KR20080089408A - 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 - Google Patents
지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080089408A KR20080089408A KR1020087017529A KR20087017529A KR20080089408A KR 20080089408 A KR20080089408 A KR 20080089408A KR 1020087017529 A KR1020087017529 A KR 1020087017529A KR 20087017529 A KR20087017529 A KR 20087017529A KR 20080089408 A KR20080089408 A KR 20080089408A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- compound
- group
- dioxyyl
- Prior art date
Links
- -1 heterocycle sulfamide derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title abstract description 54
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title abstract description 53
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 48
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 46
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 44
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- KXSAIQPPGSSNKX-ZETCQYMHSA-N (2s)-6-chloro-2-[(sulfamoylamino)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@@H](CNS(=O)(=O)N)COC2=C1 KXSAIQPPGSSNKX-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 4
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 17
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 abstract description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 69
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 59
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 43
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 43
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 13
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 12
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 0 C*(C)C1Oc2ccccc2CC1 Chemical compound C*(C)C1Oc2ccccc2CC1 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- OGSHRCYGTQQEAO-ZETCQYMHSA-N [(2s)-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methanamine Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 OGSHRCYGTQQEAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N (2s)-2-(2-acetylanilino)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- QHXPWAKFPDUIQS-ZETCQYMHSA-N (3s)-6-nitro-3-[(sulfamoylamino)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2O[C@@H](CNS(=O)(=O)N)COC2=C1 QHXPWAKFPDUIQS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NYGUTNGOSYLYKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)OC2=C1 NYGUTNGOSYLYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWSOIIAHHDLMOX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)OC2=C1 FWSOIIAHHDLMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXQMNWLHBMJTGG-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1,5-benzodioxepine Chemical compound O1CC(=C)COC2=CC=CC=C21 BXQMNWLHBMJTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- JHNURUNMNRSGRO-ZETCQYMHSA-N [(3s)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXXQQTKETXOUEX-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzodioxole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)OC2=C1 YXXQQTKETXOUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZMFKMYOVWSQN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC)COC2=C1 RPZMFKMYOVWSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-4,6-di(propan-2-yl)-3-propylphenyl]ethanol Chemical compound CCCC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(C(C)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDRHBDWACXXJK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCN)COC2=C1 BIDRHBDWACXXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTNKPIKGGLNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[(sulfamoylamino)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(CNS(=O)(=O)N)CCC2=C1 MVTNKPIKGGLNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQXVRDKLURIKW-VIFPVBQESA-N 2-[[(3s)-6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C[C@H]1COC(C=C(C(=C2)Cl)Cl)=C2O1 UQQXVRDKLURIKW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KREZRKULMRIOKR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-(diaminomethylidene)-3-ethylguanidine Chemical compound CCCCN=C(NCC)N=C(N)N KREZRKULMRIOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLFKNVZIFTCIY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)COC2=C1 QYLFKNVZIFTCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWXBGIZDALBJW-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxepine Chemical compound C1OOC=CC=C1 JOWXBGIZDALBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCHWUWBKYGKNM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1O ACCHWUWBKYGKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWOBYPKUYODHDG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorocatechol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1O WWOBYPKUYODHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCATMYQYDCTIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylcatechol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBCATMYQYDCTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IAMGLKFTCUZWQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(Cl)=CC=C21 IAMGLKFTCUZWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEXQFUNWFFKAP-UHFFFAOYSA-N CC1Oc2ccccc2O1 Chemical compound CC1Oc2ccccc2O1 AYEXQFUNWFFKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000012195 Fructose-1,6-bisphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KAZJLTGACHBMSU-UHFFFAOYSA-N NS(NCC1Oc2ccccc2O1)(=O)=O Chemical compound NS(NCC1Oc2ccccc2O1)(=O)=O KAZJLTGACHBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GWQOQQVKVOOHTI-ZETCQYMHSA-N [(3s)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RJBPDGLJIGABDE-YFKPBYRVSA-N [(3s)-6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 RJBPDGLJIGABDE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AECJTNPDMVQPNJ-ZETCQYMHSA-N [(3s)-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 AECJTNPDMVQPNJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OHRFEPRFSOFZRH-ZMBIFBSDSA-N acetic acid;(2r)-4-hexyl-2-(2-phenoxyethyl)-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H]1C(=O)N(C2=CC=CC=C2O1)CCCCCC)COC1=CC=CC=C1 OHRFEPRFSOFZRH-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000028281 autosomal inheritance Diseases 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003745 benzfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 125000004311 dioxin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])OC(*)=C([H])O1 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940069417 doxy Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000460 etoformin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEGPIRUPAKWDBU-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 DEGPIRUPAKWDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)Cl HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGJMPBZUJUBTL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)formamide Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC=O)COC2=C1 WFGJMPBZUJUBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000010503 organ complication Effects 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 하나 이상의 신규한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 당 관련 질병 및 지질 관련 질병을 위한 방법이다. 본 발명은 항-당뇨병 제제, 및 항-지질 제제 및/또는 항-비만 제제의 병용-요법을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/751,677호에 대한 이점을 청구한다.
본 발명은 지질을 낮추고 혈당 수준을 낮추며, 글리세믹(glycemic) 조절을 개선시키고, II형 당뇨병, 대사 증후군, 고혈당증 및 관련 질병을 치료하기 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 상승된 혈당의 존재에 대한 의료 용어이다. 당뇨병 환자는 인슐린을 생산하지 않거나 너무 적은 인슐린을 생산하거나 인슐린에 대하여 반응하지 않고, 혈당의 상승이 유발된다. 당뇨병의 가장 통상적인 형태는 성인 발병 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로 언급되는 2형 당뇨병이며, 이는 성인에서 >90%의 당뇨병을 차지할 수 있다. 그러나, 어린 집단이 점점 과체중 또는 비만이 됨에 따라, 2형 당뇨병은 10대 및 아이들에서 더욱 유력해졌다. 당뇨병은 임신 성 당뇨병, 1형 당뇨병 또는 자기면역 당뇨병으로도 언급될 수 있으며, 소아 발병 당뇨병 및 1½형 당뇨병으로도 언급되며, 성인 또는 LADA에서 잠복성-자기면역 당뇨병으로도 언급된다. 당뇨병은 나쁜 식이 습관 또는 물리적 활동의 결여(예를 들어, 정적인 생활 스타일), 유전적 돌연변이, 이자의 손상(예를 들어, AIDS 요법) 또는 화학적(예를 들어, 스테로이드) 노출 또는 질환(예를 들어, 낭포성 섬유증, 다운 증후군, 쿠싱 증후군) 때문에 발생할 수 있다. 당뇨병을 유발하는 두 개의 드문 타입의 유전적 결함은 약년형 당뇨병(MODY) 및 비전형적 당뇨병(ADM)으로 정의된다.
II형 당뇨병(비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 NIDDM)은 당 대사 및 인슐린 내성 및 눈, 신장, 신경 및 혈관을 포함하는 장기 합병증의 부조절에 속하는 대사 질병이다. II형 당뇨병은 보통 성인(중년 또는 그 이후)에 발전되며, 몸이 충분한 인슐린(비정상 인슐린 분비)을 만드는 능력이 없거나, 인슐린을 효율적으로 이용하는 능력이 없는 것(표적 기관 및 조직에서 인슐린 작용에 대한 내성)으로 설명된다. 더욱 자세하게, II형 당뇨병을 앓고 있는 환자는 상대적 인슐린 결핍을 갖는다. 이들 환자에서 그것은 그들이 존재하는 혈당의 수준에 대하여 예측한 것보다 더 낮을지라도, 절대적인 용어에서 혈장 인슐린 수준이 정상 내지 높은 수준이다.
II형 당뇨병은 다음의 임상적 증상 또는 징후를 특징으로 한다: 지속적으로 상승된 혈당 농도 또는 고혈당증; 다뇨증; 조갈증 및/또는 다식증; 만성 소혈관의 합병증, 이를 테면 망막병증, 신장병증 및 신경병증; 및 실명, 말기 신장 질환, 사지 절단 및 심근 경색증을 유발할 수 있는 대혈관의 합병증, 이를 테면 고지혈증 및 고혈압.
인슐린 내성 증후군(IRS), 대사 증후군 또는 대사 증후군 X로도 언급되는 증후군 X는 당 불내성, 고인슐린혈증 및 인슐린 내성, 고중성지방혈증, 고혈압 및 비만을 포함하는 II형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발전에 대한 위험 인자를 나타내는 질병이다.
II형 당뇨병의 진단은 소변 및 혈액 중 당의 측정 및 징후의 평가를 포함한다. 혈당 수준 결정은 정확한 진단을 위하여 필요하다. 더욱 자세하게, 공복 혈당 수준 결정이 이용되는 표준 접근법이다. 그러나, 경구 당 부하 검사 (OGTT)는 공복 혈당 수준 보다 더욱 민감한 것으로 생각된다. II형 당뇨병은 손상된 경구 당 부하 (OGT)와 관련된다. 그 다음, 비록 일반적으로 당뇨병의 진단에 필요하지 않지만, OGTT는 II형 당뇨병의 진단을 도울 수 있다(Emancipator K1 Am J Clin Pathol 1999 Nov;112(5):665-74; Type 2 Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., March 2000). OGTT는 이자 베타-세포 분비 작용 및 인슐린 민감성의 추정을 허용하며, 이는 II형 당뇨병의 진단 및 질환의 중증도 또는 진행에 대한 평가를 돕는다(예를 들어, Caumo A, Bergman RN, Cobelli C,. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11):4396-402). 더욱 특히, OGTT는 당뇨병으로 진단된 적이 없는 다발 경계 공복 혈당 수준을 갖는 환자에서 고혈당증의 정도를 확립하는 데 매우 유용하다. 또한, OGTT는 II형 당뇨병의 징후를 지닌 환자를 시험하는 데에 유용하며, 여기에서 비정상 탄수화물 대사의 가능한 진단이 명확하게 확립되거나 반박되어야 한다.
이에 따라, 손상된 당 부하는 II형 당뇨병의 진단에 요구되는 것보다 더 낮은 공복 혈당 수준을 가지나, OGTT 동안 정상과 당뇨병 사이의 혈장 당 반응을 갖는 개체에서 진단된다. 손상된 당 부하는 전당뇨병 증상으로 생각되며, 손상된 당 부하는(OGTT로 정의된) II형 당뇨병의 발달에 대한 강한 예측자이다 (Haffner SM, Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S12-8).
II형 당뇨병은 이자 작용 및/또는 다른 인슐린-관련 공정의 감소와 관련되며, 증가된 혈당 수준에 의하여 악화되는 진행성 질환이다. 이에 따라, II형 당뇨병은 보통 병리 고혈당증 및 손상된 당 부하, 예를 들어, 전당뇨병 상태에서 당 이용 및 효율, 인슐린 활성 및/또는 인슐린 생산에서의 비정상화를 유발할 수 있는 지속적 전당뇨기 및 다양한 병생리적 기작을 갖는다(Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul;82(4):805-21 ).
당 불내성과 관련된 전당뇨 상태는 증후군 X인 복부 비만, 인슐린 내성, 고지혈증 및 고혈압으로의 소인과 관련될 수도 있다(Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S; Haffner SM, J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr;11(2):69-76; Beck-Nielsen H1 Henriksen JE1 Alford F, Hother-Nielson O, Diabet Med 1996 Sep;13(9 Suppl 6):S78-84).
이에 따라, 결함이 있는 탄수화물 대사는 손상된 당 부하 및 II형 당뇨병의 발병기전에 중추적이다 (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S19-24). 사실상, 손상된 당 부하 및 손상된 공복 당에서 확정적 II형 당뇨병으로의 연속체가 존재한다 (Ramlo-Halsted BA1 Edelman SV, Prim Care 1999 Dec;26(4):771-89).
병리 고혈당증 또는 손상된 당 부하의 감소에 초점을 맞추어, II형 당뇨병이 발전될 위험에 있는 개체에서의 초기 개입은 II형 당뇨병 및 관련 합병증 및/또는 증후군 X를 향한 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있다. 이에 따라, 손상된 경구 당 부하 및/또는 증가된 혈당 수준을 효율적으로 치료하여, II형 당뇨병 또는 증후군 X로의 질병의 진행을 예방하거나 억제할 수 있다.
이상지질혈증은 혈 중 지질 단백질 및 관련 지질, 이를 테면, 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 농도에서 비정상적 변화 또는 수준을 특징으로 하는 질환의 그룹이다. 지질은 양친매성 지질, 원발성 인지질의 외피에 의해 둘러싸인 비극성 분자, 이를 테면 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 코어로 필수적으로 구성된 지질 단백질의 형태로 혈류를 통하여 이송된다. 후천 고지혈증/고지방단백혈증은 식이 불균형, 약물 또는 화합물 효과 또는 갑상샘 결함 또는 당뇨병과 같은 질환의 결과로서 발달된다. 가족성 고지혈증/고지방단백혈증은 상염색체 유전을 특징으로 하며, 혈액 중 지질 단백질 및 지질 함량의 증가와 관련된다. 가족성 고지혈증/고지방단백혈증은 혈액 중 조성물 및 지질 단백질 입자의 타입에 따라 5개의 카테고리(I-V형)로 나뉜다. 예를 들어, I형 및 IV형 고지방단백혈증에서, 트리글리세리드는 각각 킬로미크론 및 VLDL 입자에서 우세하게 상승된다. 일반적으로, 이상지질혈증에 기여하는 HDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 사이에 역관계가 있다. 처리되지 않은 채 남겨둔다면, 이상지질혈증(예를 들어, 낮은 HDL-콜레스테롤 및 높은 트리글리세리드 또는 LDL-콜레스테롤 수준)은 다른 증상, 이를 테면 이자염, 비정상 당 부하, 당뇨병, 관상 동맥 질환, 허혈 심장 질환, 죽상동맥경화증, 간비종대 및 지방 간 질환을 악화시킬 수 있다.
당 관련 질병, 이를 테면, 상승된 당 수준, II형 당뇨병, 증후군 X 등을 위한 유효한 치료를 제공할 필요가 있다. 지질 관련 질병, 이를 테면 상승된 당 수준, 이상지질혈증 등을 위한 유효한 치료를 제공할 필요도 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병 및/또는 지질 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
a는 1 내지 2의 정수이고;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;
단, 
이 
또는 
인 경우, a는 1이다.
본 발명은 추가적으로, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병 및/또는 지질 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다:
본 발명의 예시로, 임의의 상술된 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 당 관련 질병의 치료 방법이 있다. 또다른 예시에서, 본 발명은 임의의 상술된 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 지질 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-당뇨병 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법 (co-therapy)을 포함하는, 당 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-지질 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함하는, 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-당뇨병 제제 및/또는 적어도 하나의 항-지질 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함하는, 당 관련 질병 또는 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 항-비만 제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함하는, 당 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병 및/또는 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
본 발명은 추가로, 적어도 하나의 항-당뇨병 및/또는 적어도 하나의 항-지질 제제 및 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로의 병용-요법을 포함하는, 당 관련 질병 및 지질 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다.
본 분야의 숙련자는 당 관련 질병 및/또는 지질-관련 질병의 치료가 공동의-병적 과체중 및 비만 증상의 치료로부터 추가로 이익을 얻을 수 있는 것을 인지할 것이다. 이에 따라, 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 항-비만 제제 및 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 병용-요법을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "당 관련 질병"은 증가된 당 수준을 특징으로 하는 임의의 질병로 정의될 것이다. 당 관련 질병은 증가된 당 수준, 전-당뇨병, 손상된 경구 당 부하, 글리세믹 조절 불량, II형 당뇨병, 증후군 X(대사 증후군으로도 알려짐), 임신성 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서 근육량 손실(카켁시아)을 포함한다.
당 관련 질병의 치료는 당 수준을 낮추는 것, 글리세믹 조절을 개선시키는 것, 인슐린 내성을 감소시키고/거나 당 관련 질병의 발전을 예방하는 것(예를 들어, 손상된 경구 당 부하 또는 증가된 당 수준으로 고통받는 환자에서 II형 당뇨병이 진전되는 것을 예방하는 것)을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "지질 관련 질병"은 비-정상 지질 수준을 특징으로 하는 임의의 질병으로 정의될 것이다. 지질 관련 질병은 증가된 트리글리세리드 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 이상지질혈증, 바람직하게, 증가된 트리글리세리드 수준 또는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 포함한다. 지질 관련 질병의 치료는 트리글리세리드를 낮추는 것, HDL 콜레스테롤을 증가시키고/거나 트리글리세리드/HDL 비율을 개선시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항당뇨병 제제"는 혈 수준을 낮추고, 글리세믹 조절을 개선시키고/거나 인슐린 민감성을 개선시키는 임의의 약제학적 제제를 의미할 것이다. II형 당뇨병 및 증후군 X를 치료하는 데 유용한 항당뇨병 제제는 설포닐우레아, 메글리티나이드(meglitinide), 인슐린 분비를 변형시키는 제제, 비구아니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마 작용제, 레티노이드-X 수용체 (RXR) 모듈레이터, 인슐린 민감제, 알파-글루코시다아제 억제제, 인슐린, 인슐린의 소분자 모방체(mimic), Na-당 공동-전달체 억제제, 아밀린 작용제, 글루카곤 길항제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, DPPIV 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항당뇨병 제제의 적합한 예는 엑세나타이드(exenatide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 글리부라이드(glyburide), 글리피자이드(glipizide), 글리메피라이드(glimepiride), 레파글리나이드(repaglinide), 메트포르민(metformin), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 이사글리타존(isaglitazone) (MCC-555로도 알려짐), 2-[2-[(2R)-4-헥실-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시]-벤젠 아세트산, GW2570, 타르그레틴(targretin), 9-cis-레티노산, 아스카르보스(ascarbose), 마이글리톨(miglitol), L-783281, TE-17411, T-1095, BAY-279955, 플로리젠(phlorizen), 프람린타이드(pramlintide), 보통의 활성 인슐린, 짧은 활성 인슐린, 중간 활성 인슐린, 긴 활성 인슐린, 흡입된 인슐린, 인슐린 유사체, 아세토헥사미드, 부포르민(buformin), 글리보르누라이드(glibornuride), 글리헥사미드, 글리미딘, 리노글리라이드, 팔목시레이트, 조폴레스테이트; 에토포르민, 글리칼자이드, 글리피나미드 등을 포함한다.
더욱 자세하게, 항-당뇨병 제제는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
(a) 이자 베타 세포를 자극하여 인슐린 생산을 증가시켜, 인슐린 분비촉진제로 작용하는 설포닐우레아. 설포닐우레아의 활성의 일차적 기작은 인슐린 분비를 유발하는 일련의 사건을 개시하는 베타-세포 원형질 막에서 ATP-민감성 칼륨 채널을 폐쇄하는 것이다. 설포닐우레아의 적합한 예는 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리부라이드, 글리피자이드, 글리메피라이드 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(b) 설포닐우레아의 것과 다른 작용 기작을 갖는 또 다른 부류의 인슐린 분비촉진제인 메글리티나이드. 메글리티나이드의 적합한 예는 레파글리나이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(c) 인슐린 분비를 변형시키는 제제, 이를 테면, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 그의 모방체, 당-인슐린 친화성 펩티드 (GIP) 및 그의 모방체, 엑센딘(Exendin) 및 그의 모방체 및 디펩틸 프로테아제 억제제(DPPIV);
(d) 간 당 생산을 감소시키고 당 섭취를 증가시키는 비구아나이드. 적합한 예는 메트포르민을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(e) 표적 기관 및 조직에서 인슐린의 효과를 증진시켜 주위 인슐린 내성을 감소시키는 인슐린 민감화 약물인 티아졸리딘디온. 이들 약물은 핵 수용체, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마 (PPAR-감마)에 결합하고 활성화시키며, 특정 인슐린-반응성 유전자의 전사를 증진시킨다. PPAR-감마 작용제의 적합한 예는 로지글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 이사글리타존(MCC-555로도 알려짐), 2-[2-[(2R)-4-헥실-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-2-일]에톡시]-벤젠 아세트산 등을 비제한적으로 포함하는 티아졸리딘디온이다. 추가적으로, 비-티아졸리딘디온도 인슐린 민감화 약물로 작용할 수 있으며, GW2570 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(f) 비제한적으로 타르그레틴, 9-cis-레티노산 등을 포함하는 인슐린 민감화 약물인 레티노이드-X 수용체 (RXR) 모듈레이터;
(g) 다른 인슐린 민감화제는 INS-1, PTP-1 B 억제제, GSK3 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제 억제제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(h) 알파-글루코시다아제를 억제하는 활성이 있는 알파-글루코시다아제 억제제. 알파-글루코시다아제는 프룩토오스를 당으로 전환시키고, 이에 따라, 이들 억제제는 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 그 후에 소화되지 않은 탄수화물은 위에서 부수어져, 식사 후 당 피크를 감소시킨다. 적합한 예는 아카르보스 및 미글리톨을 포함하나 이에 한정되지 않는다;
(i) 보통의 또는 짧게 활동하는, 중간-활동하는 및 길게-활동하는 인슐린, 흡입된 인슐린 및 인슐린 유사체, 이를 테면, 천연 아미노산 서열과 최소의 차이를 갖는 인슐린 분자를 포함하는 인슐린. 이들 변형된 인슐린은 더 빠른 작용 시작 및/또는 더 짧은 작용 기간을 가질 수 있다;
j) L-783281, TE-17411 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 인슐린의 소분자 모방체;
(k) 당의 신장 재흡수를 억제하는 Na-당 공동-전달체 억제제, 이를 테면, T-1095, T-1095A, 플로리젠(phlorizen) 등;
(l) 프람린타이드 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 아밀린 작용제; 및
(k) 글루카곤 길항제, 이를 테면, AY-279955 등.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 이용된 용어 "항-지질 제제"는 트리글리세리드를 낮추고, 지질을 낮추고, HDL 수준을 증가시키거나 트리글리세리드/HDL 콜레스테롤 비율을 개선시킬 수 있는 임의의 약제학적 제제를 의미할 것이다. 적합한 예는 항-지방혈(Lipemic) 제제, 담즙산 수지, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브린산 유도체, HMG-CoA 환원 효소 억제제(예를 들어, 스타틴)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 항-지질 제제는 아토르바스타틴(atorvastatin, Lipitor), 세리바스타틴(cerivastatin, Baycol), 플루바스타틴(fluvastatin, Lescol), 로바스타틴(lovastatin, Mevacor), 프라바스타틴(pravastatin, Pravachol), 로수바스타틴(rosuvastatin, Crestor), 심바스타틴(simvastatin, Zocbr)으로 구성된 그룹에서 선택된 스타틴이다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "항-비만 제제"는 비만 치료, 체중 감소를 증진시키고/거나 식욕을 억제하는 임의의 약제학적 제제를 의미할 것이다. 체중 감소 증진의 적합한 예는 리모나반트, 오르리스타트, 시부트라민, 마진돌, 벤즈페타민, 펜메트라진, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 퀴파진, 플루옥세틴, 세르트라린, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 아포모르핀, 엑센딘, 디하이드로에피안드로스테론, 에티오콜란디온, 테스토스테론, 옥산드로론, 토피라메이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 체중 감소 증진제는 리모나반트, 토피라메이트, 오르리스타트 또는 시부트라민이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 치료되는 질환 또는 질병의 증상 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명이 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 (들) 및 하나 이상의 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 투여를 포함하는, 병용-요법 (co-theraphy) 또는 배합 요법 (combination therapy)의 경우, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하도록 하는 함께 섭취된 제제의 배합 양을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 투여를 포함하는 병용-요법의 치료적 유효량은 함께, 또는 연속적으로 섭취되었을 때 치료적으로 유효한 결합된 효과를 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 양이다. 또한, 해당 분야의 숙련자들은 상기의 예에서와 같이 치료적 유효량으로의 병용-요법인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및/또는 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제의 양은 개별적으로 치료적으로 유효할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있는 것을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "병용-요법" 및 "배합 요법"은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)과 배합 투여하여 치료를 요하는 대상을 치료하는 것을 의미하고, 여기에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)는 임의의 적절한 수단으로, 동시적으로, 연속적으로, 개별적으로, 또는 단일 약제학적 제제로 투여된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)가 개별적인 제형으로 투여되는 경우, 각각의 화합물에 대하여 1일당 투여되는 용량의 회수는 같거나, 다를 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)는 같거나, 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법의 예는, 제한없이, 경구, 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피 및 직장을 포함한다. 화합물은 제한없이, 펌프 장치와 함께, 또는 펌프 장치 없이 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의해 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척추관내 및/또는 척수주위 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 신경계로 직접적으로 투여될 수도 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 항-당뇨병 및/또는 항-지질 제제(들)는 동시 또는 교차 치료법 (regimen)에 따라 요법의 과정 도중에 같은 시간에 또는 다른 시간에, 분할되거나 단일한 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 각각 메틸이다.
본 발명의 일구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2- 및 -CH2-CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2-이다.
본 발명의 일구체예에서, R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게, R4는 수소이다.
본 발명의 일구체예에서, a는 1이다.
본 발명의 일구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b 및 c의 합은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이고, c는 0이다.
본 발명의 일구체예에서, 
는 
로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 
는 
, 
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, 
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 
는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, R5는 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 S-배치이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 R-배치이다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부해진 혼합물로 존재하고, 여기에서 % 에난티오머성 풍부 (% ee)는 약 75%를 초과하고, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 보다 바람직하게는 약 95%를 초과하며, 가장 바람직하게는 약 98%를 초과한다.
본 발명의 부가적인 구체예는, 본원에서 정의된 하나 이상의 변수에 대하여 선택된 치환체 (즉, R1, R2, R3, R4, X-Y 및 A)가 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 치환체의 임의의 하위 세트가 되도록 독립적으로 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거되었다. 본 발명의 부가적인 화합물은 표 3에 열거되었다. 하기 표 1 및 2에서, "입체"로 표제가 붙여진 컬럼은 별표가 있는 결합에서 부착된 헤테로사이클의 탄소 원자에서 입체-배치를 정의한다. 지시가 열거되지 않은 경우, 화합물은 입체-배치의 혼합물로 제조된 것이다. "R" 또는 "S" 지시가 열거된 경우, 입체-배치는 에난티오머적으로 풍부해진 출발 물질에 기초한 것이다.
표 1: 화학식 (I)의 대표적인 화합물
표 2: 본 발명의 부가적인 화합물
본원에서 사용되는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본 원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 1-4개의 탄소 원자임을 의미한다.
본원에 사용되는 "알콕시"는 달리 언급되지 않는 한, 상술된 직쇄 도는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.
본원에서 사용되는 "*" 표시는 입체생성 중심 (stereogenic center)의 존재를 나타낸다.
특정 그룹이 "치환된" 경우 (예: 알킬, 아릴 등), 이들 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 표준 명명법에 따라, 지명된 측쇄의 말단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어, "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬" 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EDC = 에틸카보디이미드
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 2-프로판올
Hept = 헵탄
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압력 액체 크로마토그래피
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
M 또는 MeOH = 메탄올
NMR = 핵자기공명
Pd-C = 탄소 촉매상의 팔라듐
RP HPLC = 역상 고압력 액체 크로마토그래피
RT 또는 rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 그로써 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
의약으로서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산 용액과 함께 화합물 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물인 설파미드와 (여기에서 설파미드가 약 2 내지 약 5 당량의 범위의 양으로 존재하고) 바람직하게는, THF, 디옥산, 등의 유기 용매중에서, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 염기, 예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘, 등의 존재하에서, DMF, DMSO, 등의 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 2
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XII)의 화합물을 공지된 화합물인 NH4OH와 임의로, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XIII)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와 THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매의 존재하에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다.
반응식 3
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIV)의 화합물을 DCC, 등의 커플링제의 존재하에서, 임의로 아세토니트릴, 등의 유기 용매 중에서 NH4OH와 반응시켜, 대응하는 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XV)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와, THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xb)의 화합물을 수득한다.
반응식 4
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: J1이 OH인 대응하는 화합물을 활성화 시킴으로써)으로 제조된, J1이 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적절한 이탈기인, 적절히 치환된 화학식 (XVI)의 화합물을 포타슘 시아나이드, 소듐 시아나이드, 등과 같은 시아나이드와, 유기 용매 예를 들어, DMSO, DMF, THF, 등의 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 환원제 예를 들어, LAH, 보란 등과 반응시켜 대응하는 화학식 (Xc)의 화합물을 수득한다.
반응식 5
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 J2가 적절한 이탈기, 예를 들어, 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등인 대응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XlX)의 화합물을 프탈이미드 염, 예를 들어, 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과, DMF, DMSO, 아세토니트릴, 등 유기 용매중에서 바람직하게는 50 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는, 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XX)의 화합물을 공지된 화합물인 N2H4와, 에탄올, 메탄올, 등과 같은 유기 용매중에서 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도, 등에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xd)의 화합물을 수득한다.
해당 분야의 숙련자들은 
가 
해당 분야의 숙련자들은 추가적으로, 화학식 (X)의 화합물의 단일 에난티오머 (또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 원하는 경우, 반응식 1 내지 5에 기술되는 상기의 방법이 적절한 출발 물질에 대하여 대응하는 단일 에난티오머 (또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 치환하여 적용될 수 있는 것을 인지할 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템중에서 수행될 수 있으며, 상기 반응 단계가 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물중에서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적 (enantiospecific) 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 에난티오머 성분으로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물(들)을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁물 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제, 캐플릿 (캐플릿), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁물도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 복용 단위당 약 0.1-1000 mg을 함유할 것이며, 약 0.01-200.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1-100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0-25.0 mg/kg/일의 용량, 더욱 바람직하게 약 0.5-10.0 mg/kg/일의 용량, 가장 바람직하게 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg/일의 용량 또는 그 안의 임의의 범위로 주어질 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여 또는 후-주기 투약중 어느 하나가 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁물, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 또한, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 원에 기술된 치료 방법은 또한 본 원에 정의된 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 500 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제 (각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁물을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁물 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 치료가 필요한 것에 대해 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술된 임의 조성물로 투여될 수 있다.
제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 200 mg으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100.0 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 25.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 해당 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 연관된 인자가 용량을 조절하는데 고려될 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 예방하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 임상시험 (first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.
실시예
1
{(3,4-
디하이드로
-2H-
벤조[1,4]디옥세핀
-3-일)
메틸
)
설파미드
(화합물 #3)
카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트를 아세토니트릴중에서 결합시켜, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 첨가하고, 환류에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산중에 2% 에틸 에테르)로 3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 무색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): 163.2 (M+H+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 6.94 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 4H).
3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 건조 THF (100 mL)중에 용해시켰다. 보란-THF (THF중에 1.0 M, 10.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 메탄올)로 정제하여, ((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 무색 오일로 수득하였다.
((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)를 건조 디옥산 (60 ml)중에서 결합시키고, 환류로 밤새 가열하였다. 클로로포름을 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다.
실시예
2
N-(2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-
설파미드
(화합물 #1)
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 디옥산 (100 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과시키고, 버렸다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예
3
(
벤조[1,3]디옥솔
-2-
일메틸
)
설파미드
(화합물 #2)
카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올중에 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol) 및 메틸 디클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 건조 메탄올 (100 mL)에서 결합시켰다. 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공하에서 약 50 mL로 부피를 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래피를 하여 (헥산중에 2% 에틸 아세테이트), 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 암모늄 하이드록시드 (수중 29%, 10 mL) 및 충분한 아세토니트릴을 첨가하여, 혼합물을 균일하게 하였다 (~5 mL). 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증류수를 첨가하였다. 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드가 백색 고체로 침전하였고, 여과로 수집하고, 추가 정제없이 사용하였다.
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL)중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH, THF중에 1M, 39.5 mL, 39.5 mmol)를 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 수성 소듐 하이드록시드 (3.0 M, 100 mL)를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 무색 오일로 수득하였다.
C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 건조 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (디클로로메탄중에 2% 내지 10% 아세톤), 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예
4
(2S)-(-)-N-(2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-
설파미드
(화합물 #4)
카테콜 (13.2 g, 0.12 mol) 및 포타슘 카보네이트 (16.6 g, 0.12 mol)를 DMF (250 mL)중에서 교반하고, (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 mol)를 첨가하여, 반응을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여, ((2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 고체로 수득하였다.
고체 (13.3 g, 68 mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘 (85 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르 (1 L) 및 1N HCl (1.2 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (500 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 4회, 염수로 1회 세척하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여, 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
백색 고체를 DMF (250 mL)중에서 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 결합시키고, 환류에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 격렬히 교반하는 물 (1.5 L)에 붓고, 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물로 수차례, 2% NaOH 및 물로 다시 세척하여 공기 건조시켜, (2S)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4] 디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 분말 고체로 수득하였다.
분말 백색 고체를 EtOH (225 mL)중에서 히드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, pH 1.0이 되도록 1 N HCl을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하여, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시켜 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 오일을 수득하였다. 2-프로판올 (250 mL)중에 일부의 오일 (4.82 g, 29 mmol)을 1N HCl (30 mL)로 처리하고, 증기 배스에서 균일하게 될 때까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 얼음 냉각시켰다. 백색의 조각 모양의 고체 ((2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 대응하는 HCl 염)를 여과시킨 후, 다시 2-프로판올로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다.
[α]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)
백색 고체를 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하고, DCM을 건조시키고 (NaSO4), 진공에서 증발시켜, (2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -57.8 (c = 1.40, CHCl3)
오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 디옥산 (75 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.
실시예
5
N-(2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-
N'
,
N'
디메틸설파미드
(화합물 #6)
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 mL)중에 결합시키고, 얼음 배스중에서 디메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 첨가하면서 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 오일을 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 재결정하여 (에틸 아세테이트/헥산), 표제 화합물을 백색의 양털같은 고체로 수득하였다.
실시예
6
N-(2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-N-
메틸설파미드
(화합물 #7)
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (825 mg, 5 mmol)을 에틸 포르메이트 (15 mL)중에 용해시키고, 30분간 환류시키고, 진공에서 증발시켜 N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 오일로 수득하였다. 디에틸 에테르 (25 mL)중에 오일을 THF중에 1 M LAH (9.0 mL, 9.0 mmol)로 0℃에서 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 배스에서 냉각시키고, 물 (0.50 mL), 이어서 3N NaOH (0.50 mL) 및 (0.50 mL)로 퀀칭하였다. 그 후, 혼합물 을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 생성하였고, 이를 1N HCl 및 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성상을 1N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 오일로 수득하였다.
오일 (380 mg, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 mg, 8.5 mmol)를 디옥산 (15 mL)중에서 결합시키고, 1.5시간 동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 조잔류물 (crude residue)을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예
7
(2S)-(-)-N-(6-
클로로
-2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)
설파미드
(화합물 #8)
상기 실시예 4에 약술한 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 (RP HPLC에 의한 6-클로로:7-클로로 이성체의 비는 약 3:1)의 혼합물을 수득하였다.
혼합물을 2-프로판올 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르중에 1N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 첨가하였다. 침전된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA로부터 재결정하여, 백색 결정을 수득하였다. 백색 결정을 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -67.8 (c = 1.51 , CHCl3)
오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2.0시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. DCM/메탄올 20:1을 사용하는 플래시 컬럼을 통해 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
상기에서 제조한 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 결정화한 하이드로클로라이드 염의 여과액을 회수하고 (약 1:1의 6-클로로:7-클로로 이성체), 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 DCM (200 mL) 및 희석한 NaOH (0.5 M, 50 mL)로 분배하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 가진 수중에 0.16% TFA를 가진 10 - 50% ACN)로 정제하여, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 잔류물로 수득하였다.
잔류물을 디옥산 (25 mL)중에서 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 결합하고, 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. DCM/메탄올 - 10:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하여, (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
8
크로만
-2-
일메틸설파미드
(화합물 #10)
크로만-2-카복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 mL) 및 DMF (10 mL)중에서 결합시켰다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 암모늄 하이드록시드 (2.26 mL, 33.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 약 pH 3.0으로 조절하였다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 결합시킨 DCM상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일을 수득하였다.
THF (90 mL)중에 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 THF (36 mL, 36 mmol)중에 1M LAH를 첨가하면서 교반하고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였 다. 반응을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 따르고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, C-크로만-2-일-메틸아민을 오일성 아민으로 수득하였다.
오일성 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 크로만-2-일메틸설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
9
2-(2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-일)-
에틸설파미드
(화합물 #16)
포타슘 시아나이드 (2.05 g, 31.5 mmol)를 DMSO (90 mL)중에 2-브로모메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 첨가하고, 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 (250 mL), 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 디에틸 에테르를 물, 그 후, 염수로 두번 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 백색 고체로 수득하였다.
2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 THF (50 mL)중에 용해시키고, THF중에 1M BH3 (80 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 배스로 냉각시키면서, pH가 1.0이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 3N NaOH 및 디에틸 에테르로 분배하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.
MS (M+H)+ 180.
디옥산 (100 mL)중에 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 결합시키고, 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
실시예
10
(2S)-(-)-N-(6,7
디클로로
-2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-
설
파미드 (화합물 #29)
4,5 디클로로카테콜 (8.6 g, 48 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.64 g, 48 mmol)를 DMF (200 mL)중에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물 (600 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올을 수득하였다.
(2S)-2-(6,7 디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 피리딘 (50 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루 엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl (750 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 고체인 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)를 DMF (75 mL)중에 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 결합시키고, 환류로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하는 물 (0.5 L)에 붓고, 그 후 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수차례 세척한 후, 공기 건조시켜, (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (6.0 g, 80%)을 백색 분말성 고체로 수득하였다.
백색 분말성 고체를 EtOH (80 mL)중에서 히드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조절한 후, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하고, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 점성의 오일인 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.
일부의 오일 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 디옥산 (100 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.
실시예
11
(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-
설파미
드 (화합물 #36)
(2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 4-니트로카테콜로부터 실시예 4에 약술한 방법에 따라 제조하였다. (2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 그 후, 메탄올 (120 mL)중에 10% Pd/C와 결합시키고, 수소 분위기하 (39 psi), 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 고체를 여과하고, DCM중에 10% M으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 0.2N HCl (25 mL)중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 대응하는 하이드로클로라이드 염으로, 백색 조각 모양의 고체로 수득하였다.
실시예
12
(2S)-(-)-N-(7-
메틸
-2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
-2-
일메틸
)-
설파미드
(화합물 #19)
표제 화합물을 상기 실시예 4에 기술한 방법에 따라 4-메틸카테콜로 출발하 여 제조하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예
13
생체 내 분석에서 당뇨병
db
/
db
마우스
db/db 마우스는 II형 당뇨병에 걸리기 쉬운 것으로 본 분야에 알려져 있다(Sharma K, McCue P, Dunn SR. Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Jun;284(6):F1138-44). db/db 마우스는 이상지질혈증을 위한 유용한 모델인 것으로 본 분야에 알려져 있다.
암컷 db/db 마우스 (C57BL/6J~Lepdb / db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA)를 8주령 때 받고, 단독으로 가두고, 정상 식사 식이로 급식하였다. 꼬리 상처로 혈액을 수집하고, 글루코미터(glucometer)(OneTouch Basic, Lifescan, Newtown, PA)로 당을 모니터하였다.
10 주령의 마우스를 당 수치(첫번째 기준, 250mg/dl의 평균) 및 체중(두번째 기준, 37 그램의 평균)에 기초하여, 처리군으로 임의로 나누었다. 마우스에 매일 한번(1500-1700 시간에 0.2ml) 비히클 대조군 (0.5% 메틸셀룰로오스, pH7.4) 및 시험 화합물을 함유한 비히클 (A300mg/kg)을 경구로 위관 영양(gavage)시켰다. 11일째, 명주기 동안 4 시간동안 마우스를 금식시키고(음식물을 0600-1000 시간에 제거함), 1000 시간에 꼬리 상처를 통하여 글루코미터로 혈액 당 수준을 측정하였다. 그 다음, 소듐 펜토바르비탈(1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)로 마우스를 안락사시키고, 심장 천자를 통하여 혈액을 빼내고, 헤파린처리된 튜브로 수집하였다.
백색 지방 조직(WAT) (복막뒤 지방) 및 골격근 (장딴지근 및 가자미근)을 절개하고 무게를 달았다. 4℃, 2,000g에서 15 분 동안 원심분리로 혈장 샘플을 수득하고, 인슐린, HDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하였다.
하기 나타낸 데이터는 처리군 당 9-10 마우스를 이용하여 계산된 평균 및 표준 오차로 나타내었다. 통계 분석을 위하여 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(2 tailed Student's t-Test)를 이용하였다. 모든 동물 연구는 동물실험윤리위원회의 지침을 따랐다.
상기 개시된 방법에 따라 화합물 #8을 평가하였다. 실험 5일 전에 암컷 db/db 마우스의 혈당 수치는 255 ± 15 mg/dl였다. 실험의 마지막에, 비히클 대조군 마우스의 혈당 수준은 166% (420 ± 22 mg/dl) 상승하였다. db/db 마우스에서 혈당 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 화합물 #8 처리군에서 상당히 더 낮았다. #8 처리된 동물 대 비히클 처리된 동물의 인슐린 수준은 통계적으로 다르지 않았다.
화합물 #8로 처리된 마우스는 비히클 처리된 동물에 대하여 더 큰 골격근량을 보유하였다. 또한, 화합물 #8 처리된 동물에 대하여 지방량의 상당한 감소가 없었다. 화합물 #8 마우스는 또한 지방 대 근육량 비율에서 상당한 감소를 나타내었다(비히클: 27.9 ± 1.4 대 화합물 #8: 23.4 ± 0.9, p<0.01).
또한, 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스에서 혈장 HDL 콜레스테롤 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 더 높은 반면, 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스에서 혈중 트리글리세리드 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 더 낮았다.
혈당 수준, 복막뒤 지방, 골격근량, 트리글리세리드 및 HDL 콜레스테롤을 측정한 비히클 및 화합물 #8로 처리된 마우스에 대한 데이터의 요약을 하기 표 4에 나타내었다.
표 4:
생체내
결과에서 당뇨병
db
/
db
마유스
| 혈당(mg/dl) | 복막뒤 지방 중량(g) | 골격근 중량(g) | |
| 비히클 | 420 ± 21.9 | 1.47 ± 0.05 | 0.136 ± 0.01 |
| 화합물 #8 | 210 ± 27 p<0.001 | 1.31 ± 0.07 | 0.154 ± 0.00 p<0.05 |
| 트리글리세리드(mg/dl) | HDL 콜레스테롤(mg/dl) | ||
| 비히클 | 161 ± 57 | 45.5 ± 4.1 | |
| 화합물 #8 | 98 ± 41 p<0.01 | 55.9 ± 3.7 p<0.001 |
이에 따라, 데이터는 화합물 #8이 (a) 혈당 수준을 낮추고, (b) 트리글리세리드를 낮추며, (c) HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 데 효율적인 것을 나타낸다. 또한, 화합물 #8로 처리된 동물은 비히클로 처리된 것보다 더 큰 근육량을 가졌으며, 이로써 화합물 #8이 근육량을 보호하는 것, 예를 들어, 당뇨병성 카켁시아를 예방할 수 있는 것으로 제안된다.
실시예
14
암컷
db
/
db
마우스 분석
한손으로 사용하는 균질기를 이용하여 화합물 #8을 0.5% 메소실(Methocel) 중에 현탁시켜, 입자 크기를 감소시키고, 마그네틱 교반 막대 및 교반 플레이트를 이용하여, 투여 기간 동안 입자가 균질하게 현탁된 상태를 유지하도록 하였다. 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메소실)를 비히클/대조군으로 이용하였다. 마우스 및 랫트의 당뇨병 모델에서 화합물 #8을 시험하였다.
고혈당증(평균 250mg/dL의 혈당 농도)이 있는 암컷 당뇨병 db/db 마우스를 이용하여 당 저하 효과를 연구하였다. db/db 마우스의 평균 체중은 37 그램이었다. Db/db 마우스는 2형 당뇨병에 걸리기 쉽다. 8 주령의 암컷 db/db 마우스(C57BL/6J-Lepdb / db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA)를 케이지 당 둘로 그룹으로 가두고, 정상 식이 식사를 급식하였다(Laboratory rodent diet 5001). 동물 준비실로 이동하기 일주일 전의 기간 동안 모든 마우스를 격리시켰다. 꼬리 상처로 한방울의 혈액(약 2 마이크로리터)을 수집하고, 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 당 농도를 검출하였다. 당 수치(첫번째 기준, 250 mg/dL의 평균) 및 체중(두번째 기준, 37g의 평균)에 기초하여 10주령의 마우스를 3개의 처리군으로 임의로 나누었다. 약물 처리 전에 적어도 3일 동안 동물을 분리하고 단독 수용하여, 새로운 환경에 순응하도록 하였다.
마우스 분석은 두 부분으로 구성된다: 연구 A의 첫번째 단일 용량 부분에서, 음성 대조군으로 이용된 10마리 마우스에 비히클(0.5% 메소실)을 제공하고; 10 마리 마우스를 비히클 중 300 mg/kg 화합물 #8 JNJ-26489112로 처리하였으며; 양성 대조군으로 이용된 10 마리 마우스는 비히클 중 20 mg/kg 로지글리타존(rosiglitazone)(당을 낮추는 인슐린 민감화제)으로 처리하였다. 두번째로, 연구 A의 용량 반응 부분에서, 48 마리 마우스를 각각 12 마리 마우스의 4개의 처리군으로 할당하였다. 그 다음, 4개의 군을 각각 0.5% 메소실 (비히클), 비히클 중 10 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8, 및 100 mg/kg 화합물 #8로 처리하였다.
10일 동안 마우스에 하루 한번(1500-1700 시간에) 비히클 대조군(0.5% 메소실, pH7.4) 또는 화합물 #8을 함유하는 비히클로 경구 위관 영양시켰다. 투여 부피는 5mL/kg체중이었다(40 그램 마우스에 대하여 0.2mL). 연구 중 마우스는 자유롭게 급식하였다. 마지막 투여 후 18 시간에 부검을 완료하였다.
1000시간에 글루코미터를 이용하여 꼬리 상처를 통하여 수집된 혈액으로부터 혈액 당 수준을 측정하였다. 소듐 펜토바르비탈(1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)로 마우스를 안락사시키고, 1 mL 주사기를 이용하여 심장 천자를 통하여 혈액을 빼내고, 헤파린처리된 튜브로 수집하였다. 백색 지방 조직(WAT) (복막뒤 및 서혜부 지방 패드), 갈색 지방 조직(BAT) 및 골격근 (장딴지근 및 가자미근) 및 위 내용물을 절개하고 무게를 달았다. 4℃, 2000~3000g에서 10~20 분 동안 전체 혈액을 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하고, 인슐린, HDL, LDL, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 -20℃에서 보관하였다.
적절한 랫트/마우스 인슐린 효소면역측정법(ELISA) 키트(EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri)를 이용하여 두 연구에 의한 혈장 인슐린 농도를 측정하였다. ELISA 키트에 포함된 차콜 제거된 마우스 혈청 중 혈액 샘플을 1:4로 희석하였다. 나머지 방법은 제조자의 지시를 따랐다. Orion 1 Microplate Luminometer (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany)을 이용하여 총 형광을 검출하였다.
Bayer ADVIA 1650 혈액 화학 분석기 (Bayer HealthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY)를 이용하여, 혈장 총 콜레스테롤, 고 밀도 지질 단백질(HDL), 저 밀도 지질 단백질 (LDL) 및 트리글리세리드 농도를 측정하였다. 제조자 프로토콜에 따라, 콜레스테롤 측정은 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다아제 전환 후 Trinder endpoint를 이용하는 효소법이며; 제거/카탈라제 방법은 HDL 측정을 위하여 이용하였고; 트리글리세리드 측정을 위하여 Trinder endpoint와 함께 효소법을 이용하였다.
두 부분의 연구(단일 용량 및 용량 반응)로부터의 데이터는 표준 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(two-tailed Student's t-test)를 이용하여 분석하고, 평균 및 표준 오차로서 하기에 나타내었다.
연구 A의 단일 용량 부분에서, db/db 마우스의 평균 혈당 수준은 투여 전 255 ± 15 mg/dL였다. 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 실험의 마지막에, 비히클 처리된 마우스의 당 수준은 166% 상승하였다(420 ± 22 mg/dL). 비히클 처리된 마우스와 비교하여 300mg/kg으로 화합물 #8이 처리된 마우스에서 당 수준이 50% 감소 되었다. 이러한 효과는 로지글리타존 처리에서 관찰된 것과 유사하다. 약물 처리된 마우스 및 비히클 처리된 마우스 사이에 인슐린 농도의 변화가 없었다.
표 5
| 처리 | 당(mg/dL) | 인슐린(ng/ml) |
| 비히클 | 420±22 | 11.9±2.2 |
| 로지글리타존 | 170±23*** | 11.2±2.3 |
| 화합물 #8 @ 300mg/kg | 210±27*** | 16.0±2.5 |
| 비히클 수치에 대하여 ***p<0.001 | ||
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 연구 A의 용량 반응 부분에서, 혈당은 10, 30 또는 100 mg/kg의 화합물 #8로의 처리에 의하여 영향을 받지 않는다. 반대로, 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 100 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스 중 고인슐린혈증은 63.5%로 감소하였다.
표 6
| 처리 | 당(mg/dL) | 인슐린(ng/ml) |
| 비히클 | 400±29 | 10.7±2.0 |
| 화합물 #8 @ 10mg/kg | 420±10 | 11.9±2.5 |
| 화합물 #8 @ 30mg/kg | 439±13 | 10.8±2.9 |
| 화합물 #8 @ 100mg/kg | 394±17 | 3.9±1.4** |
| 비히클 수치에 대하여 **p<0.01 | ||
연구 A의 단일 용량 부분에서, 비히클 대조군 db/db 마우스는 고농도의 순환하는 트리글리세리드 및 낮은 HDL을 가져, 높은 비의 트리글리세리드 대 HDL를 유발하는 이상지질혈증을 보였다. 하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 300 mg/kg으로 투여된 화합물 #8은 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 혈장 트리글리세리드를 39.4%로 감소시키고, HDL을 22.8%로 증가시켰다. 이에 따라, 트리글리세리드 대 HDL의 비는 50.2%로 감소하였으며, 이는 개선된 지질 프로필을 반영하는 것이다. 이러한 결과는 로지글리타존 처리로 관찰된 효과와 유사하다. 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스, 로지글리타존 또는 비히클로 처리된 마우스에 대하여 LDL 수준의 차이가 관찰되지 않았다.
표 7
| 처리 | 트리글리세리드(mg/dL) | 콜레스테롤(mg/dL) | HDL(mg/dL) | LDL(mg/dL) | 비율(트리글리세리드 대 HDL) |
| 비히클 | 161±18 | 91±3 | 45.5±1.3 | 3.1±0.4 | 3.5±0.3 |
| 로지글리타존 | 105±23 | 123±8** | 62.5±3.2*** | 3.3±0.3 | 1.6±0.3*** |
| 화합물 #8 @ 300mg/kg | 98±13** | 108±3 | 55.9±1.2*** | 3.4±0.2 | 1.8±0.3*** |
| 비히클 수치에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001 | |||||
연구 A의 용량 반응 부분에서, 10, 30 및 100 mg/kg의 화합물 #8로 마우스를 처리하였다. 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 100 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스는 상당히 감소된 비율의 트리글리세리드 대 HDL을 나타내었다. 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 각각 화합물 #8로 처리된 마우스(18.7%) 및 로지글리타존(35.1%)으로 처리된 것 둘 다에서 총 콜레스테롤 농도는 상승하였다.
표 8
| 처리 | 트리글리세리드(mg/dL) | 콜레스테롤(mg/dL) | HDL(mg/dL) | LDL(mg/dL) | 비율(트리글리세리드 대 HDL) |
| 비히클 | 204±19 | 92±2 | 46.2±1.5 | ND | 4.5±0.4 |
| 화합물 #8 @ 10mg/kg | 166±13 | 92±3 | 47.1±1.5 | ND | 3.5±0.3 |
| 화합물 #8 @ 30mg/kg | 202±18 | 95±2 | 49.2±1.7 | ND | 4.1±0.3 |
| 화합물 #8 @ 100mg/kg | 169±10 | 102±3* | 51.7±1.7* | ND | 3.3±0.3* |
| 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05. ND: 검출되지 않음 | |||||
연구 A의 두 부분에서, 9일의 기간 동안 매 3일 마다 음식물 섭취를 모니터 하였다. 첫번째 연구에서, 표 9에 나타낸 바와 같이, 300 mg/kg의 화합물 #8로 투여된 마우스에서는 비히클 처리된 마우스와 비교하여 음식물 섭취가 상당히 감소되었으며, 로지글리타존 처리는 음식물 섭취를 증가시켰다. 음식물 섭취의 감소에도 불구하고, 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스의 체중은 영향을 받지 않았다. 로지글리타존 처리된 마우스(체중 증가 3.1 ± 0.4g, p<0.05)는 비히클 처리된 마우스(체중 증가: 0.3 ± 0.2g)와 비교하여 체중이 증가하였다. 실험의 마지막에, 위 내용물 중량은 비히클 처리된 마우스에서보다 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 마우스에서 두배 더 컸다.
표 9
| 총 음식 소비(g) | 최종 중량 (g) | ||||
| 처리 | 1-3일 | 4-6일 | 7-9일 | 체중 | 위 내용물 |
| 비히클 | 18±1.2 | 22±2.2 | 17±0.6 | 40±0.5 | 0.25±0.04 |
| 로지글리타존 | 21±0.8*** | 22±0.9 | 19±0.7 | 43±1.0* | 0.32±0.04 |
| 화합물 #8 @ 300mg/kg | 14±0.9** | 14.9±1.1** | 16±0.6* | 39±0.9 | 0.52±0.07** |
| 각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, ***p<0.01 | |||||
하기 표 10에 나타낸 바와 같이 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 db/db 마우스에서 골격근량 및 갈색 지방 조직 중량은 비히클 처리된 마우스보다 더 컸다. 또한, 그룹들 사이에 서혜부 지방 및 복막뒤 지방 패드 중량의 차이점이 발견되지 않았지만, 화합물 #8 처리된 마우스에서 백색 지방 조직 대 근육의 비는 상당히 감소하였다.
표 10
| 처리 | 서혜부 지방 (g) | 복막뒤 지방 (g) | 근육(g) | 갈색 지방 조직(g) | 비율& (지방/근육) |
| 비히클 | 2.28±0.17 | 1.47±0.05 | 0.136±0.01 | 0.17±0.02 | 27.9±1.4 |
| 로지글리타존 | 2.44±0.11 | 1.45±0.10 | 0.154±0.00* | 0.32±0.02*** | 25.4±1.6 |
| 화합물#8 @ 300mg/kg | 2.28±0.11 | 1.31±0.07 | 0.154±0.00* | 0.25±0.01*** | 23.4±0.9** |
| &지방/근육 비는 서혜부 지방 및 복막뒤 지방의 총 중량/근육 중량으로 측정하였다. 각각 비히클 대조군에 대하여 **p<0.01, ***p<0.001 | |||||
연구 A의 용량 반응 부분에서, 하기 표 11에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg로 화합물 #8을 처리하면, 비히클 처리된 마우스와 비교하여, 갈색 지방 조직 중량이 증가되었다. 100mg/kg 용량의 화합물 #8을 공급한 마우스에서 위 내용물이 증가한 것을 관찰하였으나, 더 낮은 용량에서는 그렇지 않았다. 임의의 그룹(약물 처리: 0.51±0.04g 대 대조군: 0.35±0.03g, p<0.05)에서 음식물 섭취 및 체중에는 차이가 관찰되지 않았다. 하기 표 11에서, 지방/근육 비율은 서혜부 지방 및 복막뒤 지방의 총 중량/근육 중량으로서 계산하였다.
표 11
| 처리 | 서혜부 지방 (g) | 복막뒤 지방 (g) | 근육(g) | 갈색 지방 조직(g) | 비율 (지방/근육) |
| 비히클 | 2.08±0.06 | 1.46±0.09 | 0.132±0.004 | 0.18±0.01 | 27.0±0.9 |
| 화합물#8 @ 10mg/kg | 2.15±0.11 | 1.47±0.04 | 0.140±0.004 | 0.23±0.01** | 25.9±0.8 |
| 화합물#8 @ 30mg/kg | 1.97±0.07 | 1.49±0.07 | 0.141±0.003 | 0.22±0.01** | 24.5±0.5* |
| 화합물#8 @ 100mg/kg | 2.05±0.09 | 1.55±0.11 | 0.140±0.007 | 0.24±0.00*** | 26.3±1.0 |
| 각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 | |||||
실시예
15
Zucker
당뇨병성
랫트
분석
한손으로 사용하는 균질기를 이용하여 화합물 #8을 0.5% 메소실 중에 현탁화하여, 입자 크기를 감소시키고, 마그네틱 교반 막대 및 교반 플레이트를 이용하여, 투여 기간 동안 입자가 균질하게 현탁된 상태를 유지하도록 하였다. 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메소실)를 비히클/대조군으로 이용하였다. 마우스 및 랫트의 당뇨병 모델에서 화합물 #8을 시험하였다.
이러한 연구에서, 당 저하 효과 및 경구 당 부하 시험(OGTT) 연구를 위하여, 암컷 Zucker 당뇨병성 (ZDF Gmi-fa/fa) 랫트를 선택하였다. (Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 받은 7주령 ZDF 랫트를 개별적으로 가두고, C13004 식이 (Research Diets, New Brunswick, NJ에서 수득)로 급식하였다. 동물 준비실로 이동하기 일주일 전의 기간 동안 모든 마우스를 격리시켰다. 꼬리 상처로 한 방울의 혈액(약 2 마이크로리터)을 수집하고, 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 당 농도를 검출하였다.
당 수치(첫번째 기준, 150 mg/dL의 평균) 및 체중(두번째 기준, 240g의 평균)에 기초하여 8주령의 ZDF 랫트를 4개의 처리군으로 임의로 나누었다. 32 마리의 랫트를 각각 8마리의 4개의 처리군으로 나누었다. 그 다음, 4개의 군을 0.5% 메소실(비히클), 비히클 중 10 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8 및 100 mg/kg 화합물 #8로 각각 처리하였다.
7일 동안 랫트를 하루 한번(1500-1700 시간에) 비히클 대조군(0.5% 메소실, pH7.4) 또는 비히클 함유 화합물 #8을 경구로 위관 영양시켰다. 투여 부피는 5 mL/kg 체중(250 그램 랫트에 대하여 1.2mL)이었다. 본 연구를 통하여 랫트를 자유 롭게 급식하였다.
꼬리 상처를 통하여 혈액의 2 마이크로리터를 수집한 후, 2 시간 단식된 랫트에서 4일 및 6일에 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 처리 후의 기본 당 수준을 측정하였다. 4시간 단식 랫트에서 경구 당 부하 시험(OGTT)를 7일에 수행하였다.
화합물 #8 또는 비히클로 투여하고 2 시간 후, 기본 당 수준 측정(0 분) 직후, 50% 당 용액의 2g/kg으로 랫트를 위관 영양시켰다. 그 다음, 30, 60, 90 및 120 분에 꼬리 상처를 통하여 혈당 수준을 측정하였다. 8일에, 소듐 펜토바르비탈(1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)로 마우스를 안락사시키고, 3mL 주사기를 이용하여 심장 천자를 통하여 혈액을 빼내고, 헤파린처리된 튜브로 수집하였다. 4℃, 2000~3000g에서 10~20 분 동안 전체 혈액을 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하고, 인슐린, HDL, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 -20℃에서 보관하였다.
적절한 랫트/마우스 인슐린 효소면역측정법(ELISA) 키트(EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri)를 이용하여 두 연구에 의한 혈장 인슐린 농도를 측정하였다. ELISA 키트에 포함된 차콜 제거된 마우스 혈청 중 혈액 샘플을 1:4로 희석하였다. 나머지 방법은 제조자의 지시를 따랐다. Orion 1 Microplate Luminometer (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany)을 이용하여 총 형광을 검출하였다.
Bayer ADVIA 1650 혈액 화학 분석기 (Bayer HealthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY)를 이용하여, 혈장 총 콜레스테롤, 높은 밀도 지질 단백질(HDL), 낮은 밀도 지질 단백질 (LDL) 및 트리글리세리드 농도를 측정하였다. 제조자 프로토콜에 따라, 콜레스테롤 측정은 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다아제 전환 후 Trinder endpoint를 이용하는 효소법이며; 제거/카탈라제 방법은 HDL 측정을 위하여 이용하였고; 트리글리세리드 측정을 위하여 Trinder endpoint와 함께 효소법을 이용하였다.
본 연구로부터의 데이터는 표준 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(two-tailed Student's t-test)를 이용하여 분석하고, 평균 및 표준 오차로서 하기에 나타내었다.
Zucker 당뇨병 랫트로 연구 B에서, 표 12에 나타낸 바와 같이, 30 mg/일 또는 100 mg/kg 당 일로 화합물 #8을 처리하면, 4일 및 6일에 용량 및 시간 의존적 당 강하 효과가 유발되었다.
표 12
| 처리 | 0일 | 4일 | 6일 |
| 비히클 | 149±9 | 182±16 | 216±26 |
| 화합물#8 @ 10 mg/kg | 153±13 | 148±15 | 190±28 |
| 화합물#8 @ 30 mg/kg | 152±11 | 146±9 | 151±11* |
| 화합물#8 @ 100 mg/kg | 147±7 | 125±4** | 134±5** |
| 각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01 | |||
표 13에 나타낸 바와 같이, 7일에 수행한 OGTT는 화합물 #8로 처리된 랫트에 대하여 용량-의존적 방식으로 개선된 당 및 인슐린 프로필을 나타내었다. 당 유발 후, 비히클 대조군 랫트에서 60분까지 지속되는 일관된 높은 당 수준이 있는 반면, 100mg/kg의 화합물 #8로 처리된 랫트에서는 30분에 피크인 더 낮은 당 수준이 있었다. 혈당에 대한 곡선(AUC) 하 면적의 분석에서 비히클-처리된 군과 비교하여, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량 수준의 화합물 #8로 처리된 ZDF 랫트는 상당히 감소되었다.
표 13
| 처리 | 0분 | 30분 | 60분 | 90분 | 120분 | AUC (분xmg/dL) |
| 비히클 | 213±37 | 314±40 | 343±38 | 314±35 | 278±33 | 38651±4276 |
| 화합물#8 @ 10 mg/kg | 186±30 | 281±30 | 316±33 | 293±24 | 252±30 | 33279±3607 |
| 화합물#8 @ 30 mg/kg | 163±18 | 244±24 | 263±18 | 253±23* | 221±18** | 28556±2477* |
| 화합물#8 @ 100 mg/kg | 123±5* | 209±14** | 200±10** | 175±8*** | 145±7*** | 21529±984*** |
| 각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 | ||||||
표 14에 나타낸 바와 같이, 100mg/kg의 화합물 #8로 처리하면, 8일째 혈장 인슐린을 32%로 상당히 감소시키고, 트리글리세리드 수준을 감소시켰다. 트리글리세리드 대 HDL의 비율은 59%로 감소되었다. 이러한 결과는 ZDF 랫트에서 유효 용량이 db/db 마우스에서 용량의 삼분의 이로 더 낮아지는 것을 제외하고, 화합물 #8로 처리한 db/db 마우스에서 관찰된 효과와 일치한다. Zucker 랫트 연구에서 임의의 군들 중 음식물 섭취 감소 또는 중량 감소에서 감소가 관찰되지 않았다.
표 14
| 처리 | 인슐린(ng/mL) | 트리글리세리드(mg/dL) | 콜레스테롤(mg/dL) | HDL(mg/dL) | 비율(트리글리세리드 대 HDL) |
| 비히클 | 13±1.3 | 1692±224 | 159±10 | 37±1.2 | 46±6 |
| 화합물#8 @ 10 mg/kg | 16±1.0 | 1323±124 | 142±6 | 36±1.0 | 37±3 |
| 화합물#8 @ 30 mg/kg | 14±1.1 | 1383±254 | 144±11 | 36±1.1 | 39±7 |
| 화합물#8 @ 100 mg/kg | 8.8±1.2* | 776±119** | 134±7 | 41±2.2 | 19±3*** |
| 각각 비히클 대조군에 대하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 | |||||
실시예
16
Zucker
당뇨병성
랫트
분석
한손으로 사용하는 균질기를 이용하여 화합물 #8을 0.5% 메소실 중에 현탁화하여, 입자 크기를 감소시키고, 마그네틱 교반 막대 및 교반 플레이트를 이용하여, 투여 기간 동안 입자가 균질하게 현탁된 상태를 유지하도록 하였다. 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메소실)를 비히클/대조군으로 이용하였다. 마우스 및 랫트의 당뇨병 모델에서 화합물 #8을 시험하였다.
이러한 연구에서, 당 강하 효과를 위하여, 암컷 Zucker 당뇨병성 (ZDF Gmi-fa/fa) 랫트를 선택하였다. (Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 받은 7주령 ZDF 랫트를 개별적으로 가두고, C13004 식이 (Research Diets, New Brunswick, NJ에서 수득)로 급식하였다. 동물 준비실로 이동하기 일주일 전의 기간 동안 모든 마우스를 격리시켰다. 꼬리 상처로 한 방울의 혈액(약 2 마이크로리터)을 수집하고, 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 당 농도를 검출하였다.
당 수치(첫번째 기준, 150 mg/dL의 평균) 및 체중(두번째 기준, 240g의 평 균)에 기초하여 8주령의 ZDF 랫트를 4개의 처리군으로 임의로 나누었다. 13 마리의 랫트는 화합물 #8 처리군에 대하여 각각 3마리의 랫트의 4개의 처리군 및 비-처리군에 대하여 4 마리의 랫트로 배분하였다. 그 다음, 3개의 군을 0.5% 메틸셀룰로오스 중 10 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8 및 100 mg/kg 화합물 #8로 각각 처리하였다.
7일 동안 랫트를 하루 한번(1500-1700 시간에) 비히클 대조군(0.5% 메소실, pH7.4) 또는 비히클 함유 화합물 #8을 경구로 위관 영양시켰다. 투여 부피는 5 mL/kg 체중(250 그램 랫트에 대하여 1.2mL)이었다. 본 연구를 통하여 랫트를 자유롭게 급식하였다. 그 다음, 랫트에게 투여하지 않는 29일의 세척 기간을 허용하였다.
꼬리 상처를 통하여 혈액의 2 마이크로리터를 수집한 후, 자유롭게 급식된 랫트에서 0일(기준선) 및 36일(투여 7일 및 29일 세척 후)에 글루코미터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 처리 후의 기본 당 수준을 측정하였다.
본 연구로부터의 데이터는 표준 양쪽 꼬리 스튜던트 티-테스트(two-tailed Student's t-test)를 이용하여 분석하고, 평균 및 표준 오차로서 하기 표 15에 열거된 결과와 같이 하기에 나타내었다. 30 및 100 mg/kg에서 화합물 #8을 처리하면 심지어 29일 세척 기간 후에 통계적으로 혈당 수준이 상당히(p<0.01) 감소되었다.
표 15
| 혈당수준(mg/dL) | ||
| 처리 | 0일 | 36일 |
| 처리 없음(n=4) | 230±63 | 379±20 |
| 화합물#8 @ 10 mg/kg (n=3) | 222±20 | 295±81 |
| 화합물#8 @ 30 mg/kg (n=3) | 229±23 | 247±86** |
| 화합물#8 @ 100 mg/kg (n=3) | 228±18 | 219±39** |
| 비히클 대조군에 대하여 **p<0.01 | ||
실시예
17
경구 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 100mg의 화합물 #8을 충분히 미세하게 나뉘어진 락토오스와 함께 제제화하여, 580 내지 590 mg의 총량을 제공하여, 사이즈 O 경질 겔 캡슐을 채웠다.
상기 상세한 설명은 설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 균등한 범주 내에서 통상의, 변이, 적용 및/또는 변형을 포함하는 것을 이해할 것이다.
Claims (20)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당 관련 질병을 위한 방법:
상기 식에서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;는
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;단,이
또는
인 경우, a는 1이다.
- 제 1항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택 되고;R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;는
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0 내지 1의 정수이며;각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;단,이
또는
인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;는
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0이며;각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선 택되나;단,이
인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하 이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹으로부터 선택되나;
단,이 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;은 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 당 관련 질병을 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 당 관련 질병은 상승된 당 수준 및 II형 당뇨병으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 당 관련 질병은 상승된 당 수준 및 II형 당뇨병으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 당 관련 질병을 치료하는 방법:
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 지질 관련 장애를 위한 방법:
상기 식에서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;는
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;단,이
또는
인 경우, a는 1이다.
- 제 11항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택 되고;R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;는
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0 내지 1의 정수이며;각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;단,이
또는
인 경우, a는 1인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;는
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0이며;각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선 택되나;단,이
인 경우, a는 1인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하 이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹으로부터 선택되나;
단,이 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)인 경우, a는 1인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서,R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;a는 1 내지 2의 정수이고;은 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 지질 관련 질병을 치료하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 지질 관련 질병은 상승된 트리글리세리드 수준 및 낮은 HDL 콜레스테롤 수준으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 지질 관련 질병은 상승된 트리글리세리드 수준 및 낮은 HDL 콜레스테롤 수준으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 지질 관련 질병을 치료하는 방법:
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75167705P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
| US60/751,677 | 2005-12-19 | ||
| US11/611,961 US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2006-12-18 | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US11/611,961 | 2006-12-18 | ||
| PCT/US2006/048477 WO2007092086A2 (en) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080089408A true KR20080089408A (ko) | 2008-10-06 |
| KR101363332B1 KR101363332B1 (ko) | 2014-02-19 |
Family
ID=38225368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087017529A KR101363332B1 (ko) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8497298B2 (ko) |
| EP (1) | EP1973541B1 (ko) |
| JP (1) | JP5190374B2 (ko) |
| KR (1) | KR101363332B1 (ko) |
| CN (1) | CN101365441B (ko) |
| AT (1) | ATE486595T1 (ko) |
| AU (1) | AU2006337617B8 (ko) |
| BR (1) | BRPI0620011A2 (ko) |
| CA (1) | CA2634419C (ko) |
| CR (1) | CR10169A (ko) |
| CY (1) | CY1111161T1 (ko) |
| DE (1) | DE602006018066D1 (ko) |
| DK (1) | DK1973541T3 (ko) |
| EA (2) | EA015606B1 (ko) |
| HK (1) | HK1125287A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20110008T1 (ko) |
| IL (1) | IL192101A (ko) |
| MY (1) | MY148866A (ko) |
| NO (1) | NO20083003L (ko) |
| NZ (1) | NZ569043A (ko) |
| PL (1) | PL1973541T3 (ko) |
| PT (1) | PT1973541E (ko) |
| RS (1) | RS51521B (ko) |
| SI (1) | SI1973541T1 (ko) |
| WO (1) | WO2007092086A2 (ko) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| CN101754947A (zh) * | 2005-05-20 | 2010-06-23 | 詹森药业有限公司 | 磺酰胺衍生物的制备方法 |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| JP2009537635A (ja) | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癲癇の処置のための共同−療法 |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| PE20110060A1 (es) | 2008-06-23 | 2011-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CA2850513A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of sulfamide derivatives |
| KR20140082762A (ko) | 2011-09-29 | 2014-07-02 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 개선된 제조 방법 |
| WO2014034871A1 (ja) * | 2012-08-30 | 2014-03-06 | 株式会社 三和化学研究所 | 脂質異常症の予防又は治療薬 |
| CN105232543A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-13 | 朱忠良 | 一种抗糖尿病的口服药物组合物 |
| CN105232544A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-13 | 朱忠良 | 一种抗糖尿病的口服药物组合物 |
Family Cites Families (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2006A (en) * | 1841-03-16 | Clamp for crimping leather | ||
| US2527861A (en) * | 1948-05-07 | 1950-10-31 | Monsanto Chemicals | Mono alkyl sulfamides |
| BE636655A (ko) * | 1962-09-14 | |||
| DE1211166B (de) | 1962-11-20 | 1966-02-24 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide |
| US3318952A (en) * | 1964-01-22 | 1967-05-09 | Sandoz Ag | Dibenzylsulfamides |
| US3320314A (en) | 1964-01-22 | 1967-05-16 | Sandoz Ag | Chlorobenzyl sulfamides |
| US3383414A (en) * | 1964-08-26 | 1968-05-14 | Sandoz Ag | Benzocycloalkyl sulfamides |
| DE1542785A1 (de) | 1965-07-24 | 1970-05-06 | Bayer Ag | Insekten- und milbenabweisende Mittel |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3621096A (en) * | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
| DE2022370A1 (de) | 1970-05-08 | 1971-12-02 | Bayer Ag | N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung |
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| FR2479825A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
| US5238945A (en) * | 1989-04-11 | 1993-08-24 | H. Lundbeck A/S | Method of treating psychoses |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| US5273993A (en) * | 1989-06-12 | 1993-12-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals |
| US5194446A (en) * | 1989-06-12 | 1993-03-16 | A. H. Robins Company, Incorporated | Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals |
| US5192785A (en) * | 1989-09-03 | 1993-03-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Sulfamates as antiglaucoma agents |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5189179A (en) | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
| AU641052B2 (en) | 1990-11-02 | 1993-09-09 | Aventisub Ii Inc. | 3-amidoindolyl derivatives |
| GB9026998D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5120758A (en) | 1991-02-08 | 1992-06-09 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
| GB9104890D0 (en) | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| AU651244B2 (en) * | 1991-09-19 | 1994-07-14 | Mcneilab, Inc. | Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol |
| US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
| US5258402A (en) * | 1992-06-11 | 1993-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5384327A (en) | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| NZ277725A (en) | 1993-12-23 | 1998-04-27 | Ortho Pharma Corp | Pseudofructopyranose sulphamate derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| DE69614835T2 (de) * | 1995-02-15 | 2002-04-25 | Annovis, Inc. | Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor |
| JP3235448B2 (ja) * | 1995-03-24 | 2001-12-04 | ダイソー株式会社 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法 |
| US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
| WO1997019919A1 (fr) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | C & C Research Laboratories | Derives de sulfamides |
| WO1997019682A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
| EP0906104A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
| US5753693A (en) * | 1996-06-28 | 1998-05-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder |
| AU732923B2 (en) * | 1996-06-28 | 2001-05-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity |
| AU3501697A (en) | 1996-06-28 | 1998-01-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration |
| US5753694A (en) | 1996-06-28 | 1998-05-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| PT920422E (pt) | 1996-08-14 | 2003-03-31 | Searle & Co | Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilisoxazol-4-il|benzenossulfonamida |
| DE69733081T2 (de) | 1996-08-23 | 2006-05-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. (n.d.Ges.d. Staates Delaware) | Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
| ATE226071T1 (de) | 1996-10-08 | 2002-11-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Antikonvulsive derivate zur behandlung von neuropathischem schmerz |
| US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
| US5935933A (en) * | 1997-07-16 | 1999-08-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
| EP1014959B1 (en) * | 1997-08-15 | 2004-10-20 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatine as a treatment for neuropathic pain |
| GB9803536D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Black James Foundation | Histamine H,receptor ligands |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| DK72798A (da) | 1998-05-28 | 1998-05-28 | Novo Nordisk As | Treatment of GABA-uptake related disorders |
| JP2002519373A (ja) | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
| US6541520B1 (en) | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Brookhaven Science Associates | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
| JP2002535270A (ja) * | 1999-01-19 | 2002-10-22 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 群発頭痛の処置において有用な抗痙攣性誘導体 |
| AR022321A1 (es) | 1999-01-21 | 2002-09-04 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados de anticonvulsivo utiles para el tratamiento de la migrana transformada |
| ES2238999T3 (es) * | 1999-02-24 | 2005-09-16 | University Of Cincinnati | Uso de derivados de sulfamato para tratar trastornos en el control de los impulsos. |
| WO2000054588A1 (en) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | John Claude Krusz | Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages |
| CA2369093C (en) * | 1999-04-08 | 2005-10-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids |
| NZ514811A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
| JP2003521471A (ja) * | 1999-04-08 | 2003-07-15 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 慢性神経変性疾患を処置することに有用な抗痙攣薬誘導体 |
| AU4050100A (en) | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss |
| DE60013811T2 (de) | 1999-05-04 | 2005-11-17 | Keith R. Edwards | Intravenösen verabreichung von valproat zur behandlung von migränekopfschmerzen |
| EP2305226B1 (en) | 1999-06-14 | 2015-05-06 | Vivus, Inc. | Combination therapy for the treatment of sleep apnea associated with obesity |
| WO2001013904A2 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
| FR2803848B1 (fr) | 2000-01-19 | 2002-02-15 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6322503B1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-11-27 | G. Roger Sparhawk, Jr. | Method of diagnosing, tracking, and treating depression |
| US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
| BR0112519A (pt) * | 2000-07-07 | 2004-03-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados anticonvulsivantes úteis para prevenir o desenvolvimento de diabetes melito do tipo ii e sìndrome x |
| DE10035227A1 (de) | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Solvay Pharm Gmbh | Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind |
| US6627653B2 (en) * | 2000-08-02 | 2003-09-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression |
| US7256184B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-08-14 | Rodriguez Victorio C | Treatment of aging disorders in humans |
| JP4181408B2 (ja) * | 2001-01-30 | 2008-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 肥満、糖尿病及び脂質異常を治療するためのアシルスルファミド類 |
| DE50210379D1 (de) | 2001-03-08 | 2007-08-09 | Ct Angewandte Nanotech Can | Paramagnetische nanopartikel |
| EP1397136A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-03-17 | Queen's University At Kingston | Heterocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents |
| US20030100594A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
| JP2005513471A (ja) | 2001-09-17 | 2005-05-12 | バイオクリスタル・リミテッド | ナノ結晶 |
| US6559293B1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
| US8637512B2 (en) * | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| RU2246727C2 (ru) | 2003-02-12 | 2005-02-20 | Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) | Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии |
| RU2226357C1 (ru) | 2003-02-12 | 2004-04-10 | Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева | Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни |
| US7425631B2 (en) | 2003-04-10 | 2008-09-16 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
| DE60326773D1 (de) | 2003-04-16 | 2009-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Peptid-deformylase-hemmer |
| WO2004093912A1 (ja) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤 |
| GB0309781D0 (en) | 2003-04-29 | 2003-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6949518B1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Pao-Hsien Chu | Methods for treating macular degeneration with topiramate |
| AU2004268012B2 (en) | 2003-09-02 | 2008-11-20 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| CN1897950A (zh) * | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| TW200612905A (en) * | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| WO2006010008A1 (en) | 2004-06-22 | 2006-01-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels |
| BRPI0512676B8 (pt) | 2004-07-28 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de indolil alquil amina substituídos como inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica que os compreende, seus processos de preparação e uso |
| JP4912312B2 (ja) | 2004-08-24 | 2012-04-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗痙攣薬として有用な新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体 |
| US20060276528A1 (en) | 2004-08-24 | 2006-12-07 | Abdel-Magid Ahmed F | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
| EP1871759A1 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-02 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof |
| CN101754947A (zh) * | 2005-05-20 | 2010-06-23 | 詹森药业有限公司 | 磺酰胺衍生物的制备方法 |
| US20070155823A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US20070155824A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
| US20070155827A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US20070191474A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191452A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| TW200738669A (en) | 2006-02-22 | 2007-10-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide |
| US20070293476A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-12-20 | Smith-Swintosky Virginia L | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| JP2009537635A (ja) | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癲癇の処置のための共同−療法 |
| CA2711466A1 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of sulfamide derivatives |
| KR20100126535A (ko) | 2008-03-26 | 2010-12-01 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 벤조-융합된 헤테로아릴 설파메이트의 제조방법 및 ｎ-(((2ｓ)-6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메틸-설파미드의 결정형 |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| KR20100126536A (ko) | 2008-03-26 | 2010-12-01 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 벤조-융합된 다이옥신 유도체의 제조방법 |
| US20090247618A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Ballentine Scott A | Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives |
| PE20110060A1 (es) * | 2008-06-23 | 2011-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
-
2006
- 2006-12-18 US US11/611,961 patent/US8497298B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 MY MYPI20082185A patent/MY148866A/en unknown
- 2006-12-19 AU AU2006337617A patent/AU2006337617B8/en not_active Ceased
- 2006-12-19 PL PL06849983T patent/PL1973541T3/pl unknown
- 2006-12-19 CA CA2634419A patent/CA2634419C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 PT PT06849983T patent/PT1973541E/pt unknown
- 2006-12-19 AT AT06849983T patent/ATE486595T1/de active
- 2006-12-19 JP JP2008547453A patent/JP5190374B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 NZ NZ569043A patent/NZ569043A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 EP EP06849983A patent/EP1973541B1/en active Active
- 2006-12-19 WO PCT/US2006/048477 patent/WO2007092086A2/en active Application Filing
- 2006-12-19 DE DE602006018066T patent/DE602006018066D1/de active Active
- 2006-12-19 KR KR1020087017529A patent/KR101363332B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 EA EA200870088A patent/EA015606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 BR BRPI0620011-7A patent/BRPI0620011A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 SI SI200630893T patent/SI1973541T1/sl unknown
- 2006-12-19 EA EA201000630A patent/EA016892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 DK DK06849983.9T patent/DK1973541T3/da active
- 2006-12-19 CN CN2006800525501A patent/CN101365441B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 RS RSP-2010/0530A patent/RS51521B/en unknown
-
2008
- 2008-06-12 IL IL192101A patent/IL192101A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-03 NO NO20083003A patent/NO20083003L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-21 CR CR10169A patent/CR10169A/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-24 HK HK09102821.2A patent/HK1125287A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-07 HR HR20110008T patent/HRP20110008T1/hr unknown
- 2011-02-03 CY CY20111100124T patent/CY1111161T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101363332B1 (ko) | 지질 및 혈당 수준을 낮추기 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 | |
| KR101363308B1 (ko) | 비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 | |
| CA2377330C (en) | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity | |
| RU2281764C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения | |
| KR20080089414A (ko) | 우울증 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 | |
| US20070191459A1 (en) | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels | |
| CN101686676A (zh) | 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物 | |
| US20030165581A1 (en) | Compositions for treating diabetes mellitus, methods of use and manufacturing process of the same | |
| ES2353978T3 (es) | Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para reducir llos lípidos y reducir los niveles de glucosa en sangre. | |
| MX2008008094A (en) | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |