ES2355309T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I) en la que R 1 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, Y se selecciona de (C=O)OR 6 , CN y (C=O)NR 7 R 8 , en los que R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y X es F, Cl o CF3 en la que mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III) R 4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; R 5 se selecciona independientemente de R 4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y X es F, Cl o CF3, en la que en presencia de ácidos de Lewis (Z) con derivados de ácido acrílico de fórmula (II) A se selecciona de O, S y NR 3 , Y se selecciona de (C=O)OR 6 , CN y (C=O)NR 7 R 8 , en los que R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y R 2 y R 3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros, hasta sales de vinamidinio de fórmula (IV) en la que Z - es un anión; y su posterior reacción con alquilhidrazinas según la fórmula general (V)

Description

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I) mediante la reacción de α-fluoroaminas de la fórmula (III) en presencia de ácidos de Lewis con derivados de ácido acrílico de fórmula (II) dando sales de vinamidinio de fórmula (IV) y su posterior reacción con hidrazinas, así como a las sales de vinamidinio de fórmula (IV) mismas. 5
Los ésteres, amidas y nitrilos de ácido 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico son elementos de síntesis importantes para la preparación de principios activos agrícolas, particularmente para la preparación de fungicidas de pirazolilcarboxanilida.
El documento WO-A-05.042.468 enseña un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihalohacil-3-aminoacrílico mediante la reacción de halogenuros de ácido con ésteres de ácido dialquilaminoacrílico, así 10 como su reacción con derivados de hidrazina dando ésteres de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico.
El documento WO-A-03.051.820 enseña la preparación de ésteres de ácido 2-halogenoacil-3-aminoacrílico mediante la reacción de ésteres de ácido 3-aminoacrílico N-sustituidos con anhídridos de ácido halogenoalquilcarboxílico y su posterior reacción con derivados de hidrazina dando ésteres de ácido 3-halogenoalquilpirazol-4-carboxílico. La reacción a los ésteres de ácido 3-halogenoalquilpirazol-4-carboxílico transcurre a 15 temperatura ambiente de forma no selectiva, y por tanto debe llevarse a cabo a temperaturas bajas (-80ºC).
El documento WO-A-06.005.612 enseña un procedimiento para la preparación de éster etílico del ácido 4,4-difluoro-3-oxobutírico mediante la reacción de 2,2-difluoro-N-dialquilacetamida con ésteres de ácido acético en presencia de bases. El éster etílico del ácido 4,4-difluoro-3-oxobutírico se hace reaccionar a continuación, como se describe en JACS, 73, 3684 (1951), con éster trimetílico del ácido ortofórmico y anhídrido del ácido acético hasta (2-20 etoximetilen)-4,4-difluorometilacetoacetato de etilo, que puede convertirse, según el documento US-A-5.489.624, con metilhidrazina en éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-4-pirazolcarboxílico. La ruta descrita incluye por una parte una pluralidad de etapas de reacción, por otra parte la 2,2-difluoro-N-dialquilacetamida usada no está comercialmente accesible y puede obtenerse sólo con bajos rendimientos de aprox. 70 % mediante la fluoración de 2,2-dicloro-N-dialquilacetamida. 25
Los procedimientos anteriormente descritos en el estado de la técnica presentan la desventaja de que los halogenuros de ácido carboxílico, anhídridos de ácido halogenoalquilcarboxílico y ésteres haloacrílicos usados son caros, causan problemas de corrosión y/o pueden purificarse sólo con un gran coste técnico.
La presente invención se basa por tanto en el objetivo de proporcionar un procedimiento más sencillo y económico para la preparación de derivados de ácido 2-halogenoacil-3-aminoacrílico, particularmente de ésteres, nitrilos 30 y amidas.
El objetivo anteriormente descrito se conseguió mediante un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I)
en la que 35
R1 se selecciona de hidrógeno, restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19,
Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y
X es F, Cl o CF3
mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III) 40
en la que
R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19;
R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y
X es F, Cl o CF3, 5
en presencia de ácidos de Lewis (Z) con derivados de ácido acrílico de fórmula (II)
en la que
A se selecciona de O, S y NR3,
Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente 10 entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', -SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5,
o R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros,
y posterior reacción con hidrazinas según la fórmula general (V) 15
Un objeto adicional de la presente invención se refiere a la sal de vinamidinio de fórmula (IV) generada como producto intermedio en el procedimiento según la invención
en la que
todos los restos tienen los significados anteriormente citados.
