KR101363332B1 - 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 - Google Patents

지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101363332B1
KR101363332B1 KR1020087017529A KR20087017529A KR101363332B1 KR 101363332 B1 KR101363332 B1 KR 101363332B1 KR 1020087017529 A KR1020087017529 A KR 1020087017529A KR 20087017529 A KR20087017529 A KR 20087017529A KR 101363332 B1 KR101363332 B1 KR 101363332B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzo
dihydro
dioxyyl
compound
group
Prior art date
Application number
KR1020087017529A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080089408A (ko
Inventor
버지니아 엘. 스미스-스윈토스키
알렌 비. 레이츠
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20080089408A publication Critical patent/KR20080089408A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101363332B1 publication Critical patent/KR101363332B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 하나 이상의 신규한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 당 관련 질병 및 지질 관련 질병을 위한 방법이다. 본 발명은 항-당뇨병 제제, 및 항-지질 제제 및/또는 항-비만 제제의 병용-요법을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도{USE OF BENZO-FUSED HETEROCYCLE SULFAMIDE DERIVATIVES FOR LOWERING LIPIDS AND LOWERING BLOOD GLUCOSE LEVELS}
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/751,677호에 대한 이점을 청구한다.
본 발명은 지질을 낮추고 혈당 수준을 낮추며, 글리세믹(glycemic) 조절을 개선시키고, II형 당뇨병, 대사 증후군, 고혈당증 및 관련 질병을 치료하기 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 상승된 혈당의 존재에 대한 의료 용어이다. 당뇨병 환자는 인슐린을 생산하지 않거나 너무 적은 인슐린을 생산하거나 인슐린에 대하여 반응하지 않고, 혈당의 상승이 유발된다. 당뇨병의 가장 통상적인 형태는 성인 발병 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로 언급되는 2형 당뇨병이며, 이는 성인에서 >90%의 당뇨병을 차지할 수 있다. 그러나, 어린 집단이 점점 과체중 또는 비만이 됨에 따라, 2형 당뇨병은 10대 및 아이들에서 더욱 유력해졌다. 당뇨병은 임신 성 당뇨병, 1형 당뇨병 또는 자기면역 당뇨병으로도 언급될 수 있으며, 소아 발병 당뇨병 및 1½형 당뇨병으로도 언급되며, 성인 또는 LADA에서 잠복성-자기면역 당뇨병으로도 언급된다. 당뇨병은 나쁜 식이 습관 또는 물리적 활동의 결여(예를 들어, 정적인 생활 스타일), 유전적 돌연변이, 이자의 손상(예를 들어, AIDS 요법) 또는 화학적(예를 들어, 스테로이드) 노출 또는 질환(예를 들어, 낭포성 섬유증, 다운 증후군, 쿠싱 증후군) 때문에 발생할 수 있다. 당뇨병을 유발하는 두 개의 드문 타입의 유전적 결함은 약년형 당뇨병(MODY) 및 비전형적 당뇨병(ADM)으로 정의된다.
II형 당뇨병(비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 NIDDM)은 당 대사 및 인슐린 내성 및 눈, 신장, 신경 및 혈관을 포함하는 장기 합병증의 부조절에 속하는 대사 질병이다. II형 당뇨병은 보통 성인(중년 또는 그 이후)에 발전되며, 몸이 충분한 인슐린(비정상 인슐린 분비)을 만드는 능력이 없거나, 인슐린을 효율적으로 이용하는 능력이 없는 것(표적 기관 및 조직에서 인슐린 작용에 대한 내성)으로 설명된다. 더욱 자세하게, II형 당뇨병을 앓고 있는 환자는 상대적 인슐린 결핍을 갖는다. 이들 환자에서 그것은 그들이 존재하는 혈당의 수준에 대하여 예측한 것보다 더 낮을지라도, 절대적인 용어에서 혈장 인슐린 수준이 정상 내지 높은 수준이다.
II형 당뇨병은 다음의 임상적 증상 또는 징후를 특징으로 한다: 지속적으로 상승된 혈당 농도 또는 고혈당증; 다뇨증; 조갈증 및/또는 다식증; 만성 소혈관의 합병증, 이를 테면 망막병증, 신장병증 및 신경병증; 및 실명, 말기 신장 질환, 사지 절단 및 심근 경색증을 유발할 수 있는 대혈관의 합병증, 이를 테면 고지혈증 및 고혈압.
인슐린 내성 증후군(IRS), 대사 증후군 또는 대사 증후군 X로도 언급되는 증후군 X는 당 불내성, 고인슐린혈증 및 인슐린 내성, 고중성지방혈증, 고혈압 및 비만을 포함하는 II형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발전에 대한 위험 인자를 나타내는 질병이다.
II형 당뇨병의 진단은 소변 및 혈액 중 당의 측정 및 징후의 평가를 포함한다. 혈당 수준 결정은 정확한 진단을 위하여 필요하다. 더욱 자세하게, 공복 혈당 수준 결정이 이용되는 표준 접근법이다. 그러나, 경구 당 부하 검사 (OGTT)는 공복 혈당 수준 보다 더욱 민감한 것으로 생각된다. II형 당뇨병은 손상된 경구 당 부하 (OGT)와 관련된다. 그 다음, 비록 일반적으로 당뇨병의 진단에 필요하지 않지만, OGTT는 II형 당뇨병의 진단을 도울 수 있다(Emancipator K1 Am J Clin Pathol 1999 Nov;112(5):665-74; Type 2 Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., March 2000). OGTT는 이자 베타-세포 분비 작용 및 인슐린 민감성의 추정을 허용하며, 이는 II형 당뇨병의 진단 및 질환의 중증도 또는 진행에 대한 평가를 돕는다(예를 들어, Caumo A, Bergman RN, Cobelli C,. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11):4396-402). 더욱 특히, OGTT는 당뇨병으로 진단된 적이 없는 다발 경계 공복 혈당 수준을 갖는 환자에서 고혈당증의 정도를 확립하는 데 매우 유용하다. 또한, OGTT는 II형 당뇨병의 징후를 지닌 환자를 시험하는 데에 유용하며, 여기에서 비정상 탄수화물 대사의 가능한 진단이 명확하게 확립되거나 반박되어야 한다.
이에 따라, 손상된 당 부하는 II형 당뇨병의 진단에 요구되는 것보다 더 낮은 공복 혈당 수준을 가지나, OGTT 동안 정상과 당뇨병 사이의 혈장 당 반응을 갖는 개체에서 진단된다. 손상된 당 부하는 전당뇨병 증상으로 생각되며, 손상된 당 부하는(OGTT로 정의된) II형 당뇨병의 발달에 대한 강한 예측자이다 (Haffner SM, Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S12-8).
II형 당뇨병은 이자 작용 및/또는 다른 인슐린-관련 공정의 감소와 관련되며, 증가된 혈당 수준에 의하여 악화되는 진행성 질환이다. 이에 따라, II형 당뇨병은 보통 병리 고혈당증 및 손상된 당 부하, 예를 들어, 전당뇨병 상태에서 당 이용 및 효율, 인슐린 활성 및/또는 인슐린 생산에서의 비정상화를 유발할 수 있는 지속적 전당뇨기 및 다양한 병생리적 기작을 갖는다(Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul;82(4):805-21 ).
당 불내성과 관련된 전당뇨 상태는 증후군 X인 복부 비만, 인슐린 내성, 고지혈증 및 고혈압으로의 소인과 관련될 수도 있다(Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S; Haffner SM, J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr;11(2):69-76; Beck-Nielsen H1 Henriksen JE1 Alford F, Hother-Nielson O, Diabet Med 1996 Sep;13(9 Suppl 6):S78-84).
이에 따라, 결함이 있는 탄수화물 대사는 손상된 당 부하 및 II형 당뇨병의 발병기전에 중추적이다 (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S19-24). 사실상, 손상된 당 부하 및 손상된 공복 당에서 확정적 II형 당뇨병으로의 연속체가 존재한다 (Ramlo-Halsted BA1 Edelman SV, Prim Care 1999 Dec;26(4):771-89).
병리 고혈당증 또는 손상된 당 부하의 감소에 초점을 맞추어, II형 당뇨병이 발전될 위험에 있는 개체에서의 초기 개입은 II형 당뇨병 및 관련 합병증 및/또는 증후군 X를 향한 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있다. 이에 따라, 손상된 경구 당 부하 및/또는 증가된 혈당 수준을 효율적으로 치료하여, II형 당뇨병 또는 증후군 X로의 질병의 진행을 예방하거나 억제할 수 있다.
이상지질혈증은 혈 중 지질 단백질 및 관련 지질, 이를 테면, 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 농도에서 비정상적 변화 또는 수준을 특징으로 하는 질환의 그룹이다. 지질은 양친매성 지질, 원발성 인지질의 외피에 의해 둘러싸인 비극성 분자, 이를 테면 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 코어로 필수적으로 구성된 지질 단백질의 형태로 혈류를 통하여 이송된다. 후천 고지혈증/고지방단백혈증은 식이 불균형, 약물 또는 화합물 효과 또는 갑상샘 결함 또는 당뇨병과 같은 질환의 결과로서 발달된다. 가족성 고지혈증/고지방단백혈증은 상염색체 유전을 특징으로 하며, 혈액 중 지질 단백질 및 지질 함량의 증가와 관련된다. 가족성 고지혈증/고지방단백혈증은 혈액 중 조성물 및 지질 단백질 입자의 타입에 따라 5개의 카테고리(I-V형)로 나뉜다. 예를 들어, I형 및 IV형 고지방단백혈증에서, 트리글리세리드는 각각 킬로미크론 및 VLDL 입자에서 우세하게 상승된다. 일반적으로, 이상지질혈증에 기여하는 HDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 사이에 역관계가 있다. 처리되지 않은 채 남겨둔다면, 이상지질혈증(예를 들어, 낮은 HDL-콜레스테롤 및 높은 트리글리세리드 또는 LDL-콜레스테롤 수준)은 다른 증상, 이를 테면 이자염, 비정상 당 부하, 당뇨병, 관상 동맥 질환, 허혈 심장 질환, 죽상동맥경화증, 간비종대 및 지방 간 질환을 악화시킬 수 있다.
