Hz,CF3), 88.67(q, 3 J C-F =5.4Hz,C=CCF3),60.26(s,CH 2 CH3),14.44(s,CH2 CH 3 )ppm。亞胺形式1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.40-7.32(m,2H,C3,5H),7.20-7.14(m,1H,C4H),6.88-6.82(m,2H,C2,6H),4.15(q, 3 J H-H =7.0Hz,2H,OCH 2 CH3),3.41(s,2H,N=CCH 2 )，1.24(t, 3 J H-H =7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-72.64(s,CF3)ppm。
3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.c)
在氬氣氛圍下，將3-氧代丁酸乙酯溶液(1當量，8.14毫升，64.4毫莫耳)在乾燥劑(例如4Å MS)的存在下添加至無水DCM(110毫升)中的苯胺(1當量，5.87毫升，64.4毫莫耳)中。接著將反應混合物在室溫下攪拌24小時。接著在矽藻土上濾出乾燥劑且以醚清洗。獲得成為棕色油的所欲化合物(II.c)，95%產率(12.6克)。化合物直接使用而無需任何進一步的純化以避免其在矽膠管柱上降解。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=10.38(s,1H,NH),7.36-7.28(m,2H,C3,5H),7.19-7.12(m,1H,C4H),7.11-7.06(m,2H,C2,6H),4.69(m,1H,C=CH),4.15(q, 3 J H-H =7.1Hz,2H,OCH 2 CH3),2.00(m,3H,CH3),1.29(t, 3 J H-H =7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=170.35(s,CO),158.85和158.83(d,iso1-iso2,CCH3),139.34(s,C1),129.03(s,C3,5),124.86(s,C4),124.34和124.32(d,iso1-iso2,C2,6),86.10(s,C=CCH3),58.69(s,CH 2 CH3),20.25和20.24(d,iso1-iso2,CH3),14.57(s,CH2 CH 3 )ppm。
3-[(4-氯苯基)胺基]-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(II.d)
在氬氣氛圍下，將過量4,4-二氟乙醯乙酸乙酯(2當量，10.4克，8.16毫升，62.3毫莫耳)在乾燥劑(例如4Å MS)的存在下添加至無水DCM(56毫升)中的對-氯苯胺(1當量，3.98克，31.2毫莫耳)中。接著將反應混合物在室溫下攪拌21小時。接著在矽藻土上濾出乾燥劑且以醚清洗。將過濾物在減壓下濃縮且使用而無需任何進一步的純化。估計約75%之純度。獲得成為棕色油狀混合物的所欲化合物(II.d)，90%(7.73克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=9.85(s,1H,NH),7.31(d, 3 J H-H =8.7Hz,2H,C3,5H),7.09(d, 3 J H-H =8.6Hz,2H,C2,6H),6.15(t, 2 J H-F =53.3Hz,1H,CHF2),5.25(s,1H,C=CH),4.20(q, 3 J H-H =7.1Hz,2H,OCH 2 CH3),1.31(t, 3 J H-H =7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-116.93(dd, 2 J F-H =53.3, 4 J F-H =1.2Hz)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=170.22(s,CO),150.88(t, 2 J C-F =22.9Hz,CCHF2),136.71(s,C4),131.80(s,C1),129.70(s,C3,5),126.15(s,C2,6),109.81(t, 1 J C-F =242.0Hz,CHF2),87.87(t, 3 J C-F =7.2Hz,C=CCHF2),60.06(s,CH 2 CH3),14.47(s,CH2 CH 3 )ppm。HRMS(ESI正離子)C12H13ClF2NO2[M+]：計算值276.0597，實測值276.0605。
式(III’)化合物之合成 四氟硼酸 N-(2-氯-1,2-二氟亞乙基)- N-甲基甲銨(III’.a)
將1-氯-1,2,2-三氟乙烯(1當量，0.195毫升，2.58毫莫耳)在舒倫克(Schlenk)裝置中於氬氣下及-78℃下液化。在-78℃下經由注射器緩慢地添加在THF中的二甲基胺2M(1當量，2M，1.29毫升，2.58毫莫耳)。在5分鐘之後，將冷水浴以水浴代替且將混合物攪拌15分鐘。經由注射器添加三氟化硼合二乙醚(BF3‧Et2O)(1當量，0.328毫升，2.59毫莫耳)且將反應混合物攪拌30分鐘。接著添加無水DCM以沈澱鹽。(在聚合的情況中，添加無水乙腈(MeCN)溶解混合物)。根據1H NMR分析，估計(III’.a)之產率為99%(589毫克)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH=7.16(d, 2 J H-F =48.8Hz, 1H,CHFCl),2.97 and 2.87(2 * s,6H,N(CH3)2 +)ppm。19F NMR(376MHz,DMSO)δF=-144.34(d, 2 J F-H =48.8Hz,CHFCl),-148.03(s,CF),-148.08(s,BF4 -)ppm。
在水解之後，對應的醯胺之13C NMR分析：
13C NMR(126MHz,DMSO)δC=163.20(d, 2 J C-F =23.9Hz,CO),91.52(d, 1 J C-F =244.8Hz,CHFCl),36.26和35.70(2 * s,CH3)ppm。
四氟硼酸 N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)- N-甲基甲銨(III’.b)
參見下文合成化合物(Ia-3)及(Ia-6)之第一步驟。
步驟a：式(Ia)化合物之合成 2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-1)
在氬氣氛圍下，將1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙-1-胺(TFEDMA)溶液以添加在無水MeCN(50毫升)中的TFEDMA(1.2當量，3.26毫升，27.9毫莫耳)之溶液中的BF3‧Et2O(1.2當量，3.53毫升，27.9毫莫耳)活化且攪拌15分鐘。接著將無水MeCN(50毫升)中的4,4-二氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.a)(1當量，5.6克，23.2毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至此混合物中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。在減壓下移除MeCN且將反應混合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-5%)純化，以提供成為無色固體的最終化合物(Ia-1)，89%產率(6.24克)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.40(dd, 3 J H-H =8.6, 5 J H-F =1.4Hz,1H,C5H), 8.23(d, 3 J H-H =8.4Hz,1H,C8H),7.88(ddd, 3 J H-H1 =8.4, 3 J H-H4 =7.0, 4 J H-H2 =1.2Hz,1H,C6H),7.76(ddd, 3 J H-H2 =8.3, 3 J H-H3 =7.0, 4 J H-H1 =1.0Hz,1H,C7H),7.19(t, 2 J H-F =52.9Hz,1H,C4 CHF 2 ),6.93(t, 2 J H-F =54.6Hz,1H,C2 CHF 2 ),4.53(q, 3 J H-H =7.2Hz,2H,OCH 2 CH3),1.44(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-109.64(dd, 2 J F-H =53.0, 5 J F-H =2.0Hz,C4 CHF 2 ),-115.25(d, 2 J F-H =54.6Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=165.32(s,CO),148.26(t, 2 J C-F =25.3Hz,C2),147.56(s,C4 CC5),137.17(t, 2 J C-F =23.3Hz,C4),131.84(s,C6),130.80(s,C8),129.99(s,C7),125.43(t, 4 J C-F =3.7Hz,C5),124.21(t, 3 J C-F =6.6Hz,C3),123.57(s,C8 CN),114.08(t, 1 J C-F =242.4Hz,C2 CHF 2 ),112.93(t, 1 J C-F =241.4Hz,C4 CHF 2 ),63.30(s,CH 2 CH3),14.03(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2988-2901(Csp3H),1721(C=O酯)。C14H11F4NO2(301)：計算值(%)N 4.65,C 55.82,H 3.68，實測值N 4.63,C 55.86,H 3.78。MP：65.5-66.7℃。
4-(氯氟甲基)-2-(二氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-2)
在氬氣氛圍下，將無水MeCN(8.40毫升)中的4,4-二氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.a)(1當量，1.56克，3.87毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至無水MeCN(8.40毫升)中的N-(2-氯-1,2-二氟亞乙基)-N-甲基甲銨四氟硼酸(III.a)(1.30當量，1.19克，5.2毫莫耳)之溶液中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。在減壓下移除MeCN且將反應混合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-5%)純化，以提供成為黃色油的最終化合物(Ia-2)，85%產率(1.04克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.48(d, 3 J H-H =8.6Hz,1H,C5H),8.23(d, 3 J H-H =7.9Hz,1H,C8H),7.88(ddd, 3 J H-H1 =8.4, 3 J H-H4 =6.9, 4 J H-H2 =1.3Hz,1H,C6H),7.77(ddd, 3 J H-H2 =8.4, 3 J H-H3 =6.9, 4 J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.62(d, 2 J H-F =48.6Hz,1H,C4 CHFCl),6.93(t, 2 J H-F =54.6Hz,1H,C2 CHF 2 ),4.61-4.44(m,2H,OCH 2 CH3),1.45(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H, OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-115.30(d, 2 J F-H =54.6Hz,C2 CHF 2 ),-133.91(d, 2 J F-H =48.6Hz,C4 CHFCl)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=165.40(s,CO),148.30(t, 2 J C-F =25.2Hz,C2),147.71(s,C4 CC5),140.20(d, 2 J C-F =21.2Hz,C4),131.77(s,C6),131.02(s,C8),129.71(s,C7),125.43(d, 4 J C-F =5.7Hz,C5),123.07(s,C8 CN),122.10(d, 3 J C-F =5.3Hz,C3),114.03(t, 1 J C-F =244.1Hz,C2 CHF 2 ),96.76(d, 1 J C-F =244.6Hz,C4 CHFCl),63.26(s,CH 2 CH3),14.04(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2987-2907(Csp3H),1727(C=O酯)。C14H11F3ClNO2(317)：計算值(%)N 4.41,C 52.93,H 3.49，實測值N 4.32,C 52.63,H 3.59。
2-(二氟甲基)-4-(氟(三氟甲氧基)甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-3)
將1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙烯(1當量，0.8毫升，7.23毫莫耳)在舒倫克裝置中於氬氣下及-78℃下液化。在-78℃下經由注射器緩慢地添加在THF中的二甲基胺2M(1當量，2M，3.62毫升，7.24毫莫耳)。在5分鐘之後，將冷水浴以水浴代替且將混合物攪拌15分鐘。經由注射器添加BF3‧Et2O(1當量，0.92毫升，7.26毫莫耳)且將反應混合物攪拌30分鐘。估計所欲化合物四氟硼酸N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-N-甲基甲銨(III.b)之產率為85%且直接提交至下一步驟。在氬氣氛圍下，將無水MeCN(8.40毫升)中的4,4-二氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(Ia-3)(1當量，1.56克，3.87毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至無水MeCN(8.40毫升)中的四氟硼酸N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-N-甲基甲銨(III.b)(1.57當量，1.7克，6.1毫莫耳)之溶液中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。在減壓下移除MeCN且將反應混合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-20%)純化，以提供成為無色固體的最終化合物(I.c)，97%產率(1.38克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.41(d, 3 J H-H =8.6Hz,1H,C5H),8.23(d, 3 J H-H =8.4Hz,1H,C8H),7.93-7.82(m,1H,C7H),7.82-7.67(m, 1H,C6H),7.28(d, 2 J H-F =54.8Hz,1H,C4 CHFOCF 3 ),6.95(t, 2 J H-F =54.6Hz,1H,C2 CHF 2 ),4.61-4.45(m,2H,OCH 2 CH3),1.44(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-59.39(d, 4 J F-F =4.9Hz,C4CHFOCF 3 ),-114.33- -116.46(m,A2B2,△ν=485.13Hz,C2 CHF 2 ),-120.55(dqd, 2 J F-H =54.9, 4 J F-F =4.8, 5 J F-H =2.1Hz,C4 CHFOCF3)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=165.28(s,CO),148.35(t, 2 J C-F =25.3Hz,C2),147.68(s,C8 CN),136.42(d, 2 J C-F =24.1Hz,C4),131.91(s,C7),130.87(s,C8),130.02(s,C6),125.63(d, 4 J C-F =4.9Hz,C5),123.97(d, 3 J C-F =6.2Hz,C3),123.46(s,C4 CC5),121.08(qd, 1 J C-F =262.6, 3 J C-F =1.7Hz,C4CHFOCF 3 ),114.05(t, 1 J C-F =244.1Hz,C2 CHF 2 ),103.11(dq, 1 J C-F =232.2, 3 J C-F =3.9Hz,C4 CHFOCF3),63.42(s,CH 2 CH3),13.90(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2991-2943(Csp3H),1727(C=O酯)。C15H11F6NO3(367)：計算值(%)N 3.81,C 49.06,H 3.02，實測值N 3.74,C 49.23,H 3.18。MP：43.3-44.8℃。
6-氯-2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸酯(Ia-4)
在氬氣氛圍下，將TFEDMA溶液以添加在無水MeCN(9毫升)中的TFEDMA(1.2當量，0.58毫升，4.96毫莫耳)之溶液中的BF3‧Et2O(1.2當量，0.628毫升，4.96毫莫耳)活化且攪拌15分鐘。接著將無水MeCN(9毫升)中的3-[(4-氯苯基)胺基]-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(II.d)(1當量，1.52克，4.13毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至此混合物中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。接著添加濃縮硫酸(H2SO4)(10當量，18M，2.29毫升，41.3毫莫耳)且將反應混合物在50℃下加熱4小時。添加冰，將有機層以AcOEt萃取，以水清洗且經Na2SO4乾燥。將反應混合物以管柱層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-5%)純化，以提供成為米黃色固體的最終化合物(Ia-4)，26%產率(358毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.39(dd, 4 J H-H =3.7, 5 J H-F =1.8Hz,1H,C5H),8.17(d, 3 J H-H =9.0Hz, 1H,C8H),7.83(dd, 3 J H-H =9.0, 4 J H-H =2.2Hz,1H,C7H),7.12(t, 2 J H-F =52.0Hz,1H,C4 CHF 2 ),6.91(t, 2 J H-F =54.5Hz,1H,C2 CHF 2 ),4.53(q, 3 J H-H =7.2Hz,2H,OCH 2 CH3),1.45(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-109.66(dd, 2 J F-H =52.8, 5 J F-H =1.7Hz,C4 CHF 2 ),-115.46(d, 2 J F-H =54.5Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=164.91(s,CO),148.53(t, 2 J C-F =25.5Hz,C2),145.99(s,C6),137.61-135.84(m,C4-C4 CC5),132.99(s,C7),132.22(s,C8),125.09(t, 3 J C-F =6.7Hz,C3),124.63(t, 4 J C-F =4.2Hz,C5),124.18(s,C8 CN),113.86(t, 1 J C-F =245.4Hz,C2 CHF 2 ),112.69(t, 1 J C-F =241.5Hz,C4 CHF 2 ),63.53(s,CH 2 CH3),14.04(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2990-2941(Csp3H),1721(C=O酯).C14H10F4NClO2(335)：計算值(%)N 4.17,C 50.09,H 3.00，實測值N 3.98,C 49.59,H 3.19。MP：71.9-74.3℃。
4-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-5)
在氬氣氛圍下，將TFEDMA溶液以添加在無水MeCN(2.70毫升)中的TFEDMA(1.2當量，0.176毫升，1.51毫莫耳)之溶液中的BF3‧Et2O(1.2當量，0.191毫升，1.51毫莫耳)活化且攪拌15分鐘。接著將無水MeCN(2.70毫升)中的4,4,4-三氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.b)(1當量，406毫克，1.26毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至此混合物中。在室溫下15分鐘之後，混合物在50℃下加熱19小時。在減壓下移除MeCN且將反應混合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-5%)純化，以提供成為無色固體的最終化合物(Ia-5)，80%產率(316毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.44(dd, 3 J H-H =8.6, 5 J H-F =2.0Hz,1H,C5H),8.31(dd, 3 J H-H =8.5, 6 J H-F =0.6Hz,1H,C8H),7.95(ddd, 3 J H-H1 =8.4, 3 J H-H4 =6.9, 4 J H-H2 =1.3Hz,1H,C6H),7.83(ddd, 3 J H-H2 =8.4, 3 J H-H3 =6.9, 4 J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.13(t, 2 J H-F =52.8Hz,1H,C4 CHF 2 ),4.52(q, 3 J H-H =7.2Hz,2H,OCH 2 CH3),1.44(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H, OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-64.17(s,C2 CF 3 ),-109.48(dd, 2 J F-H =52.7, 5 J F-H =2.0Hz,C4 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=164.90(s,CO),147.30(s,C4 CC5),143.72(q, 2 J C-F =35.0Hz,C2),137.33(t, 2 J C-F =23.5Hz,C4),132.19(s,C6),131.17(s,C8),130.75(s,C7),125.37(t, 4 J C-F =3.7Hz,C5),124.04(s,C8 CN),123.97(s,C3),121.03(q, 1 J C-F =276.7Hz,C2 CF 3 ),112.86(t, 1 J C-F =241.8Hz,C4 CHF 2 ),63.56(s,CH 2 CH3),13.99(s,CH2 CH 3 )。IR ν(公分-1)：2987-2901(Csp3H),1731(C=O酯)。C14H10F5NO2(319)：計算值(%)N 4.39,C 52.67,H 3.16，實測值N 4.39,C 52.80,H 3.27。MP：79.8-80.8℃。
4-[氟(三氟甲氧基)甲基]-2-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-6)
將1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙烯(1當量，0.4毫升，3.62毫莫耳)在舒倫克裝置中於氬氣下及-78℃下液化。在-78℃下經由注射器緩慢地添加在THF中的二甲基胺2M(1當量，2M，1.81毫升，3.62毫莫耳)。在5分鐘之後，將冷水浴以水浴代替且將混合物攪拌15分鐘。經由注射器添加BF3‧Et2O(1當量，0.46毫升，3.62毫莫耳)且將反應混合物攪拌30分鐘。估計所欲化合物四氟硼酸N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-N-甲基甲銨(III.b)之產率為85%且直接提交至下一步驟。在氬氣氛圍下，將無水MeCN(4.20毫升)中的4,4,4-三氟-3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.b)(1當量，503毫克，1.94毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至無水MeCN(4.20毫升)中的四氟硼酸N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-N-甲基甲銨(III.b)(1.57當量，852毫克，3.06毫莫耳)之溶液中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。在減壓下移除MeCN且將反應混合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-20%)純化，以提供成為無色固體的最終化合物(Ia-6)，74%產率(551毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.45(d, 3 J H-H =8.6Hz,1H,C5H),8.31(dd, 3 J H-H =8.5, 6 J H-F =0.6Hz,1H,C8H),7.95(ddd, 3 J H-H1 = 8.4, 3 J H-H4 =6.9, 4 J H-H2 =1.3Hz,1H,C6H),7.84(ddd, 3 J H-H2 =8.4, 3 J H-H3 =6.9, 4 J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.21(d, 2 J H-F =54.6Hz,1H,C4 CHFOCF3),4.62-4.43(m,2H,OCH 2 CH3),1.43(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-59.40(d, 4 J F-F =4.8Hz,C4CHFOCF 3 ),-64.17(s,C2 CF 3 ),-120.38(dqd, 2 J F-H =54.5, 4 J F-F =4.9, 5 J F-H =2.1Hz,C4 CHFOCF3)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=164.87(s,CO),147.43(s,C4 CC5),143.76(q, 2 J C-F =35.2Hz,C2),136.59(d, 2 J C-F =24.4Hz,C4),132.27(s,C6),131.22(s,C8),130.79(s,C7),125.59(d, 4 J C-F =4.9Hz,C5),123.86(s,C8 CN),123.80(s,C3),121.04(qd, 1 J C-F =262.9, 3 J C-F =1.6Hz,C4CHFOCF 3 ),121.01(q, 1 J C-F =276.7Hz,C2 CF 3 ),103.06(dq, 1 J C-F =232.7, 3 J C-F =3.9Hz,C4 CHFOCF3),63.69(s,CH 2 CH3),13.88(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2987-2901(Csp3H),1728(C=O酯)。C15H10F7NO3(385)：計算值(%)N 3.64,C 46.77,H 2.62，實測值N 3.58,C 47.10,H 2.71。MP：57.8-59.5℃。
4-(二氟甲基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-7)
在氬氣氛圍下，將TFEDMA溶液以添加在無水MeCN(3.20毫升)中的TFEDMA(1.2當量，0.207毫升，1.77毫莫耳)之溶液中的BF3‧Et2O(1.2當量，0.224毫升，1.77毫莫耳)活化且攪拌15分鐘。接著將無水MeCN(3.20毫升)中的3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.c)(1當量，0.466克，1.47毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至此混合物中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。接著添加濃縮H2SO4(20當量，18M，1.64毫升，29.5毫莫耳)且將反應混合物在50℃下加熱隔夜。添加冰，將有機層以AcOEt萃取，以水清洗且經Na2SO4乾燥。將反應混合物以管柱層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-100%)純化。獲得少量成為澄清黃色油的所欲化合物(Ia-7)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δH=8.25(dd, 3 J H-H =8.5, 5 J H-F =1.6Hz,1H,C5H),8.09(d, 3 J H-H =8.4Hz,1H,C8H),7.79(ddd, 3 J H-H2 =8.4, 3 J H-H4 = 6.9,J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.63(ddd, 3 J H-H1 =8.3, 3 J H-H3 =6.9, 4 J H-H2 =1.2Hz,1H,C6H),7.10(t, 2 J H-F =53.3Hz,1H,C4 CHF 2 ),4.51(q, 3 J H-H =7.2Hz,2H,OCH 2 CH3),2.77(s,3H,CH3),1.45(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-110.31(dd, 2 J F-H =53.2, 5 J F-H =1.9Hz,C4 CHF 2 )ppm。13C NMR(126MHz,CDCl3)δC=167.51(s,CO),154.78(s,C2),148.29(s,C4 CC5),134.78(t, 2 J C-F =22.6Hz,C4),130.97(s,C7),129.72(s,C8),127.73(s,C6),126.54(t, 3 J C-F =6.0Hz,C3),124.79(t, 4 J C-F =2.9Hz,C5),121.72(s,C8 CN),113.38(t, 1 J C-F =241.2Hz,C4 CHF 2 ),62.67(s,CH 2 CH3),23.83(s,C2 CH 3 ),14.26(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2986-2929(Csp3H),1726(C=O酯)。C14H13F2NO2(265)：計算值(%)N 5.28,C 63.39,H 4.94，實測值N 4.89,C 63.62,H 5.21。
4-[氟(三氟甲氧基)甲基]-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-8)
將1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙烯(1當量，0.8毫升，7.23毫莫耳)在舒倫克裝置中於氬氣下及-78℃下液化。在-78℃下經由注射器緩慢地添加在THF中的二甲基胺2M(1當量，2M，3.62毫升，7.24毫莫耳)。在5分鐘之後，將冷水浴以水浴代替且將混合物攪拌15分鐘。經由注射器添加BF3‧Et2O(1當量，0.92毫升，7.26毫莫耳)且將反應混合物攪拌30分鐘。估計所欲化合物四氟硼酸N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-N-甲基甲銨(III.b)之產率為85%且直接提交至下一步驟。在氬氣氛圍下，將無水MeCN(8.30毫升)中的3-(苯基胺基)丁-2-烯酸乙酯(II.c)(1當量，1.21克，3.82毫莫耳)之溶液經由注射器緩慢地添加至無水MeCN(8.30毫升)中的四氟硼酸N-(1,2-二氟-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-N-甲基甲銨(III.b)(1.59當量，1.7克，6.1毫莫耳)之溶液中。在室溫下15分鐘之後，將混合物在50℃下加熱19小時。接著添加濃縮H2SO4(10當量，18M，2.12毫升，38.2毫莫耳)且將反應混合物在50℃下加熱4小時。添加冰，將有機層以AcOEt萃取，以水 清洗且經Na2SO4乾燥。將反應混合物以管柱層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-20%)純化，以提供成為淺黃色油的最終化合物(Ia-8)，27%產率(346毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.25(d, 3 J H-H =8.6Hz, 5 J H-F =1.5,1H,C5H),8.09(dd, 3 J H-H =8.5, 6 J H-F =0.6Hz,1H,C8H),7.79(ddd, 3 J H-H2 =8.4, 3 J H-H4 =6.9, 4 J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.63(ddd, 3 J H-H1 =8.4, 3 J H-H3 =6.9, 4 J H-H2 =1.3Hz,1H,C6H),7.16(d, 2 J H-F =55.1Hz,1H,C4 CHFOCF3),4.58-4.44(m,2H,OCH 2 CH3),2.77(s,3H,C2 CH 3 ),1.44(t, 3 J H-H =7.2Hz,3H,OCH2 CH 3 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-59.28(d, 4 J F-F =5.2Hz,C4CHFOCF 3 ),-121.02(dqd, 2 J F-H =55.1, 4 J F-F =5.0, 5 J F-H =1.9Hz,C4 CHFOCF3)ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=167.32(s,CO),154.81(s,C2),148.41(s,C4 CC5),134.01(d, 2 J C-F =23.4Hz,C4),131.04(s,C7),129.79(s,C8),127.77(s,C6),126.45(d, 3 J C-F =5.7Hz,C3),124.90(d, 4 J C-F =3.9Hz,C5),121.52(s,C8 CN),121.11(qd, 1 J C-F =262.2, 3 J C-F =1.7Hz,C4CHFOCF 3 ),103.55(dq, 1 J C-F =232.2, 3 J C-F =3.9Hz,C4 CHFOCF3),62.76(s,CH 2 CH3),23.96(s,C2 CH 3 ),14.12(s,CH2 CH 3 )ppm。IR ν(公分-1)：2987(Csp3H),1727(C=O酯)。HRMS(ESI正離子)C15H14F4NO3[M+]：計算值332.0904，實測值332.0898。
步驟b：皂化反應 2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸(Ib-1)
將2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-1)(1當量，7.14克，23.7毫莫耳)添加至60%乙醇水溶液(187毫升)中的氫氧化鉀(8當量，10.6克，189毫莫耳)之攪拌溶液中。將黃色反應混合物在回流下攪拌2小時。將混合物以濃縮氫氯酸(HCl)淬滅，直到pH 1為止。在真空下移除EtOH，將有機化合物以AcOEt萃取，以水清洗，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。獲得成為無色固體的所欲化合物(Ib-1)，99%產率(6.44克)。1H NMR(400MHz, DMSO)δH=8.39(d, 3 J H-H =7.7Hz,1H,C5H),8.27(d, 3 J H-H =7.8Hz,1H,C8H),8.07-7.99(m,1H,C6H),7.97-7.88(m,1H,C7H),7.70(t, 2 J H-F =52.1Hz,1H,C4 CHF 2 ),7.27(t, 2 J H-F =53.7Hz,1H,C2 CHF 2 )ppm。19F NMR(376MHz,DMSO)δF=-106.25(dd, 2 J F-H =52.0, 5 J F-H =1.7Hz,C4 CHF 2 ),-110.60(d, 2 J F-H =53.7Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,DMSO)δC=166.11(s,CO),147.73(t, 2 J C-F =24.2Hz,C2),146.40(s,C4 CC5),135.53(t, 2 J C-F =22.7Hz,C4),132.02(s,C6),130.33(s,C7),130.20(s,C8),125.21(t, 3 J C-F =6.1Hz,C3),124.74(s,C5),123.07(s,C8 CN),113.02(t, 1 J C-F =241.7Hz,C2 CHF 2 ),112.87(t, 1 J C-F =240.4Hz,C4 CHF 2 )ppm。IR ν(公分-1)：3418(OH),1696(C=O酸)。C12H7F4NO2(273)：計算值(%)N 5.13,C 52.76,H 2.58，實測值N 5.03,C 52.80,H 2.75。MP：183.1-184℃。
2-(二氟甲基)-4-[氟(三氟甲氧基)甲基]喹啉-3-羧酸(Ib-3)
將2-(二氟甲基)-4-[氟(三氟甲氧基)甲基]喹啉-3-羧酸乙酯(Ia-3)(1當量，250毫克，0.681毫莫耳)添加至60%乙醇水溶液(5.40毫升)中的KOH(8當量，305毫克，5.45毫莫耳)之攪拌溶液中。將黃色反應混合物在回流下攪拌4小時。將混合物以濃縮HCl淬滅，直到pH 1為止。在真空下移除EtOH，將有機化合物以AcOEt萃取，以水清洗，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。獲得成為淺米黃色固體的所欲化合物(Ib-3)，86%產率(197毫克)。1H NMR(400MHz,DMSO)δH=8.38(d, 3 J H-H =8.5Hz,1H,C5H),8.28(d, 3 J H-H =8.4Hz,1H,C8H),8.04(t, 3 J H-H =7.7Hz,1H,C6H),7.96(t, 3 J H-H =7.5Hz,1H,C7H),7.88(d, 2 J H-F =54.0Hz,1H,C4 CHFOCF3),7.30(t, 2 J H-F =53.7Hz,1H,C2 CHF 2 )ppm。19F NMR(376MHz,DMSO)δF=-57.85(d, 4 J F-F =4.8Hz,C4CHFOCF 3 ),-114.57- -116.64(m,A2B2,△ν=459.45Hz,C2 CHF 2 ),-122.18- -122.61(m,C4 CHFOCF3)ppm。13C NMR(101MHz,DMSO)δC=166.04(s,CO),147.96(t, 2 J C-F =23.8Hz,C2),146.51(s,C8CN),134.67(d, 2 J C-F =23.3Hz,C4),132.12(s,C7), 130.43(s,C6),130.34(s,C8),125.59-125.22(m,C3),124.71(d, 4 J C-F =3.9Hz,C5),122.86(s,C4 CC5),120.55(qd, 1 J C-F =261.6, 3 J C-F =1.2Hz,C4CHFOCF 3 ),112.80(t, 1 J C-F =241.5Hz,C2 CHF 2 ),103.06(dq, 1 J C-F =230.2, 3 J C-F =3.8Hz,C4 CHFOCF3)ppm。IR ν(公分-1)：2920(Csp3H),1714(C=O酸)。C13H7F6NO3(339)：計算值(%)N 4.13,C 46.03,H 2.08，實測值N 4.02,C 46.87,H 2.39。MP：183.3-185.5℃。
6-氯-2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸(Ib-4)
將6-氯-2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸酯(Ia-4)(1當量，0.583克，1.3毫莫耳)添加至60%乙醇水溶液(10.30毫升)中的KOH(8當量，0.585克，10.4毫莫耳)之攪拌溶液中。將黃色反應混合物在回流下攪拌4小時。將混合物以濃縮HCl淬滅，直到pH 1為止。形成沈澱物、將其濾出，以水清洗且在減壓乾燥，以提供成為淺米黃色固體的所欲化合物(Ib-4)，41%產率(531毫克)。1H NMR(400MHz,丙酮d6)δH=8.45(dd, 4 J H-H =3.7, 5 J H-F =1.8Hz,1H,C5H),8.30(d, 3 J H-H =9.0Hz,1H,C8H),8.04(dd, 3 J H-H =9.0, 4 J H-H =2.2Hz,1H,C7H),7.63(t, 2 J H-F =52.3Hz,1H,C4 CHF 2 ),7.20(t, 2 J H-F =54.1Hz,1H,C2 CHF 2 )ppm。19F NMR(376MHz,丙酮d6)δF=-111.47(d, 2 J F-H =52.2Hz,C4 CHF 2 ),-116.87(d, 2 J F-H =54.1Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,丙酮d6)δC=166.01(s,CO),149.66(t, 2 J C-F =24.7Hz,C2),146.77(s,C6),136.89(t, 2 J C-F =23.4Hz,C4),136.61(s,C4 CC5),133.57(s,C7),133.43(s,C8),126.53(t, 3 J C-F =6.4Hz,C3),125.03(s,C8 CN),124.94(t, 4 J C-F =3.7Hz,C5),114.20(t, 1 J C-F =242.1Hz,C2 CHF 2 ),114.05(t, 1 J C-F =240.4Hz,C4 CHF 2 )ppm。IR ν(公分-1)：2918(Csp3H),1725-1706(C=O酸)。C12H6F4NClO2(307)：計算值(%)N 4.55,C 46.85,H 1.97，實測值N 4.43,C 47.22,H 2.27。MP：236.2-237.2℃。
步驟c：庫爾提斯反應 胺甲酸酯合成： N-[2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-基]胺甲酸三級丁酯(Ic-1)
將NEt3(1.6當量，0.552毫升，4.09毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯(DPPA)(1.3當量，0.718毫升，3.32毫莫耳)添加至三級丁醇(10毫升)中的2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-羧酸(Ib-1)(1當量，802毫克，2.56毫莫耳)之溶液中。反應器不完全密封，以便讓氣體移動，且將混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻且以水稀釋。將有機層以AcOEt萃取，以NaHCO3清洗及接著以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將化合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-20%)純化。獲得成為米黃色固體的N-[2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-基]胺甲酸三級丁酯(Ic-1)，64%產率(0.567克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.47(d, 3 J H-H =7.9Hz,1H,C5H),8.16(d, 3 J H-H =8.5Hz,1H,C8H),7.82(t, 3 J H-H =7.4Hz,1H,C7H),7.73(t, 3 J H-H =7.5Hz,1H,C6H),7.21(t, 2 J H-F =53.7Hz,1H,C4 CHF 2 ),6.85(t, 2 J H-F =54.2Hz,1H,C2 CHF 2 ),6.65(s,1H,NH),1.69-1.20(m,9H,t-Bu)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-112.09(s,C4 CHF 2 ),-113.57(d, 2 J F-H =52.5Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=154.31(s,CO),149.51-146.66(m,C2),146.01(s,C4 CC5),137.39-134.67(m,C4),130.46(s,C7,8),129.61(s,C6),127.05(s,C8 CN),125.59(t, 4 J C-F =3.9Hz,C5),125.13(s,C3),116.89(t, 1 J C-F =240.1Hz,C2 CHF 2 ),112.55(t, 1 J C-F =238.5Hz,C4 CHF 2 ),82.57(s,COOC(CH3)3),28.14(s,t-Bu)ppm。IR ν(公分-1)：3675(NH),2978-2901(Csp3H),1704(C=O酯)。C16H16F4N2O2(344)：計算值(%)N 8.14,C 55.81,H 4.68，實測值N 8.01,C 56.22,H 4.79。MP：135.6-136.5℃。
步驟d：去保護反應 2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-胺(Id-1)
將N-[2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-基]胺甲酸三級丁酯(Ic-1)(1當量，566毫克，1.32毫莫耳)溶解在二氯乙烷(DCE)(4.53毫升)中且以三氟乙酸(TFA)(20.9當量，2.04毫升，27.5毫莫耳)處理。在室溫下4小時之後，將混合物以水及NaHCO3溶液淬滅，直到中性pH為止。將有機層以DCM萃取，以水清洗，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。獲得成為黃色固體的2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-胺(Id-1)，98%產率(315毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.00(dd, 3 J H-H =8.3, 4 J H-H =1.1Hz,1H,C5H),7.83(d, 3 J H-H =8.6Hz,1H,C8H),7.62-7.57(m,1H,C6H),7.51(ddd, 3 J H-H2 =8.2, 3 J H-H3 =6.9, 4 J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.43(t, 2 J H-F =53.7Hz,1H,C4 CHF 2 ),6.84(t, 2 J H-F =54.2Hz,1H,C2 CHF 2 ),5.08(s,2H,NH2)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-116.50(d, 2 J F-H =56.4Hz,C4 CHF 2 ),-116.63(d, 2 J F-H =52.6Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=141.95(t, 2 J C-F =26.1Hz,C2),140.35(s,C8 CN),137.10(s,C3),130.85(s,C5),129.93(s,C6),126.92(t, 3 J C-F =4.9Hz,C4 CC5),126.21(s,C7),119.97(s,C8),118.65(t, 1 J C-F =239.4Hz,C2 CHF 2 ),114.58(t, 2 J C-F =20.4Hz,C4),113.90(t, 1 J C-F =234.9Hz,C4 CHF 2 )ppm。IR ν(公分-1)：3533-3238(NH+Csp2H),1635-1591(C=C).C11H8F4N2(244)：計算值(%)N 11.37,C 54.11,H 3.30，實測值N 11.34,C 54.19,H 3.39。MP：68.3-70.3℃。
步驟e：山德邁耳反應 2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-甲腈(Ie-1)
將氰化銅(I)(Cu(I)CN)(1當量，90.6毫克，1.01毫莫耳)在氬氣下添加至無水MeCN(5毫升)中的2,4-雙(二氟甲基)喹啉-3-胺(Id-1)(1當量，247毫克，1.01毫莫耳)之溶液中。將黃色懸浮液攪拌10分鐘且添加亞硝酸三級丁酯(t-BuONO)(4當量，0.485毫升，4.05毫莫耳)。將棕色混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著燒瓶裝配回流冷凝器且在60℃下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，將混合物以飽和水性NaHCO3稀釋且以AcOEt萃取。將有機層以水及食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將反應混合物以快速層析術使用在環己烷中的AcOEt梯度(0-5%)純化，以提供成為無色固體的最終化合物(Ie-1)，47%產率(121毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.51(dd, 3 J H-H =8.6, 5 J H-F =1.7Hz,1H,C5H),8.30(d, 3 J H-H =8.4Hz,1H,C8H),8.04(ddd, 3 J H-H2 =8.4, 3 J H-H4 =7.0, 4 J H-H1 =1.3Hz,1H,C7H),7.89(ddd, 3 J H-H1 =8.4, 3 J H-H3 =7.0, 4 J H-H2 =1.2Hz,1H,C6H),7.47(t, 2 J H-F =52.4Hz,1H,C4 CHF 2 ),6.93(t, 2 J H-F =53.6Hz,1H,C2 CHF 2 )ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δF=-109.07(dd, 2 J F-H =52.4, 5 J F-H =2.0Hz,C4 CHF 2 ),-113.13(d, 2 J F-H =53.7Hz,C2 CHF 2 )ppm。13C NMR(101MHz,CDCl3)δC=150.64(t, 2 J C-F =26.9Hz,C2),148.16(s,C8 CN),144.60(t, 2 J C-F =24.6Hz,C4),134.07(s,C7),131.14 and(2 * s,C6,8),125.70(t, 4 J C-F =3.8Hz,C5),123.07(s,C4 CC5),114.09(t, 1 J C-F =243.4Hz,C2 CHF 2 ),113.23(t, 1 J C-F =242.7Hz,C4 CHF 2 ),112.20(s,C3 CN),102.62(t, 3 J C-F =6.6Hz,C3)ppm。IR ν(公分-1)：2988-2901(Csp3H),2234(CN)。C12H6F4N2(254)：計算值(%)N 11.02,C 56.70,H 2.38，實測值N 10.96,C 56.28,H 2.43。MP：130.6-132.3℃。

Claims (6)

  1. 一種製備式(Ia)之喹啉衍生物之方法， 其中R 1 為C 1-C 6-鹵烷基或C 1-C 6-烷基，R 2 為-(C=O)O-R 5，R 3 為C 1-C 6-鹵烷基或-C 1-C 6-鹵烷基-C 1-C 6-鹵烷氧基，R 4 為H或鹵素，R 5 為C 1-C 6-烷基，該方法包含步驟(a)將式(II)之烯胺 其中基團係如上文所定義，與式(III)之鹵烷基胺基試劑 其中X 為F或Cl，R 6和R 7 各自獨立地選自C 1-C 6-烷基及C 3-C 8-環烷基，在路易士酸的存在下反應。
  2. 根據請求項1項之方法，其中R 1 為CH 2F、CF 2H、CF 3、C 2F 5或CH 3，R 2 為-CO 2Et，R 3 為CF 2H、CF 3、CFHCl、-CFHCF 3或-CFHOCF 3，R 4 係選自H及鹵素，R 5 為C 2H 5或CH 3，X 為F，R 6和R 7 各自獨立地選自CH 3及C 2H 5。
  3. 根據請求項1項之方法，其中R 1 為CF 2H、CF 3或CH 3，R 2 為-CO 2Et，R 3 為CF 2H、CFHCl、-CFHOCF 3，R 4 為H或Cl，R 5 為C 2H 5，X 為F，R 6和R 7- 為CH 3。
  4. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中該路易士酸為BF 3。
  5. 根據請求項1至4項中任一項之方法，其中將該式(III)之氟烷基胺基試劑先與BF 3或AlCl 3反應，且接著將該式(II)化合物添加至物質中或溶解在溶劑中。
  6. 根據請求項1至5項中任一項之方法，其中R 2為-(C=O)OEt。
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