PT1973541E - Utilização de derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fundida para diminuir os lípidos e para diminuir os níveis de glucose no sangue - Google Patents

Utilização de derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fundida para diminuir os lípidos e para diminuir os níveis de glucose no sangue Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE SULFAMIDA HETEROCÍCLICA BENZO-FUNDIDA PARA DIMINUIR OS LIPIDOS E PARA DIMINUIR OS NÍVEIS DE GLUCOSE NO SANGUE"
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório U.S. 60/751677 apresentado em 19 de Dezembro de 2005.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida à utilização de derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fundida para a diminuição de lipidos, a diminuição dos niveis de glucose no sangue, o melhoramento do controlo glicémico, o tratamento de diabetes mellitus de Tipo II, sindrome metabólica, hiperglicemia e distúrbios relacionados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A diabetes mellitus é um termo médico para a presença de glucose elevada no sangue. As pessoas com diabetes não produzem insulina, produzem muito pouca insulina ou não respondem à insulina, resultando na acumulação de glucose no sangue. A forma mais comum de diabetes é a diabetes de Tipo 2, outrora referida como diabetes de aparecimento no adulto ou diabetes não 1 insulinodependente (NIDDM), a qual pode ser responsável por >90% da diabetes em adultos. No entanto, à medida que a população mais jovem tem cada vez mais excesso de peso ou se torna obesa, diabetes de tipo 2 está a tornar-se mais prevalente em crianças e adolescentes. Diabetes pode também referir-se a diabetes gestacional, a diabetes Tipo 1 ou diabetes auto-imune, outrora referida como diabetes de aparecimento no jovem e diabetes de Tipo 1 também referida como diabetes auto-imune latente em adultos ou LADA. A diabetes pode ocorrer devido a maus hábitos alimentares ou falta de actividade física (e. g., estilo de vida sedentário), mutações genéticas, lesão do pâncreas, exposição a fármacos (e. g., terapias da SIDA) ou químicos (e. g., esteróides) ou doença (e. g., fibrose cística, síndrome de Down, síndrome de Cushing). Dois tipos raros de defeitos genéticos que levam à diabetes são designados por diabetes familiar com idade de diagnóstico precoce (MODY) e diabetes mellitus atípica (ADM). A diabetes mellitus de Tipo II (diabetes mellitus não insulinodependente ou NIDDM) é um distúrbio metabólico que envolve a desregulação do metabolismo de glucose e da resistência à insulina e complicações a longo prazo que envolvem os olhos, rins, tecido nervoso e vasos sanguíneos. A diabetes mellitus de Tipo II desenvolve-se habitualmente na idade adulta (meia idade ou mais tarde) e é descrita como a incapacidade do organismo para produzir insulina suficiente (secreção anormal de insulina) ou a sua incapacidade para utilizar eficazmente a insulina (resistência à acção da insulina em órgãos e tecidos alvos). Mais particularmente, os doentes que sofrem de diabetes mellitus de Tipo li têm uma deficiência relativa de insulina. Isto é, nestes doentes, os níveis de insulina no plasma são de normais a elevados em termos absolutos, embora estes sejam mais 2 baixos do que o esperado para o nível de glucose no plasma que está presente. A diabetes mellitus de Tipo II é caracterizada pelos seguintes sinais ou sintomas clínicos: concentração de glucose no plasma persistentemente elevada ou hiperglicemia; poliúria, polidipsia e/ou polifagia; complicações microvasculares crónicas, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares, tais como a hiperlipidemia e hipertensão, que podem conduzir à cegueira, doença renal de fase terminal, amputação de membros e enfarte do miocárdio. A Síndrome X, também denominada Síndrome de Resistência à Insulina (IRS), Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X, é um distúrbio que apresenta factores de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus de Tipo II e doença cardiovascular incluindo intolerância à glucose, hiperinsulinémia e resistência à insulina, hipertrigliceridemia, hipertensão e obesidade. 0 diagnóstico da diabetes mellitus de Tipo II inclui a avaliação dos sintomas e a medição de glucose na urina e no sangue. A determinação do nível de glucose no sangue é necessária para um diagnóstico exacto. Mais especificamente, a determinação do nível de glucose no sangue em jejum é uma abordagem comum utilizada. No entanto, o teste de tolerância à glucose oral (OGTT) é considerado mais sensível do que o nível de glucose no sangue em jejum. A diabetes mellitus de Tipo II está associada a tolerância reduzida à glucose oral (OGT). 0 OGTT pode, assim, auxiliar no diagnóstico da diabetes mellitus de Tipo II, embora geralmente, não seja necessário para o diagnóstico de diabetes (Emancipator K, Am J Clin Pathol 1999 3 Νον.; 112 (5):6 65 — 74; Type 2 Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., Março de 2000). O OGTT permite fazer uma estimativa da função de secreção das células beta pancreáticas e da sensibilidade à insulina, o que ajuda no diagnóstico da diabetes mellitus de Tipo II e na avaliação da gravidade ou progressão da doença (e. g., Caumo A, Bergman RN, Cobelli C., J Clin Endocrinol Metab 2000, 85 (11):4396-402). Mais particularmente, o OGTT é extremamente útil para estabelecer o grau de hiperglicemia em doentes com múltiplos níveis de glucose no sangue em jejum de fronteira que não tenham sido diagnosticados como diabéticos. Além disso, o OGTT é útil para testar doentes com sintomas de diabetes mellitus de Tipo II em que tem de ser claramente estabelecido ou refutado o diagnóstico possível de um metabolismo anormal dos hidratos de carbono.
Assim, a tolerância reduzida à glucose é diagnosticada em indivíduos que têm níveis de glucose no sangue em jejum inferiores aos necessários para um diagnóstico de diabetes mellitus de Tipo II, mas têm uma resposta de glucose no plasma durante o OGTT entre normal e diabética. A tolerância reduzida à glucose é considerada uma condição pré-diabética e a tolerância reduzida à glucose (tal como definida pelo OGTT) é uma previsão forte para o desenvolvimento da diabetes mellitus de Tipo II (Haffner SM, Diabet Med 1997 Ago; 14 Supl 3:S12—8). A diabetes mellitus de Tipo II é uma doença progressiva associada à redução da função pancreática e/ou outros processos relacionados com a insulina, agravada por níveis de glucose no plasma aumentados. Assim, a diabetes mellitus de Tipo II tem, normalmente, uma fase pré-diabética prolongada e vários mecanismos fisiopatológicos podem conduzir a hiperglicemia patológica e tolerância reduzida à glucose, por exemplo, 4 anomalias na utilização e eficácia da glucose, acção da insulina e/ou produção de insulina no estado pré-diabético (Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul; 82 (4):805-21). 0 estado pré-diabético associado à intolerância à glucose também pode estar associado a uma predisposição para a obesidade abdominal, resistência à insulina, hiperlipidemia e tensão arterial elevada, isto é, Sindrome X (Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2) : 172S-180S; Haffner SM, J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr;ll(2):69—76; Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Alford F, Hother-Nielson O, Diabet Med 1996 Set;13(9 Supl 6):S78-84).
Assim, um metabolismo de hidratos de carbono deficiente é fulcral para a patogénese da diabetes mellitus de Tipo II e da tolerância reduzida à glucose (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Ago; 14 Supl 3:S19—24) . De facto, existe um continuo da tolerância reduzida à glucose e da glucose reduzida em jejum para a diabetes mellitus de Tipo II definitiva (Ramfo-Halsted BA, Edelman SV, Prim Care 1999 Dez; 26(4):771-89). A intervenção precoce em indivíduos em risco de desenvolver diabetes mellitus de Tipo II que se centre na redução da hiperglicemia patológica ou da tolerância reduzida à glucose, pode impedir ou atrasar a progressão para a diabetes mellitus de Tipo II e complicações associadas e/ou Sindrome X. Portanto, ao tratar eficazmente a tolerância reduzida à glucose oral e/ou os níveis elevados de glucose no sangue, pode-se prevenir ou inibir a progressão da doença para a diabetes mellitus de Tipo II ou Sindrome X. 5
A dislipidemia é um grupo de doenças caracterizado por alterações ou níveis anormais nas concentrações sanguíneas de lipoproteínas e lípidos associados, tais como triglicéridos e colesterol. Os lípidos são transportados através da corrente sanguínea na forma de lipoproteínas consistindo, essencialmente, de um núcleo de moléculas apoiares, tais como ésteres de colesterol e triglicéridos, rodeado por um envelope de lípidos anfipáticos, principalmente fosfolípidos. A hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia adquirida desenvolve-se como consequência de um desequilíbrio alimentar, um efeito de fármacos ou compostos, ou doença, tais como deficiência da tiróide ou diabetes. A hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia familiar é caracterizada por transmissão autossómica e está associada com um aumento no teor de lípidos e lipoproteínas no sangue. A hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia familiar está subdividida em até cinco categorias (tipos I-V) dependendo da composição e do tipo de partículas de lipoproteínas no sangue. Por exemplo, na hiperlipoproteinemia de Tipo I e de Tipo IV, os triglicéridos estão elevados, predominantemente em partículas de quilomícron e VLDL, respectivamente. Em geral, existe uma relação inversa entre o colesterol HDL e os níveis de triglicéridos, o que contribui para a dislipidemia. Se deixada sem tratamento, a dislipidemia (e. g., colesterol HDL baixo e níveis de triglicéridos ou colesterol LDL elevados) pode exacerbar outros estados, tais como a pancreatite, a tolerância anómala à glucose, diabetes, doença das artérias coronárias, doenças cardíacas isquémicas, aterosclerose, hepatoesplenomegalia e doença do fíqado gordo. 0 documento WO 00/61137 Al divulga a utilização de derivados anticonvulsivos para reduzir os lípidos. 6 0 documento WO 02/03984 A2 divulga derivados anticonvulsivos úteis para prevenir o desenvolvimento de diabetes mellitus de Tipo II e Sindrome X.
Um estudo da eficácia relativa dos grupos sulfamato e sulfamida para a inibição da anidrase carbónica-ii (CA-ii) é divulgado em J. Med. Chem. 2005, 48 (6), 1941-7.
Continua a existir uma necessidade de proporcionar um tratamento eficaz para distúrbios relacionados com a glucose, tais como niveis elevados de glucose, diabetes mellitus de Tipo II, Sindrome X e semelhantes. Continua a existir também uma necessidade de proporcionar um tratamento eficaz para doenças relacionadas com lipidos, tais como niveis elevados de glucose e dislipidemia.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um composto de fórmula (I)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por niveis elevados de glucose; e/ou qualquer distúrbio que é caracterizado por niveis anormais de lipidos, em que R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; 7 R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; a é um número inteiro desde 1 a 2;
é seleccionado do grupo consistindo de e (Rs)b
n M-
8 em que b é um número inteiro desde 0 a 4; e em que c é um inteiro desde 0 a 2; cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquilo inferior e nitro; com a condição
é
de que quando
A presente invenção é ainda dirigida a um composto de fórmula (II)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por níveis elevados de glucose; e/ou qualquer distúrbio que é caracterizado por níveis anormais de lípidos.
Exemplificativo da invenção é qualquer dos compostos descritos acima, para serem utilizados no tratamento de qualquer 9 distúrbio caracterizado por niveis elevados de glucose. Noutro exemplo, a invenção é dirigida a qualquer dos compostos descritos acima, para serem utilizados no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por niveis anormais de lipidos. É aqui descrito o tratamento de um distúrbio relacionado com a glucose compreendendo a co-terapia com, pelo menos, um agente antidiabético e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) . Também é descrito o tratamento de um distúrbio relacionado com lipidos compreendendo a co-terapia com, pelo menos, um agente antilipidémico e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) . É ainda descrito o tratamento de um distúrbio relacionado com a glucose ou um distúrbio relacionado com lipidos compreendendo a co-terapia com, pelo menos, um agente antidiabético e/ou, pelo menos, um antilipidémico e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como aqui descrito. É ainda descrito o tratamento de um distúrbio relacionado com a glucose compreendendo a co-terapia com um agente antiobesidade e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como aqui descrito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um composto de fórmula (I)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por niveis 10 elevados de glucose; e/ou qualquer distúrbio que é caracterizado por níveis anormais de lípidos, em que são como aqui definidos.
a, R1, R2 e R4 É aqui divulgado o tratamento de distúrbios relacionados com a glucose e distúrbios relacionados com lípidos compreendendo a co-terapia com, pelo menos, um antidiabético e/ou, pelo menos, um agente antilipidémico e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II).
Um especialista na técnica reconhecerá que o tratamento de distúrbios relacionados com a glucose e/ou distúrbios relacionados com lípidos podem, ainda, beneficiar do tratamento de condições de excesso de peso e obesidade co-patológicas. Assim, os métodos da presente divulgação compreendem a co-terapia com um agente antiobesidade e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como aqui descrito.
Como aqui utilizado, o termo "distúrbio relacionado com a glucose" é definido como qualquer distúrbio que é caracterizado por níveis elevados de glucose. Os distúrbios relacionados com a glucose incluem nível elevado de glucose, pré-diabetes, tolerância reduzida à glucose oral, mau controlo glicémico, Diabetes Mellitus de Tipo II, Síndrome X (também conhecida como síndrome metabólica), diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperglicemia e a perda de massa muscular em consequência de hiperglicemia (caquexia). 0 tratamento de distúrbios relacionados com a glucose pode compreender baixar os níveis de glucose, melhorar o controlo 11 glicémico, diminuir a resistência à insulina e/ou prevenir o desenvolvimento de um distúrbio relacionado com a glucose (por exemplo, impedir que um doente que sofre de tolerância reduzida à glucose oral ou de niveis elevados de glucose desenvolva diabetes mellitus de Tipo II) .
Como aqui utilizado, o termo "distúrbio relacionado com lípidos" é definido como qualquer distúrbio que é caracterizado por niveis anormais de lipidos. Os distúrbios relacionados com lipidos incluem niveis elevados de triglicéridos, colesterol hdl baixo e dislipidemia, de um modo preferido, níveis elevados de triglicéridos ou níveis baixos de colesterol HDL. 0 tratamento de distúrbios relacionados com lípidos pode compreender a diminuição de triglicéridos, aumento de colesterol de HDL e/ou melhoramento da razão triglicérido/HDL.
Como aqui utilizado, o termo "agente antidiabético" significa qualquer agente farmacêutico que diminui os níveis sanguíneos, melhora o controlo glicémico e/ou melhora a sensibilidade à insulina. Os agentes antidiabéticos úteis para o tratamento da diabetes mellitus de Tipo II e Síndrome X incluem sulfonilureias, meglitinidas, agentes que modificam a secreção de insulina, biguanidas, tiazolidinodionas, agonistas de PPAR-gama, moduladores do receptor X retinóide (RXR), agentes de sensibilização à insulina, inibidores da alfa-glucosidase, insulinas, mímicos de insulina de molécula pequena, inibidores do co-transportador Na-glucose, agonistas de amilina, antagonistas de glucagina, GLP-1 e análogos de GLP-1, inibidores de dppiv.
Os exemplos adequados de agentes antidiabéticos incluem exenatida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, 12 glipizida, glimepirida, repaglinida, metformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, isaglitazona (conhecida como MCC-555), ácido 2-[2-[ (2R)-4-hexil-3,4-di-hidro-3-oxo-2íí-l, 4-benzoxazin-2-il]etoxi]-benzenoacético, GW2570, targretina, ácido 9-cis-retinóico, ascarbose, miglitol, L-783281, TE-17411, T-1095, BAY-279955, florizena, pramlintida, insulina de acção normal, insulina de acção curta, insulina de acção intermédia, insulina de acção prolongada, insulina inalada, análogos de insulina, aceto-hexamida, buformina, glibornurida, gli-hexamida, glimidina, linoglirida, palmoxirato, zopolrestat; etoformina, glicalzida, glipinamida.
Mais particularmente, os agentes antidiabéticos incluem: (a) Sulfonilureias, que aumentam a produção de insulina através da estimulação de células beta pancreáticas e, por isso, actuam como secretagogos de insulina. O mecanismo primário de acção das sulfonilureias é o de fechar os canais de potássio sensíveis a ATP na membrana plasmática das células beta, iniciando uma cadeia de eventos que resultam na libertação de insulina. Os exemplos adequados de sulfonilureias incluem, mas não estão limitados a, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida; (b) Meglitinidas, outra classe de secretagogos de insulina, que têm um mecanismo de acção diferente das sulfonilureias. Os exemplos adequados de meglitinidas incluem a repaglinida; (c) Agentes que modificam a secreção de insulina, tais como Péptido-1 tipo glucagina (GLP-1) e os seus miméticos, Péptido insulinotrópico de glucose (GIP) e os seus miméticos, Exendina e seus miméticos e Inibidores da Dipeptilo-Protease (DPPIV); 13 (d) Biguanidas que diminuem a produção de glucose hepática e aumentam a absorção de glucose. Os exemplos adequados incluem metformina; (e) Tiazolidinodionas, fármacos de sensibilização à insulina que diminuem a resistência periférica à insulina através do aumento dos efeitos da insulina em órgãos e tecidos alvos. Estes fármacos ligam-se e activam o receptor nuclear, o receptor gama activado por proliferadores peroxissomais (PPAR-gama), o qual aumenta a transcrição de genes específicos sensíveis à insulina. Os exemplos adequados de agonistas de PPAR-gama são as tiazolidinodionas que incluem a rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, isaglitazona (conhecida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-di-hidro-3-oxo-2H-l, 4-benzoxazin-2-il]etoxi]-benzenoacético. Adicionalmente, as não tiazolidinodionas também actuam como fármacos de sensibilização à insulina e incluem a GW2570; (f) Moduladores do receptor X retinóide (RXR), igualmente fármacos sensibilizadores à insulina, os quais incluem a targretina, ácido 9-cis-retinóico; (g) Outros agentes de sensibilização à insulina incluem a INS-1, inibidores de PTP-1B, inibidores de GSK3, inibidores da glicogénio-fosforilase a, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase; (h) Inibidores da alfa-glucosidase, os quais actuam para inibir a alfa-glucosidase. A alfa-glucosidase converte a frutose em glucose, assim, estes inibidores atrasam a digestão dos hidratos de carbono. Os hidratos de carbono não digeridos são subsequentemente quebrados no intestino, reduzindo, desse modo, 14 o pico de glucose pós-prandial. Os exemplos adequados incluem a acarbose e miglitol; (i) Insulinas, incluindo de acção normal ou curta, de acção intermédia e as insulinas de acção prolongada, insulina inalada e análogos de insulina, tal como moléculas de insulina com ligeiras diferenças na sequência de aminoácidos natural. Estas insulinas modificadas podem ter um início de acção mais rápido e/ou uma duração de acção mais curta; (j) Mímicos de insulina de molécula pequena, incluindo L-783281, TE-17411; (k) Inibidores do co-transportador Na-glucose, os quais inibem a reabsorção renal de glucose, tais como T-1095, T-1095A, florizena; (l) Agonistas de amilina, os quais incluem a pramlintida; e (k) Antagonistas de glucagina, tal como a AY-279955.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, o termo "agente antilipidémico" significa qualquer agente farmacêutico capaz de diminuir os triglicéridos, diminuir os lípidos, elevar os níveis de HDL ou melhorar a razão triglicéridos/Colesterol HDL. Os exemplos adequados incluem os agentes antilipidémicos, resinas de ácidos biliares, inibidores de absorção do colesterol, derivados de ácido fíbrico, inibidores da HMG-CoA-reductase (i. e., estatinas). De um modo preferido, o agente antilipidémico é uma estatina seleccionada do grupo consistindo de atorvastatina (Lipitor), cerivastatina (Baycol), fluvastatina (Lescol), lovastatina, (Mevacor), 15 pravastatina (Pravachol), rosuvastatina (Crestor), simvastatina (Zocor).
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, o termo "agente antiobesidade" significa qualquer agente farmacêutico que trata a obesidade, promove a perda de peso e/ou suprime o apetite. Os exemplos adequados de agentes de promoção da perda de peso incluem o rimonabant, orlistat, sibutramina, mazindol, benzofetamina, fenemetrazina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenilpropanolamina, efedrina, quipazina, fluoxetina, sertralina, fenfluramina, dexfenfluramina, apomorfina, Exendina, desidroepiandrosterona, etiocolandiona, testosterona, oxandrolona, topiramato e semelhantes. De um modo preferido, o agente de promoção da perda de peso é o rimonabant, topiramato, orlistat ou sibutramina. 0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo mais preferido, um humano, que tenha sido objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, significa aquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que desencadeia a resposta biológica ou medicinal num sistema tecidular, animal ou humano que é procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Nos casos em que é aqui divulgada uma co-terapia ou terapia de associação, compreendendo a administração de um ou mais composto (s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais agentes 16 antilipidémicos antidiabéticos e/ou antilipidémicos, "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade da associação de agentes tomados em conjunto, para que o efeito associado desencadeie a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz da co-terapia que compreende a administração de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e o agente antidiabético e/ou antilipidémico seria a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade do antidepressivo que, quando tomados em conjunto ou sequencialmente, tivessem um efeito combinado que fosse terapeuticamente eficaz. Além disso, será reconhecido por um especialista na técnica que, no caso de co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e/ou a quantidade do agente antidiabético e/ou antilipidémico individualmente podem ou não podem ser terapeuticamente eficazes.
Como aqui utilizados, os termos "co-terapia" e "terapia de associação" significam o tratamento de um indivíduo necessitado deste através da administração de um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) em associação com um ou mais agentes(s) antidiabético (s) e/ou antilipidémico(s), em que o(s) composto (s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipidémico(s) são administrados simultaneamente, sequencialmente, separadamente ou numa única formulação farmacêutica, através de qualquer meio adequado. Quando o(s) composto (s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipidémico(s) são administrados em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser o mesmo ou diferente. 0(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula 17 (II) e o(s) agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipidémico(s) podem ser administrados pela mesma via ou por vias de administração diferentes. Exemplos de métodos de administração adequados incluem o oral, intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutâneo (sc), transdérmico ou rectal. Os compostos também podem ser administrados directamente ao sistema nervoso incluindo pelas vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinal e/ou peri-espinal por administração via agulhas e/ou cateteres intracranianos ou intravertebrais, com ou sem dispositivos de bomba. 0(s) composto (s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipidémico(s) podem ser administrados de acordo com regimes simultâneos ou alternados, ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, durante o curso da terapia, ao mesmo tempo em formas separadas ou únicas .
Numa forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo. Numa outra forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo. Ainda numa outra forma de realização da presente invenção, R1 e R2 são, cada, hidrogénio ou R1 e R2 são, cada, metilo.
Numa forma de realização da presente invenção, -(CH2)a_ é seleccionado do grupo consistindo de -CH2- e -CH2-CH2-. Noutra forma de realização da presente invenção -(CH2)a- é -CH2-.
Numa forma de realização da presente, R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo, de um modo preferido, R4 é hidrogénio. 18
Numa forma de realização da presente invenção a é 1.
Numa forma de realização da presente invenção, b é um número inteiro desde 0 a 2. Noutra forma de realização da presente invenção c é um número inteiro desde 0 a 2. Noutra forma de realização da presente invenção, b é um número inteiro desde 0 a 1. Noutra forma de realização da presente invenção, c é um número inteiro desde 0 a 1. Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a soma de b e c é um número inteiro desde 0 a 2, de um modo preferido, um número inteiro desde 0 e 1. Ainda noutra forma de realização da presente invenção, b é um número inteiro desde 0 a 2 e c é 0.
Numa forma de realização da presente invenção, é seleccionado do grupo consistindo de
e 19
Noutra forma de realização da presente invenção,
seleccionado do grupo consistindo de
©
Numa forma de realização da presente invenção, é seleccionado do grupo consistindo de 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 3-(3,4-di-hidro- benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-di-hidro- benzo[1, 4]dioxinilo), 2-(6—fluoro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5—fluoro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7—nitro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3- di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), benzo[1,4]dioxinilo), benzo[1,4]dioxinilo), benzo[1, 4]dioxinilo), benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-di-hidro-2- (6-bromo-2,3-di-hidro-2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-2-(8-cloro-2,3-di-hidro-2-(2,3-di-hidro-nafto[2,3- b][1,4]dioxinilo) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo). 20
presente invenção, £ de 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(6-cloro-2,3-di-hidro-2-(7-cloro-2,3-di-hidro-2-(7-metil-2,3-di-hidro-2-(6-bromo-2,3-di-hidro-2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-de realização da presente grupo consistindo de 2-(7-metil-2,3-di-hidro-2-(6-bromo-2,3-di-hidro- do
Noutra forma de realização da seleccionado do grupo consistindo 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) benzo[1,4]dioxinilo), benzo[1,4]dioxinilo), benzo [1,4]dioxinilo), benzo[1,4]dioxinilo) e benzo[1,4]dioxinilo). Noutra forma invenção, ^ é seleccionado 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) benzo[1,4]dioxinilo) e benzo[1,4]dioxinilo).