당 관련 질병, 이를 테면, 상승된 당 수준, II형 당뇨병, 증후군 X 등을 위한 유효한 치료를 제공할 필요가 있다. 지질 관련 질병, 이를 테면 상승된 당 수준, 이상지질혈증 등을 위한 유효한 치료를 제공할 필요도 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병 및/또는 지질 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051643685-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
a는 1 내지 2의 정수이고;
Figure 112008051643685-pct00002
는
Figure 112008051643685-pct00003
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;
단,
Figure 112008051643685-pct00004
이
Figure 112008051643685-pct00005
또는
Figure 112008051643685-pct00006
인 경우, a는 1이다.
본 발명은 추가적으로, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병 및/또는 지질 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051643685-pct00007
본 발명의 예시로, 임의의 상술된 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 당 관련 질병의 치료 방법이 있다. 또다른 예시에서, 본 발명은 임의의 상술된 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 지질 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-당뇨병 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법 (co-therapy)을 포함하는, 당 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-지질 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함하는, 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-당뇨병 제제 및/또는 적어도 하나의 항-지질 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함하는, 당 관련 질병 또는 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 항-비만 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함하는, 당 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병 및/또는 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051643685-pct00008
상기 식에서,
Figure 112008051643685-pct00009
, a, R1, R2 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-당뇨병 및/또는 적어도 하나의 항-지질 제제 및 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로의 병용-요법을 포함하는, 당 관련 질병 및 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다.
본 분야의 숙련자는 당 관련 질병 및/또는 지질-관련 질병의 치료가 공동의-병적 과체중 및 비만 증상의 치료로부터 추가로 이익을 얻을 수 있는 것을 인지할 것이다. 이에 따라, 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 항-비만 제제 및 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "당 관련 질병"은 증가된 당 수준을 특징으로 하는 임의의 질병로 정의될 것이다. 당 관련 질병은 증가된 당 수준, 전-당뇨병, 손상된 경구 당 부하, 글리세믹 조절 불량, II형 당뇨병, 증후군 X(대사 증후군으로도 알려짐), 임신성 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서 근육량 손실(카켁시아)을 포함한다.
당 관련 질병의 치료는 당 수준을 낮추는 것, 글리세믹 조절을 개선시키는 것, 인슐린 내성을 감소시키고/거나 당 관련 질병의 발전을 예방하는 것(예를 들어, 손상된 경구 당 부하 또는 증가된 당 수준으로 고통받는 환자에서 II형 당뇨병이 진전되는 것을 예방하는 것)을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "지질 관련 질병"은 비-정상 지질 수준을 특징으로 하는 임의의 질병으로 정의될 것이다. 지질 관련 질병은 증가된 트리글리세리드 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 이상지질혈증, 바람직하게, 증가된 트리글리세리드 수준 또는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 포함한다. 지질 관련 질병의 치료는 트리글리세리드를 낮추는 것, HDL 콜레스테롤을 증가시키고/거나 트리글리세리드/HDL 비율을 개선시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항당뇨병 제제"는 혈 수준을 낮추고, 글리세믹 조절을 개선시키고/거나 인슐린 민감성을 개선시키는 임의의 약제학적 제제를 의미할 것이다. II형 당뇨병 및 증후군 X를 치료하는 데 유용한 항당뇨병 제제는 설포닐우레아, 메글리티나이드(meglitinide), 인슐린 분비를 변형시키는 제제, 비구아니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마 작용제, 레티노이드-X 수용체 (RXR) 모듈레이터, 인슐린 민감제, 알파-글루코시다아제 억제제, 인슐린, 인슐린의 소분자 모방체(mimic), Na-당 공동-전달체 억제제, 아밀린 작용제, 글루카곤 길항제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, DPPIV 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항당뇨병 제제의 적합한 예는 엑세나타이드(exenatide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 글리부라이드(glyburide), 글리피자이드(glipizide), 글리메피라이드(glimepiride), 레파글리나이드(repaglinide), 메트포르민(metformin), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 이사글리타존(isaglitazone) (MCC-555로도 알려짐), 2-[2-[(2R)-4-헥실-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시]-벤젠 아세트산, GW2570, 타르그레틴(targretin), 9-cis-레티노산, 아스카르보스(ascarbose), 마이글리톨(miglitol), L-783281, TE-17411, T-1095, BAY-279955, 플로리젠(phlorizen), 프람린타이드(pramlintide), 보통의 활성 인슐린, 짧은 활성 인슐린, 중간 활성 인슐린, 긴 활성 인슐린, 흡입된 인슐린, 인슐린 유사체, 아세토헥사미드, 부포르민(buformin), 글리보르누라이드(glibornuride), 글리헥사미드, 글리미딘, 리노글리라이드, 팔목시레이트, 조폴레스테이트; 에토포르민, 글리칼자이드, 글리피나미드 등을 포함한다.
더욱 자세하게, 항-당뇨병 제제는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
(a) 이자 베타 세포를 자극하여 인슐린 생산을 증가시켜, 인슐린 분비촉진제로 작용하는 설포닐우레아. 설포닐우레아의 활성의 일차적 기작은 인슐린 분비를 유발하는 일련의 사건을 개시하는 베타-세포 원형질 막에서 ATP-민감성 칼륨 채널을 폐쇄하는 것이다. 설포닐우레아의 적합한 예는 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리부라이드, 글리피자이드, 글리메피라이드 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(b) 설포닐우레아의 것과 다른 작용 기작을 갖는 또 다른 부류의 인슐린 분비촉진제인 메글리티나이드. 메글리티나이드의 적합한 예는 레파글리나이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(c) 인슐린 분비를 변형시키는 제제, 이를 테면, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 그의 모방체, 당-인슐린 친화성 펩티드 (GIP) 및 그의 모방체, 엑센딘(Exendin) 및 그의 모방체 및 디펩틸 프로테아제 억제제(DPPIV);
(d) 간 당 생산을 감소시키고 당 섭취를 증가시키는 비구아나이드. 적합한 예는 메트포르민을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(e) 표적 기관 및 조직에서 인슐린의 효과를 증진시켜 주위 인슐린 내성을 감소시키는 인슐린 민감화 약물인 티아졸리딘디온. 이들 약물은 핵 수용체, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마 (PPAR-감마)에 결합하고 활성화시키며, 특정 인슐린-반응성 유전자의 전사를 증진시킨다. PPAR-감마 작용제의 적합한 예는 로지글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 이사글리타존(MCC-555로도 알려짐), 2-[2-[(2R)-4-헥실-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시]-벤젠 아세트산 등을 비제한적으로 포함하는 티아졸리딘디온이다. 추가적으로, 비-티아졸리딘디온도 인슐린 민감화 약물로 작용할 수 있으며, GW2570 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(f) 비제한적으로 타르그레틴, 9-cis-레티노산 등을 포함하는 인슐린 민감화 약물인 레티노이드-X 수용체 (RXR) 모듈레이터;
(g) 다른 인슐린 민감화제는 INS-1, PTP-1 B 억제제, GSK3 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제 억제제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(h) 알파-글루코시다아제를 억제하는 활성이 있는 알파-글루코시다아제 억제제. 알파-글루코시다아제는 프룩토오스를 당으로 전환시키고, 이에 따라, 이들 억제제는 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 그 후에 소화되지 않은 탄수화물은 위에서 부수어져, 식사 후 당 피크를 감소시킨다. 적합한 예는 아카르보스 및 미글리톨을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(i) 보통의 또는 짧게 활동하는, 중간-활동하는 및 길게-활동하는 인슐린, 흡입된 인슐린 및 인슐린 유사체, 이를 테면, 천연 아미노산 서열과 최소의 차이를 갖는 인슐린 분자를 포함하는 인슐린. 이들 변형된 인슐린은 더 빠른 작용 시작 및/또는 더 짧은 작용 기간을 가질 수 있다;
j) L-783281, TE-17411 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 인슐린의 소분자 모방체;
(k) 당의 신장 재흡수를 억제하는 Na-당 공동-전달체 억제제, 이를 테면, T-1095, T-1095A, 플로리젠(phlorizen) 등;
(l) 프람린타이드 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 아밀린 작용제; 및
(k) 글루카곤 길항제, 이를 테면, AY-279955 등.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 이용된 용어 "항-지질 제제"는 트리글리세리드를 낮추고, 지질을 낮추고, HDL 수준을 증가시키거나 트리글리세리드/HDL 콜레스테롤 비율을 개선시킬 수 있는 임의의 약제학적 제제를 의미할 것이다. 적합한 예는 항-지방혈(Lipemic) 제제, 담즙산 수지, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브린산 유도체, HMG-CoA 환원 효소 억제제(예를 들어, 스타틴)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 항-지질 제제는 아토르바스타틴(atorvastatin, Lipitor), 세리바스타틴(cerivastatin, Baycol), 플루바스타틴(fluvastatin, Lescol), 로바스타틴(lovastatin, Mevacor), 프라바스타틴(pravastatin, Pravachol), 로수바스타틴(rosuvastatin, Crestor), 심바스타틴(simvastatin, Zocbr)으로 구성된 그룹에서 선택된 스타틴이다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "항-비만 제제"는 비만 치료, 체중 감소를 증진시키고/거나 식욕을 억제하는 임의의 약제학적 제제를 의미할 것이다. 체중 감소 증진의 적합한 예는 리모나반트, 오르리스타트, 시부트라민, 마진돌, 벤즈페타민, 펜메트라진, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 퀴파진, 플루옥세틴, 세르트라린, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 아포모르핀, 엑센딘, 디하이드로에피안드로스테론, 에티오콜란디온, 테스토스테론, 옥산드로론, 토피라메이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 체중 감소 증진제는 리모나반트, 토피라메이트, 오르리스타트 또는 시부트라민이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 치료되는 질환 또는 질병의 증상 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명이 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 (들) 및 하나 이상의 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 투여를 포함하는, 병용-요법 (co-theraphy) 또는 배합 요법 (combination therapy)의 경우, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하도록 하는 함께 섭취된 제제의 배합 양을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 투여를 포함하는 병용-요법의 치료적 유효량은 함께, 또는 연속적으로 섭취되었을 때 치료적으로 유효한 결합된 효과를 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 양이다. 또한, 해당 분야의 숙련자들은 상기의 예에서와 같이 치료적 유효량으로의 병용-요법인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및/또는 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 양은 개별적으로 치료적으로 유효할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있는 것을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "병용-요법" 및 "배합 요법"은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)과 배합 투여하여 치료를 요하는 대상을 치료하는 것을 의미하고, 여기에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)는 임의의 적절한 수단으로, 동시적으로, 연속적으로, 개별적으로, 또는 단일 약제학적 제제로 투여된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)가 개별적인 제형으로 투여되는 경우, 각각의 화합물에 대하여 1일당 투여되는 용량의 회수는 같거나, 다를 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)는 같거나, 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법의 예는, 제한없이, 경구, 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피 및 직장을 포함한다. 화합물은 제한없이, 펌프 장치와 함께, 또는 펌프 장치 없이 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의해 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척추관내 및/또는 척수주위 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 신경계로 직접적으로 투여될 수도 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)는 동시 또는 교차 치료법 (regimen)에 따라 요법의 과정 도중에 같은 시간에 또는 다른 시간에, 분할되거나 단일한 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 각각 메틸이다.
본 발명의 일구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2- 및 -CH2-CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2-이다.
본 발명의 일구체예에서, R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게, R4는 수소이다.
본 발명의 일구체예에서, a는 1이다.
본 발명의 일구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b 및 c의 합은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이고, c는 0이다.
본 발명의 일구체예에서,
Figure 112008051643685-pct00010
는
Figure 112008051643685-pct00011
로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051643685-pct00012
는
Figure 112008051643685-pct00013
,
Figure 112008051643685-pct00014
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서,
Figure 112008051643685-pct00015
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051643685-pct00016
는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051643685-pct00017
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, R5는 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 S-배치이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 R-배치이다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부해진 혼합물로 존재하고, 여기에서 % 에난티오머성 풍부 (% ee)는 약 75%를 초과하고, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 보다 바람직하게는 약 95%를 초과하며, 가장 바람직하게는 약 98%를 초과한다.
본 발명의 부가적인 구체예는, 본원에서 정의된 하나 이상의 변수에 대하여 선택된 치환체 (즉, R1, R2, R3, R4, X-Y 및 A)가 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 치환체의 임의의 하위 세트가 되도록 독립적으로 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거되었다. 본 발명의 부가적인 화합물은 표 3에 열거되었다. 하기 표 1 및 2에서, "입체"로 표제가 붙여진 컬럼은 별표가 있는 결합에서 부착된 헤테로사이클의 탄소 원자에서 입체-배치를 정의한다. 지시가 열거되지 않은 경우, 화합물은 입체-배치의 혼합물로 제조된 것이다. "R" 또는 "S" 지시가 열거된 경우, 입체-배치는 에난티오머적으로 풍부해진 출발 물질에 기초한 것이다.
표 1: 화학식 (I)의 대표적인 화합물
Figure 112008051643685-pct00018
Figure 112008051643685-pct00019
표 2: 본 발명의 부가적인 화합물
Figure 112008051643685-pct00020
본원에서 사용되는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본 원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 1-4개의 탄소 원자임을 의미한다.
본원에 사용되는 "알콕시"는 달리 언급되지 않는 한, 상술된 직쇄 도는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.
본원에서 사용되는 "*" 표시는 입체생성 중심 (stereogenic center)의 존재를 나타낸다.
특정 그룹이 "치환된" 경우 (예: 알킬, 아릴 등), 이들 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 표준 명명법에 따라, 지명된 측쇄의 말단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어, "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬" 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:
Figure 112008051643685-pct00021
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EDC = 에틸카보디이미드
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 2-프로판올
Hept = 헵탄
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압력 액체 크로마토그래피
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
M 또는 MeOH = 메탄올
NMR = 핵자기공명
Pd-C = 탄소 촉매상의 팔라듐
RP HPLC = 역상 고압력 액체 크로마토그래피
RT 또는 rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 그로써 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
의약으로서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산 용액과 함께 화합물 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112008051643685-pct00022
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물인 설파미드와 (여기에서 설파미드가 약 2 내지 약 5 당량의 범위의 양으로 존재하고) 바람직하게는, THF, 디옥산, 등의 유기 용매중에서, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 염기, 예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘, 등의 존재하에서, DMF, DMSO, 등의 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051643685-pct00023
이
Figure 112008051643685-pct00024
인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 2에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112008051643685-pct00025
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XII)의 화합물을 공지된 화합물인 NH4OH와 임의로, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XIII)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와 THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매의 존재하에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051643685-pct00026
이
Figure 112008051643685-pct00027
에서 선택된 화학식 (X)의 화합물은 반응식 3에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112008051643685-pct00028
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIV)의 화합물을 DCC, 등의 커플링제의 존재하에서, 임의로 아세토니트릴, 등의 유기 용매 중에서 NH4OH와 반응시켜, 대응하는 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XV)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와, THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xb)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051643685-pct00029
가
Figure 112008051643685-pct00030
에서 선택되고, a가 2인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 4에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112008051643685-pct00031
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: J1이 OH인 대응하는 화합물을 활성화 시킴으로써)으로 제조된, J1이 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적절한 이탈기인, 적절히 치환된 화학식 (XVI)의 화합물을 포타슘 시아나이드, 소듐 시아나이드, 등과 같은 시아나이드와, 유기 용매 예를 들어, DMSO, DMF, THF, 등의 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 환원제 예를 들어, LAH, 보란 등과 반응시켜 대응하는 화학식 (Xc)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051643685-pct00032
가
Figure 112008051643685-pct00033
에서 선택되고, a가 1인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 5에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112008051643685-pct00034
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 J2가 적절한 이탈기, 예를 들어, 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등인 대응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XlX)의 화합물을 프탈이미드 염, 예를 들어, 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과, DMF, DMSO, 아세토니트릴, 등 유기 용매중에서 바람직하게는 50 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는, 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XX)의 화합물을 공지된 화합물인 N2H4와, 에탄올, 메탄올, 등과 같은 유기 용매중에서 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도, 등에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xd)의 화합물을 수득한다.
해당 분야의 숙련자들은
Figure 112008051643685-pct00035
가
Figure 112008051643685-pct00036
Figure 112008051643685-pct00037
로부터 선택되는 화학식 (X)이 화합물이 공지된 방법, 또는 예를 들어, 상기 반응식 2 내지 5에서 약술된 방법에 따라, 벤조-융합된 출발 물질에 대하여 대응하는 나프틸-융합 화합물을 선택하고, 치환함으로써 유사하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 추가적으로, 화학식 (X)의 화합물의 단일 에난티오머 (또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 원하는 경우, 반응식 1 내지 5에 기술되는 상기의 방법이 적절한 출발 물질에 대하여 대응하는 단일 에난티오머 (또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 치환하여 적용될 수 있는 것을 인지할 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템중에서 수행될 수 있으며, 상기 반응 단계가 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물중에서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적 (enantiospecific) 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 에난티오머 성분으로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물(들)을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁물 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제, 캐플릿 (캐플릿), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁물도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 복용 단위당 약 0.1-1000 mg을 함유할 것이며, 약 0.01-200.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1-100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0-25.0 mg/kg/일의 용량, 더욱 바람직하게 약 0.5-10.0 mg/kg/일의 용량, 가장 바람직하게 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg/일의 용량 또는 그 안의 임의의 범위로 주어질 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여 또는 후-주기 투약중 어느 하나가 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁물, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 또한, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 원에 기술된 치료 방법은 또한 본 원에 정의된 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 500 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제 (각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁물을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁물 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 치료가 필요한 것에 대해 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술된 임의 조성물로 투여될 수 있다.
제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 200 mg으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100.0 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 25.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 해당 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 연관된 인자가 용량을 조절하는데 고려될 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 예방하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 임상시험 (first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.
실시예 1
{(3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]디옥세핀 -3-일) 메틸 ) 설파미드 (화합물 #3)
Figure 112008051643685-pct00038
카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트를 아세토니트릴중에서 결합시켜, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 첨가하고, 환류에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산중에 2% 에틸 에테르)로 3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 무색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): 163.2 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 6.94 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 4H).
3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 건조 THF (100 mL)중에 용해시켰다. 보란-THF (THF중에 1.0 M, 10.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 메탄올)로 정제하여, ((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00039
((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)를 건조 디옥산 (60 ml)중에서 결합시키고, 환류로 밤새 가열하였다. 클로로포름을 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00040
실시예 2
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)
Figure 112008051643685-pct00041
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 디옥산 (100 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과시키고, 버렸다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00042
실시예 3
( 벤조[1,3]디옥솔 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #2)
Figure 112008051643685-pct00043
카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올중에 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol) 및 메틸 디클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 건조 메탄올 (100 mL)에서 결합시켰다. 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공하에서 약 50 mL로 부피를 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래피를 하여 (헥산중에 2% 에틸 아세테이트), 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00044
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 암모늄 하이드록시드 (수중 29%, 10 mL) 및 충분한 아세토니트릴을 첨가하여, 혼합물을 균일하게 하였다 (~5 mL). 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증류수를 첨가하였다. 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드가 백색 고체로 침전하였고, 여과로 수집하고, 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112008051643685-pct00045
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL)중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH, THF중에 1M, 39.5 mL, 39.5 mmol)를 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 수성 소듐 하이드록시드 (3.0 M, 100 mL)를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00046
C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 건조 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (디클로로메탄중에 2% 내지 10% 아세톤), 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00047
실시예 4
(2S)-(-)-N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #4)
Figure 112008051643685-pct00048
카테콜 (13.2 g, 0.12 mol) 및 포타슘 카보네이트 (16.6 g, 0.12 mol)를 DMF (250 mL)중에서 교반하고, (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 mol)를 첨가하여, 반응을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여, ((2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 고체로 수득하였다.
고체 (13.3 g, 68 mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘 (85 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르 (1 L) 및 1N HCl (1.2 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (500 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 4회, 염수로 1회 세척하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여, 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
백색 고체를 DMF (250 mL)중에서 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 결합시키고, 환류에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 격렬히 교반하는 물 (1.5 L)에 붓고, 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물로 수차례, 2% NaOH 및 물로 다시 세척하여 공기 건조시켜, (2S)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4] 디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 분말 고체로 수득하였다.
분말 백색 고체를 EtOH (225 mL)중에서 히드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, pH 1.0이 되도록 1 N HCl을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하여, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시켜 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 오일을 수득하였다. 2-프로판올 (250 mL)중에 일부의 오일 (4.82 g, 29 mmol)을 1N HCl (30 mL)로 처리하고, 증기 배스에서 균일하게 될 때까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 얼음 냉각시켰다. 백색의 조각 모양의 고체 ((2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 대응하는 HCl 염)를 여과시킨 후, 다시 2-프로판올로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다.
[α]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)
백색 고체를 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하고, DCM을 건조시키고 (NaSO4), 진공에서 증발시켜, (2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -57.8 (c = 1.40, CHCl3)
오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 디옥산 (75 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00049
실시예 5
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- N' , N' 디메틸설파미드 (화합물 #6)
Figure 112008051643685-pct00050
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 mL)중에 결합시키고, 얼음 배스중에서 디메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 첨가하면서 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 오일을 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 재결정하여 (에틸 아세테이트/헥산), 표제 화합물을 백색의 양털같은 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00051
실시예 6
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N- 메틸설파미드 (화합물 #7)
Figure 112008051643685-pct00052
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (825 mg, 5 mmol)을 에틸 포르메이트 (15 mL)중에 용해시키고, 30분간 환류시키고, 진공에서 증발시켜 N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 오일로 수득하였다. 디에틸 에테르 (25 mL)중에 오일을 THF중에 1 M LAH (9.0 mL, 9.0 mmol)로 0℃에서 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 배스에서 냉각시키고, 물 (0.50 mL), 이어서 3N NaOH (0.50 mL) 및 (0.50 mL)로 퀀칭하였다. 그 후, 혼합물 을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 생성하였고, 이를 1N HCl 및 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성상을 1N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 오일로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00053
오일 (380 mg, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 mg, 8.5 mmol)를 디옥산 (15 mL)중에서 결합시키고, 1.5시간 동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 조잔류물 (crude residue)을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00054
실시예 7
(2S)-(-)-N-(6- 클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #8)
Figure 112008051643685-pct00055
상기 실시예 4에 약술한 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 (RP HPLC에 의한 6-클로로:7-클로로 이성체의 비는 약 3:1)의 혼합물을 수득하였다.
혼합물을 2-프로판올 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르중에 1N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 첨가하였다. 침전된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA로부터 재결정하여, 백색 결정을 수득하였다. 백색 결정을 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -67.8 (c = 1.51 , CHCl3)
오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2.0시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. DCM/메탄올 20:1을 사용하는 플래시 컬럼을 통해 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00056
상기에서 제조한 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 결정화한 하이드로클로라이드 염의 여과액을 회수하고 (약 1:1의 6-클로로:7-클로로 이성체), 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 DCM (200 mL) 및 희석한 NaOH (0.5 M, 50 mL)로 분배하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 가진 수중에 0.16% TFA를 가진 10 - 50% ACN)로 정제하여, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 잔류물로 수득하였다.
잔류물을 디옥산 (25 mL)중에서 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 결합하고, 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. DCM/메탄올 - 10:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하여, (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00057
실시예 8
크로만 -2- 일메틸설파미드 (화합물 #10)
Figure 112008051643685-pct00058
크로만-2-카복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 mL) 및 DMF (10 mL)중에서 결합시켰다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 암모늄 하이드록시드 (2.26 mL, 33.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 약 pH 3.0으로 조절하였다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 결합시킨 DCM상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일을 수득하였다.
THF (90 mL)중에 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 THF (36 mL, 36 mmol)중에 1M LAH를 첨가하면서 교반하고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였 다. 반응을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 따르고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, C-크로만-2-일-메틸아민을 오일성 아민으로 수득하였다.
오일성 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 크로만-2-일메틸설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00059
실시예 9
2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)
Figure 112008051643685-pct00060
포타슘 시아나이드 (2.05 g, 31.5 mmol)를 DMSO (90 mL)중에 2-브로모메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 첨가하고, 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 (250 mL), 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 디에틸 에테르를 물, 그 후, 염수로 두번 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00061
2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 THF (50 mL)중에 용해시키고, THF중에 1M BH3 (80 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 배스로 냉각시키면서, pH가 1.0이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 3N NaOH 및 디에틸 에테르로 분배하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.
MS (M+H)+ 180.
디옥산 (100 mL)중에 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 결합시키고, 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00062
실시예 10
(2S)-(-)-N-(6,7 디클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설 파미드 (화합물 #29)
Figure 112008051643685-pct00063
4,5 디클로로카테콜 (8.6 g, 48 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.64 g, 48 mmol)를 DMF (200 mL)중에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물 (600 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올을 수득하였다.
(2S)-2-(6,7 디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 피리딘 (50 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루 엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl (750 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 고체인 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00064
톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)를 DMF (75 mL)중에 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 결합시키고, 환류로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하는 물 (0.5 L)에 붓고, 그 후 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수차례 세척한 후, 공기 건조시켜, (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (6.0 g, 80%)을 백색 분말성 고체로 수득하였다.
백색 분말성 고체를 EtOH (80 mL)중에서 히드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조절한 후, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하고, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 점성의 오일인 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00065
일부의 오일 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 디옥산 (100 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00066
실시예 11
(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미 드 (화합물 #36)
Figure 112008051643685-pct00067
(2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 4-니트로카테콜로부터 실시예 4에 약술한 방법에 따라 제조하였다. (2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 그 후, 메탄올 (120 mL)중에 10% Pd/C와 결합시키고, 수소 분위기하 (39 psi), 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 고체를 여과하고, DCM중에 10% M으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 0.2N HCl (25 mL)중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 대응하는 하이드로클로라이드 염으로, 백색 조각 모양의 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00068
실시예 12
(2S)-(-)-N-(7- 메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #19)
Figure 112008051643685-pct00069
표제 화합물을 상기 실시예 4에 기술한 방법에 따라 4-메틸카테콜로 출발하 여 제조하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051643685-pct00070
실시예 13
생체 내 분석에서 당뇨병 db / db 마우스
db/db 마우스는 II형 당뇨병에 걸리기 쉬운 것으로 본 분야에 알려져 있다(Sharma K, McCue P, Dunn SR. Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Jun;284(6):F1138-44). db/db 마우스는 이상지질혈증을 위한 유용한 모델인 것으로 본 분야에 알려져 있다.
암컷 db/db 마우스 (C57BL/6J~Lepdb / db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA)를 8주령 때 받고, 단독으로 가두고, 정상 식사 식이로 급식하였다. 꼬리 상처로 혈액을 수집하고, 글루코미터(glucometer)(OneTouch Basic, Lifescan, Newtown, PA)로 당을 모니터하였다.
10 주령의 마우스를 당 수치(첫번째 기준, 250mg/dl의 평균) 및 체중(두번째 기준, 37 그램의 평균)에 기초하여, 처리군으로 임의로 나누었다. 마우스에 매일 한번(1500-1700 시간에 0.2ml) 비히클 대조군 (0.5% 메틸셀룰로오스, pH7.4) 및 시험 화합물을 함유한 비히클 (A300mg/kg)을 경구로 위관 영양(gavage)시켰다. 11일째, 명주기 동안 4 시간동안 마우스를 금식시키고(음식물을 0600-1000 시간에 제거함), 1000 시간에 꼬리 상처를 통하여 글루코미터로 혈액 당 수준을 측정하였다. 그 다음, 소듐 펜토바르비탈(1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)로 마우스를 안락사시키고, 심장 천자를 통하여 혈액을 빼내고, 헤파린처리된 튜브로 수집하였다.
백색 지방 조직(WAT) (복막뒤 지방) 및 골격근 (장딴지근 및 가자미근)을 절개하고 무게를 달았다. 4℃, 2,000g에서 15 분 동안 원심분리로 혈장 샘플을 수득하고, 인슐린, HDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하였다.
하기 나타낸 데이터는 처리군 당 9-10 마우스를 이용하여 계산된 평균 및 표준 오차로 나타내었다. 통계 분석을 위하여 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(2 tailed Student's t-Test)를 이용하였다. 모든 동물 연구는 동물실험윤리위원회의 지침을 따랐다.
상기 개시된 방법에 따라 화합물 #8을 평가하였다. 실험 5일 전에 암컷 db/db 마우스의 혈당 수치는 255 ± 15 mg/dl였다. 실험의 마지막에, 비히클 대조군 마우스의 혈당 수준은 166% (420 ± 22 mg/dl) 상승하였다. db/db 마우스에서 혈당 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 화합물 #8 처리군에서 상당히 더 낮았다. #8 처리된 동물 대 비히클 처리된 동물의 인슐린 수준은 통계적으로 다르지 않았다.
화합물 #8로 처리된 마우스는 비히클 처리된 동물에 대하여 더 큰 골격근량을 보유하였다. 또한, 화합물 #8 처리된 동물에 대하여 지방량의 상당한 감소가 없었다. 화합물 #8 마우스는 또한 지방 대 근육량 비율에서 상당한 감소를 나타내었다(비히클: 27.9 ± 1.4 대 화합물 #8: 23.4 ± 0.9, p<0.01).
또한, 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스에서 혈장 HDL 콜레스테롤 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 더 높은 반면, 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스에서 혈중 트리글리세리드 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 더 낮았다.
혈당 수준, 복막뒤 지방, 골격근량, 트리글리세리드 및 HDL 콜레스테롤을 측정한 비히클 및 화합물 #8로 처리된 마우스에 대한 데이터의 요약을 하기 표 4에 나타내었다.
표 4: 생체내 결과에서 당뇨병 db / db 마유스
혈당(mg/dl) 복막뒤 지방 중량(g) 골격근 중량(g)
비히클 420 ± 21.9 1.47 ± 0.05 0.136 ± 0.01
화합물 #8 210 ± 27
p<0.001		 1.31 ± 0.07 0.154 ± 0.00
p<0.05
트리글리세리드(mg/dl) HDL 콜레스테롤(mg/dl)
비히클 161 ± 57 45.5 ± 4.1
화합물 #8 98 ± 41
p<0.01 		55.9 ± 3.7
p<0.001
이에 따라, 데이터는 화합물 #8이 (a) 혈당 수준을 낮추고, (b) 트리글리세리드를 낮추며, (c) HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 데 효율적인 것을 나타낸다. 또한, 화합물 #8로 처리된 동물은 비히클로 처리된 것보다 더 큰 근육량을 가졌으며, 이로써 화합물 #8이 근육량을 보호하는 것, 예를 들어, 당뇨병성 카켁시아를 예방할 수 있는 것으로 제안된다.
실시예 14
암컷 db / db 마우스 분석
한손으로 사용하는 균질기를 이용하여 화합물 #8을 0.5% 메소실(Methocel) 중에 현탁시켜, 입자 크기를 감소시키고, 마그네틱 교반 막대 및 교반 플레이트를 이용하여, 투여 기간 동안 입자가 균질하게 현탁된 상태를 유지하도록 하였다. 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메소실)를 비히클/대조군으로 이용하였다. 마우스 및 랫트의 당뇨병 모델에서 화합물 #8을 시험하였다.
고혈당증(평균 250mg/dL의 혈당 농도)이 있는 암컷 당뇨병 db/db 마우스를 이용하여 당 저하 효과를 연구하였다. db/db 마우스의 평균 체중은 37 그램이었다. Db/db 마우스는 2형 당뇨병에 걸리기 쉽다. 8 주령의 암컷 db/db 마우스(C57BL/6J-Lepdb / db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA)를 케이지 당 둘로 그룹으로 가두고, 정상 식이 식사를 급식하였다(Laboratory rodent diet 5001). 동물 준비실로 이동하기 일주일 전의 기간 동안 모든 마우스를 격리시켰다. 꼬리 상처로 한방울의 혈액(약 2 마이크로리터)을 수집하고, 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 당 농도를 검출하였다. 당 수치(첫번째 기준, 250 mg/dL의 평균) 및 체중(두번째 기준, 37g의 평균)에 기초하여 10주령의 마우스를 3개의 처리군으로 임의로 나누었다. 약물 처리 전에 적어도 3일 동안 동물을 분리하고 단독 수용하여, 새로운 환경에 순응하도록 하였다.
마우스 분석은 두 부분으로 구성된다: 연구 A의 첫번째 단일 용량 부분에서, 음성 대조군으로 이용된 10마리 마우스에 비히클(0.5% 메소실)을 제공하고; 10 마리 마우스를 비히클 중 300 mg/kg 화합물 #8 JNJ-26489112로 처리하였으며; 양성 대조군으로 이용된 10 마리 마우스는 비히클 중 20 mg/kg 로지글리타존(rosiglitazone)(당을 낮추는 인슐린 민감화제)으로 처리하였다. 두번째로, 연구 A의 용량 반응 부분에서, 48 마리 마우스를 각각 12 마리 마우스의 4개의 처리군으로 할당하였다. 그 다음, 4개의 군을 각각 0.5% 메소실 (비히클), 비히클 중 10 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8, 및 100 mg/kg 화합물 #8로 처리하였다.
10일 동안 마우스에 하루 한번(1500-1700 시간에) 비히클 대조군(0.5% 메소실, pH7.4) 또는 화합물 #8을 함유하는 비히클로 경구 위관 영양시켰다. 투여 부피는 5mL/kg체중이었다(40 그램 마우스에 대하여 0.2mL). 연구 중 마우스는 자유롭게 급식하였다. 마지막 투여 후 18 시간에 부검을 완료하였다.
1000시간에 글루코미터를 이용하여 꼬리 상처를 통하여 수집된 혈액으로부터 혈액 당 수준을 측정하였다. 소듐 펜토바르비탈(1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)로 마우스를 안락사시키고, 1 mL 주사기를 이용하여 심장 천자를 통하여 혈액을 빼내고, 헤파린처리된 튜브로 수집하였다. 백색 지방 조직(WAT) (복막뒤 및 서혜부 지방 패드), 갈색 지방 조직(BAT) 및 골격근 (장딴지근 및 가자미근) 및 위 내용물을 절개하고 무게를 달았다. 4℃, 2000~3000g에서 10~20 분 동안 전체 혈액을 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하고, 인슐린, HDL, LDL, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 -20℃에서 보관하였다.
적절한 랫트/마우스 인슐린 효소면역측정법(ELISA) 키트(EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri)를 이용하여 두 연구에 의한 혈장 인슐린 농도를 측정하였다. ELISA 키트에 포함된 차콜 제거된 마우스 혈청 중 혈액 샘플을 1:4로 희석하였다. 나머지 방법은 제조자의 지시를 따랐다. Orion 1 Microplate Luminometer (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany)을 이용하여 총 형광을 검출하였다.
Bayer ADVIA 1650 혈액 화학 분석기 (Bayer HealthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY)를 이용하여, 혈장 총 콜레스테롤, 고 밀도 지질 단백질(HDL), 저 밀도 지질 단백질 (LDL) 및 트리글리세리드 농도를 측정하였다. 제조자 프로토콜에 따라, 콜레스테롤 측정은 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다아제 전환 후 Trinder endpoint를 이용하는 효소법이며; 제거/카탈라제 방법은 HDL 측정을 위하여 이용하였고; 트리글리세리드 측정을 위하여 Trinder endpoint와 함께 효소법을 이용하였다.
두 부분의 연구(단일 용량 및 용량 반응)로부터의 데이터는 표준 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(two-tailed Student's t-test)를 이용하여 분석하고, 평균 및 표준 오차로서 하기에 나타내었다.
연구 A의 단일 용량 부분에서, db/db 마우스의 평균 혈당 수준은 투여 전 255 ± 15 mg/dL였다. 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 실험의 마지막에, 비히클 처리된 마우스의 당 수준은 166% 상승하였다(420 ± 22 mg/dL). 비히클 처리된 마우스와 비교하여 300mg/kg으로 화합물 #8이 처리된 마우스에서 당 수준이 50% 감소 되었다. 이러한 효과는 로지글리타존 처리에서 관찰된 것과 유사하다. 약물 처리된 마우스 및 비히클 처리된 마우스 사이에 인슐린 농도의 변화가 없었다.
표 5
처리 당(mg/dL) 인슐린(ng/ml)
비히클 420±22 11.9±2.2
로지글리타존 170±23*** 11.2±2.3
화합물 #8 @ 300mg/kg 210±27*** 16.0±2.5
비히클 수치에 대하여 ***p<0.001
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 연구 A의 용량 반응 부분에서, 혈당은 10, 30 또는 100 mg/kg의 화합물 #8로의 처리에 의하여 영향을 받지 않는다. 반대로, 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 100 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스 중 고인슐린혈증은 63.5%로 감소하였다.
표 6
처리 당(mg/dL) 인슐린(ng/ml)
비히클 400±29 10.7±2.0
화합물 #8 @ 10mg/kg 420±10 11.9±2.5
화합물 #8 @ 30mg/kg 439±13 10.8±2.9
화합물 #8 @ 100mg/kg 394±17 3.9±1.4**
비히클 수치에 대하여 **p<0.01
연구 A의 단일 용량 부분에서, 비히클 대조군 db/db 마우스는 고농도의 순환하는 트리글리세리드 및 낮은 HDL을 가져, 높은 비의 트리글리세리드 대 HDL를 유발하는 이상지질혈증을 보였다. 하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 300 mg/kg으로 투여된 화합물 #8은 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 혈장 트리글리세리드를 39.4%로 감소시키고, HDL을 22.8%로 증가시켰다. 이에 따라, 트리글리세리드 대 HDL의 비는 50.2%로 감소하였으며, 이는 개선된 지질 프로필을 반영하는 것이다. 이러한 결과는 로지글리타존 처리로 관찰된 효과와 유사하다. 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스, 로지글리타존 또는 비히클로 처리된 마우스에 대하여 LDL 수준의 차이가 관찰되지 않았다.
표 7
처리 트리글리세리드(mg/dL) 콜레스테롤(mg/dL) HDL(mg/dL) LDL(mg/dL) 비율(트리글리세리드 대 HDL)
비히클 161±18 91±3 45.5±1.3 3.1±0.4 3.5±0.3
로지글리타존 105±23 123±8** 62.5±3.2*** 3.3±0.3 1.6±0.3***
화합물 #8 @ 300mg/kg 98±13** 108±3 55.9±1.2*** 3.4±0.2 1.8±0.3***
비히클 수치에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001
연구 A의 용량 반응 부분에서, 10, 30 및 100 mg/kg의 화합물 #8로 마우스를 처리하였다. 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 100 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스는 상당히 감소된 비율의 트리글리세리드 대 HDL을 나타내었다. 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 각각 화합물 #8로 처리된 마우스(18.7%) 및 로지글리타존(35.1%)으로 처리된 것 둘 다에서 총 콜레스테롤 농도는 상승하였다.
표 8
처리 트리글리세리드(mg/dL) 콜레스테롤(mg/dL) HDL(mg/dL) LDL(mg/dL) 비율(트리글리세리드 대 HDL)
비히클 204±19 92±2 46.2±1.5 ND 4.5±0.4
화합물 #8 @ 10mg/kg 166±13 92±3 47.1±1.5 ND 3.5±0.3
화합물 #8 @ 30mg/kg 202±18 95±2 49.2±1.7 ND 4.1±0.3
화합물 #8 @ 100mg/kg 169±10 102±3* 51.7±1.7* ND 3.3±0.3*
비히클 대조군에 대하여 *p<0.05. ND: 검출되지 않음
연구 A의 두 부분에서, 9일의 기간 동안 매 3일 마다 음식물 섭취를 모니터 하였다. 첫번째 연구에서, 표 9에 나타낸 바와 같이, 300 mg/kg의 화합물 #8로 투여된 마우스에서는 비히클 처리된 마우스와 비교하여 음식물 섭취가 상당히 감소되었으며, 로지글리타존 처리는 음식물 섭취를 증가시켰다. 음식물 섭취의 감소에도 불구하고, 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스의 체중은 영향을 받지 않았다. 로지글리타존 처리된 마우스(체중 증가 3.1 ± 0.4g, p<0.05)는 비히클 처리된 마우스(체중 증가: 0.3 ± 0.2g)와 비교하여 체중이 증가하였다. 실험의 마지막에, 위 내용물 중량은 비히클 처리된 마우스에서보다 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스에서 두배 더 컸다.
표 9
총 음식 소비(g) 최종 중량 (g)
처리 1-3일 4-6일 7-9일 체중 위 내용물
비히클 18±1.2 22±2.2 17±0.6 40±0.5 0.25±0.04
로지글리타존 21±0.8*** 22±0.9 19±0.7 43±1.0* 0.32±0.04
화합물 #8 @ 300mg/kg 14±0.9** 14.9±1.1** 16±0.6* 39±0.9 0.52±0.07**
각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, ***p<0.01
하기 표 10에 나타낸 바와 같이 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스에서 골격근량 및 갈색 지방 조직 중량은 비히클 처리된 마우스보다 더 컸다. 또한, 그룹들 사이에 서혜부 지방 및 복막뒤 지방 패드 중량의 차이점이 발견되지 않았지만, 화합물 #8 처리된 마우스에서 백색 지방 조직 대 근육의 비는 상당히 감소하였다.
표 10
처리 서혜부 지방
(g)		 복막뒤 지방
(g)		 근육(g) 갈색 지방 조직(g) 비율&
(지방/근육)
비히클 2.28±0.17 1.47±0.05 0.136±0.01 0.17±0.02 27.9±1.4
로지글리타존 2.44±0.11 1.45±0.10 0.154±0.00* 0.32±0.02*** 25.4±1.6
화합물#8 @ 300mg/kg 2.28±0.11 1.31±0.07 0.154±0.00* 0.25±0.01*** 23.4±0.9**
&지방/근육 비는 서혜부 지방 및 복막뒤 지방의 총 중량/근육 중량으로 측정하였다.
각각 비히클 대조군에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001
연구 A의 용량 반응 부분에서, 하기 표 11에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg로 화합물 #8을 처리하면, 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 갈색 지방 조직 중량이 증가되었다. 100mg/kg 용량의 화합물 #8을 공급한 마우스에서 위 내용물이 증가한 것을 관찰하였으나, 더 낮은 용량에서는 그렇지 않았다. 임의의 그룹(약물 처리: 0.51±0.04g 대 대조군: 0.35±0.03g, p<0.05)에서 음식물 섭취 및 체중에는 차이가 관찰되지 않았다. 하기 표 11에서, 지방/근육 비율은 서혜부 지방 및 복막뒤 지방의 총 중량/근육 중량으로서 계산하였다.
표 11
처리 서혜부 지방
(g)		 복막뒤 지방
(g)		 근육(g) 갈색 지방 조직(g) 비율
(지방/근육)
비히클 2.08±0.06 1.46±0.09 0.132±0.004 0.18±0.01 27.0±0.9
화합물#8 @ 10mg/kg 2.15±0.11 1.47±0.04 0.140±0.004 0.23±0.01** 25.9±0.8
화합물#8 @ 30mg/kg 1.97±0.07 1.49±0.07 0.141±0.003 0.22±0.01** 24.5±0.5*
화합물#8 @ 100mg/kg 2.05±0.09 1.55±0.11 0.140±0.007 0.24±0.00*** 26.3±1.0
각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
실시예 15
Zucker 당뇨병성 랫트 분석
한손으로 사용하는 균질기를 이용하여 화합물 #8을 0.5% 메소실 중에 현탁화하여, 입자 크기를 감소시키고, 마그네틱 교반 막대 및 교반 플레이트를 이용하여, 투여 기간 동안 입자가 균질하게 현탁된 상태를 유지하도록 하였다. 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메소실)를 비히클/대조군으로 이용하였다. 마우스 및 랫트의 당뇨병 모델에서 화합물 #8을 시험하였다.
이러한 연구에서, 당 저하 효과 및 경구 당 부하 시험(OGTT) 연구를 위하여, 암컷 Zucker 당뇨병성 (ZDF Gmi-fa/fa) 랫트를 선택하였다. (Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 받은 7주령 ZDF 랫트를 개별적으로 가두고, C13004 식이 (Research Diets, New Brunswick, NJ에서 수득)로 급식하였다. 동물 준비실로 이동하기 일주일 전의 기간 동안 모든 마우스를 격리시켰다. 꼬리 상처로 한 방울의 혈액(약 2 마이크로리터)을 수집하고, 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 당 농도를 검출하였다.
당 수치(첫번째 기준, 150 mg/dL의 평균) 및 체중(두번째 기준, 240g의 평균)에 기초하여 8주령의 ZDF 랫트를 4개의 처리군으로 임의로 나누었다. 32 마리의 랫트를 각각 8마리의 4개의 처리군으로 나누었다. 그 다음, 4개의 군을 0.5% 메소실(비히클), 비히클 중 10 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8 및 100 mg/kg 화합물 #8로 각각 처리하였다.
7일 동안 랫트를 하루 한번(1500-1700 시간에) 비히클 대조군(0.5% 메소실, pH7.4) 또는 비히클 함유 화합물 #8을 경구로 위관 영양시켰다. 투여 부피는 5 mL/kg 체중(250 그램 랫트에 대하여 1.2mL)이었다. 본 연구를 통하여 랫트를 자유 롭게 급식하였다.
꼬리 상처를 통하여 혈액의 2 마이크로리터를 수집한 후, 2 시간 단식된 랫트에서 4일 및 6일에 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 처리 후의 기본 당 수준을 측정하였다. 4시간 단식 랫트에서 경구 당 부하 시험(OGTT)를 7일에 수행하였다.
화합물 #8 또는 비히클로 투여하고 2 시간 후, 기본 당 수준 측정(0 분) 직후, 50% 당 용액의 2g/kg으로 랫트를 위관 영양시켰다. 그 다음, 30, 60, 90 및 120 분에 꼬리 상처를 통하여 혈당 수준을 측정하였다. 8일에, 소듐 펜토바르비탈(1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)로 마우스를 안락사시키고, 3mL 주사기를 이용하여 심장 천자를 통하여 혈액을 빼내고, 헤파린처리된 튜브로 수집하였다. 4℃, 2000~3000g에서 10~20 분 동안 전체 혈액을 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하고, 인슐린, HDL, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 -20℃에서 보관하였다.
적절한 랫트/마우스 인슐린 효소면역측정법(ELISA) 키트(EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri)를 이용하여 두 연구에 의한 혈장 인슐린 농도를 측정하였다. ELISA 키트에 포함된 차콜 제거된 마우스 혈청 중 혈액 샘플을 1:4로 희석하였다. 나머지 방법은 제조자의 지시를 따랐다. Orion 1 Microplate Luminometer (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany)을 이용하여 총 형광을 검출하였다.
Bayer ADVIA 1650 혈액 화학 분석기 (Bayer HealthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY)를 이용하여, 혈장 총 콜레스테롤, 높은 밀도 지질 단백질(HDL), 낮은 밀도 지질 단백질 (LDL) 및 트리글리세리드 농도를 측정하였다. 제조자 프로토콜에 따라, 콜레스테롤 측정은 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다아제 전환 후 Trinder endpoint를 이용하는 효소법이며; 제거/카탈라제 방법은 HDL 측정을 위하여 이용하였고; 트리글리세리드 측정을 위하여 Trinder endpoint와 함께 효소법을 이용하였다.
본 연구로부터의 데이터는 표준 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(two-tailed Student's t-test)를 이용하여 분석하고, 평균 및 표준 오차로서 하기에 나타내었다.
Zucker 당뇨병 랫트로 연구 B에서, 표 12에 나타낸 바와 같이, 30 mg/일 또는 100 mg/kg 당 일로 화합물 #8을 처리하면, 4일 및 6일에 용량 및 시간 의존적 당 강하 효과가 유발되었다.
표 12
처리 0일 4일 6일
비히클 149±9 182±16 216±26
화합물#8 @ 10 mg/kg 153±13 148±15 190±28
화합물#8 @ 30 mg/kg 152±11 146±9 151±11*
화합물#8 @ 100 mg/kg 147±7 125±4** 134±5**
각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01
표 13에 나타낸 바와 같이, 7일에 수행한 OGTT는 화합물 #8로 처리된 랫트에 대하여 용량-의존적 방식으로 개선된 당 및 인슐린 프로필을 나타내었다. 당 유발 후, 비히클 대조군 랫트에서 60분까지 지속되는 일관된 높은 당 수준이 있는 반면, 100mg/kg의 화합물 #8로 처리된 랫트에서는 30분에 피크인 더 낮은 당 수준이 있었다. 혈당에 대한 곡선(AUC) 하 면적의 분석에서 비히클-처리된 군과 비교하여, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량 수준의 화합물 #8로 처리된 ZDF 랫트는 상당히 감소되었다.
표 13
처리 0분 30분 60분 90분 120분 AUC
(분xmg/dL)
비히클 213±37 314±40 343±38 314±35 278±33 38651±4276
화합물#8 @ 10 mg/kg 186±30 281±30 316±33 293±24 252±30 33279±3607
화합물#8 @ 30 mg/kg 163±18 244±24 263±18 253±23* 221±18** 28556±2477*
화합물#8 @ 100 mg/kg 123±5* 209±14** 200±10** 175±8*** 145±7*** 21529±984***
각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
표 14에 나타낸 바와 같이, 100mg/kg의 화합물 #8로 처리하면, 8일째 혈장 인슐린을 32%로 상당히 감소시키고, 트리글리세리드 수준을 감소시켰다. 트리글리세리드 대 HDL의 비율은 59%로 감소되었다. 이러한 결과는 ZDF 랫트에서 유효 용량이 db/db 마우스에서 용량의 삼분의 이로 더 낮아지는 것을 제외하고, 화합물 #8로 처리한 db/db 마우스에서 관찰된 효과와 일치한다. Zucker 랫트 연구에서 임의의 군들 중 음식물 섭취 감소 또는 중량 감소에서 감소가 관찰되지 않았다.
표 14
처리 인슐린(ng/mL) 트리글리세리드(mg/dL) 콜레스테롤(mg/dL) HDL(mg/dL) 비율(트리글리세리드 대 HDL)
비히클 13±1.3 1692±224 159±10 37±1.2 46±6
화합물#8 @
10 mg/kg		 16±1.0 1323±124 142±6 36±1.0 37±3
화합물#8 @
30 mg/kg		 14±1.1 1383±254 144±11 36±1.1 39±7
화합물#8 @
100 mg/kg		 8.8±1.2* 776±119** 134±7 41±2.2 19±3***
각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
실시예 16
Zucker 당뇨병성 랫트 분석
한손으로 사용하는 균질기를 이용하여 화합물 #8을 0.5% 메소실 중에 현탁화하여, 입자 크기를 감소시키고, 마그네틱 교반 막대 및 교반 플레이트를 이용하여, 투여 기간 동안 입자가 균질하게 현탁된 상태를 유지하도록 하였다. 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메소실)를 비히클/대조군으로 이용하였다. 마우스 및 랫트의 당뇨병 모델에서 화합물 #8을 시험하였다.
이러한 연구에서, 당 강하 효과를 위하여, 암컷 Zucker 당뇨병성 (ZDF Gmi-fa/fa) 랫트를 선택하였다. (Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 받은 7주령 ZDF 랫트를 개별적으로 가두고, C13004 식이 (Research Diets, New Brunswick, NJ에서 수득)로 급식하였다. 동물 준비실로 이동하기 일주일 전의 기간 동안 모든 마우스를 격리시켰다. 꼬리 상처로 한 방울의 혈액(약 2 마이크로리터)을 수집하고, 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 당 농도를 검출하였다.
당 수치(첫번째 기준, 150 mg/dL의 평균) 및 체중(두번째 기준, 240g의 평 균)에 기초하여 8주령의 ZDF 랫트를 4개의 처리군으로 임의로 나누었다. 13 마리의 랫트는 화합물 #8 처리군에 대하여 각각 3마리의 랫트의 4개의 처리군 및 비-처리군에 대하여 4 마리의 랫트로 배분하였다. 그 다음, 3개의 군을 0.5% 메틸셀룰로오스 중 10 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8 및 100 mg/kg 화합물 #8로 각각 처리하였다.
7일 동안 랫트를 하루 한번(1500-1700 시간에) 비히클 대조군(0.5% 메소실, pH7.4) 또는 비히클 함유 화합물 #8을 경구로 위관 영양시켰다. 투여 부피는 5 mL/kg 체중(250 그램 랫트에 대하여 1.2mL)이었다. 본 연구를 통하여 랫트를 자유롭게 급식하였다. 그 다음, 랫트에게 투여하지 않는 29일의 세척 기간을 허용하였다.
꼬리 상처를 통하여 혈액의 2 마이크로리터를 수집한 후, 자유롭게 급식된 랫트에서 0일(기준선) 및 36일(투여 7일 및 29일 세척 후)에 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 처리 후의 기본 당 수준을 측정하였다.
본 연구로부터의 데이터는 표준 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(two-tailed Student's t-test)를 이용하여 분석하고, 평균 및 표준 오차로서 하기 표 15에 열거된 결과와 같이 하기에 나타내었다. 30 및 100 mg/kg에서 화합물 #8을 처리하면 심지어 29일 세척 기간 후에 통계적으로 혈당 수준이 상당히(p<0.01) 감소되었다.
표 15
혈당수준(mg/dL)
처리 0일 36일
처리 없음(n=4) 230±63 379±20
화합물#8 @ 10 mg/kg (n=3) 222±20 295±81
화합물#8 @ 30 mg/kg (n=3) 229±23 247±86**
화합물#8 @ 100 mg/kg (n=3) 228±18 219±39**
비히클 대조군에 대하여 **p<0.01
실시예 17
경구 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 100mg의 화합물 #8을 충분히 미세하게 나뉘어진 락토오스와 함께 제제화하여, 580 내지 590 mg의 총량을 제공하여, 사이즈 O 경질 겔 캡슐을 채웠다.
상기 상세한 설명은 설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 균등한 범주 내에서 통상의, 변이, 적용 및/또는 변형을 포함하는 것을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 전-당뇨병, 손상된 경구 당 부하, 글리세믹 조절 불량, II형 당뇨병, 증후군 X(대사 증후군), 임신성 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서 근육량 손실(카켁시아(cachexia))로부터 선택되는 당 관련 질병 치료용 약제:
    Figure 112013078550159-pct00071
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013078550159-pct00108
    는
    Figure 112013078550159-pct00109
    이며;
    여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 할로겐 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015834975-pct00110
    는
    Figure 112013015834975-pct00111
    이며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고;
    R5는 할로겐 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  3. 삭제
  4. 제 2항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013078550159-pct00086
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  5. 제 4항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015834975-pct00088
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 약제.
  7. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 전-당뇨병, 손상된 경구 당 부하, 글리세믹 조절 불량, II형 당뇨병, 증후군 X(대사 증후군), 임신성 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서 근육량 손실(카켁시아)로부터 선택되는 당 관련 질병 치료용 약제.
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, 당 관련 질병은 II형 당뇨병인 약제.
  9. 제 7항에 있어서, 당 관련 질병은 II형 당뇨병인 약제.
  10. 삭제
  11. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 고트리글리세리드증, 저HDL콜레스테롤증 및 이상지질혈증으로부터 선택되는 지질 관련 질병 치료용 약제:
    Figure 112013078550159-pct00090
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013078550159-pct00112
    는
    Figure 112013078550159-pct00113
    이며;
    여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 할로겐 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015834975-pct00114
    는
    Figure 112013015834975-pct00115
    이며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고;
    R5는 할로겐 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  13. 삭제
  14. 제 12항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013078550159-pct00105
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  15. 제 14항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015834975-pct00107
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  16. 제 11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 약제.
  17. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 고트리글리세리드증, 저HDL콜레스테롤증 및 이상지질혈증으로부터 선택되는 지질 관련 질병 치료용 약제.
  18. 청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11항에 있어서, 지질 관련 질병은 고트리글리세리드증 및 저HDL콜레스테롤증으로 구성된 그룹에서 선택되는 약제.
  19. 제 17항에 있어서, 지질 관련 질병은 고트리글리세리드증 및 저HDL콜레스테롤증으로 구성된 그룹에서 선택되는 약제.
  20. 삭제
KR1020087017529A 2005-12-19 2006-12-19 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 KR101363332B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75167705P 2005-12-19 2005-12-19
US60/751,677 2005-12-19
US11/611,961 2006-12-18
US11/611,961 US8497298B2 (en) 2005-12-19 2006-12-18 Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
PCT/US2006/048477 WO2007092086A2 (en) 2005-12-19 2006-12-19 Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080089408A KR20080089408A (ko) 2008-10-06
KR101363332B1 true KR101363332B1 (ko) 2014-02-19

Family

ID=38225368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087017529A KR101363332B1 (ko) 2005-12-19 2006-12-19 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8497298B2 (ko)
EP (1) EP1973541B1 (ko)
JP (1) JP5190374B2 (ko)
KR (1) KR101363332B1 (ko)
CN (1) CN101365441B (ko)
AT (1) ATE486595T1 (ko)
AU (1) AU2006337617B8 (ko)
BR (1) BRPI0620011A2 (ko)
CA (1) CA2634419C (ko)
CR (1) CR10169A (ko)
CY (1) CY1111161T1 (ko)
DE (1) DE602006018066D1 (ko)
DK (1) DK1973541T3 (ko)
EA (2) EA015606B1 (ko)
HK (1) HK1125287A1 (ko)
HR (1) HRP20110008T1 (ko)
IL (1) IL192101A (ko)
MY (1) MY148866A (ko)
NO (1) NO20083003L (ko)
NZ (1) NZ569043A (ko)
PL (1) PL1973541T3 (ko)
PT (1) PT1973541E (ko)
RS (1) RS51521B (ko)
SI (1) SI1973541T1 (ko)
WO (1) WO2007092086A2 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2008545650A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファミド誘導体の製造方法
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
EP2026790A2 (en) 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
AU2009271362B2 (en) 2008-06-23 2014-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2s)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US8895762B2 (en) 2011-09-29 2014-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of sulfamide derivatives
JP2014528953A (ja) 2011-09-29 2014-10-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． スルファミド誘導体の調製プロセス
WO2014034871A1 (ja) * 2012-08-30 2014-03-06 株式会社 三和化学研究所 脂質異常症の予防又は治療薬
CN105232544A (zh) * 2015-11-11 2016-01-13 朱忠良 一种抗糖尿病的口服药物组合物
CN105232543A (zh) * 2015-11-11 2016-01-13 朱忠良 一种抗糖尿病的口服药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004530616A (ja) 2001-03-08 2004-10-07 ナノゾルティオンス ゲーエムベーハー 常磁性ナノ粒子
JP2005513471A (ja) 2001-09-17 2005-05-12 バイオクリスタル・リミテッド ナノ結晶

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US2527861A (en) * 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (ko) * 1962-09-14
DE1211166B (de) 1962-11-20 1966-02-24 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide
US3320314A (en) 1964-01-22 1967-05-16 Sandoz Ag Chlorobenzyl sulfamides
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE1542785A1 (de) 1965-07-24 1970-05-06 Bayer Ag Insekten- und milbenabweisende Mittel
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) * 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
DE2022370A1 (de) 1970-05-08 1971-12-02 Bayer Ag N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung
US5212326A (en) * 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5273993A (en) * 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
AU641052B2 (en) 1990-11-02 1993-09-09 Aventisub Ii Inc. 3-amidoindolyl derivatives
GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
IL103172A (en) * 1991-09-19 1997-01-10 Mcneilab Inc Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) * 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
ATE319715T1 (de) 1993-12-23 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Antikonvulsive pseudofructopyranose sulfamate
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
ATE204852T1 (de) * 1995-02-15 2001-09-15 Bearsden Bio Inc Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
KR19990071666A (ko) 1995-11-30 1999-09-27 이경하 술파미드 유도체
AU1328197A (en) * 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
WO1998000124A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration
RU2214241C2 (ru) * 1996-06-28 2003-10-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Способ лечения ожирения и способ индуцирования потери веса у млекопитающих
US5753694A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
DK0920422T3 (da) 1996-08-14 2003-03-17 Searle & Co Krystallinsk form af 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid
CA2264182A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
BR9712503A (pt) 1996-10-08 1999-10-19 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados anticonvulsivos úteis no tratamento de dor neuropática
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5935933A (en) * 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
EP1014959B1 (en) * 1997-08-15 2004-10-20 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
DK72798A (da) 1998-05-28 1998-05-28 Novo Nordisk As Treatment of GABA-uptake related disorders
JP2002519373A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
IL144406A0 (en) * 1999-01-19 2002-05-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches
AR022321A1 (es) 1999-01-21 2002-09-04 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de anticonvulsivo utiles para el tratamiento de la migrana transformada
DK1158973T3 (da) 1999-02-24 2005-05-30 Univ Cincinnati Anvendelse af sulfamatderivater til behandling af impulskontrolafvigelser
AU3898700A (en) 1999-03-15 2000-10-04 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
NZ514811A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels
JP2003530300A (ja) 1999-04-08 2003-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 体重低下を維持することに有用な抗痙攣薬誘導体
JP2003521471A (ja) * 1999-04-08 2003-07-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 慢性神経変性疾患を処置することに有用な抗痙攣薬誘導体
CA2369093C (en) * 1999-04-08 2005-10-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
PT1181012E (pt) 1999-05-04 2005-02-28 Keith R Edwards Valproato intravenoso para tratamento de enxaqueca aguda
EP2305227B1 (en) 1999-06-14 2015-05-06 Vivus, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes associated with obesity
EP1210118B1 (en) * 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
FR2803848B1 (fr) 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6322503B1 (en) * 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
AU2001280486A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x
DE10035227A1 (de) 2000-07-20 2002-01-31 Solvay Pharm Gmbh Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind
CA2417304A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
JP4181408B2 (ja) * 2001-01-30 2008-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 肥満、糖尿病及び脂質異常を治療するためのアシルスルファミド類
CA2448160A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
RU2226357C1 (ru) 2003-02-12 2004-04-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни
RU2246727C2 (ru) 2003-02-12 2005-02-20 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии
EP1631542A1 (en) 2003-04-10 2006-03-08 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
ATE425962T1 (de) 2003-04-16 2009-04-15 Smithkline Beecham Corp Peptid-deformylase-hemmer
WO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US6949518B1 (en) * 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
AU2004268012B2 (en) 2003-09-02 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
AR049646A1 (es) 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP5026963B2 (ja) 2004-06-22 2012-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体
SG156687A1 (en) 2004-07-28 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20060276528A1 (en) 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
ES2310366T3 (es) * 2004-08-24 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de heteroaril sulfonamida benzo-condensada utiles como agentes anticonvulsivos.
JP2008538575A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキソラン誘導体ならびにそれらの使用
JP2008545650A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファミド誘導体の製造方法
US20070155827A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US20070155823A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
AR058389A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191474A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200738669A (en) 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
WO2007137164A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
EP2026790A2 (en) * 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
CN101977903A (zh) * 2008-01-07 2011-02-16 詹森药业有限公司 硫酰胺衍生物的制备
EA201071121A1 (ru) 2008-03-26 2011-04-29 Янссен Фармацевтика, Н.В. Способ получения бензопроизводных диоксина
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247618A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
WO2009120191A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates and crystalline form of n- ( ( (2s) -6-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl) methyl-sulfamide
AU2009271362B2 (en) * 2008-06-23 2014-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2s)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004530616A (ja) 2001-03-08 2004-10-07 ナノゾルティオンス ゲーエムベーハー 常磁性ナノ粒子
JP2005513471A (ja) 2001-09-17 2005-05-12 バイオクリスタル・リミテッド ナノ結晶

Also Published As

Publication number Publication date
EP1973541A2 (en) 2008-10-01
NZ569043A (en) 2011-03-31
MY148866A (en) 2013-06-14
EA201000630A1 (ru) 2010-10-29
WO2007092086A2 (en) 2007-08-16
JP2009520032A (ja) 2009-05-21
EA015606B1 (ru) 2011-10-31
IL192101A0 (en) 2009-08-03
DE602006018066D1 (de) 2010-12-16
EA016892B1 (ru) 2012-08-30
ATE486595T1 (de) 2010-11-15
CN101365441A (zh) 2009-02-11
JP5190374B2 (ja) 2013-04-24
HK1125287A1 (en) 2009-08-07
HRP20110008T1 (hr) 2011-02-28
RS51521B (en) 2011-06-30
AU2006337617B8 (en) 2013-05-30
EA200870088A1 (ru) 2009-02-27
IL192101A (en) 2013-03-24
CR10169A (es) 2009-01-14
EP1973541B1 (en) 2010-11-03
CA2634419C (en) 2014-10-14
NO20083003L (no) 2008-09-18
DK1973541T3 (da) 2011-02-14
CY1111161T1 (el) 2015-06-11
US20070155821A1 (en) 2007-07-05
CA2634419A1 (en) 2007-08-16
PT1973541E (pt) 2010-12-14
WO2007092086A3 (en) 2007-09-27
CN101365441B (zh) 2011-11-16
US8497298B2 (en) 2013-07-30
PL1973541T3 (pl) 2011-04-29
KR20080089408A (ko) 2008-10-06
AU2006337617A1 (en) 2007-08-16
AU2006337617B2 (en) 2013-02-07
SI1973541T1 (sl) 2011-02-28
BRPI0620011A2 (pt) 2011-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101363332B1 (ko) 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도
KR101363308B1 (ko) 비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도
RU2281764C2 (ru) Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения
EP2305227B1 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes associated with obesity
CN1195728C (zh) 治疗糖尿病和相关病症的新的化合物
US20070191459A1 (en) Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
CN101686676A (zh) 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物
ES2353978T3 (es) Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para reducir llos lípidos y reducir los niveles de glucosa en sangre.
MX2008008094A (en) Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee