EA016892B1 - Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для понижения уровней липидов в крови - Google Patents
Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для понижения уровней липидов в крови Download PDFInfo
- Publication number
- EA016892B1 EA016892B1 EA201000630A EA201000630A EA016892B1 EA 016892 B1 EA016892 B1 EA 016892B1 EA 201000630 A EA201000630 A EA 201000630A EA 201000630 A EA201000630 A EA 201000630A EA 016892 B1 EA016892 B1 EA 016892B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydrobenzo
- compound
- group
- acid
- chloro
- Prior art date
Links
- -1 heterocycle sulfamide derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 45
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 180
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 69
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 67
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 32
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 24
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 7
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- FWSOIIAHHDLMOX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)OC2=C1 FWSOIIAHHDLMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDRHBDWACXXJK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCN)COC2=C1 BIDRHBDWACXXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVTNKPIKGGLNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[(sulfamoylamino)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(CNS(=O)(=O)N)CCC2=C1 MVTNKPIKGGLNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMUAJCPTCICTH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-3-ylmethanamine Chemical compound O1CC(CN)COC2=CC=CC=C21 QPMUAJCPTCICTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 102100035687 Bile salt-activated lipase Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000152447 Hades Species 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXXQQTKETXOUEX-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzodioxole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)OC2=C1 YXXQQTKETXOUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZMFKMYOVWSQN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC)COC2=C1 RPZMFKMYOVWSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZJLTGACHBMSU-UHFFFAOYSA-N 2-[(sulfamoylamino)methyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OC(CNS(=O)(=O)N)OC2=C1 KAZJLTGACHBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLFKNVZIFTCIY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)COC2=C1 QYLFKNVZIFTCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLBKQPJVBGOSG-UHFFFAOYSA-N 3-[(sulfamoylamino)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNS(=O)(=O)N)COC2=C1 SVLBKQPJVBGOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPDUQAPPACYDU-UHFFFAOYSA-N 3-[(sulfamoylamino)methyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine Chemical compound O1CC(CNS(=O)(=O)N)COC2=CC=CC=C21 YXPDUQAPPACYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOIBZGDPALPBOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(sulfamoylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCNS(=O)(=O)N)COC2=C1 KOIBZGDPALPBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQMNWLHBMJTGG-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1,5-benzodioxepine Chemical compound O1CC(=C)COC2=CC=CC=C21 BXQMNWLHBMJTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWOBYPKUYODHDG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorocatechol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1O WWOBYPKUYODHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCATMYQYDCTIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylcatechol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBCATMYQYDCTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MSRYWCWCCLEHDI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 MSRYWCWCCLEHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJVBUHDDGVKHJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-[(sulfamoylamino)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CC(CNS(N)(=O)=O)OC2=CC(C)=CC=C21 DCJVBUHDDGVKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001021 Hyperlipoproteinemia Type I Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYNCSVQBBNPKD-UHFFFAOYSA-N O1C(OC=C1)CN Chemical compound O1C(OC=C1)CN BDYNCSVQBBNPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102220469221 S-adenosyl-L-methionine-dependent tRNA 4-demethylwyosine synthase TYW1B_E18A_mutation Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060749 Type I hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060753 Type IV hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-M arsanilate(1-) Chemical compound NC1=CC=C([As](O)([O-])=O)C=C1 XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000028281 autosomal inheritance Diseases 0.000 description 1
- 235000020980 bad eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEGPIRUPAKWDBU-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 DEGPIRUPAKWDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)Cl HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGJMPBZUJUBTL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)formamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC=O)COC2=C1 WFGJMPBZUJUBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение представляет способ лечения расстройств, связанных с липидами, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или более новых бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных формулы (I), которые определены в данном описании.
Description
Настоящее изобретение относится к использованию бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных с целью понижения уровней липидов в крови, улучшения гликемического контроля, метаболического синдрома, гипергликемии и родственных расстройств.
Сахарный диабет - это медицинское обозначение наличия повышенного уровня глюкозы в крови. У людей с диабетом либо не продуцируется инсулин, либо продуцируется очень мало инсулина, либо они не реагируют на инсулин, что ведет к увеличению количества глюкозы в крови. Наиболее общей формой диабета является диабет типа II, однажды обозначенный как диабет взрослых или инсулиннезависимый диабет (ΝΙΌΌΜ), который может объяснять >90% случаев диабета у взрослых. Однако так как все больше и больше молодых людей имеют излишки веса или ожирение, диабет типа II становится более распространенным среди подростков и детей. Диабет можно также обозначить как гестационный диабет, диабет типа I или аутоиммунный диабет, однажды обозначенный как ювенильный диабет и диабет типа РЛ, также называемый латентным аутоиммунным диабетом взрослых или ЬАОА. Диабет может возникать в результате вредных традиций питания или недостатка физической активности (например, сидячего образа жизни), генетических мутаций, поражения поджелудочной железы, под воздействием лекарства (например, СПИД-терапии), или химических препаратов (например, стероидов), или заболевания (например, кистозного фиброза), синдрома Дауна, синдрома Кушинга). Два редких типа генетических дефектов, ведущих к диабету, называют диабет молодых, появляющийся в период полового созревания (ΜΟΌΥ), и атипический сахарный диабет (ΆΌΜ).
Сахарный диабет типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет или МООМ) представляет собой метаболическое расстройство, включающее нарушение регуляции метаболизма глюкозы и резистентность к инсулину, и долгосрочные осложнения, затрагивающие глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды. Сахарный диабет типа II обычно развивается у людей во взрослом состоянии (в середине жизни или позднее) и описан как неспособность организма производить достаточно инсулина (аномальная секреция инсулина) или неспособность организма эффективно использовать инсулин (резистентность к действию инсулина в пораженных органах и тканях). Чаще пациенты, страдающие от сахарного диабета типа II, имеют относительный дефицит инсулина. То есть у этих пациентов уровни инсулина в плазме соответствуют значениям от нормальных до высоких в абсолютных значениях, хотя они ниже, чем прогнозируемые для уровня глюкозы, которая присутствует в плазме.
Сахарный диабет типа II характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: упорно повышенная концентрация глюкозы в плазме или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или полифагия; хронические микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия; и макрососудистые осложнения, такие как гиперлипидемия и гипертензия, которая может вести к слепоте, почечному заболеванию на последней стадии, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.
Синдром X, также называемый синдромом резистентности к инсулину ([Р8). метаболическим синдромом или метаболическим синдромом X, является расстройством, которое представляет факторы риска для развития сахарного диабета типа II и сердечно-сосудистого заболевания, включая непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию и резистентность к инсулину, гипертриглицеридемию, гипертензию и ожирение.
Диагностирование сахарного диабета типа II включает оценку симптомов и определение глюкозы в моче и крови. Определение уровня глюкозы в крови является необходимым для точного диагноза. Более конкретно, стандартным используемым подходом является определение уровня глюкозы в крови на голодный желудок. Однако считается, что пероральный тест толерантности к глюкозе (ΟΟΤΤ) является более чувствительным, чем уровень глюкозы в крови на голодный желудок. Сахарный диабет типа II связан с ухудшенной пероральной толерантностью к глюкозе (ΟΟΤ). Таким образом, ΟΟΤΤ может оказать помощь при диагностировании сахарного диабета типа II, хотя обычно не является необходимым для диагноза диабета (Етаис1ра1ог К, Ат. I. Сйи. Ра1йо1. 1999 Νον; 112(5):665-74; Τуρе 2 ΌίαόοΙοκ Меййик, Оссыоп Векоигсек Шс., Матсй 2000). ΟΟΤΤ позволяет оценить секреторную функцию β-клеток поджелудочной железы и чувствительность к инсулину, что помогает при диагностировании сахарного диабета типа II и для оценки тяжести или прогрессирования заболевания (например, Сайто А., Вегдтаи Β.Ν., СойеШ С., I. Сйп. Епбосппо1 Ме!ай 2000, 85(11):4396-402). Чаще ΟΟΤΤ является чрезвычайно полезным для определения степени гипергликемии у пациентов с множественными случаями пограничных уровней глюкозы в крови на голодный желудок, которые не имеют диагноза как диабетики. Кроме того, ΟΟΤΤ пригоден при тестировании пациентов с симптомами сахарного диабета типа II, когда возможный диагноз аномального метаболизма углеводов четко установлен или опровергнут.
Таким образом, диагностируют пониженную переносимость глюкозы у индивидуумов, которые имеют уровни глюкозы в крови на голодный желудок ниже уровней, необходимых для диагноза сахарного диабета типа II, но имеют реакцию глюкозы в плазме при проведении ΟΟΤΤ, промежуточную между нормальной и характерной для диабетиков. Пониженная переносимость глюкозы считается преддиабетическим состоянием, и пониженная переносимость глюкозы (как определяют посредством ΟΟΤΤ) является строгим предсказанием развития сахарного диабета типа II (Найнет 8.М., 01аЬе1. Меб. 1997 Аид; 14 8ирр1 3:812-8).
Сахарный диабет типа II представляет собой прогрессирующее заболевание, связанное со снижени
- 1 016892 ем функции поджелудочной железы и/или другими процессами, имеющими отношение к инсулину, усугубленными повышенными уровнями глюкозы в плазме. Таким образом, сахарный диабет типа II обычно имеет длительную преддиабетическую фазу, и различные патофизиологические механизмы могут вести к патологической гипергликемии и пониженной переносимости глюкозы, например аномалиям утилизации и эффективности глюкозы, действия инсулина и/или производства инсулина при преддиабетическом состоянии (Со1бЬегд К.В., Меб. Сйи. №П11. Ат. 1998 1и1; 82 (4):805-21).
Преддиабетическое состояние, связанное с непереносимостью глюкозы, может также быть связано с предрасположенностью к абдоминальному ожирению, резистентности к инсулину, гиперлипидемии и высокому кровяному давлению, то есть синдрому X (Стоор Ь., ЕогаЫот С., ЬеЫоуШа М., Ат. 1. Нурег1еи5 1997 8ер; 10(9 ΡΙ 2): 1728-1808; Найпег 8.М., 1. Б1аЬе1е§ Сотрйеайоик 1997 Маг-Арг; 11(2):69-76; Веек-Мейеп Н., Неипккеи 1.Е., АИогб Е., НоШет-Мекои О., Б1аЬе1 Меб 1996 8ер; 13(9 8ирр1 6):878-84).
Таким образом, дефектный метаболизм углеводов является основным для патогенеза сахарного диабета типа II и пониженной переносимости глюкозы (Бшпееп 8.Е., Б1аЬе1 Меб. 1997 Аид; 14 8ирр1 3: 819-24). Действительно, существует непрерывная череда состояний от пониженной переносимости глюкозы и ухудшенных показателей глюкозы на голодный желудок до окончательного сахарного диабета типа II (К.ат1о-На1йеб В.А., Ебе1тап 8.У., Рйт Саге 1999 Бее; 26 (4): 771-89).
Раннее вмешательство у индивидуумов с риском развития сахарного диабета типа II, направляемое на понижение патологической гипергликемии или ухудшенной переносимости глюкозы, может предупреждать или замедлять прогрессирование к сахарному диабету типа II и связанным осложнениям и/или синдрому X. Следовательно, путем эффективного лечения ухудшенной пероральной толерантности к глюкозе и/или повышенных уровней глюкозы в крови можно предупреждать или ингибировать прогрессирование расстройства до сахарного диабета типа II или синдрома X.
Дислипидемия представляет собой группу заболеваний, характеризующихся аномальными изменениями или уровнями концентраций липопротеинов и связанных липидов, таких как триглицериды и холестерин, в крови. Липиды переносятся с током крови в форме липопротеинов, включающих, по существу, ядро из неполярных молекул, таких как, например, триглицериды и холестериновый сложный эфир, окруженное оболочкой из амфипатических липидов, главным образом, фосфолипидов.