Pueden deducirse otras formas de realización de la presente invención de las reivindicaciones dependientes y de la descripción. 5
El procedimiento según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema (I):
Esquema (I) Definiciones generales
Con respecto a la presente invención, el término halógenos (X) comprende, a menos que se defina de otro 10 modo, aquellos elementos que se seleccionan del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose preferiblemente flúor, cloro y bromo y con especial preferencia flúor y cloro.
Los grupos eventualmente sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o distintos en las sustituciones múltiples.
Con respecto a la presente invención, el grupo –X designa un átomo de halógeno que se selecciona de flúor, 15 cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro y bromo, con especial preferencia de flúor y cloro.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) se seleccionan, por ejemplo, de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.
Los grupos alquilo son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, grupos hidrocarbonados lineales, ramificados o con forma de anillo que pueden presentar opcionalmente una, dos o varias insaturaciones sencillas o dobles o uno, dos o más heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los 5 grupos alquilo según la invención pueden estar sustituidos con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR'2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, P y S. 10
La definición de alquilo C1-12 comprende el intervalo mayor definido en la presente memoria para un grupo alquilo. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.
Los grupos alquenilo son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, 15 grupos hidrocarbonados lineales, ramificados o con forma de anillo que contienen al menos una insaturación sencilla (doble enlace) y opcionalmente pueden presentar una, dos o más insaturaciones sencillas o dobles o uno, dos o más heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los grupos alquenilo según la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR' 2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en 20 los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, P y S.
La definición de alquenilo C2-C12 comprende el intervalo mayor definido en la presente memoria para un grupo alquenilo. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados vinilo, alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo), 1-butenilo (crotilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-25 heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, 6-octenilo, 7-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, 6-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, 6-decenilo, 7-decenilo, 8-decenilo, 9-decenilo, 1-undecenilo, 2-undecenilo, 3-undecenilo, 4-undecenilo, 5-undecenilo, 6-undecenilo, 7-undecenilo, 8-undecenilo, 9-undecenilo, 10-undecenilo, 1-dodecenilo, 2-dodecenilo, 3-dodecenilo, 4-dodecenilo, 5-dodecenilo, 6-dodecenilo, 7-30 dodecenilo, 8-dodecenilo, 9-dodecenilo, 10-dodecenilo, 11-dodecenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo.
Los grupos alquinilo son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, grupos hidrocarbonados lineales, ramificados o con forma de anillo que contienen al menos una insaturación doble (triple enlace) y opcionalmente pueden presentar una, dos ó más insaturaciones sencillas o dobles o uno, dos ó más heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los grupos alquinilo según la invención pueden estar 35 sustituidos opcionalmente con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR'2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo- (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en los que R’ es hidrógeno o un resto alquilo C1-12 que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, P y S.
La definición de alquinilo C1-12 comprende el intervalo mayor definido en la presente memoria para un grupo 40 alquinilo. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados etinilo (acetilenilo), 1-propinilo y 2-propinilo.
Los grupos arilo son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, grupos hidrocarbonados aromáticos que pueden presentar uno, dos o más heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S y opcionalmente pueden estar sustituidos con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), 45 tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR'2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, P y S.
La definición de arilo C5-18 comprende el intervalo mayor definido en la presente memoria para un grupo arilo de 5 a 18 átomos. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados ciclopentadienilo, fenilo, 50 cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo.
Los grupos arilalquilo (grupos aralquilo) son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, grupos alquilo sustituidos con grupos arilo que pueden presentar una cadena alquileno C1-8 y pueden estar sustituidos en la estructura arilo o la cadena alquileno con uno o varios heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S y opcionalmente con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o 55 mercapto (-SR'), amino (-NR' 2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en
los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, P y S.
La definición de grupo aralquilo C7-19 comprende el intervalo mayor definido en la presente memoria para un grupo arilalquilo con un total de 7 a 19 átomos en la estructura y la cadena alquileno. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados de grupos bencilo y feniletilo. 5
Los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, grupos arilo sustituidos con grupos alquilo que pueden presentar una cadena alquileno C1-8 y que pueden estar sustituidos en la estructura arilo o la cadena alquileno con uno o varios heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S y opcionalmente con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR'2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en 10 los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, P y S.