Numa forma de realização da presente invenção, R5 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo e alquilo inferior. Noutra forma de realização da presente invenção, R5 é seleccionado a partir de cloro, fluoro, bromo e metilo.
Numa forma de realização da presente invenção, o centro estereoquimico no composto de fórmula (I) está na configuração S. Noutra forma de realização da presente invenção, o centro estereoquimico no composto de fórmula (I) está na configuração R.
Numa forma de realização da presente invenção, o composto de fórmula (I) está presente como uma mistura enantiomericamente enriquecida, em que a % de enriquecimento enantiomérico (% ee) é maior do que cerca de 75%, de um modo preferido, maior do que 21 cerca de 90%, de um modo mais preferido, maior do que cerca de 95%, de um modo muito preferido maior do que cerca de 98%.
Formas de realização adicionais da presente invenção incluem aquelas em que os substituintes seleccionados para uma ou mais das variáveis aqui definidas (i. e., R1, R2, R3, R4, x-Y e A) são independentemente seleccionados de modo a ser qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto dos substituintes seleccionados da lista completa como aqui definida.
Os compostos representativos da presente invenção são como listados nos Quadros 1 abaixo. Os compostos adicionais da presente invenção são como listados no Quadro 3. Nos Quadros 1 e 2 abaixo, a coluna com o cabeçalho "estereo" define a configuração estereoquimica do átomo de carbono do heterociclo ligado à ligação marcada com asterisco. Onde não é listada nenhuma designação, o composto foi preparado como uma mistura de configurações estereoquimicas. Onde é listado "R" ou "S", a configuração estereoquimica baseou-se no material de partida enantiomericamente enriquecido. 22
Quadro 1: Compostos Representativos de Fórmula (I)
.O. R 0 R1 r λ i ii / (' R 'H-ÍCH2)j-N—S-N V-V * 1 || \ - 0 R2 NS ID /v\\ (' R 1 V\ // Estereo (CH2) a NR4 R1 R2 1 2-(2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) ch2 NH H H 2 2-(benzo[l,3]dioxolilo) ch2 NH H H 3 3-(3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo) ch2 NH H H 4 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 5 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) R ch2 NH H H 6 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) ch2 NH metilo metilo 7 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) ch2 N(CH3) H H 8 2-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) S ch2 NH H H 9 2-(β-fluoro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo) S ch2 NH H H 10 2-(cromanilo) ch2 NH H H 13 2-(5-fluoro-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxinilo) S ch2 NH H H 14 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) S ch2 NH H H 15 2-(6-cloro-benzo [1,3]dioxolilo) ch2 NH H H 16 2-(2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) ch2ch2 NH H H 23 (continuação)
R 0 R1 r Λ i íi / Ur (ch2)—n—s—n 0 R2 NS ID /vv\ (' R ') V-V Estereo (CH2)a NR4 R1 R2 18 2-(7-nitro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 19 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 20 2-(5-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 22 2-(8-metoxi-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 24 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 29 2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 30 2-(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 33 2-(2,3-di-hidro-nafto[2,3-b] [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 35 2-(4-metil-benzo [1,3]dioxolilo) ch2 NH H H 24
Quadro 2: Compostos Adicionais da Presente Invenção
/Ov R14 o R11 N S N' N2 ID Θ Estereo X NR14 R11 R12 23 2-(5-metoxi-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 26 2-(6-metilcarbonil-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 32 2-(6-metoxicarbonil-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 34 2-(6-hidroximetil-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 36 2-(7-amino-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "halogéneo" significa cloro, bromo, flúor e iodo.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, o termo "alquilo", utilizado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, os radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo. A menos que indicado de outro modo, "inferior", quando utilizado com alquilo, significa uma composição de cadeia carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "alcoxilo" denota um radical de éter de oxigénio dos grupos 25 alquilo de cadeia linear ou ramificada descritos acima. Por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, n-hexiloxilo.
Como aqui utilizada, a notação "*" representa a presença de um centro estereogénico.
Quando um alquilo, arilo substituintes, substituintes, substituintes, substituintes, substituintes. grupo particular está "substituído" (e. g., , etc.), esse grupo pode ter um ou mais de um modo preferido, desde um a cinco de um modo mais preferido, desde um a três de um modo muito preferido, desde um a dois independentemente seleccionados da lista de
Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" significa que quando é possível mais do que um desses substituintes, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Na nomenclatura corrente utilizada nesta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida da funcionalidade adjacente em direcção ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquilo" refere-se a um grupo de fórmula
26
As abreviaturas utilizadas na especificação, em particular nos Esquemas e Exemplos, são como se segue: DCC Diciclo-hexilcarbodiimida DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA OU DIEA = Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC Etilcarbodiimida Et3N OU TEA = Trietilamina Et20 Éter dietilico EA OU AcOEt Acetato de etilo EtOH Etanol IPA 2-propanol Hept Heptano HOBT 1-Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia Liquida de Alta Pressão LAH Hidreto de Alumínio e Lítio M ou MeOH metanol RMN Ressonância Magnética Nuclear Pd-C Catalisador de Paládio sobre Carbono RP HPLC Cromatografia Líquida de Alta Pressão de Fase Inversa T.A. ou t.a. = Temperatura ambiente TEA tTrietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em Camada Fina
Quando os compostos, de acordo com esta invenção, têm, pelo menos, um centro quiral, estes podem existir de modo adequado 27 como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, estes podem existir adicionalmente como diastereómeros. Entender-se-á que tais isómeros e suas misturas estão icluidos no âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tal, pretende-se que sejam incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com a água (i. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns e, também, se pretende que tais solvatos sejam incluídos no âmbito desta invenção.
Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Outros sais podem, contudo, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem os sais de adição de ácidos que podem, por exemplo, ser preparados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos da invenção possuem uma unidade ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metais alcalinos, e. g., sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, e. g., sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, e. g., sais de amónio quaternário. Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: 28 acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Os ácidos e bases representativos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(IS)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentíssico, ácido gluco-heptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 29 (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotinico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico e ácido undecilénico; e bases, incluindo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazole, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 1.
Esquema 1 30
Em conformidade, um composto de fórmula (X) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com sulfamida, um composto conhecido, de um modo preferido em que a sulfamida está presente numa quantidade na gama de cerca de 2 a cerca de 5 equivalentes, num solvente orgânico, tais como THF, dioxano e semelhantes, de um modo preferido, a uma temperatura elevada na gama de cerca de 50 °C a cerca de 100 °C, de um modo mais preferido, a cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto de fórmula (la) correspondente.
Alternativamente, um composto de fórmula (X) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um composto de fórmula (XI) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tais como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico, tais como DMF, DMSO e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (I) correspondente.
Os compostos de fórmula (X) em que
é
podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 2. 31 (η\·
(XII)
Ο (XIII) Ο (alquilo inferior) (RV-*
(Xa)
Esquema 2
Em conformidade, um composto de fórmula (XII) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por método conhecido (por exemplo, como descrito no Esquema 3 acima) é feito reagir com NH4OH, um composto conhecido, opcionalmente num solvente orgânico, tal como acetonitrilo, e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (XIII) correspondente. 0 composto de fórmula (XIII) é feito reagir com um agente de redução adequadamente seleccionado, tal como LAH, e semelhantes, e semelhantes, num solvente orgânico, tais como THF, éter dietílico e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (Xa) correspondente.
Os compostos de fórmula (X) em que
é seleccionado de
podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 3. 32
NHj> (Xb)
Esquema 3
Em conformidade, um composto de fórmula (XIV) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com nh4OH, na presença de um agente de acoplamento, tal como DCC, e semelhantes, opcionalmente num solvente orgânico, tal como acetonitrilo, e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (XV) correspondente. 0 composto de fórmula (XV) é feito reagir com um agente de redução adequadamente seleccionado, tal como LAH, e semelhantes, num solvente orgânico, tais como THF, éter dietílico, e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (Xb) correspondente.
Os compostos de fórmula (X) em que
é seleccionado dedede 33
rV (RVt e em que a é 2, podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 4.
(Xc)
Esquema 4
Em conformidade, um composto de fórmula (XVI) adequadamente substituído em que J1 é um grupo de saída adequado, tais como Br, Cl, I, tosilo, mesilo, triflilo, e semelhantes, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo, por activação do composto correspondente em que J1 é OH), é feito reagir com um cianeto, tais como cianeto de potássio, cianeto de sódio, e semelhantes, num solvente orgânico, tais como DMSO, DMF, THF, e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (XVII) correspondente. 0 composto de fórmula (XVII) é reduzido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, fazendo reagir com um agente de redução adequado, tais como LAH, borano, e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (Xc) correspondente. 34
Os compostos de fórmula (X) em que
é seleccionado
de ^ e em que a é 1, podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 5.
(XVIII) (XIX)
Esquema 5
Em conformidade, um composto de fórmula (XVIII) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos é activado, de acordo com um método conhecido, para produzir o composto de fórmula (XIX) correspondente, em que J2 é um grupo de saida adequado, tais como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato e semelhantes. 35 0 composto de fórmula (XIX) é feito reagir com um sal de ftalimida, tais como potássio ftalimida, ftalimida de sódio, e semelhantes, num solvente orgânico, tais como DMF, DMSO, acetonitrilo, e semelhantes, de um modo preferido, a uma temperatura elevada na gama desde 50 °C a cerca de 200 °C, de um modo mais preferido, a cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto de fórmula (XX) correspondente. O composto de fórmula (XX) é feito reagir com N2H4, um composto conhecido, num solvente orgânico, tais como etanol, metanol, e semelhantes, de um modo preferido, a uma temperatura elevada na gama de cerca desde 50 °C a cerca de 100 °C, de um modo mais preferido, a cerca da temperatura de refluxo, e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (Xd) correspondente.
Um especialista na arte reconhecerá que os compostos de
de
36 .0, .0 ou
podem ser analogamente preparados segundo métodos conhecidos ou, por exemplo, de acordo com os processos delineados nos Esquemas 2 a 5 acima, seleccionando e substituindo os materiais de partida benzo-fundidos pelos compostos fundidos com naftilo correspondentes.
Um especialista na técnica reconhecerá ainda que quando é desejado um único enantiómero (ou uma mistura de enantiómeros em que um enantiómero está enriquecido) de um composto de fórmula (X), pode aplicar-se os processos acima descritos nos Esquemas 1 a 5 substituindo o material de partida apropriado pelo enantiómero correspondente isolado (ou mistura de enantiómeros em que um enantiómero está enriquecido).
Um especialista na técnica reconhecerá que quando um passo reaccional da presente invenção pode ser realizado numa variedade de solventes ou sistemas solventes, o referido passo reaccional também pode ser realizado numa mistura dos solventes ou sistemas solventes apropriados.
Quando os processos de preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisómeros, 37 estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecifica ou por resolução. Por exemplo, os compostos podem ser resolvidos nos seus enantiómeros componentes por técnicas correntes, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguida de cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos por formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguida de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos de preparação dos compostos da presente invenção pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em quaisquer das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de protecção convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser removidos numa etapa subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica. São aqui divulgadas composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos como o ingrediente activo podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou compostos com um veículo farmacêutico 38 de acordo com técnicas de combinação farmacêutica convencionais. O veiculo pode tomar uma diversidade de formas dependendo da via de administração desejada (e. g., oral, parentérica). Assim, para preparações liquidas orais, tais como suspensões, elixires e soluções, os veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, aromatizantes, conservantes, estabilizantes, corantes e semelhantes; para preparações sólidas orais, tais como pós, cápsulas e comprimidos, os veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes. As preparações sólidas orais também podem ser revestidas com substâncias, tal como açúcares, ou ser revestidas entericamente de modo a modular o sítio de absorção principal. Para administração parentérica, o veículo consistirá geralmente de água estéril e podem ser adicionados outros ingredientes para aumentar a solubilidade ou conservação. Também podem ser preparadas suspensões ou soluções injectáveis utilizando veículos aquosos com aditivos apropriados.
Para preparar as composições farmacêuticas desta divulgação, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente activo são misturados intimamente com um veículo farmacêutico segundo técnicas de combinação farmacêutica convencionais, veículo esse que pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, e. g., oral ou parentérica, tal como intramuscular. Ao preparar as composições na forma de dosagem oral pode ser utilizado qualquer meio farmacêutico habitual. Assim, para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, os veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, aromatizantes, conservantes, corantes; para preparações sólidas orais, tais 39 como, por exemplo, pós, cápsulas, comprimidos ovais revestidos, comprimidos revestidos com gelatina e comprimidos, os veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso, são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entericamente por técnicas correntes. Para formulações parentéricas, o veículo compreenderá geralmente água estéril, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para efeitos, tais como para ajudar à solubilidade ou para conservação. Também podem ser preparadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser utilizados veículos líquidos, agentes de suspensão e semelhantes apropriados. Aqui, as composições farmacêuticas conterão, por unidade de dosagem, e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, colher de chá, uma quantidade de ingrediente activo necessária para administrar uma dose eficaz como descrita acima. Aqui, as composições farmacêuticas conterão, por unidade de dosagem unitária, e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colher de chá, desde cerca de 0, 1-1000 mg e podem ser administradas a uma dosagem desde cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, de um modo preferido, desde cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, de um modo mais preferido, desde cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,5-10,0 mg/kg/dia, de um modo muito preferido, desde cerca de 1,0 a 5,0 mg/kg/dia, ou qualquer gama entre aquelas. No entanto, as dosagens podem ser modificadas dependendo dos requisitos dos doentes, da gravidade do estado a ser tratado e do composto a ser utilizado. Pode 40 empregar-se a utilização de administração diária ou dosagem pós-periódica.
De um modo preferido, estas composições estão em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, granulados, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, aerossoles calibrados ou formulações líquidas para sprays, gotas, ampolas, dispositivos auto-injectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para proporcionar um preparação de depósito para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas, tal como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, e. g. ingredientes convencionais para obtenção de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e. g., água, para preparar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando se refere estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende dizer-se que o ingrediente activo está dispersado uniformemente ao longo da composição pelo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo desde 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente activo da presente 41 invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou formulados de outro modo para proporcionar uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um componente de dosagem externo, estando o último na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem estar separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou a sua libertação seja retardada. Pode utilizar-se uma variedade de materiais para tais camadas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um número de ácidos poliméricos com materiais, tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanta, goma-arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina. 0 tratamento da depressão, descrito na presente descrição, também pode ser realizado utilizando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer dos compostos como aqui definidos e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica 42 pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de um modo preferido, cerca de 50 a 500 mg do composto, e pode ser transformada em qualquer forma adequada para o modo de administração seleccionado. Os veiculos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, comprimidos ovais revestidos, cápsulas (cada incluindo formulações de libertação imediata, libertação programada e libertação prolongada), granulados e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para administração parentérica incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados ou via adesivos transdérmicos bem conhecidos dos técnicos médios na matéria. Ao ser administrado na forma de um sistema de administração transdérmico, a administração da dosagem será, evidentemente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente farmacológico activo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tais como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, também 43 podem ser incorporados na mistura aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e corantes adequados. Os aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma-arábica, tragacanta ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio. Os desintegrantes incluem amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantana.
As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão adequadamente aromatizados, tais como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanta, goma-arábica, metilcelulose e semelhantes. Para administração parentérica são desejáveis suspensões e soluções estéreis. Preparações isotónicas que contêm geralmente conservantes adequados são utilizadas quando é desejada administração intravenosa.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições precedentes e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que seja necessário efectuar o tratamento da depressão. A dosagem diária dos produtos pode variar sobre uma gama ampla de 0,01 a 200 mg/kg por adulto humano por dia ou qualquer gama dentro daquela. Para administração oral, as composições são de um modo preferido proporcionadas na forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50, 0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligrama do ingrediente activo para ajuste sintomático da dosagem ao doente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida a um nível de dosagem desde cerca de 0,01 mg/kg a 44 cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia. De um modo preferido, a gama é desde cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso corporal por dia, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de um modo mais preferido, desde cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.
As dosagens óptimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos especialistas na técnica e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a potência da preparação, o modo de administração e o avanço do estado patológico. Além disso, factores associados ao doente particular a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta do doente e altura de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.
Um especialista na técnica reconhecerá que ensaios in vivo e in vitro utilizando modelos celulares e/ou animais adequados, conhecidos e geralmente aceites são preditivos da aptidão de um composto de ensaio para tratar ou prevenir um dado distúrbio.
Um especialista na técnica reconhecerá ainda que podem ser completados ensaios clínicos humanos incluindo ensaios primeiro em humanos, de gama de dose e eficácia, em doentes saudáveis e/ou naqueles que sofrem de um dado distúrbio, de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica.
Os Exemplos seguintes são descritos para ajudar à compreensão da invenção. 45
Exemplo 1 ((3,4-Di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil) sulfamida (Composto Ng 3)
O
II HN—S—NHs
II O
Catecol (5,09 g, 46,2 mmol) e carbonato de potássio foram combinados em acetonitrilo e aquecidos a refluxo, durante uma hora. Foi adicionado 2-clorometil-3-cloro-l-propeno (5,78 g, 46,2 mmol) e a reacção continuou, a refluxo, durante 24 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter dietílico (3 x) . A solução orgânica combinada foi seca sobre MgS04 e concentrada. A cromatografia (2% de éter etílico em hexano) produziu 3-metileno-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina como um óleo incolor. MS (ESI): 163,2 (M+H+) RMN de (300 MHz, CDC13), δ: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H) . 3-Metileno-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmol) foi dissolvida em THF seco (100 mL) . Foi adicionado borano-THF (1,0 M em THF, 10,3 mL) a 0 °C. A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Foi adicionado ácido aminossulfónico (6,97 g, 61,6 mmol). A reacção foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. A reacção foi 46 arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) . A solução foi extraida com acetato de etilo (3 x 100 mL) . A solução orgânica combinada foi seca sobre MgS04. A solução foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatograf ia (2% a 8% de metanol em diclorometano) para produzir ((3,4-di-hidro-2H- benzo[b] [1,4]dioxepin-3-il)metil)amina na forma de um óleo incolor. MS (ESI): 180,1 (M+H+) RMN de (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (largo, 2H), 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz, 1H) , 2,30 (m, 1H) . ((3,4-Di-hidro-2H-benzo[b] [1, 4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmol) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmol) foram combinadas em dioxano seco (60 mL) e aquecidas a refluxo, de um dia para o outro. Foi adicionado clorofórmio e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatograf ia (2% a 8% de acetona em diclorometano) para produzir o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. 258,8 (M+H+) RMN de XH (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 6,71 (largo, 1 h), 6,59 (largo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H). 47
Exemplo 2 N-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Ng 1)
2,3-Di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racémica
(4,4 g, 26 mmol) e sulfamida (5,1 g, 53 mmol) foram combinadas em 1,4-dioxano (100 mL) e aquecidas a refluxo, durante 2 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi filtrada e rejeitada uma pequena quantidade de sólido. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash (DCM:Metanol-10:1) para produzir um sólido branco. O sólido foi recristalizado de DCM para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco, pf: 97,5-98,5 °C
Análise Elementar:
Anal Cale: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Anal Encontrado: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15 RMN de (DMSO d6) δ 6,85 (m, 4H), 6 ,68 (s 1, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9 , 11,4 Hz, 1H), 3,; 20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) . 48
Exemplo 3 (Benzo[1,3]dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Composto Ng 2)
Catecol (10,26 g, 93,2 mmol), metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 40,3 g, 186 mmol) e dicloroacetato de metilo (13,3 g, 93,2 mmol) foram combinados em metanol seco (100 mL). A solução foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado e, em seguida, reduzida em volume sob vácuo até cerca de 50 mL. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca com MgS04, concentrada até um sólido castanho e cromatografada (2% de acetato de etilo em hexano) para produzir o éster metílico do ácido benzo[1,3]dioxole-2-carboxílico como um óleo incolor. MS (ESI) : 195,10 (M+H+) . RMN de XH (300 MHz, CDC13), δ: 6,89 (largo, 4H), 6,29 (s, 1 h), 4,34 (q, J= 7 Hz, 2H) , 1,33 (t, J= 1 Hz, 3H) .
Ao éster metílico de ácido benzo[1,3]dioxole-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmol) foi adicionado hidróxido de amónio (29% em água, 10 mL) e uma quantidade suficiente de acetonitrilo para tornar a mistura homogénea (~5 mL). A solução foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada água destilada. A amida de ácido benzo[1,3]dioxole-2- 49 carboxílico precipitou como um sólido branco e foi recolhida por filtração e utilizada sem mais purificação. MS (ESI) : 160, 00 (M+H+) RMN de *H (300 MHz, DMSO), δ: 7,99 (s, largo, 1H), 7,72 (s, largo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H) , 6,30 (s, 1H). A amida do ácido benzo[1,3]dioxole-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (THF, 100 mL). Foi lentamente adicionado hidreto de alumínio e lítio (LAH, 1 M em THF, 39,5 mL, 39,5 mmol) à solução, à temperatura ambiente. A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Foi adicionada água destilada para destruir o excesso de lah. Foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) e a solução foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre MgS04. O solvente foi evaporado para produzir C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina como um óleo incolor. MS (ESI): 152,1 (M+H+) RMN de XH (300 MHz, CDC13) , δ: 6,87 (m, 4H) , 6,09 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,13 (d, J= 4 Hz, 2H) C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmol) e sulfamida (3,74 g, 38,9 mmol) foram combinadas em dioxano seco (50 mL) e a solução foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. A reacção foi concentrada e o resíduo foi cromatografado (2% a 10% de acetona em diclorometano), para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco. 50 MS (ESI): 230,0 (M+H+) RMN de XH (300 MHz, CDC13) , δ: 6,87 (m, 4H) , 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,79 (largo, 1H), 4,62 (largo, 1H), 3,64 (d, J = 4
Hz, 2H).
Exemplo 4 (2S)-(-)-N-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Na 4)
Catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) foram agitados em DMF (250 mL) e foi adicionado tosilato de (2R)-glicidilo (22,8 g, 0,10 mol) e a reacção foi agitada, a 6 0 °C, durante 24 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água gelada (1 L) e extraída com éter dietílico (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, uma vez com água, uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporada in vácuo, para produzir um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM:Metanol-50:1) para produzir ((2S)-2, 3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol, como um sólido. O sólido (13,3 g, 68 mmol) foi dissolvido em piridina (85 mL), arrefecido até 0 °C, foi adicionado cloreto de 51 p-toluenossulfonilo (13,0 g, 68 mmol) e a mistura reaccional agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. A reacção foi diluída com éter dietílico (1 L) e HC1 1 N (1,2 L) . A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com HC1 1 N (500 mL), 4 vezes com água (150 mL), uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna flash (hept:EA-2:1) para produzir o éster de (2S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo do ácido tolueno-4-sulfónico como um sólido branco. O sólido branco foi combinado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmol) em DMF (250 mL) e aquecido a refluxo, durante 1 h, arrefecido até à temperatura ambiente e vertido para água agitada vigorosamente (1,5 L) e agitado durante 30 min. O sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e, novamente, água e deixado secar ao ar para produzir uma (2 S)-2-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindole- 1,3-diona como sólido branco pulverulento. 0 sólido branco pulverulento foi combinado com hidrazina (2,75 g, 86 mmol) em EtOH (225 mL) e aquecido a refluxo, durante 2 h, arrefecido até à temperatura ambiente e foi adicionado HC1 IN até pH 1,0 e agitado durante 15 min. O sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido rejeitado) e o filtrado foi evaporado in vacuo até um sólido, o qual foi partilhado entre éter dietílico e NaOH aquoso diluído. A solução de éter dietílico foi seca (Na2S04) e evaporada in vacuo para produzir um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM:MeOH-10:1) para produzir um óleo. Uma porção do óleo (4,82 g, 29 mmol) em 2-propanol (250 mL), foi tratada com HC1 1 N (30 mL) e aquecida em banho de 52 vapor até à homogeneidade e, depois, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura foi arrefecida em gelo, durante 2 h. Um sólido em palhetas brancas (o sal de HC1 correspondente da (2 S)-C-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- il)metilamina) foi separado por filtração e, em seguida, novamente recristalizado de 2-propanol para produzir um sólido branco.
[a]D = -69,6 (c = 1,06, EtOH) O sólido branco foi partilhado entre DCM e NaOH diluído, e o DCM foi seco (NaSCg) e evaporado in vácuo, para dar (2S)-C-(2,3-Di-hidro-benzo[1, 4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo.
[a] D = -57,8 (c = 1,40, CHC13) O óleo (2,1 g, 12,7 mmol) e sulfamida (2,44 g, 25,4 mmol) foram submetidos a refluxo em dioxano (75 mL) durante 2 h e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM:MeOH 10:1) para produzir um sólido branco, que foi recristalizado de DCM para produzir o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco. pf 102- 103 °C. [a] D = -45, , i 0 (c = : 1,05, M) r RMN de 'H (DMSOd6) δ 6,86 ( m, 4H) , 6,81 (S 1, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3, 97 (dd, J = : 6,9, 11 ,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H) , 3 ,10 (dd, J = 6,9, 13 , 7 Hz , 1H) 53
Análise Elementar:
Anal Cale: c, 44,25; H, 4, 95; N, 11,47; s, 13,13 Anal Encontrado: c, 44,20; H, 4, 69; N, 11,40; S, 13, 22
Exemplo 5 N-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-Ν',N'-dimetilsulfamida (Composto Ng 6)
2,3-Di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racémica (8,25 g, 5,0 mmol) e trietilamina (1,52 g, 15 mmol) foram combinadas em DMF (10 mL) e arrefecidas num banho de gelo enquanto era adicionado cloreto de dimetilsulfamoílo (1,44 g, 10 mmol). A mistura reaccional foi, então, agitada durante 3 h com arrefecimento continuo. A mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e água, e a solução de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCh) e evaporada in vacuo, para produzir um óleo. O óleo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash (acetato de etilo:heptano-l:1) para produzir um sólido branco, que foi recristalizado (acetato de etilo/Hexano) para produzir o composto em epígrafe como um produto sólido em flocos.
pf 76-78 °C 54 MS 273 (MH+)
Análise Elementar:
Anal Cale: c, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; s, 11,78 Anal Encontrado: c, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; s, 11,90 RMN de (CDC13) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (m 1, 1 Η, NH) , 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11, 4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).
Exemplo 6 N-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Composto Ng 7)
2,3-Di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racémica (825 mg, 5 mmol) foi dissolvida em formato de etilo (15 mL), aquecida a refluxo, durante 30 min e evaporada in vacuo para dar N-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-formamida como um óleo. O óleo em éter dietilico (25 mL) foi tratado com LAH 1 M em THF (9,0 mL, 9,0 mmol), a 0 °C, e agitado durante 5 h à temperatura ambiente. A reacção foi arrefecida num banho de gelo e desactivada com água (0,50 mL), seguida de NaOH 3 N (0,50 mL) e água (0,50 mL) . A mistura foi, então, agitada, à temperatura 55 ambiente, durante 1 h. 0 sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado in vacuo para produzir um residuo que foi partilhado entre HC1 1 N e éter dietílico. A fase aquosa foi basifiçada com NaOH 1 N e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada in vacuo, para produzir (2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina como um óleo. MS 180 (MH+) RMN de XH (CDC13) δ 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) O óleo (380 mg, 2,1 mmol) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmol) foram combinados em dioxano (15 mL), aquecidos a refluxo, durante 1,5 h e evaporados in vacuo, para produzir um resíduo em bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (acetato de etilo/heptano 1:1) e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/Hexano para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco.
pf 97-98 °C MS 25 7 (M_1)
Análise Elementar:
Anal Cale: c, 46, 50; H, 5 , 46 ; N , 10, 85; S, 12, 41 Anal Encontrado: c, 46, 48; H, 5 ,65; N , 10, 90; S, 12, 07 RMN de XH 1 (CDC13: ) δ 6, 86 (m, 4H), . 4,52 (s 1, 2H) j , 4, 46 (m, 1H) , 4,29 (dd, J = 2,3, 11 ,5 Hz, 1H), 4, 05 (dd, J = = 6,5, 11, 5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = = 6,7, 14, 9 Hz, 1H), 3, 40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz , 1H), , 2,99 (s , 3H) . 56
Exemplo 7 (2S)-(-)-N-(6-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Ns 8)
4-Clorocatecol foi feito reagir seguindo o processo delineado no Exemplo 4 acima, para produzir uma mistura de (2 S)-C-(7-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2 S)-C-(6-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina (proporção ca. 3:1 de isómeros 6-cloro:7-cloro por RP HPLC). A mistura foi dissolvida em 2-propanol (100 mL) e foi adicionado HC1 1 N em éter dietílico até ser atingido pH = 1,0. O sal de cloridrato que precipitou, foi filtrado (2,65 g) e recristalizado de metanol/IPA para produzir cristais brancos. Os cristais brancos foram partilhados entre DCM e NaOH diluído. O DCM foi seco e evaporado in vacuo, para dar (2S)-C-(6-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina purificada sob a forma de um óleo.
[a] D = -67,8 (c = 1,51, CHC13) O óleo (7,75 mmol) e sulfamida (1,50 g, 15,5 mmol) foram combinados em dioxano (50 mL) e aquecidos a refluxo, durante 2,0 h, arrefecidos até à temperatura ambiente e evaporados in vacuo, para produzir um sólido. O produto foi purificado através 57 de coluna flash utilizando DCM/metanol 20:1 para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco. MS 277 (M_1) [a] d = -59,9° (c = 1,11, M) RMN de XH (CDC13) δ 6, 90 (d, J = = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 4, 76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H) , 4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,4 11, 5 Hz, 1H), 4,05 (dd , J = 7,1, 11, 5 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H)
Análise Elementar:
Anal Cale: c, 38,78; H, 3,98; N, 10,05 Anal Encontrado: c, 38,80; H, 3,67; N, 9,99. Os filtrados do sal cloridrato de (2 S) -C-(6-Cloro-2,3-di hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)metilamina cristalizado preparado acima foram recuperados (ca. 1:1 de isómeros 6-cloro:7-cloro) e evaporados in vacuo, para produzir um sólido, o qual foi partilhado entre DCM (200 mL) e NaOH diluído (0,5 M, 50 mL) . A solução de DCM foi lavada uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo, para dar um óleo, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, (10-50% de ACN com 0,16% de TFA em água com TFA a 0,20%) para produzir (2 S)-C-(7-Cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um resíduo. O resíduo foi combinado com sulfamida (0,90 g, 9,4 mmol) em dioxano (25 mL) e aquecido a refluxo, durante 2,5 h, arrefecido até à temperatura ambiente e evaporado in vacuo, para dar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna flash, utilizando DCM/metanol-10:1, para produzir (2S)-(-)-N-(7-Cloro- 58 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco. MS 277 (M x) RMN de XH (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J= 2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H).
Exemplo 8
Croman-2-ilmetilsulfamida (Composto 10)
Ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmol) e HOBT (3,86 g, 25 mmol) foram combinados em D CM (40 mL) e DMF (10 mL) . Foi adicionada dimetilaminopropiletilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmol), à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min. Foi adicionado hidróxido de amónio (2,26 mL, 33,4 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e o pH da mistura foi ajustado até cerca de pH = 3,0 com HC1 1 N. O DCM foi separado e a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A fase de DCM combinada (Na2SC>4) foi seca e evaporada in vacuo, para produzir um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo) para produzir um óleo. 59 0 óleo (5,35 g, 30 mmol) em THF (90 mL) foi agitado enquanto era adicionado LAH 1 M em THF (36 mL, 36 mmol) e a mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. A reacção foi desactivada com água, agitada durante 2 horas, a solução decantada, seca (Na2S04) e evaporada in vacuo, para produzir C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa. A amina oleosa (1,63 g, 10 mmol) e sulfamida (1,92 g, 20 mmol) foram combinadas em dioxano (50 mL) e levadas a refluxo, durante 2 h. A solução foi arrefecida e evaporada in vacuo, para produzir um óleo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:Metanol 10:1) para produzir um sólido branco. O sólido foi recristalizado de acetato de etilo/hexano para produzir croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco.
pf 100-101 °C MS 241 (M_1)
Análise Elementar:
Anal Cale: c, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; s, 13, 23 Anal Encontrado: c, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; s, 13,33. 60
Exemplo 9 2-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (Composto Ns 16)
Foi adicionado cianeto de potássio (2,05 g, 31,5 mmol) a 2-bromometil-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmol) em DMSO (90 mL) e agitado, à temperatura ambiente, durante 20 h. A mistura reaccional foi, então, diluída com água (250 mL) e extraída duas vezes com éter dietílico. O éter dietílico foi lavado com água, depois, lavado duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (Na2SC>4) e evaporado in vacuo para produzir 2-cianometil-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco. RMN de XH (CDC13) δ 6,89 (m, 4H), 4,50 1 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11, 5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6, 2,11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H) A 2-cianometil-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina) foi dissolvida em THF (50 mL) e foi adicionado BH3 1 M em THF (80 mL, 80 mmol) e a mistura reaccional aquecida a refluxo, durante 5 h, depois agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Com arrefecimento em banho de gelo, foi adicionado HC1 2 N até ser atingido pH = 1,0. A mistura reaccional foi então agitada durante 1 h, à temperatura ambiente e evaporada in vacuo, para produzir um óleo. O óleo foi dividido entre NaOH 3 N e éter 61 dietílico e a solução de éter dietílico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e evaporada in vácuo, para produzir 2-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina em bruto. MS (M+H)+ 180. A 2-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina em bruto em dioxano (100 mL) foi combinada com sulfamida (3,0 g, 31 mmol) e aquecida a refluxo, durante 2 h. A solução foi arrefecida e evaporada in vacuo para produzir um sólido cor de laranja, que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH-10:1), para produzir um sólido branco. O sólido foi recristalizado de DCM para produzir o composto em epígrafe como um sólido. MS (M-l) 257
Pf 101-103 °C (corr) 2H) , J = RMN de XH (CDC13) : δ 6,86 (m, 4H) r 4, 70 (m, 1H), 4,52 4,30 (m, 2H), 3, 94 (dd, J = 7,4, 1 1,3 Hz, 1H), 3,43 ( ,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,1 5, 12, 9 , 2H) . Análise Elementar : Medido: C, 46,48 ; h, 5, 60 ; N, 10,81; S, 12, 41 Calculado: C, 46,50 ; h, 5, 46 ; N, 10,85; S, 12, 41 62
Exemplo 10 (2S)- (-)-N-(6,7-Dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Ng 29)
4,5-Diclorocatecol (8,6 g, 48 mmol) e carbonato de potássio (6,64 g, 48 mmol) foram agitados em DMF (200 mL). Foi adicionado tosilato de (2R)-glicidilo (9,12 g, 40 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, diluida com água gelada (600 mL) e extraída com éter dietilico (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada in vacuo, para dar um óleo viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo [1, 4] dioxina)metanol. O óleo de (2S)-2-(6, 7-dicloro-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxina)metanol (6,4 g, 27 mmol) foi dissolvido em piridina (50 mL), arrefecida até 0 °c. Em seguida, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonilo (5,2 g, 27 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluida com éter dietilico e HC1 1 N (750 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HC1 1 N (250 mL), uma vez com água (150 mL), duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada in vacuo, para produzir um sólido amarelo claro de 63 éster de (2S)-6, 7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetilo do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (CDC13) : δ 7,79 (d, J = cn 00 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4, 37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H) , 2,47 (S , 3H) . 0 éster de (2S)-6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetilo do ácido tolueno-4-sulfónico (8,0 g, 20,5 mmol) foi combinado com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmol) em DMF (75 mL) e aquecido a refluxo, durante 1 h, arrefecido até à temperatura ambiente e vertido para água agitada vigorosamente (0,5 L) e, em seguida, agitado 30 min. O sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e novamente com água e, em seguida, deixado secar ao ar, para produzir (2 S)-2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-isoindole-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido pulverulento branco. O sólido pulverulento branco foi combinado com hidrazina (1,06 g, 33 mmol) em EtOH (80 mL) e aquecido a refluxo, durante 2 h, depois arrefecido até à temperatura ambiente. Foi adicionado HC1 1 N para ajustar o pH da mistura reaccional até pH 1,0 e a mistura reaccional foi, então, agitada durante 15 min. O sólido branco foi filtrado e lavado com etanol fresco (sólido rejeitado) e o filtrado foi evaporado in vácuo, até um sólido, o qual foi partilhado entre éter dietilico e NaOH aquoso diluido. A solução de éter dietilico foi seca (Na2S04) e evaporada in vacuo, para produzir um óleo viscoso de (2 S)-2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina). 64 RMN de XH (CDC13) : δ 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd J = J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 5,5 Hz, 2H) (m, 1H), 4,0 (m, lH) , 2,97 (d
Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmol) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmol) foram aquecidos a refluxo em dioxano (100 mL), durante 2 h e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM:MeOH 20:1) para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco, o qual foi recristalizado de acetato de etilo/hexano para produzir o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco. MS [M-H]“ 311,0 pf 119-121 °C.
[a] D = -53, 4 0 (c = 1,17, M) , 1H), 6,91 (s 1, = 6,5, 11,5 Hz, RMN de XH (DMSOd6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,68 (s 1, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J 1H), 3,15 (m, 2H)
Análise Elementar:
Medido: c, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; s, 10,24 Calculado: c, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; s, 10,35 65
Exemplo 11 (2S) - (-) -N-(7-Amino-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Ng 36)
(2S)—(—)-N-(2,3-Di-hidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmol) foi preparada de
4-nitrocatecol de acordo com o processo descrito no Exemplo 4. A (2 S)-(-)-N-(2,3-Di-hidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida foi, então, combinada com Pd a 10%/C em metanol (120 mL) e agitada sob atmosfera de hidrogénio (39 psi) à temperatura ambiente, durante 3 h. Os sólidos foram filtrados e lavados com 10% M em DCM e o filtrado foi evaporado in vacuo, para produzir o produto bruto. O produto em bruto foi dissolvido em HC1 0,2 N (25 mL), congelado e liofilizado para dar o composto em epigrafe como um sólido em palhetas brancas, como o sal cloridrato correspondente. MS (M+H)+ 260 RMN de (DMSO d6) : δ 10,2 (s 1, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H) 66
Exemplo 12 (2S)-(-)-N-(7-Metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Ng 19) H3C.
N
ÍSJ \^nh2Λ,H 0 o 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 4 acima, começando com 4-metilcatecol, para produzir um sólido branco, o qual foi recristalizado de acetato de etilo/hexano para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco. MS [M-H]" 257 RMN de (CDC13) : δ 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (s 1, 1H), 4,40 (m, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). 46,50; H, 5,46; N, 10,85; s, 12, 41 46,65; H, 5, 60; N, 10,84; s, 12,61.
Análise Elementar Calculado: C,
Encontrado: C, 67
Exemplo 13
Ensaio In Vivo com Ratinhos db/db Diabéticos
Os ratinhos db/db são conhecidos na técnica como sendo susceptíveis a diabetes de Tipo II (Sharma K, McCue P, Dunn SR. Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Jun, 2 84(6) :F1138-44). Os ratinhos db/db também são conhecidos na técnica como sendo um modelo útil para dislipidemia.
Ratinhos db/db fêmeas (C5 7BL/6 J-Lepdb/db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, EUA) foram recebidos com 8 semanas de idade e alojados individualmente e alimentados com dieta de ração normal. Foi colhido sangue por punção na cauda e a glucose foi monitorizada com um glucómetro (OneTouch Basic, Lifescan, Newtown, PA). Às 10 semanas de idade os ratinhos foram distribuídos aleatoriamente por grupos de tratamento com base nos valores de glucose (primeiro critério, média de 250 mg/dL) e peso corporal (segundo critério, média de 37 grama). Os ratinhos foram administrados por sonda esofágica oral uma vez ao dia (0,2 mL às 1500-1700 horas) com o controlo de veículo (metilcelulose a 0,5%, pH 7,4) e veículo contendo o composto de ensaio (A300 mg/kg) . No dia 11, os ratinhos foram mantidos em jejum durante 4 h durante o ciclo de luz (o alimento foi retirado das 0600-1000 horas) e os niveis de glucose no sangue foram medidos através de punção na cauda com um glucómetro às 1000 horas. Os ratinhos foram em seguida anestesiados com pentobarbital de sódio (1 mL/kg, i.p., SleepAway, Fort Dodge, Iowa) e foi retirado sangue por meio de punção cardíaca e recolhido em tubos heparinizados. 68 0 tecido adiposo branco (WAT) (gordura retroperitoneal) e musculoesquelético (músculos gastrocnémios e solhar) foram dissecados e pesados. Foram obtidas amostras de plasma por centrifugação a 2000 g durante 15 minutos a 4 °C e submetidas a medições de insulina, colesterol HDL e triglicéridos.
Os dados mostrados abaixo são expressos como a média e o erro padrão calculado utilizando 9-10 ratinhos por grupo de tratamento. Foram utilizados Testes t de Student bilaterais, para análise estatística. Todos os estudos animais obedeciam aos princípios de orientação do Comité Institucional de Cuidados e Utilização de Animais. O Composto N° 8 foi avaliado de acordo com o processo descrito acima. Os níveis de glucose no sangue de ratinhos db/db fêmeas eram de 255 + 15 mg/dL aos 5 dias antes das experiências. No final da experiência, os níveis de glucose no sangue de ratos de controlo com veículo estavam aumentados 166% (420 ± 22 mg/dL). Os níveis de glucose no sangue em ratinhos db/db foram significativamente inferiores com tratamentos com o Composto N° 8 em comparação com os ratinhos tratados com veículo. Os níveis de insulina em animais tratados com Composto N° 8 versus animais tratados com veículo não eram estatisticamente diferentes.
Os ratinhos tratados com o Composto N° 8 exibiram maior massa de musculoesquelético versus animais tratados com veículo. Adicionalmente, não se observou qualquer redução significativa da massa gorda para os animais tratados com Composto N° 8. Os ratinhos de Composto N° 8 também mostraram um decréscimo significativo na proporção de gordura relativamente à massa 69 magra (veículo: 27,9 ± 1,4 vs. Composto N° 8: 23,4 ± 0,9, p<0,01) .
Adicionalmente, os níveis de colesterol HDL no plasma de ratinhos db/db tratados com Composto N° 8 foram superiores, em comparação com ratinhos tratados com veículo, enquanto os níveis de triglicéridos no sangue em ratinhos db/db tratados com Composto N° 8 foram mais baixos, em comparação com ratinhos tratados com veículo.
Um resumo dos dados para ratinhos tratados com veículo e Composto N° 8 medindo os níveis de glucose no sangue, gordura retroperitoneal, massa de musculoesquelético, triglicéridos e colesterol HDL é como apresentado no Quadro 4, abaixo.
Quadro 4: Resultados In Vivo para Ratinhos db/db Diabéticos
Glucose no Sangue (mg/dL) Peso de Gordura Retroperitoneal (g) Peso de Músculo esquelético (g) Veículo 420 ± 21,9 1,47 ± 0,05 0,136 ± 0,01 Composto N° 8 210 ± 27 p<0,001 1,31 ± 0,07 0,154 ± 0,00 p<0,05 Triglicéridos (mg/dL) Colesterol HDL (mg/dL) Veículo 161 ± 57 45,5 ± 4,1 Composto N° 8 98 ± 41 p<0,01 55,9 ± 3,7 p<0,001
Assim, os dados mostram que o Composto 8 foi eficaz em (a) baixar os níveis de glucose no sangue, (b) baixar os triglicéridos e (c) aumentar os níveis de colesterol HDL. Além disso, os animais tratados com o Composto 8 tinha mais massa muscular do que os tratados com veículo, o que sugere que o 70
Composto N° 8 pode preservar a massa muscular, i. e. evitar a caquexia diabética.
Exemplo 14
Ensaio com Ratinhos db/db Fêmeas 0 Composto N° 8 foi suspenso em Methocel a 0,5% utilizando um homogeneizador manual para reduzir o tamanho de partícula e uma barra de agitação magnética e uma placa de agitação para manter as partículas homogeneamente suspensa ao longo de todo o período de administração. Foi utilizada hidroxipropilmetilcelulose (Methocel) a 0,5% como veículo/controlo. O Composto N° 8 foi testado nos modelos diabéticos de ratinho e de rato.
Foram utilizados ratinhos db/db diabéticos fêmeas com hiperglicemia (concentrações de glucose no sangue com uma média de 250 mg/dL) para estudos do efeito de diminuição da glucose. Os pesos corporais médios dos ratinhos db/db foram de 37 grama. Os ratinhos db/db são susceptíveis a diabetes de Tipo 2. Ratinhos db/db fêmeas (C57BL/6 J-Lepdb/db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, EUA) com 8 semanas de idade foram alijados em grupo, dois por gaiola e alimentados com dieta de ração normal (dieta para roedores de laboratório 5001). Todos os ratinhos foram mantidos em quarentena durante um período de uma semana antes da transferência para a sala de processo animal. Uma gota de sangue (cerca de 2 microlitros) foi colhida por punção na cauda e a concentração de glucose foi detectado com um glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA). Os ratinhos com 10 semanas de idade foram distribuídos 71 aleatoriamente em três grupos de tratamento com base nos valores de glucose (primeiro critério, média de 250 mg/dL) e peso corporal (segundo critério, média de 37 g). Os animais foram separados e alojados individualmente, pelo menos, três dias antes dos tratamentos com fármaco para permitir a aclimatação ao novo ambiente. O ensaio com ratinhos compreendeu duas partes: Na primeira parte de dose única do estudo A, 10 ratinhos utilizados como controlo negativo foram administrados com veiculo (Methocel a 0,5%); 10 ratinhos foram tratados com 300 mg/kg de Composto N° 8 JNJ-26489112 em veiculo; e ratinhos utilizados como controlo positivo foram tratados com 20 mg/kg de rosiglitazona (um sensibilizador de insulina que faz descer a glucose) em veiculo. Na segunda parte de resposta à dose do Estudo A, 48 ratinhos foram distribuídos em 4 grupos de tratamento de 12 ratos cada. Os quatro grupos foram então tratados com Methocel a 0,5% (veículo), 10 mg/kg de Composto N° 8, 30 mg/kg de Composto N° 8 e 100 mg/kg de Composto N° 8 em veículo, respectivamente.
Os ratinhos foram administrados por sonda esofágica oral uma vez ao dia (às 1500-1700 horas) com o controlo de veículo (Methocel a 0,5%, pH 7,4) ou veículo contendo o Composto N° 8 durante 10 dias. O volume de dosagem foi de 5 mL/kg de peso corporal (0,2 mL para ratinhos com 40 grama). Os ratos foram alimentados ad libitum durante todo o estudo. Foi efectuada uma necropsia 18 horas após a última administração.
Os níveis de glucose no sangue foram medidos a partir de sangue colhido através de punção na cauda utilizando um glucómetro às 1000 horas. Os ratinhos foram anestesiados com pentobarbital de sódio (1 mL/kg, injecção intraperitoneal 72 [i.p.], SleepAway, Fort Dodge, Iowa) e foi retirado sangue por punção cardíaca utilizando uma seringa de 1 mL e recolhido em tubos heparinizados. Os tecidos adiposos brancos (WAT) (camadas de gordura retroperitoneais e inguinais), o tecido adiposo castanho (BAT) e os músculos esqueléticos (músculos gastrocnémios e solhar) e o conteúdo do estômago foram dissecados e pesados. Amostras de plasma foram obtidas por centrifugação de sangue inteiro a 2000-3000 g, durante 10-20 minutos a 4 °C e armazenado a -20 °C para medição posterior de insulina, HDL, LDL, colesterol total e triglicéridos.
As concentrações de insulina no plasma foram medidas em ambos os estudos, utilizando o kit de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) apropriado para insulina de rato/ratinho (EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri). As amostras de sangue foram diluídas a 1:4 em soro de ratinho purificado por carvão que estava incluído no kit ELISA. O resto do processo seguiu as instruções do fabricante. A fluorescência total foi detectada utilizando um Luminómetro de Microplacas Orion 1 (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Alemanha).
As concentrações de colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicéridos no plasma foram medidas utilizando um analisador de química do sangue ADVIA 1650 da Bayer (Bayer Healthcare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NI). De acordo com o protocolo do fabricante, a medição do colesterol era um método enzimático utilizando a conversão com colesterol-esterase e colesterol-oxidase seguida por um critério de avaliação de Trinder; foi utilizado o método de eliminação/catalase para medição de HDL; foi utilizado um método enzimático com um 73 critério de avaliação de Trinder para a medição de triglicéridos.
Os dados de ambas as partes do Estudo (dose única e resposta à dose) foram analisados utilizando o teste t de Student bilateral e são expressos abaixo como médias e erros padrão.
Na parte de dose única do Estudo A, os níveis médios de glucose no sangue de ratinhos db/db eram de 255 ± 15 mg/dL antes da administração. Como se mostra no Quadro 5 abaixo, no final da experiência, os níveis de glucose de ratinhos tratados com veículo foram aumentados em 166% (420 ± 22 mg/dL) . Os níveis de glucose foram reduzidos 50% em ratinhos tratados com o Composto N° 8 a 300 mg/kg, em comparação com ratinhos tratados com veículo. Este efeito foi semelhante ao observado com o tratamento com rosiglitazona. Não houve alterações das concentrações de insulina observadas entre ratinhos tratados com fármaco e ratinhos tratados com veículo.
Quadro 5
Tratamento Glucose (mg/dL) Insulina (ng/mL) Veículo 420 ± 22 11,9 ± 2,2 Rosiglitazona 170 ± 23*** 11,2 ± 2,3 Composto N° 8 a 300mg/kg 210 ± 27*** 16,0 ± 2,5 *** p<0,001 versus valor do veículo.
Na parte de resposta à dose do Estudo A, como mostrado no Quadro 6 abaixo, a glucose no sangue não foi afectada pelo tratamento com o Composto N° 8 a 10, 30 ou 100 mg/kg. Em contraste, a hiperinsulinemia em ratinhos tratados com 100 mg/kg 74 de Composto N° 8 foi diminuída de 63,5%, em comparação com ratinhos tratados com veículo.
Quadro 6
Tratamento Glucose (mg/dL) Insulina (ng/mL) Veículo 400 ± 29 10,7+2,0 Composto N° 8 a 10 mg/kg 420 ± 10 11,9 ± 2,5 Composto N° 8 a 30 mg/kg 439 ± 13 10,8 ± 2,9 Composto N° 8 a 100 mg/kg 394 ± 17 3,9 ± 1,4** **p<0,01 versus valor do veículo
Na parte de dose única do Estudo A, os ratinhos db/db do veículo de controlo apresentaram dislipidemia com concentrações elevadas de triglicéridos em circulação e HDL baixo, que resultou numa razão de triglicéridos em relação a HDL elevada. Como se mostra no Quadro 7 abaixo, o Composto N° 8, administrado a 300 mg/kg diminuído os triglicéridos no plasma em 39,4% e aumentou o HDL em 22,8% em comparação com os ratinhos tratados com veículo. Em consequência, a razão de triglicéridos em relação a HDL foi reduzida em 50,2%, o que reflecte um perfil de lípidos melhorados. Este resultado foi semelhante ao efeito observado com o tratamento com rosiglitazona. Não foram observadas alterações nos níveis de LDL para os ratinhos db/db tratados com Composto N° 8, ratinhos tratados com rosiglitazona ou com veículo. 75
Quadro 7
Tratamento Triglicérido (mg/dL) Colesterol (mg/dL) HDL (mg/dL) LDL (mg/dL) Razão (Triglicéridos/ HDL) Veículo 161 ± 18 91 ± 3 45,5 ± 1,3 3,1 ± 0,4 3,5 ±0,3 Rosiglitazona 105 ± 23 123 ± 8** 62,5 ± 3,2*** 3,3 ± 0,3 1,6 ± 0,3*** Composto N° 8 a 300 mg/kg 98 ± 13** 1,08 ± 3 55, 9 ± 1,2*** 3,4 ± 0,2 1,8 ± 0,3*** **p<0,01, ***p<0,001 versus controlo de veículo
Na parte de resposta à dose do Estudo A, os ratinhos foram tratados com 10, 30 e 100 mg/kg de Composto N° 8. Os ratinhos tratados com 100 mg/kg de Composto N° 8 apresentaram uma proporção significativamente diminuída de triglicéridos em relação a HDL, como se mostra no Quadro 8 abaixo. As concentrações de colesterol total foram aumentadas em ambos os ratinhos tratados com o Composto 8 (em 18,7%) e naqueles tratados com rosiglitazona (em 35,1%) em relação aos ratinhos tratados com veículo, respectivamente.
Quadro 8
Tratamento Triglicérido (mg/dL) Colesterol (mg/dL) HDL (mg/dL) LDL (mg/dL) Razão (Triglicéridos / HDL) Veículo 204 ± 19 92 ± 2 46,2 ± 1,5 ND 4,5 ± 0,4 Composto N° 8 a 10 mg/kg 166 ± 13 92 ± 3 47, 1 ± 1,5 ND 3,5 ± 0,3 Composto N° 8 a 30 mg/kg 202 ± 18 95 ± 2 1+ ND 4, 1 ± 0,3 Composto N° 8 a 100 mg/kg 169 ± 10 102 ± 3* 51, 7 ± 1, 7* ND 3,3 ± 0,3* *p<0,05 versus controlo de veículo. ND: nao detectado 76
Em ambas as partes do Estudo A, a ingestão de alimentos foi monitorizada todos os três, ratinhos tratados com 300 mg/kg de
Composto N° 8 não foram afectados. Os ratinhos tratados com rosiglitazona aumentaram o peso corporal (aumento de peso de 3,1 ± 0,4 g, p 0,05) em comparação com ratinhos tratados com veiculo (aumento de peso: 0,3 ± 0,2 g). No final da experiência, os pesos dos conteúdos do estômago eram duas vezes maior em ratinhos tratados com 300 mg/kg de Composto N° 8 do que em ratinhos tratados com veiculo.
Quadro 9
Consumo total de ração (g) Massa final (g) Tratamento Dia 1-3 Dia 4-6 Dia 7-9 Peso corporal Conteúdo do estômago Veículo 18 ± 1,2 22 ± 2,2 17 ± 0,6 40 ± 0,5 0,25 ± 0,04 Rosiglitazona 21 ± 0,8*** 22 ± 0,9 19 ± 0,7 43 ± 1,0* 0,32 ± 0,04 Composto N° 8 a 14 ± 0,9** 14,9 ±1,1 * * 16 ± 0,6* 39 ± 0,9 0,52 ± 0,07** *p<0,05, ***p<0,01 versus controlo de veículo, respectivamente.
Os pesos do músculoesquelético e de tecido adiposo castanho nos ratinhos db/db tratados com Composto N° 8 a 300 mg/kg foram maiores do que nos ratinhos tratados com veiculo, como se mostra no Quadro 10 abaixo. Além disso, a razão de tecido adiposo branco em relação ao músculo foi significativamente reduzida em ratinhos tratados com Composto 8, embora não se tenham encontrado diferenças nos pesos das camadas de gordura inguinal e gordura retroperitoneal entre os grupos. 77
Quadro 10
Tratamento Gordura inguinal (g) Gordura retro- peritoneal (g) Músculo (g) Tecido Adiposo Castanho (g) Razão* (gordura/ músculo) Veículo 2,28 ± 0,17 1,47 ± 0,05 0, 136 ±0,01 0,17 ± 0,02 27,9 ± 1,4 Rosiglitazona 2, 44 ± 0, 11 1,45 ± 0,10 0,154 ± 0, 00* 0, 32 ± 0,02*** 25,4 ± 1,6 Composto N° 8 a 300 mg/kg 2,28 ± 0, 11 1,31 ± 0,07 0,154 ± 0, 00* 0, 25 ± 0,01*** 23,4 ± 0,9** SA razão gordura/músculo é calculada como: peso total de gordura inguinal e gordura retroperitoneal/peso muscular. **p<0,01, ***p<0,001 versus controlo de veículo, respectivamente.
Na parte de resposta à dose do Estudo A, como se mostra no Quadro 11 abaixo, o tratamento com Composto N° 8 a 10 mg/kg, 30 mg/kg e 100 mg/kg, aumentou as massas de tecido adiposo castanho, em comparação com ratinhos tratados com veiculo. Foi observado um aumento do conteúdo do estômago em ratinhos que receberam uma dose de 100 mg/kg de Composto N° 8 (tratamento com fármaco: 0,51 ± 0,04 g vs. controlo: 0,35 ± 0,03 g, p<0,05), mas não em doses mais baixas. Não foram observadas diferenças para a ingestão de alimentos e peso corporal em quaisquer dos grupos. No Quadro 11 abaixo, a razão gordura/músculo é calculada como pesos totais de gordura inguinal e gordura retroperitoneal/peso muscular. 78
Quadro 11
Tratamento Gordura inguinal (g) Gordura retro- peritoneal (g) Músculo (g) Tecido Adiposo Castanho (g) Razão (gordura/ músculo) Veículo 2,08 ± 0,06 1,46 ± 0,09 0,132±0,004 0,18 ± 0,01 27,0 ± 0,9 Composto N° 8 a 10 mg/kg 2, 15 ± 0,11 1,47 ± 0,04 0,140±0,004 0, 23 ± 0,01** 25,9 ± 0,8 Composto N° 8 a 30 mg/kg 1, 97 ± 0,07 1,49 ± 0,07 0,141±0,003 0, 22 ± 0,01** 24,5 ±0,5* Composto N° 8 a 100 mg/kg 2, 05 ± 0,09 1,55 ± 0,11 0,140+0,007 0,24 ± 0,00*** 26,3 ± 1,0 *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 versus controlo de veículo, respectivamente.
Exemplo 15
Ensaio com Ratos Obesos Diabéticos Zucker 0 Composto N° 8 foi suspenso em Methocel a 0,5% utilizando um homogeneizador manual para reduzir o tamanho de partícula e uma barra de agitação magnética e uma placa de agitação para manter as partículas homogeneamente suspensa ao longo de todo o período de administração. Foi utilizada hidroxipropilmetilcelulose (Methocel) a 0,5% como veículo/controlo. O Composto N° 8 foi testado em ambos os modelos diabéticos de ratinho e rato.
Neste estudo, foram seleccionadas fêmeas de ratos obesos diabéticos Zucker (ZDF Gmi-fa/fa) para estudos de efeito da diminuição de glucose e de ensaio de tolerância à glucose oral (OGTT) . Ratos ZDF de (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) com 7 semanas de idade foram alojados individualmente e alimentados com dieta C13004 (obtida de Research Diets, New 79
Brunswick;, NJ) . Todos os ratos foram mantidos em quarentena durante um período de uma semana antes da transferência para a sala de processo animal. Foi colhida uma gota de sangue (cerca de 2 microlitros) por punção na cauda e a concentração de glucose foi detectado com um glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA).
Ratos ZDF com 8 semanas de idade foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos de tratamento com base nos valores de glucose (primeiro critério, média de 150 mg/dL) e peso corporal (segundo critério, média de 240 g) . Foram distribuídos 32 ratos em 4 grupos de tratamento de 8 ratos cada. Os quatro grupos foram, então, tratados com Methocel a 0,5% (veículo), 10 mg/kg de Composto N° 8, 30 mg/kg de Composto N° 8 e 100 mg/kg de Composto N° 8 em veículo, respectivamente.
Os ratos foram administrados por sonda esofágica oral uma vez ao dia (às 1500-1700 horas), com o controlo de veículo (Methocel a 0,5%, pH 7,4) ou veículo contendo o Composto N° 8 durante 7 dias. O volume de dosagem foi de 5 mL/kg de peso corporal (1,2 mL para um rato de 250 grama). Os ratos foram alimentados ad líbítum durante todo o estudo.
Os níveis basais de glucose após tratamento foram medidos no Dia 4 e no Dia 6 em ratos mantidos 2 horas em jejum com um glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA) após colheita de dois microlitros de sangue através de punção na cauda. O Ensaio de Tolerância à Glucose Oral (OGTT) foi realizado no Dia 7 em ratos mantidos 4 horas em jejum. Duas horas depois de serem administrados com o Composto N° 8 ou veículo, os ratos foram alimentados com 2 g/kg de uma solução de glucose a 50%, imediatamente após a medição dos níveis de 80 glucose basais (0 minutos). Os níveis de glucose no sangue foram, então, medidos aos 30, 60, 90 e 120 minutos através de punção na cauda.
No dia 8, os ratos foram anestesiados com pentobarbital de sódio (1 mL/kg, injecção intraperitoneal [i.p.], SleepAway, Fort Dodge, Iowa) e foi retirado sangue por punção cardíaca utilizando uma seringa de 3 mL e recolhido em tubos heparinizados. Foram obtidas amostras de plasma, centrifugando sangue completo a 2000-3000 g, durante 10-20 minutos, a 4 °C e armazenadas a -20 °C, para posterior medição da insulina, HDL, colesterol total e triglicéridos.
As concentrações de insulina no plasma foram medidas em ambos os estudos, utilizando o kit do ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) apropriado para insulina de rato/ratinho (kit EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri). As amostras de sangue foram diluídas a 1:4 em soro de ratinho purificado por carvão que estava incluído no kit de ELISA. O resto do processo seguiu as instruções do fabricante. A fluorescência total foi detectada utilizando um Luminómetro de Microplacas Orion 1 (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Alemanha).
As concentrações de colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicéridos no plasma foram medidas utilizando um analisador de química do sangue ADVIA 1650 da Bayer (Bayer Healthcare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NI). De acordo com o protocolo do fabricante, a medição do colesterol era um método enzimático utilizando conversão com colesterol-esterase e colesterol-oxidase, seguida de um critério de avaliação de Trinder; foi utilizado o método de eliminação/catalase para medição de HDL; 81 foi utilizado um método enzimático com um critério de avaliação de Trinder para a medição de triglicéridos.
Os dados deste estudo foram analisados utilizando o teste t de Student bilateral e são expressos abaixo como médias e erros padrão.
No Estudo B com ratos diabéticos Zucker, como se mostra no Quadro 12, o tratamento com 30 mg/dia ou 100 mg/kg por dia de Composto N° 8 resultou em efeitos de redução da glucose dependentes da dose e do tempo no Dia 4 e no Dia 6.
Quadro 12
Tratamento Dia 0 Dia 4 Dia 6 Veículo 149 ± 9 182 ± 16 216 ± 26 Composto N° 8 a 10 mg/kg 153 ± 13 1448 ± 15 190 ± 28 Composto N° 8 a 30 mg/kg 152 ± 11 146 ± 9 151 ± 11* Composto N° 8 a 100 mg/kg 147 ± 7 125 ± 4** 134 ± 5** *p<0,05; **p<0,01 versus controlo de veículo, respectivamente.
Como se mostra no Quadro 13, o OGTT realizado no Dia 7 apresentou um perfil de glucose e de insulina melhorado para ratos tratados com o Composto N° 8 de um modo dependente da dose. Após prova com glucose, houve níveis de glucose elevados sustentados que duraram até 60 minutos em ratos de controlo de veículo, enquanto os ratos tratados com 100 mg/kg de Composto N° 8 apresentaram níveis mais baixos de glucose que atingiram o máximo aos 30 minutos. A análise da área sob a curva (AUC) para a glucose no sangue também estava significativamente reduzida nos ratos ZDF tratados com o Composto N° 8 a niveis de dose de 82 30 mg/kg e 100 mg/kg, em comparação com o grupo tratado com veículo.
Quadro 13
Tratamento 0 min 30 min 60 min 90 min 120 min AUC (minxmg/dL) Veículo 213 ± 37 314 ± 40 343 ± 38 314 ± 35 278 ± 33 38651 ± 4276 Composto N° 8 a 10 mg/kg 186 ± 30 281 ± 30 316 ± 33 293 ± 24 252 ± 30 33279 ± 3607 Composto N° 8 a 30 mg/kg 163 ± 18 244 ± 24 263 ± 18 253 ± 23* 221 ± 18** 28556 ± 2477* Composto N° 8 a 100 mg/kg 123 ± 5* 209 ± 14** 200 ± 10** 175 ± 8*** 145 ± η*** 21529 ± 934*** *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 versus controlo de veículo, respectivamente.
Como se mostra no Quadro 14, o tratamento com 100 mg/kg de Composto N° 8 diminuiu significativamente a insulina no plasma em 32% e os níveis de triglicéridos no dia 8. A razão de triglicéridos em relação a HDL foi reduzida em 59%. Este resultado foi consistente com o efeito observado em ratinhos db/db com tratamento com o Composto N° 8, excepto que a dose eficaz em ratos ZDF foi dois terços menor do que a dose em ratinhos db/db. Não foi observada qualquer redução na ingestão de alimentos ou na perda de peso em qualquer dos grupos no estudo com ratos Zucker. 83
Quadro 14
Tratamento Insulina (ng/mL) Triglicéridos (mg/dL) Colesterol (mg/dL) HDL (mg/dL) Razão (Triglicéridos/ HDL) Veículo 13 ± 1,3 1692 ± 224 159 ± 10 37 ± 1,2 46 ± 6 Composto N° 8 a 10 mg/kg 16 ± 1,0 1323 ± 124 142 ± 6 36 ± 1,0 37 ± 3 Composto N° 8 a 30 mg/kg 14 ± 1,1 1383 ± 254 144 ± 11 36 ± 1,1 39 ± 7 Composto N° 8 a 100 mg/kg 8,8 ±1,2* 776 ± 119** 134 ± 7 41 ± 2,2 19 + 3*** *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 versus controlo de veículo.
Exemplo 16
Ensaio com Ratos Obesos Diabéticos Zucker 0 Composto N° 8 foi suspenso em Methocel a 0,5%, utilizando um homogeneizador manual para reduzir o tamanho de partícula e uma barra de agitação magnética e uma placa de agitação para manter as partículas homogeneamente suspensa ao longo de todo o período de administração. Foi utilizada hidroxipropilmetilcelulose (Methocel) a 0,5% como veiculo/controlo. O Composto N° 8 foi testado em ambos os modelos diabéticos de ratinho e rato.
Neste estudo foram seleccionadas fêmeas de ratos obesos diabéticos Zucker (ZDF Gmi-fa/fa) para o efeito de diminuição da glucose. Ratos zdf de (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) com 7 semanas de idade foram alojados individualmente e alimentados com dieta C13004 (obtida de Research Diets, New Brunswick, NJ) . Todos os ratos foram mantidos em quarentena durante um período de uma semana antes da transferência para a 84 sala de processo animal. Foi colhida uma gota de sangue (cerca de 2 microlitros) por punção na cauda e a concentração de glucose foi detectada com um glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA).
Ratos ZDF com 8 semanas de idade foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos de tratamento com base nos valores de glucose (primeiro critério, média de 150 mg/dL) e no peso corporal (segundo critério, média de 240 g) . Foram distribuídos 13 ratos em 4 grupos de tratamento de 3 ratos cada, para os grupos tratados com composto N° 8 e 4 ratos para o grupo não tratado. Os três grupos foram então tratados com 10 mg/kg de Composto N° 8, 30 mg/kg de Composto N° 8 e 100 mg/kg de Composto N° 8 em metilcelulose 0,5, respectivamente.
Os ratos foram administrados por sonda esofágica oral uma vez ao dia (às 1500-1700 horas) com o controlo de veículo (Methocel a 0,5%, pH 7,4) ou veículo contendo o Composto N° 8 durante 7 dias. O volume de dosagem foi 5 mL/kg de peso corporal (1,2 mL para um rato de 250 grama). Os ratos foram alimentados ad libitum durante todo o estudo. Os ratos foram, então, deixados 29 dias de período de lavagem, onde não foi administrada qualquer dosagem.
Os níveis de glucose basais após tratamento foram medidos no Dia 0 (linha de base) e no Dia 36 (após 7 dias de administração e 29 dias de eliminação) em ratos alimentados ad lib com um glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA), após colheita de dois microlitros de sangue através de punção na cauda. 85
Os dados deste estudo foram analisados utilizando o teste t de Student bilateral e são expressos abaixo como médias e erros padrão, com resultados como listados no Quadro 15 abaixo. 0 tratamento com o Composto N° 8 a 30 e 100 mg/kg mostrou niveis de glucose no sangue reduzidos estatisticamente significativos (p<0,01), mesmo após 29 dias de periodo de eliminação.
Quadro 15 Nível de Glucose no Sangue (mg/dL) Tratamento Dia 0 Dia 36 Sem tratamento (n=4) 230 ± 63 379 ± 20 Composto N° 8 a 10 mg/kg (n=3) 222 ± 20 295 ± 81 Composto N° 8 a 30 mg/kg (n=3) 229 ± 23 247 ± 86** Composto N° 8 a 100 mg/kg (n=3) 228 ± 18 219 ± 39** **p<0,01 versus controlo de veiculo
Exemplo 17
Como uma forma de realização especifica de uma composição oral, 100 mg do Composto N° 8 preparado como no Exemplo 7 é formulada com lactose finamente dividida, suficiente para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho 0.
Lisboa, 6 de Dezembro de 2010 86

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)
    \RJ)~(CHafc 'a R4 O r1 I II / N—S—N
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por níveis elevados de qlucose, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; a é um número inteiro desde 1 a 2;
    é seleccionado do grupo consistindo de
    1 e (R5)í
    (R5)b-
    <R5)t
    Ό em que b é um número inteiro desde 0 a 4; e em que c é um número inteiro desde 0 a 2; cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquilo inferior e nitro; com a condição de que quando
    então a é 1, em que alquilo inferior refere-se a uma composição de cadeia carbonada de 1-4 átomos de carbono.
  2. 2. Composto de fórmula (I)
    R4 O R1 I II / I II /(CH2)a-N-S—N || \
    2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por niveis anormais de lipidos, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do qrupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; a é um número inteiro desde 1 a 2;
    é seleccionado do grupo consistindo de
    3 em que b é um número inteiro desde 0 a 4; e em que c é um número inteiro desde 0 a 2; cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquilo inferior e nitro;
    com a condição de que quando
    então a é 1, em que alquilo inferior refere-se a uma composição de cadeia carbonada de 1-4 átomos de carbono.
  3. 3. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável para utilização como na Reivindicação 1 ou 2, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; a é um número inteiro desde 1 a 2;
    é seleccionado do grupo consistindo de 4
    em que b é um número inteiro desde 0 a 2; e em que c é um número inteiro desde 0 a 1; cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquilo inferior e nitro; com a condição de que quando
    5 ou Ο então a é 1. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como na Reivindicação 3, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; a é um número inteiro desde 1 a 2;
    é seleccionado do grupo consistindo de
    em que b é um número inteiro desde 0 a 2; e em que c é 0; cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquilo inferior e nitro; com a condição de que quando
    então a é 1.
  4. 5. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável para utilização como na Reivindicação 4, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; a é um número inteiro desde 1 a 2;
    é seleccionado do grupo consistindo de 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxinilo), 2-(6—fluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1, 4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro- 7 benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-di-hidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo);
    com a condição de que quando benzo [1,4]dioxepinilo), então a é 1. é 2-(3,4-di-hidro-2H-
  5. 6. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como na Reivindicação 5, em que: R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; a é um número inteiro desde 1 a 2;
    é seleccionado do grupo consistindo de 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2'-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo [1, 4] dioxinilo) e 2-(6, 7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo [1, 4] dioxinilo) .
  6. 7. Composto para utilização como na Reivindicação 1 ou 2, em que o composto de fórmula (I) é seleccionado do grupo consistindo de (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-di-hidro- benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil) -sulfamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 8
  7. 8. Composto seleccionado do grupo consistindo de (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para ser utilizado no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por níveis elevados de glucose.
  8. 9. Composto seleccionado do grupo consistindo de (2S) — (—)—N—(6 — cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por níveis anormais de lípidos.
  9. 10. Composto para utilização como na Reivindicação 1, em que o distúrbio relacionado com glucose é seleccionado do grupo consistindo de níveis elevados de glucose e diabetes mellitus de Tipo II.
  10. 11. Composto para utilização como na Reivindicação 2, em que o distúrbio relacionado com lípidos é seleccionado do grupo consistindo de níveis elevados de triglicéridos e níveis baixos de colesterol HDL.
  11. 12. Composto de fórmula (II)
    9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por niveis elevados de glucose.
  12. 13. Composto de fórmula (II)
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de qualquer distúrbio caracterizado por niveis anormais de lipidos. Lisboa, 6 de Dezembro de 2010 10
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