Приобретенная гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия развивается как последствие дисбаланса питания, действия лекарственных средств или соединений или заболевания, такого как недостаточность щитовидной железы или диабет. Семейная гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия характеризуется аутосомным наследованием и связана с повышением содержания липопротеинов и липидов в крови. Семейная гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия подразделяется на пять категорий (типы ЬУ) в зависимости от состава и типа частиц липопротеина в крови. Например, при гиперлипопротеинемии типа I и типа IV уровень триглицеридов повышен преимущественно в хиломикронах и УЬБЬ-частицах, соответственно. Вообще, существует обратная зависимость между уровнями НБЬ-холестерина и триглицеридов, которые вносят вклад в дислипидемию. Если оставить дислипидемию (например, низкий уровень НБЬхолестерина и высокие уровни триглицеридов или ЬБЬ-холестерина) нелеченной, то можно обострить другие состояния, такие как панкреатит, аномальную переносимость глюкозы, диабет, болезнь коронарной артерии, ишемические болезни сердца, атеросклероз, гепатоспленомегалию и болезнь ожирения пе чени.
Остается потребность обеспечения эффективного лечения связанных с глюкозой расстройств, таких как повышенные уровни глюкозы, сахарный диабет типа II, синдром X и подобные. Остается также потребность обеспечения эффективного лечения связанных с липидами расстройств, таких как повышенные уровни глюкозы, дислипидемия и подобные.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения связанных с липидами расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
где К.1 и К2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и низшего алкила; К4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и низшего алкила;
А равно целому числу от 1 до 2;
выбран из группы, состоящей из
где Ь равно целому числу от 0 до 4;
каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила;
- 2 016892 или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения связанных с липидами расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном примере изобретение относится к способу лечения связанных с липидами расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения связанных с липидами расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где а, К1, К2 и К4 такие, как определено в данном опи сании.
Специалист в данной области отдает себе отчет, что лечение связанных с липидами расстройств может также извлекать пользу из лечения сопутствующих болезненных состояний чрезмерного веса и ожирения. Таким образом, в одном варианте способы по настоящему изобретению включают совместную терапию с использованием агента против ожирения и соединения формулы (I) или формулы (II), которые описаны в настоящем описании.
Используемый в данном описании термин связанное с липидами расстройство определяют как любое расстройство, которое характеризуется аномальными уровнями липидов. Связанные с липидами расстройства включают повышенные уровни триглицеридов, низкие уровни НОЬ-холестерина и дислипидемию, предпочтительно повышенные уровни триглицеридов или низкие уровни НОЬ-холестерина. Лечение связанного с липидами расстройства может включать понижение уровня триглицеридов, повышение НОЬ-холестерина и/или улучшение соотношения триглицерид/НОЬ.
Используемый в данном описании термин (пока не указано по-другому) антилипидный агент обозначает любой фармацевтический агент, способный понижать уровни триглицеридов, понижать уровни липидов, повышать НОЬ-уровни или улучшать соотношение триглицерид/НОЬ-холестерин. Подходящие примеры включают, но не ограничены этим, антилипемические агенты, желчнокислотные смолы, ингибиторы абсорбции холестерина, производные фибриновой кислоты, ингибиторы НМС-СоА редуктазы (то есть статины). Предпочтительным антилипидным агентом является статин, выбранный из группы, включающей аторвастатин (Ырйог), церивастатин (Ваусо1), флувастатин (Ье§со1), ловастатин (Меуасог), правастатин (Ргауасйо1), розувастатин (СгеЛог). симвастатин (2осог).
Используемый в данном описании термин (пока не указано по-другому) агент против ожирения обозначает любой фармацевтический агент, который лечит ожирение, способствует потере веса и/или подавляет аппетит. Подходящие примеры промоторов потери веса включают, но не ограничены этим, римонабант, орлистат, сибутрамин, мазиндол, бензфетамин, фенметразин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, фенилпропаноламин, эфедрин, квипазин, флуоксетин, сертралин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, апоморфин, экзендин, дегидроэпиандростерон, этиозоландион, тестостерон, оксандролон, топирамат и подобные. Предпочтительным агентом, промотирующим потерю веса, является римонабант, топирамат, орлистат или сибутрамин.
Используемый в данном описании термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в данном описании термин терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, подвергаемого вмешательству исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
В варианте настоящего изобретения К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила. В другом варианте настоящего изобретения К2 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила. Еще в одном варианте настоящего изобретения каждый К1 и К2 означает атом водорода, или каждый К1 и
- 3 016892
Я2 означает метил.
В варианте настоящего изобретения -(СН2)а- выбран из группы, состоящей из -СН2- и -СН2СН2-. В другом варианте настоящего изобретения -(СН2)а- представляет собой -СН2-.
В варианте настоящего изобретения Я4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила, предпочтительно Я4 означает атом водорода.
В варианте настоящего изобретения а равно 1.
В варианте настоящего изобретения Ь равно целому числу от 0 до 2. В другом варианте настоящего изобретения с равно целому числу от 0 до 2. В другом варианте настоящего изобретения Ь равно целому числу от 0 до 1. В другом варианте настоящего изобретения с равно целому числу от 0 до 1. Еще в одном варианте настоящего изобретения сумма Ь и с равна целому числу от 0 до 2, предпочтительно целому числу от 0 до 1. Еще в одном варианте настоящего изобретения Ь равно целому числу от 0 до 2 и с равно 0.
й
В варианте настоящего изобретения ЧЧ выбран из группы, состоящей из 2-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксинила), 2-(бензо[1,3]диоксолила), 3-(3,4-дигидробензо[1,4]диоксепинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(5-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-хлорбензо[1,3]диоксолила), 2-(7-метил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила).
В другом варианте настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из 2-(6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила).
В другом варианте настоящего изобретения 3^ выбран из группы, состоящей из 2-(7-метил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинила) и 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила).
В варианте настоящего изобретения Я5 выбран из группы, состоящей из галогена и низшего алкила. В другом варианте настоящего изобретения Я5 выбран из хлора, фтора, брома и метила.
В варианте настоящего изобретения стереоцентр на соединении формулы (I) находится в 8конфигурации. В другом варианте настоящего изобретения стереоцентр на соединении формулы (I) находится в Я-конфигурации.
В варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в виде энантиомерно обогащенной смеси, где % энантиомерного обогащения (% ее) составляет величину примерно более 75%, предпочтительно примерно более 90%, более предпочтительно примерно более 95%, наиболее предпочтительно примерно более 98%.
Дополнительные варианты настоящего изобретения включают такие варианты, где заместители, выбранные для одной или нескольких переменных, определенных в данном описании (то есть Я1, Я2, Я3, Я4, Х-Υ и А), выбраны независимо, представляя собой любые индивидуальные заместители или любое подмножество заместителей, выбранных из полного перечня, который определен в данном описании.
Типичные соединения по настоящему изобретению перечислены ниже в табл. 1. Дополнительные соединения по настоящему изобретению перечислены в табл. 3. В приведенных ниже табл. 1 и 2 столбец, озаглавленный стерео, определяет стереоконфигурацию на атоме углерода гетероцикла, присоединенном по отмеченной звездочкой связи. Если обозначение отсутствует, это значит, что соединение получают в виде смеси стереоконфигураций. Где приведено обозначение Я или 8, там стереоконфигурация указана на основании энантиомерно обогащенного исходного материала.
- 4 016892
Таблица 1
Типичные соединения формулы (I)
я4 О я1 Л'А | II /п Л-*-(СНг)в Ν 8-Ν ЧхХ β р2 | ||||||
Ид .№ | Стер ео | (СН2) в | ΝΚ4 | к1 | к2 | |
3 | 3-(3,4-дигидро-2Н-бензо- [1,4]диоксепинил) | сн2 | ΝΗ | н | н | |
8 | 2- (6-ХЛОр-2,3- дигидробензо- [1,4]диоксинил) | 5 | сн2 | ΝΗ | н | н |
9 | 2- (б-фтор-2,3 дигидробензо[1,4]диоксинил) | 5 | сн2 | ЫН | н | н |
13 | 2-(5-фтОр-2,3- дигидробензо- | 5 | СН2 | ΝΗ | н | н |
[1,4]диоксинил) | ||||||
14 | 2-(7-хлор-2,3 — дигидробензо[1,4]диоксинил) | 5 | сн2 | ЫН | н | н |
15 | 2- (6- хлорбензо[1,3]диоксолил) | сн2 | ЫН | н | н | |
16 | 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил) | СН2СН 2 | ЫН | н | н | |
19 | 2-(7-метил-2,3дигидробензо- [1,4]диоксинил) | 5 | сн2 | ЫН | н | н |
20 | 2- (5-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил) | 5 | СНз | ЫН | н | н |
22 | 2 -(8-метокси-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксинил) | 3 | сн2 | ЫН | н | н |
24 | 2 -(б-бром-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил) | 3 | сн2 | ЫН | н | н |
29 | 2 - (6,7-дихлор-2,3- дигидро- бензо[1,4]диоксинил) | 3 | сн2 | ЫН | н | н |
30 | 2- (8-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил) | 8 | сн2 | ЫН | н | н |
35 | 2- (4- метилбензо[1,3]диоксолил) | сн2 | ЫН | н | н |
- 5 016892
Таблица 2
Дополнительные соединения по настоящему изобретению
Я14 О Л Ч I II / Ιι γ ιΐ .χ—Ν—8~Ν | ||||||
и д № | Стер ео | X | ЫН14 | к11 | к12 | |
2 3 | 2-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил) | 3 | сн2 | ΝΗ | н | н |
2 6 | 2-(6-метилкарбонил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил I | 3 | сн2 | ΝΗ | н | н |
3 2 | 2- (б-метоксикарбон.ил-2/ 3дигидробензо[1,4]диоксинил ) | 5 | сн2 | ΝΗ | н | н |
3 4 | 2(6-гидроксиметил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил ) | £ | сн2 | ΝΗ | н | н |
3 6 | 2- (7-амино-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксинил) | £ | сн2 | ΝΗ | н | и |
Используемый в данном описании, пока не указано по-другому, термин галоген обозначает хлор, бром, фтор и йод.
Используемый в данном описании, пока не указано по-другому, термин алкил, сам по себе или как часть группы заместителя, включает линейные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные. Пока не указано по-другому, используемое с алкилом определение низший обозначает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода.
Используемый в данном описании, пока не указано по-другому, термин алкокси обозначает радикал простого кислородного эфира с описанными выше линейными или разветвленными алкильными группами, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и подобными.
Используемая в данном описании метка * обозначает наличие стереогенного центра.
Если конкретная группа является замещенной (например, алкильной, арильной и др.), то эта группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей.
Со ссылкой на заместители термин независимо означает, что, если возможно присутствие более одного заместителя, то такие заместители могут быть одинаковыми или разными.
По стандартной номенклатуре, используемой на протяжении всей этой заявки, сначала описывается конечная часть обозначенной боковой цепи, затем соседняя фукциональность по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенил-алкил-амино-карбонил-алкил относится к группе формулы
Далее приведены сокращения, используемые в описании, в частности, на схемах и в примерах.
ДЦК = дициклогексилкарбодиимид,
ДХЭ = дихлорэтан,
ДХМ = дихлорметан,
ДИПЭА или ДИЭА = диизопропилэтиламин,
ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО = диметилсульфоксид,
- 6 016892
ЕЭС = этилкарбодиимид,
Εΐ3Ν или ТЭА = триэтиламин,
Е12О = диэтиловый эфир,
ЭА или ЕЮАс = этилацетат,
Е1ОН = этанол,
1РА = 2-пропанол,
Нер! = гептан,
ГОБТ = 1-гидроксибензотриазол,
ВДЖХ = жидкостная хроматография при высоком,
ЛАГ = литий алюминий гидрид,
М или МеОН = метанол,
ЯМР = ядерный магнитный резонанс,
Рй-С = катализатор: палладий на угле,
ОФ ВДЖХ = жидкостная хроматография при высоком с обращенной фазой,
КТ или к.т. = комнатная температура,
ТЭА = триэтиламин,
ТФУ = трифторуксусная кислота,
ТГФ = тетрагидрофуран,
ТСХ = тонкослойная хроматография.