La definición de grupo alquilarilo C7-19 comprende el mayor intervalo definido en la presente memoria para un grupo alquilarilo con un total de 7 a 19 átomos en la estructura y la cadena alquileno. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados tolilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dimetilfenilo. 15
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo y aralquilo pueden presentar además uno o varios heteroátomos que se seleccionan, a menos que se definan diferentemente, de N, O, P y S. Los heteroátomos sustituyen a este respecto a los átomos de carbono numerados. No están comprendidas aquellas combinaciones que contradigan las leyes naturales y que por tanto el experto en la técnica haya excluido debido a su conocimiento especializado. Por ejemplo, se excluyen estructuras de anillo con tres o más átomos de O adyacentes. 20
Los compuestos según la invención pueden presentarse eventualmente en forma de mezclas de las distintas formas isoméricas posibles, particularmente de estereoisómeros como, por ejemplo, isómeros E y Z, treo y eritro, así como ópticos, pero eventualmente también de tautómeros. Se dan a conocer y reivindican tanto los isómeros E y Z como los treo y eritro, así como los isómeros ópticos o cualquier mezcla de estos isómeros, así como las formas tautoméricas posibles. 25
Derivados de ácido acrílico
Los derivados de ácido acrílico usados según la presente invención son compuestos según la fórmula general (II)
En ésta, A se selecciona de O, S y NR3 y los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de 30 restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18, arilalquilo C7-19, grupos alcoxi (-OR'), grupos mercapto (-SR'), grupos amino (-NR'2), en los que R’ puede ser un resto alquilo C1-5.
Como alternativa, R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros.
Preferiblemente, los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C2-8, O-35 (alquilo C2-6), S-(alquilo C2-6), N(alquilo C2-6)2.
De forma especialmente preferida, los restos R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C3-6, O-(alquilo C3-4), S-(alquilo C3-4), N(alquilo C3-4)2.
Con respecto a la presente invención, los derivados de ácido dialquilaminoacrílico se representan en las siguientes fórmulas (II-a) a (II-e). 40
El grupo Y se selecciona de grupos éster de ácido carboxílico ((C=O)OR6), grupos nitrilo (CN) y grupos amida ((C=O)NR7R8), en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; preferiblemente de restos alquilo C2-8, con especial preferencia de restos alquilo C3-6.
Son ejemplos de ésteres de ácido acrílico adecuados según la invención éster de ácido metoxiacrílico, éster de 5 ácido alquiltioacrílico, éster metílico del ácido 3-(N,N-dimetilamino)acrílico, éster etílico del ácido 3-(N,N-dimetilamino)acrílico, éster etílico del ácido 3-(N,N-dietilamino)acrílico, nitrilo del ácido 3-(N,N-dimetilamino)acrílico, dimetilamida del ácido 3-(N,N-dimetilamino)acrílico y dietilamida del ácido 3-(N,N-dimetilamino)acrílico, prefiriéndose especialmente el éster etílico del ácido 3-(N,N-dietilamino)acrílico.
Los procedimientos para la preparación de ésteres de ácido dialquilaminoacrílico se han descrito anteriormente 10 en el estado de la técnica, por ejemplo, en el documento EP-A-0.608.725.
Los procedimientos para la preparación de dialquilaminoacrilonitrilos se describen en el estado de la técnica, por ejemplo, por Rene y col. en Synthesis (1986), (5), 419-420.
Los derivados de ácido acrílico pueden purificarse, en caso necesario, por ejemplo mediante destilación. Sin embargo, esto no es necesario en general con respecto a la reacción según la invención. 15
α-Fluoroaminas
Las α-fluoroaminas usadas según la presente invención son compuestos según la fórmula general (III)
en la que
R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, preferiblemente de restos alquilo C2-8, 20 con especial preferencia de restos alquilo C3-6.
R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, preferiblemente de restos alquilo C2-8, con especial preferencia de restos alquilo C3-6.
X es CF3, F o Cl.
Los compuestos son accesibles según Petrov y col. en Journal of Fluorine Chemistry 109 (2001) 25-31 y 25
Dmowski y col. en “Chemistry of Organic Fluorine Compounds II, A Critical Review”, ACS, Washington DC (1995), 263, mediante la reacción de alquenos fluorados/halogenados con aminas secundarias, y se distribuyen comercialmente, por ejemplo, por DuPont.
Las α-fluoroaminas utilizadas preferiblemente según la presente invención se seleccionan, por ejemplo, del grupo compuesto por 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2-5 (trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dietilamina (reactivo de Ishikawa), 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dimetilamina y 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dietilamina (reactivo de Yarovenko), prefiriéndose 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina y 1,1,2,2-tetrafluoretil-N,N-dietilamina y prefiriéndose especialmente 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina.
Ácidos de Lewis 10
Las α-fluoroaminas anteriormente descritas reaccionan en presencia de ácidos de Lewis (Z) hasta sales de imonio, como se ha descrito por Wakselman y col. en J.C.S. Chem. Comm. 565 (1975) 956.
La reacción de α-fluoroaminas con los ácidos de Lewis se realiza preferiblemente a temperaturas de -80 a 50ºC, preferiblemente de -40 a 40ºC, con especial preferencia de 0 a 30ºC.
Eventualmente, puede evitarse la adición de un ácido de Lewis. 15
La reacción puede llevarse a cabo en sustancia o en un disolvente. Preferiblemente, se lleva a cabo la reacción en un disolvente. Los disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, del grupo compuesto por hidrocarburos alifáticos y aromáticos como, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro, como cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; éteres como, por ejemplo, dietiléter, difeniléter, metil-terc-butiléter, 20 isopropiléter, dioxano, diglima, dimetilglicol o THF; nitrilos como metilnitrilo, butilnitrilo o fenilnitrilo, prefiriéndose diclorometano y acetonitrilo.
Como ácidos de Lewis son compuestos adecuados, por ejemplo, los seleccionados del grupo compuesto por BF3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, SnCl4, BiCl3, GaCl3, SiCl4.
El ácido de Lewis y la α-fluoroamina se utilizan preferiblemente en cantidades equimolares. Como alternativa, 25 el ácido de Lewis puede utilizarse también en exceso. La relación de ácido de Lewis:α-fluoroamina se encuentra según la invención entre 1:1 y 10:1, preferiblemente entre 1:1 y 5:1, con especial preferencia entre 1:1 y 1:1,3.
En una forma de realización preferida del procedimiento según la invención, se dispone la α-fluoroamina en sustancia o disuelta en un disolvente adecuado y se mezcla sucesivamente con el ácido de Lewis.
Debido a la sensibilidad a la hidrólisis de la α-fluoroamina, se lleva a cabo la reacción de α-fluoroamina con 30 ácido de Lewis en aparatos anhidros en atmósfera de gas inerte.
Las sales de vinamidinio de fórmula (IV) obtenidas no son por el contrario ni higroscópicas ni sensibles a la hidrólisis, y por tanto pueden manipularse y almacenarse al aire.
La reacción adicional de sales de imonio con los ésteres de ácido dialquilaminoacrílico de fórmula (II) se realiza preferiblemente sin aislamiento previo de la sal de imonio. En una forma de realización adicional según la invención, 35 pueden aislarse previamente las sales de imonio y utilizarse según sea necesario.
La reacción de las sales de imonio con los derivados de ácido acrílico de fórmula (II) hasta sales de vinamidinio de fórmula (IV)
en la que el anión Z- se selecciona, por ejemplo, del grupo compuesto por [BF4]-, [AlCl3F]-, [AlF4]-, [ZnCl2F]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl4F]-, [BiCl3F]-, [GaCl3F]-, [ZnCl2F]-, [SnCl4F]-, [BiCl3F]-, [GaCl3F]-, [SiCl4F]-, puede realizarse a temperaturas de -40 a 60ºC, preferiblemente de -20 a 40ºC, con especial preferencia de 0 a 50ºC.
Las sales de imonio y los derivados de ácido acrílico se utilizan preferiblemente en cantidades equimolares. 5 Como alternativa, las sales de imonio o los derivados de ácido acrílico pueden utilizarse también en exceso. La relación de sal de imonio:derivado de ácido acrílico se encuentra según la invención entre 1:10 y 10:1, preferiblemente entre 1:5 y 5:1, con especial preferencia entre 1,3:1 y 1:1,3.
Se usan como disolventes preferiblemente aquellos disolventes que se han utilizado previamente también para la síntesis de sales de imonio. 10
En una forma de realización preferida del procedimiento según la invención, se dispone la sal de imonio en sustancia o disuelta en un disolvente adecuado y se mezcla sucesivamente con el derivado de ácido acrílico.
En una forma de realización adicional del procedimiento según la invención, se disponen derivados de ácido acrílico (II) y α-fluoroaminas (III) eventualmente en un disolvente y se mezclan sucesivamente con el ácido de Lewis. Finalmente, se añade entonces la hidrazina de fórmula (V). 15
Las sales de imonio de fórmula (IV) pueden aislarse mediante una sencilla separación del disolvente.
Preferiblemente, sin embargo, se hacen reaccionar las sales de imonio de fórmula (IV) sin aislamiento previo con hidrazinas de fórmula general (V), preferiblemente con metilhidrazina, dando ésteres de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I).
Con muy especial preferencia, se utilizan hidrazina, metilhidrazina y etilhidrazina, prefiriéndose más la 20 metilhidrazina.
Se citan como compuestos preferidos de fórmula general (I):
Éster metílico del ácido 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico, éster etílico del ácido 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico, éster metílico del ácido 1-metil-3-clorofluorometil-4-pirazolcarboxílico, éster etílico del ácido 1-metil-3-clorofluorometil-4-pirazolcarboxílico, éster metílico del ácido 1-metil-3-(trifluorometil)fluorometil-4-pirazolcarboxílico, 25 éster etílico del ácido 1-metil-3-(trifluorometil)fluorometil-4-pirazolcarboxílico, prefiriéndose especialmente éster etílico del ácido 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico y éster metílico del ácido 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico.
Se prefiere llevar a cabo la reacción de la sal de imonio de fórmula (IV) con las hidrazinas de fórmula (V) en presencia de disolventes. Son disolventes adecuados, por ejemplo, aquellos que se han citado también para la realización de las etapas previas. 30
La reacción con alquilhidrazinas puede realizarse, por ejemplo y preferiblemente, a -30 a +80ºC, con especial preferencia a -20 a +25ºC, y con muy especial preferencia a -10 a +40ºC.
Por motivos económicos, se prefiere la realización a temperatura ambiente (TA).
Puede señalarse como especialmente ventajoso que la formación de derivado de ácido 3-halogenoalquil-4-pirazolcarboxílico transcurre también a temperatura ambiente con alta regioselectividad. 35
Los derivados de ácido 4-halogenoalquil-3-pirazolcarboxílico regioisoméricos generados en baja proporción (≤8 %) pueden separarse de los productos deseados debido a distintas propiedades físicas mediante procedimientos
adecuados como, por ejemplo, destilación o cristalización, o mediante lavado sencillo, por ejemplo, con ciclohexano.
Además, ha de mencionarse como ventajoso que todas las etapas de reacción del procedimiento según la invención pueden llevarse a cabo consecutivamente sin purificación/aislamiento intermedio de las etapas intermedias/productos intermedios.
Los derivados de ácido 3-halogenoalquil-4-pirazolcarboxílico de fórmula (I) pueden convertirse eventualmente 5 de modo en sí conocido (Houben-Weyl, “Methoden der organischen Chemie”, 4ª edición, volumen E5, pág. 223 y siguientes), por ejemplo, mediante saponificación ácida o alcalina en ácido 3-halogenoalquil-4-pirazolcarboxílico.
Se prefiere la saponificación alcalina. Ésta puede realizarse de modo en sí conocido, por ejemplo, mediante reacción con bases como, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio o sus soluciones acuosas. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes como, por ejemplo, 10 metanol, etanol e isopropanol, hidrocarburos aromáticos como, por ejemplo, tolueno, acetona, piridina o mezclas de dichos disolventes.
Con respecto a la presente invención, son ácidos 3-halogenoalquil-4-pirazolcarboxílicos preferidos ácido 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico, ácido 1-metil-3-clorofluorometil-4-pirazolcarboxílico, ácido 1-metil-3-(trifluorometil)fluorometil-4-pirazolcarboxílico, ácido 3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico, ácido 3-(trifluorometil)fluorometil-15 4-pirazolcarboxílico y ácido 3-clorofluorometil-4-pirazolcarboxílico, prefiriéndose especialmente el ácido 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxílico.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos de realización, sin que sin embargo ésta esté limitada a ellos.
Ejemplos 20 Ejemplo 1:
Tetrafluoroborato de N-[(2E)-1-(difluorometil-3-(dimetilamino)-2-(etoxicarbonil)-prop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminio
Se dispusieron 8,8 g (60 mmol) de N-1,1,2,2-tetrafluoroetildimetilamina en 50 ml de diclorometano en atmósfera de argón y se añadieron 8,2 g (60 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter a TA. Se agitó la mezcla durante 25 30 min y se mezcló entonces con 7,15 g (50 mmol) de éster etílico del ácido dimetilaminoacrílico. Después de 2 h de agitación a TA y separación del diclorometano a vacío, se obtuvieron 12,4 g del producto (100 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
RMN-19F (CDCl3) δ= -120,35, (d, 2F, J=51 Hz); -151,2 (s, 4F) ppm.
RMN-1H (CDCl3) δ= 1,25 (t, 3H); 2,8, (s, 6H), 3,45 (m, 6H); 4,2 (c, CH2); 6,87 (t, 1H); 8,16 (s, 1H) ppm. 30
Ejemplo 2:
Tetrafluoroborato de N-[(2E)-1-(clorofluorometil)-3-(dimetilamino)-2-(etoxicarbonil)prop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminio
Se dispusieron 17,6 g (0,1 mmol) de N-1,1,2-trifluoro-2-cloroetildimetilamina en 100 ml de diclorometano en 5 atmósfera de argón y se mezclaron a TA con 13,6 g (0,1 mol) de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter. Después de 30 min de agitación, se añadieron 14,3 g (0,1 mmol) de éster etílico del ácido dimetilaminoacrílico y se agitó durante 2 h a TA. Después de la separación del diclorometano a vacío, se obtuvieron 25,2 g (95 % d.t.) del producto.
Ejemplo 3:
3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 10
Se disolvieron 10,0 g (30 mmol) de tetrafluoroborato de N-[(2E)-1-(difluorometil)-3-(dimetilamino)-2-(etoxicarbonil)prop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminio en 50 ml de acetonitrilo y se mezclaron con 2,3 g de metilhidrazina. Después de 2 h a TA, se separó totalmente el acetonitrilo a vacío. Se obtuvieron mediante destilación a vacío o cristalización con n-hexano 5,3 g (86 %) del producto con un p.f. de 63-65ºC. 15
RMN-19FRMN (CDCl3): δ = -117,2 (d) ppm.
RMN-1H (CDCl3): δ= 1,35 (t, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,31 (c, 2H); 7,10 (t, 1H), 8,15 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 4:
3-(Clorofluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
20
Diferentemente del ejemplo 3, se utilizó tetrafluoroborato de N-[(2E)-1-(difluorometil)-3-(dimetilamino)-2-(etoxicarbonil)prop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminio.
RMN-19F (CDCl3): δ= -133,8 (d, J=47,5) ppm.
Ejemplo 5:
3-(1,2,2,2-Tetrafluoroetil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se dispusieron 25,3 g (0,1 mmol) de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina en 100 ml de diclorometano en atmósfera de argón y se mezclaron a TA con 13,6 g (0,1 mol) de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter. Después 5 de 30 min de agitación, se añadieron 14,3 g (0,1 mmol) de éster etílico del ácido dimetilaminoacrílico y se agitó durante 2 h a TA. Después de la separación del diclorometano a vacío, se obtuvieron aprox. 35 g de la sal de vinamidinio. Se dispusieron 5,6 g de metilhidrazina en 40 ml de acetonitrilo y se añadió la solución de sal de vinamidinio a 30 ml de acetonitrilo a 10ºC.
Después de 2 h de agitación a TA, se separó completamente el acetonitrilo a vacío. Mediante cromatografía en 10 SiO2, se aislaron 20 g (82 %) del producto en forma de aceite.
RMN-19F (CDCl3): δ = -76,8 (dd, 3F), -191,86 (d, c, 1F)- ppm.
RMN-1H (CDCl3): δ= 1,35 (t, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,35 (c, 2H); 6,52 (d, c, 1H), 8,10 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 6:
Tetrafluoroborato de N-[(2E)-1-(difluorometil)-3-metoxi-2-(metoxicarbonil)prop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminio 15
Se dispusieron 8,7 g (60 mmol) de N-1,1,2,2-tetrafluoroetildimetilamina en 50 ml de diclorometano en atmósfera de argón y se añadieron 8,2 g (60 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter a TA. Se agitó la mezcla durante 30 min y se mezcló entonces con 6,38 g (55 mmol) de éster metílico del ácido metoxiacrílico. Después de 2 h de agitación a TA y separación del diclorometano a vacío, se obtuvieron 12,4 g del producto (100 % de rendimiento) en 20 forma de aceite amarillo.
RMN-19F (CDCl3) δ=-121,55, (d, 2F, J=51 Hz); -150,2 (s, 4F) ppm.
Ejemplo 7:
3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Se trabaja como se describe en el ejemplo 2, pero se toma tetrafluoroborato de N-[(2E)-1-(difluorometil)-3-metoxi-2-(metoxicarbonil)prop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminio.
Mediante cromatografía en SiO2, se aísla el producto en forma de aceite amarillo.
RMN-19F (CDCl3): δ = -117,5 (d) ppm.
Ejemplo 8: 5
3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (procedimiento de un recipiente)
Se dispusieron 10,8 g de N-1,1,2,2-tetrafluoroetildimetilamina en 50 ml de acetonitrilo en atmósfera de argón y se añadieron 26 g de trifluoruro de boro en forma de disolución al 17 % en CH3CN a TA. Se agitó la mezcla durante 30 min y se mezcló a continuación con 8,67 g de éster etílico del ácido dimetilaminoacrílico. Se agitó la mezcla durante 2 h 10 a TA y se añadió entonces lentamente a la solución de 3,4 g de metilhidrazina en 10 ml de acetonitrilo a 10ºC. Después de 2 h de agitación a TA, se separó completamente el acetonitrilo a vacío, se mezcló el producto con agua y se separó por filtración. Mediante destilación a vacío o lavado con ciclohexano, se obtuvieron 10 g del producto con una pureza del 99 % y un p.f. de 62-63ºC.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I)
    en la que
    R1 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, 5
    Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y
    X es F, Cl o CF3
    mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III)
    10
    en la que
    R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19;
    R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y
    X es F, Cl o CF3,
    en presencia de ácidos de Lewis (Z) con derivados de ácido acrílico de fórmula (II) 15
    en la que
    A se selecciona de O, S y NR3,
    Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y 20
    R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', -
    SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5,
    o R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros,
    hasta sales de vinamidinio de fórmula (IV)
    en la que Z- es un anión; 5
    y su posterior reacción con alquilhidrazinas según la fórmula general (V)
  2. 2. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I)
    10
    en la que
    R1 se selecciona de hidrógeno, restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19,
    Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y
    X es F, Cl o CF3 15
    mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III)
    en la que
    R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19;
    R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y
    X es F, Cl o CF3, 5
    con derivados de ácido acrílico de fórmula (II)
    en la que
    A se selecciona de O, S y NR3,
    Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente 10 entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y
    R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', -SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5,
    o R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros,
    y su posterior reacción con hidrazinas según la fórmula general (V) 15
  3. 3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el anión Z- se selecciona del grupo compuesto por [BF4]-, [AlCl4]-, [AlF4]-, [ZnCl3]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl5]-, [BiCl4]-, [GaCl4]-.
  4. 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo Y es un grupo éster de ácido carboxílico de fórmula (C=O)OR6, seleccionándose R6 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o 20 arilalquilo C7-19.
  5. 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque todas las etapas de reacción se llevan a cabo sin purificación/aislamiento intermedio de los productos intermedios.
  6. 6. Sal de vinamidinio de fórmula (IV)
    en la que
    todos los restos tienen los significados anteriormente definidos y
    Z" es un anión.
  7. 7. Sal de vinamidinio según la reivindicación 6, en la que X = F. 5
  8. 8. Sal de vinamidinio según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el grupo Y es un grupo éster de ácido carboxílico de fórmula (C=O)OR6, seleccionándose R6 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19.
  9. 9. Sal de vinamidinio según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque el anión Z- se selecciona del grupo compuesto por [BF4]-, [AlCl4]-, [AlF4]-, [ZnCl3]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl5]-, [BiCl4]-, [GaCl4]-. 10
  10. 10. Compuesto de fórmula (VI)
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