Когда соединения по этому изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, то, соответственно, они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, то они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в область настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и предполагается также, что такие сольваты включены в область данного изобретения.
Ввиду того, что соли соединений по данному изобретению используются в медицине, они относятся к нетоксическим фармацевтически приемлемым солям. Однако другие соли могут быть пригодны при получении соединений по этому изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают аддитивные соли кислот, которые могут образовываться, например, при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотный фрагмент, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, мандеат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, соль Ν-метилглюкаминаммония, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Типичные кислоты и основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие соединения.
Кислоты включают уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислотую, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоническую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкороновую кислоту, Ьглутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гипуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ЭЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ОЬ-манделовую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту,
- 7 016892 оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; и основания включают аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Соединения формулы (I) можно получить согласно способу, изображенному на схеме 1. Схема 1
Таким образом, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы (X), известного соединения или соединения, полученного известными способами, с сульфамидом, известным соединением, где сульфамид предпочтительно присутствует в количестве примерно от 2 до 5 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и подобные, предпочтительно при повышенной температуре примерно от 50 до 100°С, более предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, получая соответствующее соединение формулы (1а).
Альтернативно, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы (X), известного соединения или соединения, полученного известными способами, с замещенным подходящим образом соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и подобные, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО и подобном, получая соответствующее соединение формулы (I).
Соединения формулы (X), где θ выбран из
и где а равно 2, можно получить согласно способу, изображенному на схеме 4.
Таким образом, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы (XVI), где I1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг, С1, I, тозил, мезил, трифлил и подобные, известного соединения или соединения, полученного известными способами (например, активацией соответствующего соединения, где I1 представляет собой ОН), с цианидом, например цианидом калия, цианидом натрия и подобным, в органическом растворителе, таком как ДМСО, ДМФА, ТГФ и подобные, получая соответствующее соединение формулы (XVII).
Соединение формулы (XVII) восстанавливают согласно известным способам, например посредством взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как ЛАГ, боран и подобные, получая соответствующее соединение формулы (Хс).
Соединения формулы (X), где выбран из
- 8 016892 и где а равно 1, можно получить согласно способу, изображенному на схеме 5.
Таким образом, замещенное подходящим образом соединение формулы (XVIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, активируют согласно известному способу, получая соответствующее соединение формулы (XIX), где I2 представляет собой подходящую уходящую группу, например тозилат, С1, Вг, I, мезилат, трифлат и подобные.
Проводят взаимодействие соединения формулы (XIX) с фталимидной солью, такой как фталимид калия, фталимид натрия и подобные, в органическом растворителе, например ДМФА, ДМСО, ацетонитриле и подобном, предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от 50 примерно до 200°С, более предпочтительно около температуры кипения с обратным холодильником, получая соответствующее соединение формулы (XX).
Проводят взаимодействие соединения формулы (XX) с Ν2Η4, известным соединением, в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и подобные, предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне примерно от 50 до 100°С, более предпочтительно около температуры кипения с обратным холодильником, получая соответствующее соединение формулы АД).
Специалист в данной области понимает, что если реакционную стадию по настоящему изобретению можно проводить в различных растворителях или системах растворителей, то указанную реакционную стадию также можно проводить в смеси подходящих растворителей или систем растворителей.
Когда способы получения соединений по изобретению дают смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить, используя обычные методики, например препаративную хроматографию. Соединения можно получить в рацемическом виде или в виде индивидуальных энантиомеров посредством энантиоспецифического синтеза или разделения. Например, можно разделить соединения на составные энантиомеры стандартными методиками, такими как образование диастереомерных пар при образовании соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-дипаратолуоил-Э-винная кислота и/или (+)-дипаратолуоилЬ-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. По-другому, соединения можно разделить, используя хиральную ВДЖХ-колонку.
В течение какого-либо из процессов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на каких-либо из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи обычных защитных групп, таких как группы, описанные в работах Рто1ес11уе Огоирк ίη Отдашс Сйешщру, еД. 1.Р.Х. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Т.Х. Отеепе & Р.О.М. Хи18, Рто1ес11уе Огоирк ίη Отдашс 8уп1йещ5, Ιοίιη ХПеу & 8оп5. 1991. Защитные группы можно удалить на последующей обычной стадии, используя способы, известные в данной области.
Соединения по настоящему изобретению преимущественно можно вводить в виде отдельных дневных доз, или можно вводить общую дневную дозу, поделив ее на две, три или четыре дозы в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать как форму для внутриносового введения посредством подходящих внутриносовых носителей местного применения или как трансдермальные кожные пластыри, хорошо известные специалисту в данной области. Конечно, при трансдермальной системе доставки введение дозы будет скорее непрерывным, чем периодическим, на протяжении всей схемы приема.
Например, для перорального приема в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального приема, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Более того, если желательно или необходимо, можно также включить в смесь подходящие связующие, лубриканты, разрыхлители и красители. Подходящие связующие включают (без ограничения) крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия,
- 9 016892 хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают (без ограничения) крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и подобные.
Жидкие формы в суспендирующих или диспергирующих агентах с подходящими вкусовыми агентами, таких как синтетические и природные смолы, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и подобные. Для парентерального введения требуются стерильные суспензии и растворы. Когда требуется внутривенное введение, применяют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.
Соединения по данному изобретению можно вводить в виде любой из описанных выше композиций и согласно схемам приема доз, установленным в данной области, когда бы ни потребовалось лечение депрессии.
Дневную дозировку продуктов можно варьировать в широком диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг для взрослого человека в день или в любом указанном диапазоне. Для перорального приема предпочтительно получают композиции в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования введения дозы пациенту, принимающему лечение. Эффективное количество лекарства обычно доставляется при уровне доз примерно от 0,01 до 200 мг/кг массы тела в день. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 0,1 до 100,0 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно примерно от 0,5 до 50 мг/кг, более предпочтительно примерно от 1,0 до 25,0 мг/кг массы тела в день. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день.
Специалист в данной области может легко определить оптимальные дозы, подлежащие введению, и варьировать их в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата и прогрессирования болезненного состояния. Кроме того, необходимость регулирования дозировки обуславливают факторы, касающиеся подлежащего лечению конкретного пациента, включая возраст, массу, питание пациента и время введения.
Специалисту в данной области понятно, что и ίη νίνΌ, и ίη ν 11го испытания, использующие подходящие известные и общепринятые клеточные и/или животные модели, предсказывают способность исследуемого соединения лечить или предупреждать данное расстройство.
Кроме того, специалисту в данной области понятно, что клинические испытания на людях, включающие первые исследования на людях диапазона доз и эффективности, можно выполнить на здоровых пациентах и/или пациентах, страдающих от данного расстройства, согласно способам, хорошо известным в клинической и медицинской практике.
Следующие примеры приведены в помощь пониманию изобретения и никоим образом не предназначены и не должны толковаться как ограничение изобретения, изложенного в формуле изобретения, которая приведена далее.
Пример 1. ((3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил)метил)сульфамид (соединение № 3)
Катехол (5,09 г, 46,2 ммоль) и карбонат калия объединяли в ацетонитриле и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль) и продолжали взаимодействие при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали и остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенный органический раствор сушили над Мд8О4 и концентрировали. Хроматография (2% этиловый эфир в гексане) давала 3-метилен-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]диоксепин в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗЦ: 163,2 (М+Н+).
' Н ЯМР (300 МГц, СССР) δ: 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н).
3-Метилен-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин (5,00 г, 30,8 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (100 мл). Добавляли при 0°С боран-ТГФ (1,0М в ТГФ, 10,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли аминосульфоновую кислоту (6,91 г, 61,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и добавляли водный гидроксид натрия (3,0М, 100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический раствор сушили над Мд8О4. Раствор концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии (от 2 до 8% метанола в дихлорметане) с получением ((3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амина в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗЦ: 180,1 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, СССР) δ: 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (широкий, 2Н), 3,16 (д, 1=4 Гц, 1Н), 2,72 (д, 1=4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н).
((3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амин (2,90 г, 16,2 25 ммоль) и сульфамид (3,11 г, 32,4 ммоль) объединяли в сухом диоксане (60 мл) и нагревали при кипячении с обратным холо
- 10 016892 дильником в течение ночи. Добавляли хлороформ и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии (от 2 до 8% ацетона в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
МС 258,8 (М+Н+).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,92 (м, 4Н), 6,71 (широкий, 1Н), 6,59 (широкий, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н).
Пример 2. N-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 1)
Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (4,4 г, 26 ммоль) и сульфамид (5,1 г, 53 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и небольшое количество твердого вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат выпаривали в вакууме и остаток очищали, используя колонку для флэш-хроматографии (ДХМ:метанол=10:1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 97,5-98,5°С.
Элементный анализ:
Расчет: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; 8, 13,13;
Найдено: С, 44,28; Н, 4,66; Ν, 11,21; 8, 13,15.
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,85 (м, 4Н), 6,68 (широкий с, 3Н, ΝΗ), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н).
Пример 3. (Бензо[1,3]диоксол-2-илметил)сульфамид (соединение № 2)
О
Катехол (10,26 г, 93,2 ммоль), метилат натрия (25 мас.% в метаноле, 40,3 г, 186 ммоль) и метилдихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) объединяли в сухом метаноле (100 мл). Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли, добавляя концентрированную соляную кислоту, и затем уменьшали объем примерно до 50 мл в вакууме. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенный органический раствор сушили Мд8О4, концентрировали до коричневого твердого вещества и хроматографировали (2% этилацетат в гексане) с получением метилового эфира бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Ι): 195,10 (М+Н+).
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 6,89 (широкий, 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=7 Гц, 3Н).
К метиловому эфиру бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (7,21 г, 40,0 ммоль) добавляли гидроксид аммония (29% в воде, 10 мл) и достаточно ацетонитрила, чтобы смесь была гомогенной (~5 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли дистиллированную воду. Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты, выпавший в осадок в виде белого твердого вещества, собирали фильтрованием и использовали без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι): 160,00 (М+Н+).
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,99 (с, широкий, 1Н), 7,72 (с, широкий, 1Н), 6,94 (м, 2Н) 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н).
Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (5,44 г, 32,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ, 100 мл). Медленно добавляли к раствору при комнатной температуре литийалюминийгидрид (ЛАГ, 1М в ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли дистиллированную воду для разложения избытка ЛАГ. Добавляли водный гидроксид натрия (3,0М, 100 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический раствор промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель выпаривали с получением Сбензо[1,3]диоксол-2-илметиламина в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Ι): 152,1 (М+Н+).
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, 1=4 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=4 Гц, 2Η).
С-Бензо[1,3]диоксол-2-илметиламин (2,94 г, 19,4 ммоль) и сульфамид (3,74 г, 38,9 ммоль) объединяли в сухом диоксане (50 мл) и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали (от 2 до 10% ацетона в ди
- 11 016892 хлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (Ε8Ι): 230,0 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ) δ: 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,79 (широкий, 1Н), 4,62 (широкий, 1Н), 3,64 (д, 1=4 Гц, 2Н).
Пример 4. (28)-(-)-Ы-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 4)
Катехол (13,2 г, 0,12 моль) и карбонат калия (16,6 г, 0,12 моль) перемешивали в ДМФА (250 мл), добавляли (2К)-глицидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (1 л), и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывали 3 раза 10% карбонатом калия, один раз водой, один раз насыщенным раствором соли и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали методом колоночной флэш-хроматографии (ДХМ:метанол=50:1) с получением ((28)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанола в виде твердого вещества.
Твердое вещество (13,3 г, 68 ммоль) растворяли в пиридине (85 мл), охлажденном до 0°С, добавляли паратолуолсульфонилхлорид (13,0 г, 68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (1 л) и 1Ν НС1 (1,2 л). Органический слой отделяли и промывали 2 раза 1Ν НС1 (500 мл), 4 раза водой (150 мл), один раз насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали методом колоночной флэш-хроматографии (Нер!:ЭА=2:1), с получением (28)-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Белое твердое вещество объединяли с фталимидом калия (14,4 г, 78 ммоль) в ДМФА (250 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в энергично перемешиваемую воду (1,5 л) и перемешивали 30 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и твердое вещество промывали несколько раз водой, 2% ΝαΟΗ и снова водой и сушили на воздухе с получением (28)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона в виде белого порошкового твердого вещества.
Порошкообразное белое твердое вещество объединяли с гидразином (2,75 г, 86 ммоль) в ЕЮН (225 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1Ν НС1 до рН 1,0 и перемешивали в течение 15 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали свежим Е1ОН (твердое вещество отбрасывают), фильтрат выпаривали в вакууме до твердого вещества, которое распределяли между диэтиловым эфиром и разбавленным водным №1ОН. Раствор в диэтиловом эфире сушили (Να28Ο4) и выпаривали в вакууме с получением светложелтого масла. Масло очищали методом колоночной флэш-хроматографии (ДХМ:МеОН=10:1) с получением масла. Часть масла (4,82 г, 29 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл) обрабатывали 1Ν НС1 (30 мл) и нагревали на паровой бане до гомогенности и затем давали охладиться до комнатной температуры. Через 3 ч смесь охлаждали на льду в течение 2 ч. Белое хлопьевидное твердое вещество (соответствующую НС1соль (28)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина) отфильтровывали и затем снова перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением белого твердого вещества.
[а]с=-69,6 (с=1,06, ЕЮН).
Белое твердое вещество распределяли между ДХМ и разбавленным №1ОН. ДХМ-фракцию сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением (28)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.
[а]о=-57,8 (с=1,40, СНС13).
Масло (2,1 г, 12,7 ммоль) и сульфамид (2,44 г, 25,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в диоксане (75 мл) в течение 2 ч и неочищенный продукт очищали методом колоночной флэшхроматографии (ДХМ:МеОН=10:1) с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
Т.пл. 102-103°С;
[а]с=-45,1° (с = 1,05, М);
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,86 (м, 4Н), 6,81 (широкий с, 3Н, ΝΉ), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=5,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=6,9, 13,7 Гц, 1Н).
Элементный анализ:
Расчет: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; 8, 13,13;
Найдено: С, 44,20; Н, 4,69; Ν, 11,40; 8, 13,22.
Пример 5. №(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-Н',№-диметилсульфамид (соединение № 6)
- 12 016892
Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (8,25 г, 5,0 ммоль) и триэтиламин (1,52 г, 15 ммоль) объединяли в ДМФА (10 мл) и охлаждали на бане со льдом, добавляли диметилсульфамоилхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при непрерывном охлаждении. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд804) и выпаривали в вакууме с получением масла. Масло очищали, используя колонку для флэш-хроматографии (этилацетат:гептан=1:1) и получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого хлопьевидного твердого вещества.
Т.пл. 76-78°С;
МС 273 (МН+).
Элементный анализ:
Расчет: С, 48,52; Н, 5,92; Ν, 10,29; 8, 11,78;
Найдено: С, 48,63; Н, 5,62; Ν, 10,20; 8, 11,90
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6,87 (м, 4Н), 4,59 (широкий м, 1Н, ΝΗ), 4,35 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1=2,3, 11,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=7,0, 11,4, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н).
Пример 6. №(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-Ы-метилсульфамид (соединение № 7)
Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (825 мг, 5 ммоль) растворяли в этилформиате (15 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и выпаривали в вакууме с получением №(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)формамида в виде масла.
Масло в диэтиловом эфире (25 мл) обрабатывали 1М ЛАГ в ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и гасили водой (0,50 мл) с последующим добавлением 3Ν ΝαΟΗ (0,50 мл) и воды (0,50 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали фильтрат в вакууме, получая остаток, который распределяли между 1Ν НС1 и дизтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивали 1Ν ΝαΟΗ и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (Мд804) и выпаривали в вакууме с получением (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)метиламина в виде масла.
МС 180 (МН+);
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, 1=7,9, 11,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н).
Масло (380 мг, 2,1 ммоль) и сульфамид (820 мг, 8,5 ммоль) объединяли в диоксане (15 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч и выпаривали в вакууме, получая сырой остаток. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гептан=1:1) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 97-98°С;
МС 257 (М-1).
Элементный анализ:
Расчет: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41;
Найдено: С, 46,48; Н, 5,65; Ν, 10,90; 8, 12,07.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 6,86 (м, 4Н), 4,52 (ш.с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=5,9, 14,9 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н).
Пример 7. (28)-(-)-И-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 8)
Следуя методике, описанной выше в примере 4, проводили взаимодействие 4-хлоркатехола, получая смесь (28)-С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина и (28)-С-(6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина (соотношение изомеров 6-хлор:7-хлор составляло примерно 3:1 по данным ОФ ВДЖХ).
- 13 016892
Смесь растворяли в 2-пропаноле (100 мл) и добавляли 1Ν НС1 в диэтиловом эфире до достижения рН 1,0. Соль гидрохлорида, которая выпадала в осадок, отфильтровывали (2,65 г) и перекристаллизовывали из смеси метанолЛРА с получением белых кристаллов. Белые кристаллы распределяли между ДХМ и разбавленным ΝηΟΗ. ДХМ-фазу сушили и выпаривали в вакууме с получением очищенного (28)-С-(6хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.
[а]с=-67,8 (с=1,51, СНС13).
Масло (7,75 ммоль) и сульфамид (1,50 г, 15,5 ммоль) объединяли в диоксане (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,0 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме с получением твердого вещества. Продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии, используя смесь ДХМ/метанол=20:1 и получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
МС 277 (М-1);
[а]с=-59,9° (с= 1,11 М);
'|| ЯМР (СЭС13) δ: 6,90 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1=2,4, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=7,1, 11,5 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н).
Элементный анализ:
Расчет: С, 38,78; Н, 3,98; Ν, 10,05;
Найдено: С, 38,80; Н, 3,67; Ν, 9,99.
Фильтраты образовавшейся в результате кристаллизации полученной выше соли гидрохлорида (28)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина отделяли (содержание изомеров 6-хлор:7хлор составляло примерно 1:1) и выпаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое распределяли между ДХМ (200 мл) и разбавленным ΝηΟΗ (0,5М, 50 мл). ДХМ-раствор промывали один раз насыщенным раствором соли, сушили (Ν^δΟ.-ι) и выпаривали в вакууме с получением масла, которое очищали методом ВДЖХ с обращенной фазой (10-50% АСN с 0,16% ТФУ в воде с 0,20% ТФУ) с получением в остатке (28)-С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина.
Остаток объединяли с сульфамидом (0,90 г, 9,4 ммоль) в диоксане (25 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме с получением масла. Масло очищали методом колоночной флэш-хроматографии, используя смесь ДХМ/метанол=10:1 и получая (28)-(-)-N-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид в виде белого твердого вещества.
МС 277 (М-1);
'Н ЯМР ^ϋα3^ϋ3Οϋ) δ: 6,88 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1=2,3, 11,6 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=7,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н).
Пример 8. Хроман-2-илметилсульфамид (соединение № 10)
Хроман-2-карбоновую кислоту (4,5 г, 25 ммоль) и ГОБТ (3,86 г, ммоль) объединяли в ДХМ (40 мл) и ДМФА (10 мл). Добавляли диметиламинопропилэтилкарбодиимид (ЕЭС, 4,84 г, 25 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли гидроксид аммония (2,26 мл, 33,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и водой (50 мл) и доводили рН смеси примерно до рН 3,0 при помощи 1Ν НС1. ДХМ-фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Объединенную ДХМ-фазу сушили (№28Ο4) и выпаривали в вакууме, получая масло, которое очищали методом колоночной флэшхроматографии (этилацетат) с получением масла.
Масло (5,35 г, 30 ммоль) в ТГФ (90 мл) перемешивали, добавляли в это время 1М ЛАГ в ТГФ (36 мл, 36 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой, перемешивали в течение 2 ч, раствор декантировали, сушили (Ν-^Ο.Ο и выпаривали в вакууме с получением С-хроман-2-илметиламина в виде маслянистого амина.
Маслянистый амин (1,63 г, 10 ммоль) и сульфамид (1,92 г, 20 ммоль) объединяли в диоксане (50 мл) и доводили до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и выпаривали в вакууме, получая масло, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ:метанол 10:1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением хроман-2-илметилсульфамида в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 100-101°С;
МС 241 (М-1).
Элементный анализ:
Расчет: С, 49,57; Н, 5,82; Ν, 11,56; 8, 13,23;
Найдено: С, 49,57; Н, 5,80; Ν, 11,75; 8, 13,33.
Пример 9. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этилсульфамид (соединение № 16)
- 14 016892
Добавляли цианид калия (2,05 г, 31,5 ммоль) к 2-бромметил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксину) (6,87 г, 30 ммоль) в ДМСО (90 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Раствор в диэтиловом эфире промывали водой, затем дважды промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и выпаривали в вакууме с получением 2-цианометил-(2,3 дигидробензо [1,4] диоксина) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СбС13) δ: 6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, 1=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=6,1, Гц, 2Н).
2-Цианометил-(2,3 дигидробензо[1,4]диоксин) растворяли в ТГФ (50 мл), добавляли 1М ВН3 в ТГФ (80 мл, 80 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. При охлаждении на бане со льдом добавляли 2Ν НС1 до достижения рН 1,0. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривали в вакууме с получением масла. Масло распределяли между 3Ν ΝαΟΗ и диэтиловым эфиром и раствор в диэтиловом эфире промывали насыщенным раствором соли, сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением неочищенного 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)этиламина.
М8 (М+Н)+ 180.
Неочищенный 2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)этиламин в диоксане (100 мл) объединяли с сульфамидом (3,0 г, 31 ммоль) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и выпаривали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=10:1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде твер дого вещества.
МС (М-1) 257;
Т.пл. 101-103°С (уточненная);
'|| ЯМР (СбС13) δ: 6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, 1=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, 1=6,5, 12,9, 2Н).
Элементный анализ:
Найдено: С, 46,48; Н, 5,60; Ν, 10,81; 8, 12,41;
Расчет: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.
Пример 10. (28)-(-)-Н-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 29)
4,5-Дихлоратехол (8,6 г, 48 ммоль) и карбонат калия (6,64 г, 48 ммоль) перемешивали в ДМФА (200 мл). Добавляли (2К)-глицидилтозилат (9,12 г, 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли ледяной водой (600 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывали 3 раза 10% карбонатом калия, дважды насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением вязкого масла (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола.
Масло (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанол (6,4 г, 27 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли паратолуолсульфонилхлорид (5,2 г, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и 1Ν НС1 (750 мл) и органический слой отделяли и промывали 2 раза 1Ν НС1 (250 мл), один раз водой (150 мл), дважды насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества (28)-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
'|| ЯМР (СбС13) δ: 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, 1=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н).
(28)-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (8,0 г, 20,5 ммоль) объединяли с фталимидом калия (6,1 г, 33 ммоль) в ДМФА (75 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в энергично перемешиваемую воду (0,5 л) и затем перемешивали 30 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали несколько раз водой, 2% №1ОН и снова водой и затем сушили на воздухе с
- 15 016892 получением (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (6,0 г, 80%) в виде белого порошкообразного твердого вещества.
Белое порошкообразное твердое вещество объединяли с гидразином (1,06 г, 33 ммоль) в ЕкОН (80 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1Ν НС1, доводя рН реакционной смеси до рН 1,0, и затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали свежим ЕкОН (твердое вещество отбрасывали), фильтрат выпаривали в вакууме, получая твердое вещество, которое распределяли между диэтиловым эфиром и разбавленным водным №1ОН. Раствор в диэтиловом эфире сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением вязкого масла (28)-2-аминометил-(6,7-дихлор2,3-дигидробензо [1,4] диоксина).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1=2,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 2,97 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Часть масла (3,8 г, 16 ммоль) и сульфамид (3,1 г, 32,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в диоксане (100 мл) в течение 2 ч и неочищенный продукт очищали методом колоночной флэшхроматографии (ДХМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
МС [М-Н]- 311,0;
Т.пл. 119-121°С;
[а]с=-53,4° (с=1,17, М).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (широкий с, 1Н), 6,68 (широкий с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4,05 (дд, 1=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н).
Элементный анализ:
Найдено: С, 34,52; Н, 3,22; Ν, 8,95; С1, 22,64; 8, 10,24;
Расчет: С, 34,64; Н, 2,68; Ν, 8,87; С1, 22,94; 8, 10,35.
Пример 12. (28)-(-)-№(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 19)
Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной выше в примере 4, исходя из 4-метилкатехола и получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
М8 [М-Н]- 257;
Ή ЯМР (СБС13) δ: 6,76 (м, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (широкий с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Элементный анализ:
Расчет: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41;
Найдено:С, 46,65; Н, 5,60; Ν, 10,84; 8, 12,61.
Пример 13. Ση у|уо исследование на диабетических мышах бЬ/бЬ.
Мыши бЬ/бЬ, как известно в данной области, восприимчивы к диабету типа II (8Нагта К., МсСие Р., Бипп 8.К. Ат. 1. Р11у5ю1 Кепа1 Р11У5Ю1. 2003 1ип; 284 (6) :Е1138-44). Как известно в данной области, мыши бЬ/бЬ также являются подходящей моделью для дислипидемии.
Получали 8-недельных самок мышей бЬ/бЬ (С57ВЬ/61-ЬербЬ/бЬ, 1аск§оп ЬаЬогакопек, Ваг НагЬог, МЕ, И8А), размещали по одной и кормили в обычном режиме. Отбор крови производили, делая прокол в области хвоста и контролируя глюкозу при помощи глюкометра (ОпеТоисН Ваис, Ьйексап, №\\'1о\уп. РА).
Мышей в возрасте 10 недель делили случайным образом на подопытные группы на основании уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение 250 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение 37 г). Мышам вводили перорально через зонд один раз в день (0,2 мл в 15.00-17.00 ч) контрольный носитель (0,5% метилцеллюлозу, рН 7,4) и носитель, содержащий исследуемое соединение (А 300 мг/кг). На 11 день мыши голодали в течение 4 ч во время светового цикла (пищу убирали в 06.00-10.00 ч), и при помощи глюкометра у них измеряли уровни глюкозы в крови, делая прокол в области хвоста в 10.00 ч. Затем мышей анестезировали пентабарбиталом натрия (1 мл/кг, внутрибрюшинно, 81еерагау, Еогк Бобде, !о\уа) и отбирали кровь посредством пункции сердца и собирали в гепаринизированные пробирки.
Иссекали и взвешивали белый жир (ААТ) (ретроперитонеальный жир) и скелетные мышцы (икроножную и камбаловидную мышцы). Образцы плазмы получали центрифугированием при 2000д и 4°С в течение 15 мин и производили определение инсулина, НБЬ-холестерина и триглицеридов.
Приведенные ниже данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой, рассчитанного при использовании 9-10 мышей на подопытную группу. Для статистического анализа использовали двусторонние к-тесты Стьюдента. Во всех исследованиях на животных соблюдались указания
- 16 016892
ΙηδΙίΙυΙίοηαΙ Ашша1 Саге апй Ике СоттШее.
Соединение № 8 оценивали согласно описанной выше методике. Уровни глюкозы в крови самок мышей йЬ/йЬ составляли 255±15 мг/дл за 5 дней до экспериментов. В конце эксперимента уровни глюкозы в крови контрольных мышей, обработанных носителем, являлись повышенными - 166% (420±22 мг/дл). Уровни глюкозы в крови мышей йЬ/йЬ значительно ниже при обработке соединением № 8 по сравнению с мышами, обработанными носителем. Уровни инсулина у животных, обработанных соединением № 8, не отличались статистически при сравнении с животными, обработанными носителем.
Мыши, обработанные соединением № 8, демонстрировали большую массу скелетной мышцы по сравнению с животными, обработанными носителем. Кроме того, отсутствовало существенное снижение массы жира у животных, обработанных соединением № 8. Мыши, обработанные соединение № 8, также демонстрировали значительное снижение соотношения масс жир:мясо (носитель: 27,9±1,4 относительно соединения № 8: 23,4±0,9, р<0,01).
Кроме того, уровни НОЬ-холестерина в плазме у мышей йЬ/йЬ, обработанных соединением № 8, более высокие по сравнению с мышами, обработанными носителем, тогда как уровни триглицеридов в крови мышей йЬ/йЬ, обработанных соединением № 8, ниже, чем у мышей, обработанных носителем.
Краткое изложение данных измерений для мышей, обработанных носителем и соединением № 8, уровни глюкозы в крови, массы ретроперитонеального жира, скелетных мышц, уровни триглицеридов и НОЬ-холестерина приведены ниже в табл. 4.
Таблица 4
Результаты ίη νίνο исследований на диабетических мышах йЬ/йЬ
Глюкоза в крови (мг/дл) | Масса ретроперитонеального жира (г) | Масса скелетных мьшщ (г) | |
Носитель | 420±21,9 | 1,47±0,05 | 0,13б±0,01 |
Соединение №8 | 210+27 р<0,001 | 1,31+0,07 | 0,154±0,00 р<0,05 |
Триглицериды (мг/дл) | ЕЮЬ-холестерин (мг/дл) | ||
Носитель | 161±57 | 45,5±4,1 | |
Соединение №8 | 98+41 р<0,01 | 55,9±3,7 р<0,001 |
Таким образом, данные показывают, что соединение № 8 эффективно для (а) понижения уровней глюкозы в крови, (Ь) понижения уровня триглицеридов и (с) повышения уровней НОЬ-холестерина. Кроме того, животные, обработанные соединением № 8, имеют большую массу мышц, чем животные, обработанные носителем, это предполагает, что соединение № 8 может сохранять массу мышц, то есть предупреждать диабетическое истощение.
Пример 14. Исследование на самках мышей йЬ/йЬ.
Соединение № 8 суспендировали в 0,5% метоцеле, используя ручной гомогенизатор для уменьшения размера частиц и магнитную мешалку и пластину для поддержания гомогенности суспензии частиц на протяжении всего периода дозирования. В качестве носителя/контроля использовали гидроксипропилметилцеллюлозу (метоцел). Соединение № 8 исследовали на обеих диабетических моделях мышей и крыс.
Для исследований эффекта понижения уровня глюкозы использовали самок диабетических мышей йЬ/йЬ с гипергликемией (концентрации глюкозы в крови составляли в среднем 250 мг/дл).
Средняя масса тела мышей йЬ/йЬ составляла 37 г. Мыши йЬ/йЬ восприимчивы к диабету типа II. Самок мышей йЬ/йЬ (С57ВЬ/61-ЬерйЬ/йЬ, 1асккоп ЬаЬога1опе8, Ваг НагЬог, МЕ, И8А) 8-недельного возраста размещали группами, по две в каждую клетку, и кормили в обычном режиме (ЬаЬога!огу гойеп! й1е! 5001). Все мыши проходили карантин в течение одной недели до перевода в процедурную комнату для животных. Отбирали каплю крови (около 2 мкл), делая прокол в области хвоста, и определяли концентрацию глюкозы при помощи глюкометра (ОпеТоисй ийга8шаг1, Ьйексап, Μίΐρίΐηδ. СА). Мышей в возрасте 10 недель делили случайным образом на три подопытные группы на основании значений уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение составляло 250 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение составляло 37 г). Животных делили и размещали по одному по меньшей мере за три дня до обработки лекарством для акклиматизации в новом окружении. Исследование на мышах включало две части: в первой части исследования А с введением разовой дозы 10 мышам, используемым в качестве негативного контроля, вводили носитель (0,5% метоцел); 10 мышам вводили 300 мг/кг соединения
- 17 016892 № 8 1Ν1-26489112 в носителе и 10 мышам, используемым в качестве позитивного контроля, вводили 20 мг/кг розиглитазона (сенсибилизатора инсулина, который понижает уровень глюкозы) в носителе. Во второй части исследования А с изучением реакции на дозу 48 мышей делили на 4 подопытные группы по 12 мышей в каждой. Затем животных четырех групп обрабатывали 0,5% метоцелом (носителем), 15 мг/кг соединения № 8, 30 мг/кг соединения № 8 и 100 мг/кг соединения № 8 в носителе соответственно.
Мышам вводили перорально через зонд один раз в день (в 15.00-17.00 ч) контрольный носитель (0,5% метоцел, рН 7,4) или носитель, содержащий исследуемое соединение, в течение 10 дней. Дозируемый объем составлял 5 мл/кг массы тела (0,2 мл для мышей массой 40 г). Мышей кормили неограниченно во время всего исследования. Через 18 ч после последнего введения дозы производили вскрытие.
При помощи глюкометра измеряли уровни глюкозы в крови в образцах, отобранных посредством прокола в области хвоста в 10.00 ч. Мышей анестезировали пентабарбиталом натрия (1 мл/кг, внутрибрюшинная [ί.ρ.] инъекция, 81ссрЛ\\'ау. Рой Эобде, Ιο\ν;·ι). отбирали кровь посредством пункции сердца, используя шприц на 1 мл, и собирали в гепаринизированные пробирки. Иссекали и взвешивали белую жировую ткань (УАТ) (ретроперитонеальные и ингвинальные жировые тела), коричневую жировую ткань (ВАТ), скелетные мышцы (икроножную и камбаловидную мышцы) и содержимое желудка. Образцы плазмы получали центрифугированием цельной крови при 2000-3000д и 4°С в течение 10-20 мин и хранили при -20°С для дальнейшего определения инсулина, НОЬ, ЬПЬ, общего холестерина и триглицеридов.
Концентрации инсулина плазмы определяют в двух исследованиях, используя подходящий набор для исследования с использованием связанного с ферментом иммуносорбента (ЕЬ18А) (ΕΖΚΜΙ-13Κ, ΜΝΟΟ ЯекеагсЬ, 81. СЬаг1е§, Μίδδοιιπ) крысиного/мышиного инсулина. Образцы крови разводили 1:4 в очищенной древесным углем мышиной сыворотке, которая включена в набор ЕЫ8А. Остальную процедуру проводили, следуя инструкции производителей. Общую флуоресценцию детектировали, используя микропланшетный люминометр Опоп 1 (Вег11ю1б Эе1ес11оп 8у51ет5, РТот/Нетт Оегтаиу).
Общий холестерин плазмы, концентрации липопротеина высокой плотности (ΗΌΕ), липопротеина низкой плотности (ЬВЬ) и триглицеридов определяли, используя анализатор химического состава крови Вауег ΑΌνίΑ 1650 (Вауег НеаИЕсаге ЕЬС, ЭхадиокНс ЭМаои^ Тапу1о^и, ΝΥ). Согласно протоколу производителей определение холестерина является ферментативным способом, использующим конверсию холестеринэстеразы и холестериноксидазы с последующим определением по конечной точке Триндера; для определения НЭЬ применяли метод удаления (перекиси водорода) под действием каталазы; для определения триглицеридов применяли ферментативный метод определения по конечной точке Триндера.
Данные обеих частей исследования (с разовой дозой и откликом на дозу) анализировали, используя стандартный двусторонний ΐ-тест Стьюдента, и выражали в виде средних значений со стандартными ошибками, которые приведены ниже.
В части исследования А с введением разовой дозы средние уровни глюкозы в крови 6Ь/6Ь мышей составляли 255±15 мг/дл до введения дозы. Как показано ниже в табл. 5, в конце эксперимента уровни глюкозы у мышей, обработанных носителем, являлись повышенными - 166% (420122 мг/дл). Уровни глюкозы понижены - 50% у мышей, обработанных соединением № 8 при 300 мг/кг, по сравнению с мышами, обработанными носителем. Этот эффект аналогичен эффекту, наблюдаемому при лечении розиглитазоном. Среди мышей, обработанных лекарством, и мышей, обработанных носителем, не наблюдалось изменений концентраций инсулина.
Таблица 5
Обработка | Глюкоза (мг/дл) | Инсулин (нг/мл) |
Носитель | 420±22 | 11,9+2,2 |
Розиглитазон | 170+2 3*** | 11,2±2,3 |
Соединение №8 © | 210+27*** | 16,0+2,5 |
***р<0,001 относительно значения для носителя |
В части исследования А с откликом на дозу, как показано ниже в табл. 6, обработка соединением № 8 при дозе 10, 30 или 100 мг/кг не влияла на уровень глюкозы в крови. В противоположность этому гиперинсулинемия у мышей, обработанных 100 мг/кг соединения № 8, снижалась на 63,5% по сравнению с мышами, обработанными носителем.
- 18 016892
Таблица 6
Обработка | Глюкоза (мг/дл) | Инсулин (нг/мл) |
Носитель | 400*29 | 10,7+2,0 |
Соединение №8 @ 10 мг/кг | 420+10 | 11,9 + 2,5 |
Соединение №8 @ 30 мг/кг | 439*13 | 10,8±2,9 |
Соединение №8 @ 100 мг/кг | 394+17 | 3,9+1,4** |
**р<0,01 относительно значения для носителя |
В части исследования А с единичной дозой мыши 6Ь/6Ь, принимавшие контрольный носитель, демонстрировали дислипидемию с высокими циркулирующими концентрациями триглицеридов и низкими уровнями ΗΌΕ, что давало в результате высокое соотношение триглицеридов к ΗΌΕ. Как показано ниже в табл. 7. соединение № 8 при дозе 300 мг/кг снижало триглицериды плазмы на 39,4% и повышало НОЬ на 22,8% по сравнению с мышами, обработанными носителем. Следовательно, соотношение триглицеридов к ΗΌΕ снижается на 50,2%, что отражает улучшенный липидный профиль. Этот результат аналогичен эффекту, наблюдаемому при обработке розиглитазоном. Для мышей, обработанных соединением № 8, розиглитазоном или носителем, не наблюдали изменений уровней ЬПЬ.
Таблица 7
Обработка | Триглицерид (мг/дл) | Холее терин (мг/дл) | НОЪ (мг/дл) | (мг/дл) | СоОТНОШ, (триглицерид к НЛЬ) |
Носитель | 161+18 | 91*3 | 45,5+1,3 | 3,1*0,4 | 3,5*0,3 |
Розиглитазон | 105+23 | 123+8** | 62,5*3,2*** | 3,3*0,3 | 1,б±0,3*** |
Соединение №8 @ 300 мг/кг | 98+13** | 108*3 | 55,9±1,2*** | 3,4*0,2 | 1,8*0,3*** |
**р<0,01, ***р<0,001 относительно значения для носителя |
В части исследования А с откликом на дозу мышей обрабатывали дозой 10, 30 и 100 мг/кг соединения № 8. Мыши, обработанные 100 мг/кг соединения № 8, демонстрировали значительно пониженнное соотношение триглицеридов к ΗΌΕ, как показано ниже в табл. 8. Общие концентрации холестерина являлись повышенными и у мышей, обработанных соединением № 8 (на 18,7%), и у мышей, обработанных розиглитазоном (на 35,1%), относительно мышей, обработанных носителем, соответственно.
Таблица 8
Обработка | Триглицерид (мг/дл) | Холестерин (мг/дл) | ноъ (мг/дл) | Ы)Ь (мг/дл) | С оотношение (Триглицерид к НМО | |
Носитель | 204+19 | 92*12 | 46,2+1,5 | н.о. | 4,5*0,4 | |
Соединение №8 @ 10 мг/кг | 166*13 | 92 + 3 | 47,1*1,5 | Н . О - | 3,5*0,3 | |
Соединение №8 @ 30 | 202+18 | 95*2 | 49,2*1,7 | н,о. | 4,1*0,3 | |
мг/кг | ||||||
Соединение №8 @ 30 мг/кг | 202*18 | 102*3*2 | 51,7±1,7 * | Н * О * | 3,3+0,3 | |
*р<0,05 относительно значения для носителя; н.о.=не определено |
В обеих частях исследования А потребление пищи контролировали каждые три дня в течение периода девяти дней. На первой стадии, как показано в табл. 9, у мышей, которым вводили дозу 300 мг/кг соединения № 8, значительно снижалось потребление пищи по сравнению с мышами, обработанными носителем, тогда как обработка розиглитазоном повышала потребление пищи. Несмотря на снижение потребления пищи, не наблюдалось влияния на массу тела мышей, обработанных дозой 300 мг/кг соединения № 8. Мыши, обработанные розиглитазоном, имели увеличенную массу тела (прирост массы
- 19 016892
3,1±0,4 г, р<0,05) по сравнению с мышами, обработанными носителем (прирост массы: 0,3±0,2 г). В конце эксперимента масса содержимого желудков была в два раза больше у мышей, обработанных 300 мг/кг соединения № 8, чем у мышей, обработанных носителем.
Таблица 9
Общее потребление корма (г) | Конечная масса (г) | ||||
Обработка | День 1-3 | День 4-6 | День 7-9 | Масса тела | Содержимое желудков |
Носитель | 18+1,2 | 22+2,2 | 17±0,6 | 40+0,5 | 0,25+0,04 |
Розиглитазон | 21±0,8*** | 22±0,9 | 19+0,7 | 43±1,0* | 0,32±0,04 |
Соединение №8 @300 мг/кг | 14±0,9** | 14,9+1,1** | 16+0,5* | 39+0,9 | 0,52±0,07* |
*р<0,05; ***р<0,01 относительно значения для носителя |
Масса скелетных мышц и коричневой жировой ткани у мышей 6Ь/6Ь, обработанных соединением № 8 при дозе 300 мг/кг, была больше, чем у мышей, обработанных носителем, как показано ниже в табл. 10. Кроме того, соотношение белой жировой ткани к мышцам было значительно понижено у мышей, обработанных соединением № 8, хотя различий в массе ингвинальных и ретроперитонеальных жировых тел между этими группами не обнаружено.
Таблица 10
Обработка | Ингвинальный тккр (г) | Ретроперитоне аль ный жир {г) | Мышцы (г*) | Коричневая жировая ткань (г) | Соотн. ‘ (жир/мышцы ) |
Носитель | 2,28+0,17 | 1,47±0,05 | 0,136+0,01 | 0,17*0,02 | 27(9±1,4 |
Розиглиссазо н | 2,44±0,11 | 1,45*0,10 | 0,154*0,00* | 0,32*0,02*** | 25,4*1,6 |
Соединение N8 @ 300 мг/кг | 2,28±0,11 | 1,31±0,07 | 0,154*0,00* | 0,25*0,01*** | 23,4+0,9** |
‘Соотношение жир/мышцы рассчитывают следующим образом: общая масса ингвинального жира и ретроперитонеального жира/мышечная масса **р<0,05; ***р<0,01 относительно контрольного носителя, соответственно
В части исследования А с откликом на дозу, как показано ниже в табл. 11, обработка соединением № 8 при дозе 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг увеличивала массу коричневой жировой ткани по сравнению с мышами, обработанными носителем. Увеличенную массу содержимого желудка наблюдали у мышей, принимавших дозу 100 мг/кг соединения № 8 (обработка лекарством: 0,51±0,04 г относительно контроля: 0,35±0,03 г, р<0,05), но не при меньших дозах. Ни в одной из групп не наблюдали различий в потреблении пищи и массе тела. В приведенной ниже табл. 11 соотношение жир/мышцы рассчитывали как отношение: общая масса ингвинального жира и ретроперитонеального жира/мышечная масса.
- 20 016892
Таблица 11
Обработка | Ингвинальный жир (г) | Ретроперитонеальный жир (г) | Мышцы (г) | Коричневая жировая ткань (г) | Соотнош. (жир/мышцы) |
Носитель | 2,08+0,06 | 1,46+0,09 | 0,132+0,004 | 0,18+0,01 | 27,0±0,9 |
Соединение №8 @ 10 мг/кт | 2,15+0,11 | 1,47+0,04 | 0,140±0,004 | 0,23±0,01** | 25,Э±0,8 |
Соединение N'8 @ 30 мг/кг | 1,97+0,07 | 1,49+0,07 | 0,141+0,003 | 0,22±0,01** | 24,5±0,5* |
Соединение N•8 @ 100 мг/кг | 2,05±0,09 | 1,55±0,11 | 0,140±0,007 | 0,24+0,00*** | 26,3±1,0 |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 относительно контрольного носителя, соответственно.
Пример 15. Исследование на диабетических крысах с ожирением.
Соединение № 8 суспендировали в 0,5% метоцеле, используя ручной гомогенизатор для уменьшения размера частиц и магнитную мешалку и пластину для поддержания гомогенности суспензии частиц на протяжении всего периода дозирования. В качестве носителя/контроля использовали 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозу (метоцел). Соединение № 8 исследовали на обеих диабетических моделях, мышей и крыс.
В этом исследовании отбирали самок диабетических крыс с ожирением линии 2искег (ΖΌΕ Сш1Га/Га) для исследования эффекта понижения уровня глюкозы и перорального теста толерантности к глюкозе (ОСТТ). ΖΌΕ-крыс (от Сйаг1е5 КУег ЬаЬога1ог1е8, У11ш1пд1оп, МА) 7-недельного возраста размещали индивидуально и кормили кормом С13004 (полученным от Кекеагсй О1е15, Ыете Вгип^юк, N1). Все крысы проходили карантин в течение одной недели перед переводом в процедурную комнату для животных. Отбирали каплю крови (примерно 2 мкл) посредством прокола в области хвоста и определяли концентрацию глюкозы при помощи глюкометра (ОпеТоисй И11га8таг1, ЫГе^сап, Мйрйак, СА).
ΖΌΕ-крыс 8-недельного возраста делили случайным образом на четыре подопытные группы на основании уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение 150 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение 240 г). 32 крыс делили на 4 подопытные группы по 8 крыс в каждой. Затем четыре группы обрабатывали 0,5% метоцелом (носитель), 10 мг/кг соединения № 8, 30 мг/кг соединения № 8 и 100 мг/кг соединения № 8 в носителе соответственно.
Крысам вводили перорально через зонд один раз в день (в 15.00-17.00 ч) контрольный носитель (0,5% метоцел, рН 7,4) или носитель, содержащий соединение № 8, в течение 7 дней. Дозируемый объем составлял 5 мл/кг массы тела (1,2 мл для крысы массой 250 г). Крыс кормили неограниченно во время всего исследования.
Определяли базальные уровни глюкозы после обработок в день 4 и день 6 у крыс, голодающих в течение 2 ч, при помощи глюкометра (ОпеТоисй И11га8таг1, Ьйексап, МИрйак, СА) после отбора 2 мкл крови посредством прокола в области хвоста. Пероральный тест толерантности к глюкозе (ОСТТ) проводили в день 7 на крысах, голодающих в течение 4 ч. Через 2 ч после введения дозы соединения № 8 или носителя крысам вводили через зонд 2 г/кг 50% раствора глюкозы непосредственно после определения базальных уровней глюкозы (0 мин). Затем определяли уровни глюкозы в крови через 30, 60, 90 и 120 мин посредством прокола в области хвоста.
На день 8 крыс анестезировали посредством внутрибрюшинной [1.р.] инъекции пентобарбитала натрия (1 мл/кг, 81еерА^ау, Еог1 Ообде, !о\уа) и отбирали кровь посредством пункции сердца, применяя шприц на 3 мл и собирая в гепаринизированные пробирки. Образцы плазмы получали центрифугированием цельной крови при 2000-3000д и 4°С в течение 10-20 мин и хранили при -20°С для дальнейшего определения инсулина, ИЛЬ, общего холестерина и триглицеридов.
Концентрации инсулина в плазме определяли в обоих исследованиях, используя подходящий набор для исследования с использованием связанного с ферментом иммуносорбента (ЕЫ8А) (ЕΖКМI-13Κ, ЬШСО Кекеагсй, 81. Сйаг1е5, МЬюпп) крысиного/мышиного инсулина. Образцы крови разводили 1:4 в очищенной древесным углем мышиной сыворотке, которая включена в набор ЕЫ8А. Остальную процедуру проводили, следуя инструкции производителей. Общую флуоресценцию детектировали, используя микропланшетный люминометр Опоп 1 (Вег1йо1б Ое1ес1юп 8у51ет§, Р^г/кепп Сегтапу).
- 21 016892
Общий холестерин плазмы, концентрации липопротеина высокой плотности (ΗΌΕ), липопротеина низкой плотности (ЬПЬ) и триглицеридов определяли, используя Вауег Λθν[Λ 1650 анализатор химического состава крови (Вауег НеаИксаге ЬЬС, П1адпок11с П1У1кюп, Таггу1о^п, ΝΥ). Согласно протоколу производителей определение холестерина является ферментативным способом, использующим конверсию холестеринэстеразы и холестериноксидазы с последующим определением по конечной точке Триндера; для определения НОЬ применяли способ с удалением (перекиси водорода) под действием каталазы; для определения триглицеридов применяли ферментативный метод определения по конечной точке Триндера.
Данные этого исследования анализировали, используя стандартный двусторонний ΐ-тест Стьюдента, и выражали в виде средних значений со стандартными ошибками, которые приведены ниже.
В исследовании В с диабетическими крысами 2искег, как показано в табл. 12, обработка дозой 30 или 100 мг/кг в день соединения № 8 давала зависимые от дозы и времени эффекты понижения уровня глюкозы в день 4 и день 6.
Таблица 12
Обработка | День 0 | День 4 | День 6 |
Носитель | 149 + 9 | 182±16 | 216±26 |
Соединение №8 @ 10 мг/кг | 153+13 | 148+15 | 190+28 |
Соединение №8 @ 30 мг/кг | 152+11 | 146 + 9 | 151+11* |
Соединение №8 @ 100 мг/кг | 147 + 7 | 125+4** | 134+5** |
*р<0,05,**р<0,01 относительно контрольного носителя, соответственно |
Как показано в табл. 13, ООТТ, проводимый в день 7, демонстрировал улучшенный профиль глюкозы и инсулина для крыс, обработанных соединением № 8, зависимым от дозы образом. После пробы на глюкозу высокие уровни глюкозы сохранялись до 60 мин у крыс, обработанных контрольным носителем, тогда как крысы, обработанные дозой 100 мг/кг соединения № 8, имели меньшие уровни глюкозы, которые имели пик через 30 мин. Область под кривой (ЛИС) для глюкозы в крови также значительно уменьшена у ΖΌΡ-крыс, обработанных соединением № 8 при дозах 30 и 100 мг/кг, по сравнению с группой, обработанной носителем.
Таблица 13
Обработка | 0 мин. | 30 мин. | 60 мин. | 90 мин. | 120 мин. | дис (мин.мг /Дл> |
Носитель | 213+37 | 314±40 | 343+38 | 314±35 | 278±33 | 38651+ 4276 |
Соединение №8 @ 10 мг/кг | 136+30 | 281±130 | 316±33 | 293±24 | 252+30 | 3327Э± 3607 |
Соединение N•8 @ 30 мг/кг | 163±18 | 244+24 | 263+18 | 253+23* | 221+18** | 28556± 2477* |
Соединение №8 @ 100 мг/кг | 123+5* | 209+14** | 20О±Ю** | 175+8*** | 145±7*** | 21529+ 984* ** |
*ре0,05, **р<0,01. | ***р<0,001 относительно контрольного носителя, | |||||
соответственно. |
Как показано в табл. 14, обработка дозой 100 мг/кг соединения № 8 значительно понижает уровень инсулина в плазме на 32% и уровни триглицеридов в день 8. Соотношение триглицеридов к НОЬ уменьшается на 59%. Этот результат согласуется с эффектом, наблюдаемым у мышей ДЬ/ДЬ при обработке соединением № 8, кроме того, эффективная доза для крыс ΖΌΡ на две трети ниже дозы для мышей ДЬ/ДЬ. Снижения потребления пищи или потери массы не наблюдали ни в одной из групп при исследовании Ζ^^γ-κιοε^.
- 22 016892
Таблица 14
Обработка | Инсулин (нг/мл) | Триглицериды (мг/дл) | Холестерин (мг/дл) | НОЬ (мг/дл) | Соотношение триглицерида к НОЬ |
Носитель | 13±1,3 | 1692+224 | 159+10 | 37±1,2 | 46+6 |
Соединение №8 @ 10мг/кг | 16+1,0 | 1323+124 | 142±6 | 36±1,0 | 37±3 |
Соединение №8 @ 30 мг/кг | 14+1,1 | 1383±254 | 144+11 | 36+1,1 | 39 + 7 |
Соединение №8 @ 100 мг/кг | 8,8±1,2* | 776+119** | 134±7 | 41±2,2 | 19+3*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 относительно контрольного носителяг соответственно |
Пример 16. Исследование на диабетических крысах с ожирением линии ΖιιοΙιογ.
Соединение № 8 суспендировали в 0,5% метоцеле, используя ручной гомогенизатор для уменьшения размера частиц и магнитную мешалку и пластину для поддержания гомогенности суспензии частиц на протяжении всего периода дозирования. В качестве носителя/контроля использовали 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозу (метоцел). Соединение № 8 исследовали на обеих диабетических моделях, мышей и крыс.
В этом исследовании отбирали самок диабетических крыс с ожирением линии ΖιιοΙιογ (ΖΌΕ Сш1£а/£а) для исследования эффекта понижения уровня глюкозы. ΖΌΕ-крыс (от СНаг1с5 Кгуег ЬаЬога1опе8, ^11ш1пд£оп, МА) 7-недельного возраста размещали индивидуально и кормили кормом С13004 (полученным от Векеагсй 01е1к. Νονν Вгип^Мск, N1). Все крысы проходили карантин в течение одной недели перед переводом в процедурную комнату для животных. Отбирали каплю крови (примерно 2 мкл) посредством прокола в области хвоста и определяли концентрацию глюкозы при помощи глюкометра (ОпеТоис11 ИНгаБтай, Ьйексап, Μίΐρίΐηδ. СА).
ΖΌΕ-крыс 8-недельного возраста делили случайным образом на четыре подопытные группы на основании уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение 150 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение 240 г). 13 крыс делили на 4 подопытные группы по 3 крысы в каждой из групп, обрабатываемых соединением № 8, и 4 крысы в группе без обработки. Затем три группы обрабатывали дозами 10 мг/кг соединения № 8, 30 мг/кг соединения № 8 и 100 мг/кг соединения № 8 в 0,5 метилцеллюлозе соответственно.
Крысам вводили перорально через зонд один раз в день (в период 15.00-17.00 ч) контрольный носитель (0,5% метоцел, рН 7,4) или носитель, содержащий соединение № 8, в течение 7 дней. Дозируемый объем составлял 5 мл/кг массы тела (1,2 мл для крысы массой 250 г). Крыс кормили неограниченно во время всего исследования. Затем крысам давали 29-дневный период выведения, когда не вводили дозы.
Определяли базальные уровни глюкозы после обработок в день 0 (базисные) и день 36 (после 7 дней приема дозы и 29 дней выведения) у крыс с неограниченным кормлением при помощи глюкометра (ОпеТоисй ИНгаБтай, Ьйексап, Мйрйак, СА) после отбора 2 мкл крови посредством прокола в области хвоста.
Данные этого исследования анализировали, используя стандартный двусторонний ΐ-тест Стьюдента, и выражали в виде средних значений со стандартными ошибками, которые приведены ниже в табл. 15. Обработка соединением № 8 при дозе 30 и 100 мг/кг демонстрировала статистически значительно (р<0,01) пониженные уровни глюкозы в крови даже после 29-дневного периода выведения.
Таблица 15
Уровень глюкозы в крови | ||
Обработка | День 0 | День 36 |
Без обработки (п=4) | 230±63 | 379+20 |
Соединение №8 @ 10 мг/кг (п=3) | 222+20 | 295+81 |
Соединение №8 @ 30 мг/кг (п=3) | 229+23 | 247±86** |
Соединение №8 @ 100 мг/кг (п=3) | 228+18 | 219±39** |
*р<0,01 относительно контрольного носителя |
Пример 17.
В отдельном варианте композиции для перорального приема 100 мг соединения № 8, полученного, как в примере 7, готовили в виде препарата с достаточно мелкодисперсной лактозой, обеспечивая общее количество от 580 до 590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера 0.
При том, что в предшествующем описании объясняются принципы настоящего изобретения вместе
- 23 016892 с примерами, приведенными для иллюстрации, понятно, что осуществление изобретения на практике охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, которые входят в область следующей далее формулы изобретения, и их эквиваленты.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения связанного с липидами расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) где В1 и В2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-4алкила; В4 выбран из группы, включающей атом водорода и С1-4алкил;а равно целому числу от 1 до 2;представляет собой где Ь равно целому числу от 0 до 4; каждый В5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила; или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п.1, включающий введение соединения формулы (Ι), гдеВ1 и В2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-4алкила; В4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-4алкила;а равно целому числу от 1 до 2; А представляет собой где Ь равно целому числу от 0 до 2; каждый В5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила; или его фармацевтически приемлемой соли.
- 3. Способ по п.2, включающий введение соединения формулы (Ι), гдеВ1 и В2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-4алкила; В4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила; а равно целому числу от 1 до 2;выбран из группы, состоящей из 2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(бензо[1,3]диоксолила), 2-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]диоксепинила), 2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(5-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(7 -хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(6-хлорбензо[1,3]диоксолила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила); или его фармацевтически приемлемой соли.
- 4. Способ по п.3, включающий введение соединения формулы (I), гдеВ1 и В2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила; В4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила; а равно целому числу от 1 до 2;выбран из группы, состоящей из- 24 0168922-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),2-(6-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),2-(7 -хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),2-(7-метил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила),2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила); или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5. Способ по п.1, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из (28)-(-)-Ы-(6-хлор2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида и его фармацевтически приемлемых солей.
- 6. Способ по п.1, где связанное с липидами расстройство выбрано из группы, включающей повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни НЬО-холестерина.
- 7. Способ лечения связанного с липидами расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида и его фармацевтически приемлемых солей.
- 8. Способ по п.7, где связанное с липидами расстройство выбрано из группы, включающей повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни НБЭ-холестерина.
- 9. Способ лечения связанного с липидами расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли;где связанное с липидами расстройство характеризуется отличными от нормальных уровнями липидов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75167705P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
US11/611,961 US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2006-12-18 | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201000630A1 EA201000630A1 (ru) | 2010-10-29 |
EA016892B1 true EA016892B1 (ru) | 2012-08-30 |
Family
ID=38225368
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201000630A EA016892B1 (ru) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для понижения уровней липидов в крови |
EA200870088A EA015606B1 (ru) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | Способ лечения связанного с глюкозой расстройства |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870088A EA015606B1 (ru) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | Способ лечения связанного с глюкозой расстройства |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8497298B2 (ru) |
EP (1) | EP1973541B1 (ru) |
JP (1) | JP5190374B2 (ru) |
KR (1) | KR101363332B1 (ru) |
CN (1) | CN101365441B (ru) |
AT (1) | ATE486595T1 (ru) |
AU (1) | AU2006337617B8 (ru) |
BR (1) | BRPI0620011A2 (ru) |
CA (1) | CA2634419C (ru) |
CR (1) | CR10169A (ru) |
CY (1) | CY1111161T1 (ru) |
DE (1) | DE602006018066D1 (ru) |
DK (1) | DK1973541T3 (ru) |
EA (2) | EA016892B1 (ru) |
HK (1) | HK1125287A1 (ru) |
HR (1) | HRP20110008T1 (ru) |
IL (1) | IL192101A (ru) |
MY (1) | MY148866A (ru) |
NO (1) | NO20083003L (ru) |
NZ (1) | NZ569043A (ru) |
PL (1) | PL1973541T3 (ru) |
PT (1) | PT1973541E (ru) |
RS (1) | RS51521B (ru) |
SI (1) | SI1973541T1 (ru) |
WO (1) | WO2007092086A2 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
KR20080012360A (ko) * | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
US8809385B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
EP2760851A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of sulfamide derivatives |
JP2014528399A (ja) | 2011-09-29 | 2014-10-27 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | スルファミド誘導体の改善された調製プロセス |
JP6227535B2 (ja) * | 2012-08-30 | 2017-11-08 | 株式会社三和化学研究所 | 脂質異常症の予防又は治療薬 |
CN105232544A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-13 | 朱忠良 | 一种抗糖尿病的口服药物组合物 |
CN105232543A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-13 | 朱忠良 | 一种抗糖尿病的口服药物组合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061137A1 (en) * | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids |
WO2002003984A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x |
WO2006007435A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2006A (en) * | 1841-03-16 | Clamp for crimping leather | ||
US2527861A (en) | 1948-05-07 | 1950-10-31 | Monsanto Chemicals | Mono alkyl sulfamides |
BE636655A (ru) | 1962-09-14 | |||
DE1211166B (de) | 1962-11-20 | 1966-02-24 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide |
US3320314A (en) | 1964-01-22 | 1967-05-16 | Sandoz Ag | Chlorobenzyl sulfamides |
US3318952A (en) | 1964-01-22 | 1967-05-09 | Sandoz Ag | Dibenzylsulfamides |
US3383414A (en) | 1964-08-26 | 1968-05-14 | Sandoz Ag | Benzocycloalkyl sulfamides |
DE1542785A1 (de) | 1965-07-24 | 1970-05-06 | Bayer Ag | Insekten- und milbenabweisende Mittel |
US3539573A (en) | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
US3621096A (en) | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
DE2022370A1 (de) | 1970-05-08 | 1971-12-02 | Bayer Ag | N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung |
US5212326A (en) | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
FR2479825A1 (fr) | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
IE58370B1 (en) | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8607684D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5158952A (en) | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
GB8908085D0 (en) | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
US5238945A (en) | 1989-04-11 | 1993-08-24 | H. Lundbeck A/S | Method of treating psychoses |
US5194446A (en) | 1989-06-12 | 1993-03-16 | A. H. Robins Company, Incorporated | Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals |
US5273993A (en) | 1989-06-12 | 1993-12-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals |
US5192785A (en) | 1989-09-03 | 1993-03-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Sulfamates as antiglaucoma agents |
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
US5189179A (en) | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
CA2054339C (en) | 1990-11-02 | 2002-12-24 | Francesco G. Salituro | 3-amidoindolyl derivatives |
GB9026998D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5120758A (en) | 1991-02-08 | 1992-06-09 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
GB9104890D0 (en) | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
IL103172A (en) | 1991-09-19 | 1997-01-10 | Mcneilab Inc | Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol |
US5242942A (en) | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
US5258402A (en) | 1992-06-11 | 1993-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates |
US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US5384327A (en) | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
EP0736029B1 (en) | 1993-12-23 | 2006-03-08 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates |
GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
JPH11501619A (ja) | 1995-02-15 | 1999-02-09 | ベアーズデン バイオ,インコーポレイテッド | アルキルカルボキシアミノ酸−カイネートレセプターのモジュレーター |
JP3235448B2 (ja) | 1995-03-24 | 2001-12-04 | ダイソー株式会社 | 1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法 |
US5998380A (en) | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
KR19990071666A (ko) | 1995-11-30 | 1999-09-27 | 이경하 | 술파미드 유도체 |
WO1997019682A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
EP0906104A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
US5753693A (en) | 1996-06-28 | 1998-05-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder |
CA2258893C (en) | 1996-06-28 | 2005-06-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity |
US5753694A (en) | 1996-06-28 | 1998-05-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
WO1998000124A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration |
EP1283203A1 (en) | 1996-08-14 | 2003-02-12 | G.D. Searle & Co. | Crystalline form of 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) benzene-sulfonamide |
ATE293458T1 (de) | 1996-08-23 | 2005-05-15 | Algos Pharm Corp | Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
DE69716453T2 (de) | 1996-10-08 | 2003-02-27 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Antikonvulsive derivate zur behandlung von neuropathischem schmerz |
US20020015713A1 (en) | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US5935933A (en) | 1997-07-16 | 1999-08-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
US5760007A (en) | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
ATE279919T1 (de) | 1997-08-15 | 2004-11-15 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen |
GB9803536D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Black James Foundation | Histamine H,receptor ligands |
UA65607C2 (ru) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтическая композиция (варианты) и способ ее приготовления |
DK72798A (da) | 1998-05-28 | 1998-05-28 | Novo Nordisk As | Treatment of GABA-uptake related disorders |
JP2002519373A (ja) | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
US6541520B1 (en) | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Brookhaven Science Associates | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
IL144406A0 (en) | 1999-01-19 | 2002-05-23 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches |
WO2000042995A2 (en) | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Use of anticonvulsant derivatives for treating transformed migraine |
AU779248B2 (en) | 1999-02-24 | 2005-01-13 | University Of Cincinnati, The | Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders |
AU3898700A (en) | 1999-03-15 | 2000-10-04 | John Claude Krusz | Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages |
WO2000061138A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders |
JP2003530300A (ja) | 1999-04-08 | 2003-10-14 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 体重低下を維持することに有用な抗痙攣薬誘導体 |
NZ514811A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
DE60013811T2 (de) | 1999-05-04 | 2005-11-17 | Keith R. Edwards | Intravenösen verabreichung von valproat zur behandlung von migränekopfschmerzen |
CA2686633A1 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
EP1210118B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-12-08 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
FR2803848B1 (fr) | 2000-01-19 | 2002-02-15 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6322503B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | G. Roger Sparhawk, Jr. | Method of diagnosing, tracking, and treating depression |
US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
DE10035227A1 (de) | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Solvay Pharm Gmbh | Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind |
US6627653B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-09-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression |
US7256184B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-08-14 | Rodriguez Victorio C | Treatment of aging disorders in humans |
WO2002060388A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
US8088358B2 (en) | 2001-03-08 | 2012-01-03 | Centrum Fur Angewandte Nanotechnologie (Can) Gmbh | Paramagnetic nanoparticle |
EP1397136A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-03-17 | Queen's University At Kingston | Heterocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents |
US20030100594A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
AU2002365124A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-07-09 | Biocrystal, Ltd. | Nanocrystals |
US6559293B1 (en) | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
RU2226357C1 (ru) | 2003-02-12 | 2004-04-10 | Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева | Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни |
RU2246727C2 (ru) | 2003-02-12 | 2005-02-20 | Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) | Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии |
EP1631542A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-03-08 | Amgen, Inc. | Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof |
US7375120B2 (en) | 2003-04-16 | 2008-05-20 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
WO2004093912A1 (ja) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 好中球性炎症疾患の予防および/または治療剤 |
GB0309781D0 (en) | 2003-04-29 | 2003-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6949518B1 (en) | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Pao-Hsien Chu | Methods for treating macular degeneration with topiramate |
CA2537119A1 (en) | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
TW200612905A (en) | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
WO2006010008A1 (en) | 2004-06-22 | 2006-01-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels |
NZ552865A (en) | 2004-07-28 | 2009-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US20060276528A1 (en) | 2004-08-24 | 2006-12-07 | Abdel-Magid Ahmed F | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
MY142329A (en) | 2004-08-24 | 2010-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents. |
CN101218223A (zh) | 2005-04-22 | 2008-07-09 | 惠氏公司 | 苯并二烷和苯并二氧戊环衍生物及其应用 |
KR20080012360A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20070155823A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
US20070155827A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
US20070155824A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US20070191474A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
US20070191452A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
TW200738669A (en) | 2006-02-22 | 2007-10-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide |
US20070293476A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-12-20 | Smith-Swintosky Virginia L | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
MX2010007490A (es) | 2008-01-07 | 2010-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparacion de derivados de sulfamida. |
MX2010010597A (es) | 2008-03-26 | 2010-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procesos para la preparacion de derivados de dioxina benzofusionados. |
US20090247618A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Ballentine Scott A | Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives |
US20090247617A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
CN101981019A (zh) | 2008-03-26 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式 |
US8809385B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
-
2006
- 2006-12-18 US US11/611,961 patent/US8497298B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 PL PL06849983T patent/PL1973541T3/pl unknown
- 2006-12-19 AT AT06849983T patent/ATE486595T1/de active
- 2006-12-19 MY MYPI20082185A patent/MY148866A/en unknown
- 2006-12-19 KR KR1020087017529A patent/KR101363332B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 EA EA201000630A patent/EA016892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 CA CA2634419A patent/CA2634419C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 PT PT06849983T patent/PT1973541E/pt unknown
- 2006-12-19 JP JP2008547453A patent/JP5190374B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 RS RSP-2010/0530A patent/RS51521B/en unknown
- 2006-12-19 BR BRPI0620011-7A patent/BRPI0620011A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 DE DE602006018066T patent/DE602006018066D1/de active Active
- 2006-12-19 SI SI200630893T patent/SI1973541T1/sl unknown
- 2006-12-19 AU AU2006337617A patent/AU2006337617B8/en not_active Ceased
- 2006-12-19 WO PCT/US2006/048477 patent/WO2007092086A2/en active Application Filing
- 2006-12-19 CN CN2006800525501A patent/CN101365441B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 NZ NZ569043A patent/NZ569043A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 EA EA200870088A patent/EA015606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 DK DK06849983.9T patent/DK1973541T3/da active
- 2006-12-19 EP EP06849983A patent/EP1973541B1/en active Active
-
2008
- 2008-06-12 IL IL192101A patent/IL192101A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-03 NO NO20083003A patent/NO20083003L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-21 CR CR10169A patent/CR10169A/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-24 HK HK09102821.2A patent/HK1125287A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-07 HR HR20110008T patent/HRP20110008T1/hr unknown
- 2011-02-03 CY CY20111100124T patent/CY1111161T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061137A1 (en) * | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids |
WO2002003984A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x |
WO2006007435A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MARYANOFF V.E. ET AL.: "Comparison of Sulfamate and Sulfamide Groups for the Inhibition of Carbonic Anhydrase-II by Using Topiramate as a Structural Platform" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 48, no. 6, 13 December 2004 (2004-12-13), pages 1941-1947, XP002345002 ISSN: 0022-2623 the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA016892B1 (ru) | Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для понижения уровней липидов в крови | |
CA2634093C (en) | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity | |
US8158623B2 (en) | Heptacyclic compounds and the pharmaceutical uses thereof for preventing and treating diabetes and metabolic syndrome | |
RU2615136C2 (ru) | Соединения для лечения метаболического синдрома | |
EA016628B1 (ru) | Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных в качестве нейропротективных агентов | |
EA015962B1 (ru) | Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции | |
CA2454453A1 (en) | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use | |
CN105218479B (zh) | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制备方法和应用 | |
CN106470981B (zh) | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制备方法和应用 | |
WO2011029099A1 (en) | Compounds for treating disorders or diseases associated with neurokinin 2 receptor activity | |
JP2010537951A (ja) | 新規化合物 | |
KR20070011288A (ko) | Abca1 안정화제 | |
MX2008008094A (en) | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels | |
EA019544B1 (ru) | Применение гетероциклических бензопроизводных сульфамида для лечения тревожных расстройств | |
ES2353978T3 (es) | Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para reducir llos lípidos y reducir los niveles de glucosa en sangre. | |
KR20040094161A (ko) | 지방세포 분화저해 활성을 가져 비만예방 및 치료효과를보이는 프로토베르베린 유도체 | |
CN101547902A (zh) | 治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的吡啶衍生化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |