BRPI0620011A2

BRPI0620011A2 - uso de compostos derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos para tratar um distúrbio relacionado com glicose e para tratar um distúrbio relacionado com lipìdeo

Info

Publication number: BRPI0620011A2
Application number: BRPI0620011-7A
Authority: BR
Inventors: Allen B Reitz; Virginia L Smith-Swintowsky
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-10-25
Also published as: IL192101A; CA2634419A1; RS51521B; KR20080089408A; CN101365441B; PT1973541E; SI1973541T1; HK1125287A1; ATE486595T1; AU2006337617B2; US20070155821A1; HRP20110008T1; JP5190374B2; AU2006337617B8; AU2006337617A1; WO2007092086A2; EA016892B1; NO20083003L; NZ569043A; EA015606B1

Abstract

USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZOFUNDIDOS PARA TRATAR UM DISTúRBIO RELACIONADO COM GLICOSE E PARA TRATAR UM DISTúRBIO RELACIONADO COM LIPìDEO. A presente invenção refere-se a um método para os distúrbios relacionados com glicose e distúrbios relacionados com lipídeo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais novos derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui definido. A presente invenção refere-se ainda a métodos de tratamento compreendendo co-terapia com um agente antidiabético e um agente antilipídeo e/ou um agente antiobesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZO- FUNDIDOS PARA TRATAR UM DISTÚRBIO RELACIONADO COM GLI- COSE E PARA TRATAR UM DISTÚRBIO RELACIONADO COM LIPÍDEO"

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 60.751.677 depositado em 19 de dezembro de 2006, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de heteroci- clo sulfamida benzofundidos para diminuição de lipídeos, diminuição de ní- veis de glicose no sangue, melhora do controle glicêmico, tratamento de dia- betes mellitus do Tipo II, síndrome metabólica, hiperglicemia e distúrbios relacionados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Diabetes mellitus é um termo médico para a presença de glicose no sangue elevada. Pessoas com diabetes ou não produzem insulina, pro- duzem muito pouca insulina ou não respondem à insulina, resultando no a- cúmulo de glicose no sangue. A forma mais comum de diabetes é diabetes Tipo 2, já referida como diabetes de início adulto ou diabetes não-insulino dependente (NIDDM), que pode ser responsável por >90% de diabetes em adultos. No entanto, como a população mais jovem está cada vez mais com sobrepeso ou obesa, o Diabetes Tipo 2 está se tornando mais prevalente em adolescentes e crianças. O diabetes pode também se referir a diabetes ges- tacional, diabetes Tipo 1 ou diabetes autoimune, já referido como diabetes de início juvenil e diabetes tipo 1 14, também referido como diabetes autoi- mune-latente em adultos ou LADA. O diabetes pode acontecer por causa de hábitos de dieta pobres ou falta de atividade física (por exemplo, estilo de vida sedentário), mutações genéticas, dano ao pâncreas, exposição a fár- maços (por exemplo, terapias para AIDS) ou agentes químicos (por exem- plo, esteróide) ou doenças (por exemplo, fibrose cística, síndrome de Down, síndrome de Cushing). Dois tipos raros de defeitos genéticos que levam ao diabetes são chamados diabetes de início na maturidade do jovem (MODY) e diabetes mellitus atípico (ADM).

O diabetes mellitus Tipo II (diabetes mellitus não-insulino- dependente ou NIDDM) é um distúrbio metabólico envolvendo desregulagem de metabolismo de glicose e resistência à insulina, e complicações a longo prazo envolvendo os olhos, rins, nervos e vasos sangüíneos. O diabetes mellitus Tipo II geralmente se desenvolve na vida adulta (meio da vida ou mais tarde) e é descrito como a incapacidade do corpo em produzir ou insu- lina insuficiente (secreção de insulina anormal) ou sua incapacidade em efi- cazmente usar insulina (resistência à ação de insulina em órgãos e tecidos alvo). Mais particularmente, pacientes sofrendo de diabetes mellitus Tipo II t têm uma deficiência de insulina relativa. Isto é, nesses pacientes, níveis de insulina no plasma são normais a altos em termos absolutos, embora eles sejam menores do que o previsto para o nível de glicose no plasma que está presente.

O diabetes mellitus Tipo II é caracterizado pelos sinais clínicos ou sintomas que seguem: concentração de glicose no plasma persistente- mente elevada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e/ou polifagia, complica- ções microvasculares crônicas tal como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares tal como hiperlipidemia e hipertensão que podem levar à cegueira, doença renal de estágio final, amputação de mem- bro e infarto do miocárdio.

Síndrome X, também chamada Síndrome de Resistência à Insu- lina (IRS), Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X, é um distúrbio que apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus Tipo II e doença cardiovascular incluindo intolerância à glicose, hiperinsuli- nemia e resistência à insulina, hipertrigliceridemia, hipertensão e obesidade.

O diagnóstico de diabetes mellitus Tipo II inclui avaliação de sin- tomas e medição de glicose na urina e no sangue. A determinação do nível de glicose no sangue é necessária para um diagnóstico preciso. Mais espe- cificamente, determinação do nível de glicose no sangue em jejum é uma abordagem padrão usada. No entanto, o teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é considerado ser mais sensível do que o nível de glicose no san- gue em jejum. O diabetes mellitus Tipo II está associado com tolerância à glicose oral (OGT) prejudicada. O OGTT então pode auxiliar no diagnóstico de diabetes mellitus Tipo II, embora geralmente não necessário para o diag- nóstico de diabetes (Emancipator, K., Am. J. Clin. Pathol., 1999, Nov., 112(5):665-74; Diabetes mellitus Tipo 2, Decision Resources Inc., março, 2000). O OGTT permite uma estimativa de função secretora de célula beta pancreática e sensibilidade à insulina, que ajuda no diagnóstico de diabetes mellitus Tipo Il e avaliação da severidade ou progressão da doença (por e- xemplo, Caumo, A., Bergman, R.N., Cobelli, C., J. Clin. Endocrinoi Metab. 2000, 85(11):4396-402). Mais particularmente, o OGTT é extremamente de auxílio no estabelecimento do grau de hiperglicemia em pacientes com ní- veis de glicose no sangue em jejum limítrofe múltiplos que não foram diag- nosticados como diabéticos. Ainda, o OGTT é útil em teste de pacientes com sintomas de diabetes mellitus Tipo Il onde o possível diagnóstico de metabo- lismo de carboidrato anormal tem que ser claramente estabelecido ou refu- tado.

Então, tolerância à glicose prejudicada é diagnosticada em indi- víduos que têm níveis de glicose no sangue em jejum menores do que aque- les requeridos para um diagnóstico de diabetes mellitus Tipo II, mas têm uma resposta de glicose no plasma durante o OGTT entre normal e diabéti- ca. Tolerância à glicose prejudicada é considerada uma condição pré- diabética, e tolerância à glicose prejudicada (conforme definido pelo OGTT) é um forte indicador para o desenvolvimento de diabetes mellitus Tipo Il (Haffner, S.M., DiabetMed., 1997, Agosto;14 Supl.,3:S12-8).

O diabetes mellitus Tipo Il é uma doença progressiva associada com a redução de função pancreática e/ou outros processos relacionados à insulina, agravada por níveis de glicose no plasma elevados. Então, diabetes mellitus Tipo Il geralmente tem uma fase pré-diabética prolongada e vários mecanismos patofisiológicos podem levar à hiperglicemia patológica e tole- rância à glicose prejudicada, por exemplo, anormalidades em utilização de glicose e eficácia, ação de insulina e/ou produção de insulina no estado pré- diabético (Goldberg, R.B., Med. Clin. North. Am., 1998 Julho;82(4):805-21).

O estado pré-diabético associado com intolerância à glicose po- de também ser associado com uma predisposição à obesidade abdominal, resistência à insulina, hiperlipidemia e pressão sangüínea alta, isto é, Sin- drome X (Groop, L., Forsblom1 C., Lehtovirta, M., Am. J. Hypertens. 1997 Setembro; 10(9 Pt2):172S-180S; Haffner, S.M., J. Diabetes Complications 1997 Março-Abril;11 (2):69-76; Beck-Nielsen (H., Henriksen, J.E., Alford, F., Hother-Nielson1 O., Diabet Med. 1996 Setembro; 13(9 Supl. 6):S78-84).

Então, metabolismo de carboidrato defeituoso é pivotal para a patogênese de diabetes mellitus Tipo Il e tolerância à glicose prejudicada (Dinneen, S.F., Diabet Med. 1997 Agosto;14 Supl. 3:S19-24). Na verdade, uma seqüência contínua de tolerância à glicose prejudicada e glicose em jejum prejudicada para diabetes mellitus Tipo Il definitiva existe (Ramlo- Halsted, B.A., Edelman, S.V., Prim. Care 1999 Dez;26(4):771-89).

Intervenção precoce em indivíduos sob risco de desenvolver di- abetes mellitus Tipo II, focando na redução da hiperglicemia patológica ou tolerância à glicose prejudicada, pode prevenir ou retardar a progressão com relação a diabetes mellitus Tipo Il e complicações associadas e/ou Síndrome X. Deste modo, ao tratar eficazmente tolerância à glicose oral prejudicada e/ou níveis de glicose elevados no sangue, uma pessoa pode prevenir ou inibir a progressão do distúrbio para diabetes mellitus Tipo Il ou Síndrome X.

A dislipidemia é um grupo de doenças caracterizadas por mu- danças ou níveis anormais em concentrações de lipoproteínas e lipídeos associados, tal como triglicerídeo e colesterol, no sangue. Lipídeos são transportados através da corrente sangüínea na forma de lipoproteínas con- sistindo essencialmente em um núcleo de moléculas apolares tal como trigli- cerídeos e éster de colesterol circundado por um envelope de lipídeos anfifá- ticos, fosfolipídeos primários. Hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia adquirida se desenvolve como uma conseqüência de desequilíbrio na dieta, efeitos de fármaco ou composto, ou doença, tal como deficiência da tireóide ou diabe- tes. Hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia familiar é caracterizada por herança autossomal e está associada com um aumento em teor de lipoproteína e lipídeo no sangue. Hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia familiar é subdividida em cinco categorias (tipos l-V) dependendo da composição e tipo de partícu- las de lipoproteína no sangue. Por exemplo, em hiperlipoproteinemia Tipo I e Tipo IV, triglicerídeo é elevado predominantemente em quilomícron e partí- culas VLDL, respectivamente. Em geral, existe uma relação inversa entre colesterol HDL e níveis de triglicerídeo que contribui para dislipidemia. Se deixada sem tratamento, a dislipidemia (pro exemplo, níveis de colesterol HDL baixo e triglicerídeo ou colesterol HDL alto) pode exacerbar outras Con- dições, tal como pancreatite, tolerância à glicose anormal, diabetes, doença da artéria coronária, doenças cardíacas isquêmicas, aterosclerose, hepato- esplenomegalia e doença do fígado gorduroso.

Permanece a necessidade de prover um tratamento eficaz para distúrbios relacionados com glicose tal como níveis de glicose elevados, dia- betes mellitus Tipo II, Síndrome X e similar. Permanece também a necessi- dade de prover um tratamento eficaz para distúrbios relacionados com lipí- deo tal como níveis de glicose elevados, dislipidemia e similar.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de distúrbios relacionados com glicose e/ou distúrbios relacionados com lipí- deo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)

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onde

R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 7</formula> é selecionado do grupo consistindo em

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onde b é um inteiro de a partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 2;

cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro;

contanto que quando <formula>formula see original document page 7</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se ainda a um método para o trata- mento de distúrbios relacionados com glicose e/ou distúrbios relacionados com lipídeo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 8</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplificação da invenção é um método de tratamento de dis- túrbios relacionados com glicose compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima. Em outro exemplo, a invenção refere-se a um método de tratamento de distúrbios relacionados com lipídeo compre- endendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima.

A presente invenção refere-se ainda a um método para o trata- mento de um distúrbio relacionado com glicose compreendendo co-terapia com pelo menos um agente antidiabético e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito. A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado com lipídeo com- preendendo co-terapia com pelo menos um agente antilipídeo e um compos- to de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito. A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado com glicose ou um distúrbio relacionado com lipídeo compreendendo co- terapia com pelo menos um agente antidiabético e/ou pelo menos um agente antilipídeo e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui des- crito. A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado com glicose compreendendo co-terapia com um agente antiobesidade e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de distúrbios relacionados com glicose e/ou distúrbios relacionados com lipí- deo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 9</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde

a,

R1, R2 e R4 são conforme aqui definido.

A presente invenção refere-se ainda a métodos para o tratamen- to de distúrbios relacionados com glicose e distúrbios relacionados com lipí- deo compreendendo co-terapia com pelo menos um agente antidiabético e/ou pelo menos um agente antilipídeo e um composto de fórmula (I) ou fór- mula (II) conforme aqui descrito.

Um versado na técnica vai reconhecer que tratamento de distúr- bios relacionados com glicose e/ou distúrbios relacionados com lipídeo pode ainda se beneficiar de tratamento de condições de sobrepeso e obesidade co-mórbidas. Então, em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem co-terapia com um agente antiobesidade e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito.

Conforme aqui usado, o termo "distúrbio relacionado com gli- cose" deve ser definido como qualquer distúrbio que é caracterizado por níveis de glicose elevados. Distúrbios relacionados com glicose incluem ní-

vel de glicose elevado, pré-diabetes, tolerância à glicose oral prejudicada, controle de glicemia pobre, Diabetes Mellitus Tipo II, Síndrome X (também conhecida como síndrome metabólica), diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperglicemia e perda de massa muscular como um resultado de hiperglicemia (caquexia).

Tratamento de distúrbios relacionados com glicose pode com- preender diminuição dos níveis de glicose, melhora do controle glicêmico, diminuição de resistência à insulina e/ou prevenção do desenvolvimento de um distúrbio relacionado com glicose (por exemplo, prevenção de um paci- ente sofrendo de tolerância à glicose oral prejudicada ou níveis de glicose elevados de desenvolver diabetes mellitus Tipo II).

Conforme aqui usado, o termo "distúrbio relacionado com Ii- pídeo" deve ser definido como qualquer distúrbio que é caracterizado por níveis de lipídeo não-normais. Distúrbios relacionados com lipídeo incluem níveis de triglicerídeo elevados, colesterol HDL baixo e dislipidemia, de pre- ferência níveis de triglicerídeo elevados ou níveis de colesterol HDL baixo.

Tratamento de distúrbio relacionado com lipídeo pode compreender diminui- ção de triglicerídeos, colesterol HDL elevado e/ou melhora da razão de trigli- cerídeo/HDL.

Conforme aqui usado, o termo "agente antidiabético" deve significar qualquer agente farmacêutico que diminua os níveis no sangue, melhore o controle glicêmico e/ou melhore a sensibilidade à insulina. Agen- tes antidiabéticos úteis para o tratamento de diabetes mellitus Tipo II e Sin- drome X incluem, mas não estão limitados a, sulfoniluréias, meglitinidas, a- gentes que modificam a secreção de insulina, biguanidas, tiazolidinodionas, agonistas de PPAR-gama, moduladores de receptor Retinóide-X (RXR), a- gentes de sensibilização à insulina, inibidores de alfa-glicosidase, insulinas, imitadores de molécula pequena de insulina, inibidores de co-transportador de Na-glicose, agonistas de amilina, antagonistas de glucagon, GLP-I e análogos GLP-1, inibidores de DDPIV e similar.

Exemplos adequados de agentes antidiabéticos incluem exena- 20 tide, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, repaglinida, metformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, isaglitazona (conhecida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-diidro-3-oxo-2H- 1,4-benzoxazin-2-il]etoxi]-benzeno acético, GW2570, targretina, ácido 9-cis- retinóico, ascarbose, miglitol, L-783281, TE-17411, T-1095, BAY-279955, florizen, pramlintida, insulina de ação regular, insulina de ação curta, insulina de ação intermediária, insulina de ação longa, insulina inalada, análogos de insulina, aceto-hexamida, buformina, glibornurida, gli-hexamida, glimidina, linoglirida, palmoxirato, zopolrestato; etoformina; glicalzida, glipinamida e similar.

Mais particularmente, agentes antidiabéticos incluem, mas não estão limitados a:

(a) Sulfoniluréias, que aumentam a produção de insulina através da estimulação de células beta pancreáticas, e então agem como secretagogos de insulina. O mecanismo de ação primário de sul- foniluréias é fechar os canais de potássio sensíveis a ATP na membrana de plasma de célula beta, iniciando uma cadeia de eventos que resulta em liberação de insulina. Exemplos adequa- dos de sulfoniluréias incluem, mas não estão limitados a, clor- propamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepi- rida e similar;

Meglitinidas, outra classe de secretagogos de insulina, que têm um mecanismo de ação distinto daquele das sulfuoniluréias. E- xemplos adequados de meglitinidas incluem, mas não estão limi- tados a, repaglinida;

Agentes que modificam a secreção de insulina tal como Peptí- deo-1 tipo Glucagon (GLP-1) e seus miméticos, peptídeo insuli- notrópico de Glicose (GIP) e seus miméticos, Exendina e seus miméticos e inibidores de Dipeptidil Protease (DPPIV); Biguanidas que diminuem a produção de glicose pelo fígado e aumentam a absorção de glicose. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, metformina;

Tiazolidinodionas, fármacos de sensibilização à insulina que di- minuem a resistência à insulina periférica através do aumento do efeito de insulina em órgãos e tecidos alvo. Esses fármacos se ligam e ativam o receptor nuclear, receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-gama) que aumenta a trans- crição de genes responsivos à insulina específicos. Exemplos adequados de agonistas de PPAR-gama são as tiazolidinodio- nas que incluem, mas não estão limitadas a, rosiglitazona, piogli- tazona, troglitazona, isaglitazona (conhecida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-diidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-il] etoxi]-benzeno acético e similar. Adicionalmente, as não-tia- zolidinodionas também agem como fármacos de sensibilização à insulina e incluem, mas não estão limitadas a, GW2570, e simi- lar;

(f) Moduladores de receptor Retinóide X (RXR), também fármacos de sensibilização à insulina, que incluem, mas não estão limita- dos a, targretina, ácido 9-cis-retinóico e similar;

(g) Outros agentes de sensibilização à insulina incluem, mas não estão limitados a, INS-1, inibidores de PTP-1B, inibidores de GSK3, inibidores de glicogênio fosforilase a, inibidores de fruto- se-1,6-bifosfatase e similar;

(h) Inibidores de alfa-glicosidase que agem para inibir alfa-glicosi- dasé. Alfa-glicosidase converte frutose em glicose, então esses inibidores retardam a digestão de carboidratos. Os carboidratos não-digeridos são subseqüentemente quebrados no intestino, deste modo reduzindo o pico de glicose pós-prandial. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, acarbose e mi- glitol;

(i) Insulinas, incluindo insulinas regulares, de ação curta, ação in- termediária e ação longa, insulina inalada e análogos de insulina tal como moléculas de insulina com pequenas diferenças na se- qüência de amino ácido natural. Essas insulinas modificadas po- dem ter início de ação mais rápido e/ou duração de ação mais curta;

(j) Miméticos de insulina de molécula pequena, incluindo, mas não limitado a, L-783281, TE-17411 e similar;

(k) Inibidores de co-transportador de Na-glicose que inibem a reab- sorção renal de glicose tal como T-1095, T1095A, florizen e simi- lar;

(I) Agonistas de amilina que incluem, mas não são limitados a pra- mlintida e similar; e

(m) Antagonistas de glucagon tal como AY-279955 e similar.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo "agente antilipídeo" deve significar qualquer agente farmacêutico ca- paz de diminuir triglicerídeos, diminuição de lipídeos, elevação dos níveis de HDL ou melhora da razão de triglicerídeo/Colesterol HDL Exemplos ade- quados incluem, mas não estão limitados a, agentes antilipêmicos, resinas do ácido de bile, inibidores de absorção de colesterol, derivados do ácido fíbrico, inibidorès de HMG-CoA redutase (isto é, estatinas). De preferência, o agente antilipídeo é uma estatina selecionada do grupo consistindo em ator- vastatina (Lipitor), cerivastatina (Baycol), fluvastatina (Lescol), Iovastatina (Mevacor), pravastatina (Pravachol), rosuvastatina (Crestor), simvastatina (Zocor).

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo "agente antiobesidade" deve significar qualquer agente farmacêutico que trate obesidade, promova perda de peso e/Ou suprima apetite. Exemplos adequados de promoção de perda de peso incluem, mas não estão limitados a, rimonabat, orlistat, sibutramina, mazindol, benzfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenilpropanolamina, efedrina, quipazina, fluoxetina, sertralina, fenfluramina, dexfenfluramina, apomorfina, Exendina, desidroepiandroesterona, etiocolandiona, testosterona, oxandrolona, topira- mato e similar. De preferência, o agente de promoção de perda de peso é rimonabante, topiramato, orlistate e sibutramina.

O termo "indivíduo" conforme aqui usado refere-se a um ani- mal, de preferência um mamífero, com mais preferência um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aqui usado significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, ani- mal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

Onde a presente invenção for direcionada à co-terapia ou terapia de combinação, compreendendo administração de um ou mais composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais agentes antidiabéticos e/ou antili- pídeo, "quantidade terapeuticamente eficaz" deve significar aquela quantida- de da combinação de agentes tomados juntos de modo que o efeito combi- nado elicita a resposta biológica ou médica desejada. Por exemplo, a quan- tidade terapeuticamente eficaz de co-terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e o agente antidiabético e/ou antilipídeo seria a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade do antidepressivo que quando tomadas juntas ou sequenciamen- te têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Ainda, será re- conhecido por um versado na técnica que no caso de co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e/ou a quantidade do agente anti- diabético e/ou antilipídeo individualmente pode ou não ser terapeuticamente eficaz.

Conforme aqui usado, "co-terapia" e "terapia de combinação" devem significar tratamento de um indivíduo com necessidade dele através da administração de um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) em combinação com um ou mais agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipídeo, on- de o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabé- tico(s) e antilipídeo é/são administrado(s) através de qualquer meio adequa- do, simultaneamente, seqüencialmente, separadamente ou em uma formu- lação farmacêutica única. Onde o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabéticos(s) e/ou antilipídeo são administrados em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser igual ou diferente. O(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipídeo pode(m) ser administrado(s) através das mesmas vias de administração ou de vias de administração diferentes. Exemplos de métodos adequados de administração incluem, mas não estão limitados a, oral, intravenosa (iv), in- tramuscular (im), subcutânea (sc), transdermal ou retal. Compostos podem ser também administrados diretamente ao sistema nervoso central incluindo, mas não limitado a, vias de administração intracerebral, intraventricular, in- tracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou periespinhal através da aplicação via agulhas e/ou cateteres intracraniais ou intraverte- brais e com ou sem dispositivos de bombeamento. O(s) composto(s) de fór- mula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antidiabético(s) e/ou antilipídeo po- de(m) ser administrado(s) de acordo com regimes simultâneos ou alterna- dos, ao mesmo tempo ou em momentos diferentes durante o curso da tera- pia, concorriitaritemente em formas divididas ou únicas.

Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em ainda ou- tra modalidade da presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio ou R1 e R2 são cada um metila.

Em uma modalidade da presente invenção, -(CH2)a- é selecio- nado do grupo consistindo em -CH2- e -CH2-CH2-. Em outra modalidade da presente invenção -(CH2)a- é -CH2-.

Em uma modalidadeda presente invencao, R4 e selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila, de preferência R4 é hidrogênio. Em uma modalidade da presente invenção a é 1.

em uma modalidade da presente invencao, b e um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção b é um inteiro de 0 a 1. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente invenção a soma de b e c é um inteiro de 0 a 2, de preferência um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente in- venção b é um inteiro de 0 a 2 e c é 0.

Em uma modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 15</formula>

é selecio-

nado do grupo consistindo em

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outra modalidade da presente invenção

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é selecionado do grupo consistindo em

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Em uma modalidade da presente invenção,

<formula>formula see original document page 16</formula>

é selecio-

nado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo [1.3]dioxolila), 3-(3,4-diidro-benzo[1,4]dioxepinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-bem- zo[1,4]dioxinila), 2-(6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5- flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7- metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo

[1.4]dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto [2,3-b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila).

Em outra modalidade da presente invenção,

<formula>formula see original document page 16</formula>

é selecio- nado do grupo consistindo em: 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila).

<formula>formula see original document page 16</formula>

Em outra modalidade da presente invenção,

<formula>formula see original document page 16</formula>

é selecionado do gru- po consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila).

Em uma modalidade da presente invenção, R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e alquila inferior. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é selecionado de cloro, flúor, bromo e metila.

Em uma modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na configuração S. Em outra modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na con- figuração R.

Em uma modalidade da presente invenção o composto de fór- mula (I) está presente como uma mistura enantiomericamente enriquecida, onde a % de enriquecimento enantiomérico (%e/e) é maior do que cerca de 75%, de preferência maior do que cerca de 90%, com mais preferência mai- or do que cerca de 95%, com mais preferência maior do que cerca de 98%.

Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas onde os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis definidas aqui (isto é, R1, R2, R31 R4, X-Y e A) são independentemente selecionados para serem qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes selecionados da lista completa conforme aqui definido.

Compostos representativos da presente invenção são listados na Tabela 1 abaixo. Compostos adicionais da presente invenção são listados na Tabela 3. Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, a coluna com o cabeçalho "estéreo" define a configuração estéreo no átomo de carbono do heterociclo ligado na ligação com estrela. Onde nenhuma designação for listada, o composto foi preparado como uma mistura de configurações estéreo. Onde uma designa- ção "R" ou "S" é listada, a configuração estéreo foi baseada no material de partida enantiomericamente enriquecido.

Tabela 1: Compostos Representativos de Fórmula (I)

<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table> Tabela 2: Compostos Adicionais da Presente Invenção

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, "halogênio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo "alquila" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias retas e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e si- milar. A menos que de outro modo mencionado, "inferior" quando usado com alquila significa uma composição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, "alcóxi" deve significar um radical oxigênio éter dos grupos alquila de ca- deia reta ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e similar.

Conforme aqui usado, o sinal·"*" deve significar a presença de um centro estereogênico. Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, al- quila, arila, etc), este grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, com mais preferência de a partir de um a três substituintes, com mais preferência de um a dois substituintes, independen- temente selecionados da lista de substituintes.

Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substi- tuintes podem ser iguais ou diferentes um dos outros.

Sob a nomenclatura padrão usada em todo o relatório, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela fun- cionalidade adjacente com relação ao ponto de ligação. Então, por exemplo, substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fór- mula

<formula>formula see original document page 20</formula>

Abreviações usadas no relatório, particularmente os Esquemas e Exemplos, são como segue:

DCC = Dicicloexil Carbodiimida

DCE = Dicloroetano

DCM - Diclorometano

DIPEA ou DIEA= Diisopropiletilamina

DMF = N,N-Dimetilformamida

DMSO = Dimetilsulfóxido

EDC = Etilcarbodiimida

Et3N ou TEA = Trietilamina

Et2O = Éter de dietila

EA ou EtOAc = Acetato de etila

EtOH = Etanol

IPA = 2-propanol

Hept = Heptano

HOBT = 1-HidroxibenzotriazoI HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão LAH = Hidreto de Alumínio Lítio M ou MeOH = Metanol RMN = Ressonância Magnética Nuclear Pd-C = Catalisador de Paládio sobre Carbono RP HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão de Fase Reversa RT ou rt = Temperatura ambiente TEA = Trietilamina TFA = Ácido Trifluoracético THF = Tetraidrofurano TLC = Cromatografia de Camada Fina

Onde os compostos de acordo com a presente invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser compreendido que todos tais isômeros e misturas deles são compreendidos dentro do escopo da presente invenção. Ainda, algumas das formas cristalinas para os com- postos podem existir como polimorfos e como tal pretendem ser incluídos na presente invenção. Ainda, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também pretendidos estar compreendidos dentro do escopo da presente invenção.

Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente in- venção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos". Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitá- veis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamen- te aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Ainda, onde os compostos da invenção carregarem uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente acei- táveis adequados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por e- xemplo, sais de amônio quaternário. Então, sais farmaceuticamente aceitá- veis representativos incluem o que segue:

acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, bicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, glucònato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidra- bamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N- metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc- cinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Ácidos e bases representativos que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o que segue:

ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacéticó, amino ácidos acetilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L- aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidoben- zóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, áci- do cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptô- nico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a- oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídri- co, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanos- sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido oróti- co, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânicò, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabramina, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 1.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 23</formula>

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de méto- dos conhecidos, é reagido com sulfamida, um composto conhecido, de pre- ferência onde a sulfamida está presente em uma quantidade na faixa de cer- ca de 2 a cerca de 5 equivalentes, em um solvente orgânico tal como THF, dioxana e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de cerca de 50°C a cerca de 100°C, com mais preferência por volta da tempe- ratura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (Ia).

Alternativamente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XI), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piri- dina e similar, em um solvente orgânico tal como DMF, DMSO e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (I).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 24</formula>

podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 2.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 24</formula>

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XII), um composto conhecido ou um composto preparado através de método conhecido (por exemplo, conforme descrito no Esquema 3 acima), é reagido com NH4OH, um composto conhecido, opcionalmente em um sol- vente orgânico tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto corres- pondente de fórmula (XIII).

O composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xa).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 24</formula>

é selecionado de

<formula>formula see original document page 24</formula>

podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 3. Esquema 3

<formula>formula see original document page 25</formula>

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XIV), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com NH4OH, na presença de um agente de a- coplamento tal como DCC, e similar, opcionalmente em um solvente orgâni- co tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XV).

O composto de fórmula (XV) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xb).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 25</formula>

é selecionado de

<formula>formula see original document page 25</formula>

e onde a é 2 podem ser preparados de acordo

com o

processo mostrado no Esquema 4. Esquema 4

<formula>formula see original document page 26</formula>

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XVI) onde J1 é um grupo de saída adequado tal como Br, Cl, tosila, mesila, triflila e similar, um composto conhecido ou composto preparado a- través de métodos conhecidos (por exemplo, através da ativação do com- posto correspondente onde J1 é OH), é reagido com uma cianida tal como cianida de potássio, cianida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMSO, DMF, THF e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XVII).

O composto de fórmula (XVII) é reduzido de acordo com méto- dos conhecidos, por exemplo, reagindo com um agente de redução adequa- do tal como LAH1 borano, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xc).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 26</formula>

é selecionado de

<formula>formula see original document page 26</formula>

e onde a é 1 podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 5. Esquema 5

<formula>formula see original document page 27</formula>

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fórmula (XVIII), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhe- cidos, é ativado de acordo com método conhecido, para dar o composto cor- respondente de fórmula (XIX), onde J2 é um grupo de saída adequado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato e similar.

O composto de fórmula (XIX) é reagido com um sal de ftalimida tal como ftalimida de potássio, ftalimida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMF1 DMSO, acetonitrila e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de a partir de 50°C a cerca de 200°C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (XX).

O composto de fórmula (XX) é reagido com N2H4, um composto conhecido, em um solvente orgânico tal como etanol, metanol e similar, de preferência, em uma temperatura elevada na faixa de a partir de cerca de 50°C a cerca de 100°C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xd).

Um versado na técnica vai reconhecer que compostos de fórmu- la (X) onde

<formula>formula see original document page 28</formula>

é selecionado de

<formula>formula see original document page 28</formula>

podem ser similarmente preparados de acordo com métodos conhecidos ou, por exemplo, de acordo com os processos mostrados nos Esquemas 2 a 5, através de seleção e substituição dos materiais de partida benzofundidos pelos compostos fundidos à naftila correspondentes.

Um versado na técnica vai reconhecer ainda que onde um único enantiômero (ou uma mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enri- quecido) de um composto de fórmula (X) for desejado, os processos acima conforme descrito nos Esquemas 1 a 5 podem ser aplicados substituindo o material de partida apropriado pelo enantiômero único correspondente (ou mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enriquecido).

Um versado na técnica vai reconhecer que onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser realizada em uma variedade de sol- ventes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reação pode ser também realizada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção derem origem à mistura de estereoisômeros, esses isôme- ros podem ser separados através de técnicas convencionais tal como cro- matografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma ra- cêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou através de síntese enantioespescífica ou através de separação. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes através de técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p- toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristaliza- ção fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem ser também separados através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, se- guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternati- vãmente, os compostos podem ser separados usando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer um dos processos para a preparação de com- postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse. Isto pode ser conseguido por meio de quaisquer grupos de proteção con- vencionais, tal como aqueles descritos em Protective Grousp in Qraanic Chemistrv. Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subse- qüente convencional usando métodos conhecidos da técnica.

A presente invenção compreende ainda composições farmaceu- ticamente aceitáveis contendo um ou mais compostos de fórmula (I) com um carreador farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas conten- do um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingredien- te ativo podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou com- postos com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composi- ção farmacêutica convencionais. O carreador pode tomar uma ampla varie- dade de formas dependendo da via de administração desejada (por exem- plo, parenteral, oral). Então para preparações orais líquidas tal como sus- pensões, elixires ou soluções, carreadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, estabili- zadores, agentes de coloração e similar; para preparações orais sólidas, tal como pós, cápsulas e comprimidos, carreadores e aditivos adequados inclu- em amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, Iigan- tes, agentes desintegrantes e similar. Preparações orais sólidas podem ser também revestidas com substâncias tal como açúcares ou ser revestidas entéricas de modo a modular o sítio de absorção principal. Para administra- ção parenteral, o carreador vai geralmente consistir em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou preser- vação. Suspensões ou soluções injetáveis podem ser também preparadas utilizando carreadores aquosos junto com aditivos apropriados.

Para preparar as composições farmacêuticas da presente inven- ção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são misturados intimamente com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, carreador que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como in- tramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado. Então, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração e simi- lar; para preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós, cápsulas, caplets, gelcaps e comprimidos, carreadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similar. Por causa de sua facilidade de adminis- tração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso onde carreadores farmacêuticos sólidos são obvi- amente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entéricos através de técnicas padrão. Para paren- terais, o carreador vai geralmente compreender água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como auxiliar de solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Suspensões injetáveis podem ser também preparadas, caso onde carreadores líquidos, agentes de sus- pensão e similar adequados podem ser empregados. As presentes composi- ções farmacêuticas vão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, com- primido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similar, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para aplicar uma dose eficaz conforme acima descrito. A presente composição farmacêutica vai conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositó- rio, colher de chá e similar, de a partir de cerca de 0,1-1000 mg e pode ser dada em uma dosagem de a partir de cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, de pre- ferência de a partir de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5-10,0 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0 a cerca de 5,0 mg/kg/dia ou qualquer faixa dela. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da severidade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso ou de ad- ministração diária ou pós-periódica pode ser empregado.

De preferência essas composições estão em formas de dosa- gem unitárias tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu- ções ou suspensões parenterais estéreis, sprays aerossóis ou líquidos me- didos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para ad- 1 ministração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal ou para adminis- tração através de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada.em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do compos- to ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para prover uma preparação depósito para injeção intramuscular. Para preparação de com- posições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é mistu- rado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de forma- ção de comprimido convencionais tal como amido de milho, lactose, sacaro- se, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogê- nea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamen- te aceitável. Quando se referindo a essas composições de pré-formulação como homogêneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é disperso unifor- memente em toda a composição de modo que a composição pode ser pron- tamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito contendo de a partir de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da pre- sente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proverem uma forma de dosa- gem dando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um de do- sagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componen- te interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas e revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com materiais tal como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas onde as novas composições da presente in- venção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirro- lidona ou gelatina.

O método de tratamento de depressão descrito na presente in- venção pode também ser realizado usando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos conforme aqui definido e um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 50 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Carreadores incluem excipientes far- macêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitado a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservati- vos, corantes e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas tal como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação tempori- zada e liberação sustentada), grânulos e pós, e formas líquidas, tal como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para ad- ministração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Ain- da, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através de uso tópico de veículos intranasais adequados ou através de emplastros para a pele transdermais bem conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Para ser administrada na forma de um sis- tema de aplicação transdermal, a administração da dosagem vai, com certe- 1 za, ser contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um carreador inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral, tal como eta- nol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração a- dequados podem ser incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Densintegra- dores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, agar, bentonita, goma xantano e similar.

As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade- quadamente aromatizados tal como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração pa- renteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotô- nicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregadas quando administração intravenosa é desejada.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições acima e de acordo com regimes de do- sagem estabelecidos na técnica sempre que tratamento de depressão é re- querido.

A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de a partir de 0,01 a 200mg/kg por humano adulto por dia ou qualquer faixa nela. Para administração oral, as composições são de preferência pro- vidas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingredi- ente ativo para ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente fornecida em um nível de dosagem de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo por dia. De preferência a faixa é de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso do corpo por dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso do corpo por dia. Os com- postos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamen- te determinadas por aqueles versados na técnica e vão variar com o com- posto particular usado, o modo de administração, a resistência da prepara- ção, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Ainda, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, vão resultar na necessi- dade de ajustar as dosagens.

Um versado na técnica vai reconhecer que ambos testes in vivo e in vitro usando modelos de célula e/ou animal adequados, conhecidos e geralmente aceitos são previsivos da habilidade de um composto de teste em tratar ou prevenir um dado distúrbio.

Urri versado na técnica vai reconhecer ainda que testes clínicos humanos incluindo testes primeiro-em-humano, ajuste e eficácia de dose, em pacientes saudáveis e/ou aqueles sofrendo de um dado distúrbio, podem ser completados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica clínica e médica.

Os Exemplos que seguem são mostrados para auxiliar na com- preensão da invenção e não pretendem e não devem ser considerados limi- tar de modo algum a invenção mostrada nas reivindicações que seguem. Exemplo 1

((3,4-Diidro-2H-benzorblf1.41dioxepin-3-il)metil)sulfamida (Composto N9 3)

Catecol (5,09 g, 46,2 mmols) e carbonato de potássio foram combinados em acetonitrila e aquecidos para refluxo por uma hora. 2- Clorometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmols) foi adicionado e a reação foi continuada em refluxo por 24 horas. A solução foi esfriada para tempera- tura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter de dietila (3 x). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia (2% de etil éter em hexano) deu 3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina como um óleo incolor.

MS(ESI): 163,2 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).

3-meti!eno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmols) foi dissolvida em THF seco (100 ml_). Borano-THF (1,0 M em THF, 10,3 ml_) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada em RT por 5 horas. Áci- do aminossulfônico (6,97 g, 61,6 mmois) foi adicionado. A reação foi aqueci- da para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 ml_) foi adicionado. A so- lução foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4. A solução foi concentrada sob vácuo e puri- ficada através de cromatografia (2% a 8% de metanol em dielorometano) para dar ((3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepin-3-il)metil)amina como um óleo incolor.

MS(ESI): 180,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (amplo, 2H), 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H).

((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmois) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmois) foram combinadas em dioxa- na seca (60 ml) e aquecidas para refluxo da noite para o dia. Clorofórmio foi adicionado e o precipitado foi removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado através de cromatografia (2% a 8% de acetona em dielorometano) para dar o composto título como um sólido es- branquiçado.

258,8 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 6,71 (amplo, 1H), 6,59 (amplo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).

Exemplo 2

N-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2ilmetil)-sulfamida (Composto N° 1)

<formula>formula see original document page 36</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (4,4 g, 26 mmols) e sulfamida (5,1 g, 53 mmois) foram combinadas em 1,4 dioxana (100 mL) e refluxadas por 2 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e uma pequena quantidade de sólido foi filtrada e descartada. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatogra- fia de coluna de flash (DCM:Metanol - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido branco.

p.f.: 97,5 - 98,5°C

Análise Elementar:

Análise Calculada: C1 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Análise Encontrada: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15 H1 RMN (DMSO d6) δ 6,85 (m, 4H), 6,68 (s amplo, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H).

Exemplo 3

(Benzo[1.31dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Composto N° 2)

<formula>formula see original document page 37</formula>

Catecol (10,26 g, 93,2 mmols), metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 40,3 mg, 186 mmols) e dicloroacetato de metila (13,3 g, 93,2 mmols) foram combinados em metanol seco (100 ml_). A solução foi aqueci- da para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, acidificada através da adição de ácido clorídrico concentrado e então reduzida em volume sob vácuo para cerca de 50 ml_. Água foi adicio- nada e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 χ 100 ml_). A solução or- gânica combinada foi seca com MgS04, concentrada para um sólido marrom e cromatografada (2% de acetato de etila em hexano) para dar metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico como um óleo incolor.

MS(ESI): 195,10 (M+H+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,89 (amplo, 4H), 6,29 (s, 1H),

4,34 (q, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).

A metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmols) foram adicionados hidróxido de amônio (29% em água, 10 ml_) e acetonitrila suficientes para tornar a mistura homogênea (~5 mL). A solu- ção foi agitada por duas horas em temperatura ambiente e então água desti- lada foi adicionada. Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico precipitou como um sólido branco e foi coletada através de filtragem e usada sem puri- ficação adicional.

MS (ESI): 160,00 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 7,99 (s, amplo, 1H), 7.72 (s, am- plo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).

Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmols) foi dissolvida em tetraidrofurano (THF, 100 mL). Hidreto de alumínio lítio (LAH, 1M em THF, 39,5 mL, 39,5 mmols) foi adicionado lentamente à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura am- biente por 24 horas. Água destilada foi adicionada para destruir o LAH em excesso. Hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) foi adicionado e a solu- ção foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica com- binada foi lavada com água e seca em MgS04. O solvente foi evaporado para dar C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina como um óleo incolor.

MS (ESI): 152,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4 Hz, 2H)

C-Benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmols) e sulfa- mida (3,74 g, 38,9 mmols) foram combinadas em dioxana seca (50 mL) e a solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi concen- trada e o resíduo foi cromatografado (2% a 10% de acetona em diclorometa- no) para dar o composto título como um sólido branco.

MS (ESI): 230,0 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,79 (amplo, 1H), 4,62 (amplo, 1H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H). Exemplo 4

(2S)-(-)-N-(2.3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N° 4)

<formula>formula see original document page 39</formula>

Catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) foram agitados em DMF (250 mL) e (2R)-glicidil tosilato (22,8 g, 0,10 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60°C por 24 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água gelada (1 L) e extra- ída com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, uma vez com água, uma vez com salmoura e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:Metanol - 50:1) para dar (2S)-2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol como um sólido.

O sólido (13,3 g, 68 mmols) foi dissolvido em piridina (85 mL), esfriado para 0°C, cloreto de p-toluenossulfonila (13,0 g, 68 mmols) foi adi- cionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 20 ho- ras. A reação foi diluída com éter de dietila (1L) e HCl a 1N (1,2 L). A cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCl a 1N (500 mL), 4 vezes com água (150 mL), uma vez com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Hept:EA - 2:1) para dar (2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido branco.

O sólido branco foi combinado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmols) em DMF (250 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água agitando vigorosamente (1,5 L) e agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e deixado secar ao ar para dar (2S)-2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona como só- lido em pó branco. O sólido branco em pó foi combinado com hidrazina (2,75 g, 86 mmols) em EtOH (225 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, esfriado para temperatura ambiente e HCI a 1N adicionado para pH 1,0 e agitado por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:eOH - 10:1) para dar um óleo. Uma porção do óleo (4,82 g, 29 mmols) em 2-propanol (250 mL) foi tratada com HCI a 1N (30 mL) e aquecida em um banho de vapor até homogênea e então deixada esfriar para temperatura ambiente. Após 3 ho- ras, a mistura foi esfriada com gelo por 2 horas. Um sólido cheio de flocos (o sal de HCI correspondente de (2S)-C-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)- metilamina) foi filtrado e então recristalizado novamente a partir de 2- propanol para dar um sólido branco.

[α]d = -69,6 (c = 1,06, EtOH)

O sólido branco foi dividido entre DCM e NaOH diluído e o DCM foi seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo.

[α]D =-57,8 (c = 1,40, CHCl3)

O óleo (2,1 g, 12,7 mmols) e sulfamida (2,44 g, 25,4 mmols) fo- ram refluxados em dioxana (75 mL) por 2 horas e o produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 10:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido cristalino branco,

p.f. 102-103°C [α]D = -45,1° (c = 1,05, M);

1H RMN (DMSOd6) δ 6,86 (m, 4H), 6,81 (s amplo, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Análise Encontrada: C, 44,20; Η, 4,69; Ν, 11,40; S, 13,22.

Exemplo 5

N-(2,3-Diidro-benzo[1,41dioxin-2-ilmetil)-N',N;dimetilsulfamida (Composto N° 6)

<formula>formula see original document page 41</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (8,25 g, 5,0 mmols) e trietilamina (1,52 g, 15 mmols) foram combinadas em DMF (10 mL) e esfriadas em um banho de água gelada enquanto cloreto de dimetilsulfa- moíla (1,44 g, 10 mmols) era adicionado. A mistura de reação foi então agi- tada por 3 horas com esfriamento continuado. A mistura de reação foi dividi- da entre acetato de etila e água e a solução de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo. O ó- leo foi purificado usando cromatografia de coluna flash (acetato de eti- la:Heptano - 1:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado (acetato de etila/Hexano) para dar o composto título como um sólido com flocos branco.

p.f. 76 - 78°C MS 273 (MH+) Análise Elementar: Análise Calculada: C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78 Análise Encontrada: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90 1H RMN (CDCI3) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (m amplo, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H). Exemplo 6

N-(2.3-Diidro-benzon .41dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Composto N° 7)

<formula>formula see original document page 42</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (825 mg, 5 mmols) foi dissolvida em formato de etila (15 mL), refluxada por 30 minutos e evaporada in vácuo para dar N-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-forma- mida como um óleo.

O óleo em éter de dietila (25 mL) foi tratado com LAH a 1M em THF (9,0 mL, 9,0 mmols) a 0°C e agitado por 5 horas em temperatura ambi- ente. A reação foi esfriada em um banho gelado e extinta com água (0,50 mL), seguido por NaOH a 3N (0,50 mL) e água (0,50 mL). A mistura foi en- tão agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Sólido foi filtrado e o filtra- do foi evaporado in vácuo para dar um resíduo que foi dividido entre HCI a 1N e éter de dietila. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 1H e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi seca (MgSO^ e evaporada in vácuo para dar (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amida como um óleo.

MS 180 (MH+)

1H RMN (CDCI3) δ 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).

O óleo (380 mg, 2,1 mmols) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmols) foram combinados em dioxana (15 mL), refluxados por 1,5 hora e evapora- dos in vácuo para dar um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/Heptano 1:1) e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila/Hexano para dar o composto título como um sólido branco.

p.f. 97-98°C

MS 257 (M-1)

Análise Elementar: Análise Calculada: C, 46,50; H, 5,46; N1 10,85; S, 12,41 Análise Encontrada: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07 1H RMN (CDCI3) δ 6,86 (m, 4H), 4,52 (s amplo, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H). Exemplo 7

(2S)-(-)-N-(6-Cloro-2,3-diidro-benzon.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N9 8)

Seguindo o procedimento mostrado no Exemplo 4 acima, 4- clorocatecol foi reagido para dar uma mistura de (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2S)-C-(6-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xin-2-il)-metilamina (razão de cerca de 3:1 de isômeros 6-cloro:7-cloro atra- vés de RP HPLC).

A mistura foi dissolvida em 2-propanol (100 mL) e HCI a 1N em éter de dietila foi adicionado até que pH = 1,0 foi atingido. O sal de cloridrato que precipitou foi filtrado (2,65 g) e recristalizado a partir de metanol/IPA pa- ra dar cristais brancos. Os cristais brancos foram divididos entre DCM e Na- OH diluído. O DCM foi seco e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo. [α]D = -67,8 (c = 1,51, CHCI3)

O óleo (7,75 mmols) e sulfamida (1,50 g, 15,5 mmols) foram combinados em dioxana (50 mL) e refluxados por 2,0 horas, esfriados para temperatura ambiente e evaporados in vácuo para dar um sólido. O produto foi purificado através de coluna flash usando DCM/metanol 20:1 para dar o composto título como um sólido branco. MS 277 (M-1) [α]D = -59,9° (c= 1,11, M)

1H RMN (CDCI3) δ 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1 Η), 4,55 (s, 2Η), 4,40 (m, 1Η), 4,29 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1Η), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1 Η), 3,45 (m, 2Η)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 38,78; Η, 3,98; Ν, 10,05

Análise Encontrada: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.

Os filtrados do sal de cloridrato cristalizado de (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina preparado acima foram recupe- rados (cerca de 1:1 de isômeros de 6-cloro:7-cloro) e evaporados in vácuo para dar um sólido, que foi dividido entre DCM (200 mL) e NaOH diluído (0,5 M, 50 mL). A solução de DCM foi lavada uma vez com salmoura, seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de HPLC de fase reversa (ACN a 10-50% com TFA a 0,16% em água com TFA a 0,20%) para dar (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)- metilamina como um resíduo.

O resíduo foi combinado com sulfamida (0,90 g, 9,4 mmols) em dioxana (25 mL) e refluxado por 2,5 horas, esfriado para temperatura ambi- ente e evaporado in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash usando DCM/Metanol - 10:1 para dar (2S)-(-)- N-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco.

MS 277 (M-1)

1H RMN (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3.38 (m,2H).

Exemplo 8

Croman-2-ilmetilsulfamida

(Composto N° 10)

<formula>formula see original document page 44</formula>

Ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmols) e HOBT (3,86 g, 25 mmols) foram combinados em DCM (40 mL) e DMF (10 mL). Dietilamino- propil etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmols) foi adicionada em temperatu- ra ambiente e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Hidróxido de amônio (2,26 mL, 33,4 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agi- tada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e o pH da mistura foi ajustado para cerca de pH 3,0 com HCI a 1N. O DGM foi separado e a fase aquosa extraída duas vezes com DCM. A fase de DCM combinada foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado com cromatografia de coluna flash (acetato de etila) para dar um óleo.

O óleo (5,35 g, 30 mmols) em THF (90 mL) era agitado enquanto LAH a 1M em THF (36 mL, 36 mmols) era adicionado e a mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi extinta com água, agitada por 2 horas, a solução decantada, seca (Na2SO4) e eva- porada in vácuo para dar C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa.

A amina oleosa (1,63 g, 10 mmols) e sulfamida (1,92 g, 20 mmols) foram combinadas em dioxana (50 mL) e trazidas para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:Metanol 10:1) para dar 20 um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano para dar croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco.

p.f. 100-101°C

MS 241 (M"1)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23

Análise Encontrada: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33.

Exemplo 9

2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (Composto N°16)

<formula>formula see original document page 45</formula> Cianida de potássio (2,05 g, 31,5 mmols) foi adicionada a 2- bromometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmols) em DMSO (90 mL) e agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (250 mL) e extraída duas vezes com éter de dieti- Ia. O éter de dietila foi lavado com água, então lavado duas vezes com sal- moura, seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar 2-cianometil-(2,3- diidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco.

1H RMN (CDCI3) δ 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H),2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H).

A 2-cianometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) foi dissolvida em THF (50 mL) e BH3 a 1M em THF (80 mL, 80 mmols) foi adicionado e a mis- tura de reação refluxada por 5 horas, então agitada em temperatura ambien- te por 16 horas. Com resfriamento com banho gelado, HCI a 2N foi adiciona- do até que pH = 1,0 fosse atingido. A mistura de reação foi então agitada por 15 1 hora em temperatura ambiente e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi dividido entre NaOH a 3N e éter de dietila, e a solução de éter de dietila foi lavada com salmoura, seca (NaaSO4) e evaporada in vácuo para dar 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta.

MS (M+H)+ 180.

A 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta em dioxana (100 mL) foi combinada com sulfamida (3,0 g, 31 mmols) e aquecida para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um sólido laranja, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:MeOH - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido.

MS(M-I) 257

p.f. 101 - 103°C (corr)

1H RMN (CDCI3): δ 6,86 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2H).

Análise Elementar:

Medido: C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41 Calculado: C, 46,50; Η, 5,46; Ν, 10,85; S, 12,41.

Exemplo 10

(2SM-)-N-(6.7 Dicloro-2,3-diidro-benzof1,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N° 29)

<formula>formula see original document page 47</formula>

4,5-Diclorocatecol (8,6 g, 48 mmols) e carbonato de potássio (6,64 g, 48 mmols) foram agitados em DMF (200 mL). (2R)-Glicidil tosilato (9,12 g, 40 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e então diluída com água gelada (600 mL) e extraída com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina) metanol.

O óleo de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina) meta- nol (6,4 g, 27 mmols) foi dissolvido em piridina (50 mL) esfriada para 0°C. Então, cloreto de p-toluenossulfonila (5,2 g, 27 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mis- tura de reação foi diluída com éter de dietila e HCI a 1N (750 mL) e a cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCI a 1N (250 mL), uma vez com água (150 mL), duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um sólido amarelo claro de (2S)-6,7-dicloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico.

1H RMN (CDCI3): δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).

(2S)-6,7-Dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do á- cido tolueno-4-sulfônico (8,0 g, 20,5 mmols) foi combinado com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmols) em DMF (75 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água vigorosamente em agitação (0,5 L) e então agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e então deixado secar ao ar para dar (2S)-2-6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido em pó bran- co.

O sólido em pó branco foi combinado com hidrazina (1,06 g, 33 mmols) em EtOH (80 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, então esfriado para temperatura ambiente. HCl a 1N foi adicionado para ajustar o pH da mistura de reação para pH 1,0 e a mistura de reação foi então agitada por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2-amino- metil-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo]1,4]dioxina).

1H RMN (CDCI3): δ 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmols) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmols) foram refluxadas em dioxana (100 mL) por 2 horas e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 20:1) para dar o composto título como um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título como um sólido cristalino branco.

MS [M-H]-311,0

p.f. 119-121°C

[a]D = -53,4° (c= 1,17, M)

1H RMN (DMSOd6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s amplo, 1H), 6,68 (s amplo, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m,2H).

Análise Elementar:

Medido: C, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24

Calculado: C, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; S, 10,35. Exemplo 11

(2S)-(-)-N-(7-Amino-2.3-diidro-benzof1.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Nº 36)

<formula>formula see original document page 49</formula>

(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmols) foi preparada a partir de 4-nitrocatecol de acordo com o processo mostrado no Exemplo 4. A (2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-sulfamida foi então combinada com Pd/C a 10% em metanol (120 mL) e agitada sob atmosfera de hidrogênio (268,89 kPa (39 psi)) em temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com 10 M a 10% em DCM e o filtrado foi evaporado in vácuo para dar um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em HCI a 0,2N (25 mL), congelado e liofilizado para dar o composto título como um sólido cheio de flocos branco, como o sal de cloridrato correspondente.

MS (M+H)+ 260

1H RMN (DMSO d6): δ 10,2 (s amplo, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m,2H). Exemplo 12

(2S)-(-)-N-(7-Metil-2,3-diidro-benzori ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Nº 19)

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 acima, começando com 4-metilcatecol, para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título como um sólido branco. MS [M-H]" 257

1H RMN (CDCI3): δ 6,76 (m, 1Η), 6,66 (m, 2Η), 4,80 (m, 1Η), 4,57 (s amplo, 1Η), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz1 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s,3H).

Análise Elementar:

Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N1 10,85; S, 12,41 Encontrado: C, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61.

Exemplo 13

Ensaio In vivo de Camundonqos db/db diabéticos

Camundongos db/db são conhecidos na técnica como sendo suscetíveis a diabetes Tipo II (Sharma K, McCue P, Dunn SR. Am. J. Physi- ol Renal Physiol. 2003 Jun;284(6):F1138-44). Os camundongos db/db são também conhecidos na técnica como sendo um modelo útil para dislipi- demia.

Camundongos fêmea db/db (C57BU6J-Lepdb/db, Jackson Labo- ratories, Bar Harbor, ME, USA) foram recebidos com 8 semanas de vida e alojados sozinhos e alimentados com dieta de comida regular. Sangue foi coletado através de punção da cauda e glicose foi monitorada com um glu- cômetro (OneTouch Basic, Lifescan, Newtown, PA).

Os camundongos com 10 semanas de vida foram aleatorizados em grupos de tratamento com base em valores de glicose (primeiro critério, média de 250 mg/dl) e peso do corpo (segundo critério, média de 37 gra- mas). Os camundongos sofreram gavagem oral uma vez por dia (0,2 ml a 1500-1700 horas) com controle de veículo (metilcelulose a 0,5%, pH 7,4) e veículo contendo composto de teste (A300 mg/kg). No dia 11, os camundon- gos foram deixados em jejum por 4 horas durante ciclo de luz (alimento foi removido 0600-1000 horas) e os níveis de glicose no sangue foram medidos através de punção na cauda com um glucômetro na hora 1000. Os camun- dongos foram então anestesiados com pentobarbital dé sódio (1 mg/kg, i.p., Sleepaway, Fort Dodge, lowa) e sangue foi retirado com punção cardíaca e coletado em tubos heparinizados.

Tecido adiposo branco (WAT) (gordura retroperitoneal) e múscu- lo esqueletal (músculos gastrocnêmio e soleus) foram dissecados e pesa- dos. Amostras de plasma foram obtidas através de centrífuga a 2.000 g por 15 minutos a 4°C e submetidas à medição de insulina, colesterol HDL e tri- glicerídeo.

Os dados mostrados abaixo são expressos como a média e erro padrão calculado usando 9-10 camundongos por grupo de tratamento. Os Testes t de Student bilaterais foram usados para análise estatística. Todos os estudos animais se adequavam à orientação do Institutional Animal Care and Use Committee.

O Composto N- 8 foi avaliado de acordo com o procedimento descrito acima. Os níveis de glicose no sangue de camundongos db/db fê- mea era 255 ± 15 mg/dl em 5 dias antes dos experimentos. No final do expe- rimento, os níveis de glicose no sangue de camundongos controle de veículo eram elevados 166% (420 ± 22 mg/dl). Os níveis de glicose no sangue de camundongos db/db eram significantemente menores com tratamento com Composto Nq 8 comparado com camundongos tratados com veículo. Os ní- veis de insulina em animais tratados com Composto N2 8 versus animais tratados com veículo não foram estatisticamente diferentes.

Camundongos tratados com Composto N2 8 exibiram massa de músculo esqueletal maior versus animais tratados com veículo. Adicional- mente, não houve nenhuma redução significante de massa de gordura para animais tratados com Composto N2 8. Os camundongos com Composto N9 8 também mostraram diminuição significante na razão de gordura para massa magra (veículo: 27,9 ± 1,4 vs. Composto N9 8:23,4 ±0,9, p<0,01).

Adicionalmente, os níveis de colesterol HDL no plasma em ca- mundongos db/db tratados com Composto N9 8 eram maiores, conforme comparado com camundongos tratados com veículo, enquanto os níveis de triglicerídeo no sangue em camundongos db/db tratados com Composto N2 8 eram menores, conforme comparado com camundongos tratados com veícu- lo.

Um sumário dos dados para camundongos tratados com veículo e Composto Ne 1 medindo níveis de glicose no sangue, gordura retroperito- neal, massa muscular esqueletal, triglicerídeos e colesterol HDL são confor- me mostrado na Tabela 4, abaixo.

Tabela 4: Resultados In vivo de Camundonqos diabéticos db/dB

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Deste modo, os dados mostram que Composto Ns 8 era eficaz em (a) diminuição de níveis de glicose no sangue, (b) diminuição de triglice- rídeos e (c) elevação dos níveis de colesterol HDL. Adicionalmente animais tratados com Composto N- 8 tinham mais massa muscular do que aqueles tratados com veículo, o que sugere que o Composto Nq 8 pode preservar a massa muscular, isto é, prevenir caquexia diabética.

Exemplo 14

Ensaio de Camundonqo dB/dB fêmea

O composto N- 8 foi suspenso em Methocel a 0,5% usando um homogeneizador de mão para reduzir o tamanho de partícula e uma barra de agitação magnética e placa de agitação para manter as partículas homoge- neamente suspensas por todo o período de dosagem. A Hidroxipropil Metil- celulose a 0,5% (MethoceI) usada como um veículo/controle. O Composto Nq 8 foi testado em ambos modelos diabéticos de camundongo e rato.

Camundongos db/db diabéticos fêmea com hiperglicemia (con- centrações de glicose no sangue de média de 250 mg/dL) foram usados pa- ra estudos de efeito de diminuição de glicose. Os pesos do corpo médios de camundongos db/db eram 37 gramas. Camundongos db/db eram suscetíveis a diabetes Tipo 2. Camundongos db/db fêmea (C57BL/6J-Lepdb/db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA) em 8 semanas de vida foram alojados em grupo, dois por gaiola, e alimentados com dieta de comida regular (Labo- ratory rodent diet 5001). Todos os camundongos ficaram de quarentena por um período de uma semana antes da transferência para a sala de procedi- mento animal. Uma gota de sangue (cerca de 2 microlitros) foi coletada atra- vés de punção da cauda e concentração de glicose foi detectada com um glucômetro (OneTouch UItraSmart, Lifescan, Milpitas, CA). Os camundongos em 10 semanas de vida foram aleatorizados em três grupos de tratamento com base em valores de glicose (primeiro critério, média de 250 mg/dL) e peso do corpo (segundo critério, média de 37 g). Os animais foram separa- dos e alojados sozinhos pelo menos três dias antes dos tratamentos com fármaco para permitir aclimatação aos novos arredores.

O ensaio de camundongo compreendia duas partes: na primeira parte de dose única do Estudo A, 10 camundongos usados como um contro- le negativo receberam veículo (Methocel a 0,5%); 10 camundongos foram tratados com 300 mg/kg de Composto Ns 8 JNJ-26489112 em veículo; e 10 camundongos usados com controle positivo foram tratados com 20 mg/kg de rosiglitazona (um sensibilizador de insulina que diminui glicose) no veículo. Na segunda parte do Estudo A, resposta de dose, 48 camundongos foram alocados em 4 grupos de tratamento de 12 camundongos cada. Os quatro grupos foram então tratados com Methocel a 0,5% (veículo), 10 mg/kg de Composto Nq 8, 30 mg/kg de Composto N9 8 e 100 mg/kg de Composto N9 8 em veículo, respectivamente.

Os camundongos foram oralmente gavados uma vez por dia (a 1500-1700 horas) com controle de veículo (methocel a 0,5%, pH 7,4) ou veí- culo contendo Composto N9 8 por 10 dias. O volume de dosagem era 5 mg/kg de peso do corpo (0,2 mL por 40 gramas de camundongo). Os ca- mundongos foram alimentados ad Iib por todo o estudo. Uma necropsia foi completada 18 horas após a última dosagem.

Os níveis de glicose no sangue foram medidos a partir de san- gue coletado através de punção da cauda usando um glucômetro a 1000 horas. Os camundongos foram anestesiados com pentobarbital de sódio (1 mg/kg, injeção intraperitoneal [i.p.], SIeepAway, Fort Dodge, lowa) e sangue foi retirado através de punção cardíaca usando seringa de 1 mLe coletado em tubos heparinizados. Tecidos adiposos brancos (WAT) (camadas de gordura retroperitoneal e inguinal), tecido adiposo marrom (BAT) e músculos esqueletais (músculos gastrocnemius e soleus) e teores do estômago foram dissecados e pesados. Amostras de plasma foram obtidas através de centri- fugação do sangue integral a 2000-3000 g por 10-20 minutos a 4°C e ar- mazenadas a -20°C para mais medição de insulina, HDL, DLD, colesterol total e triglicerídeo.

As concentrações de insulina no plasma foram medidas em am- bos estudos usando o estojo de ensaio imunoabsorvente ligado à enzima de insulina de rato/camundongo apropriado (ELISA) (EZRMI-13K, LINCO Re- search, St. Charles, Missouri). Amostras de sangue foram diluídas 1:4 em soro de camundongo desprovido de carvão (charcoal stripped) que foi incluí- do no estojo de ELISA. O resto do procedimento seguiu as instruções dos fabricantes. A fluorescência total foi detectada usando um Orion 1 Microplate Luminometer (Berthold Detection System, Pforzheim, Alemanha).

Níveis de colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos no plasma foram me- didos usando um analisador de química de sangue Bayer ADVIA 1650 (Ba- yer HeaIthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY). De acordo com o protocolo dos fabricantes, medição de colesterol era um método enzimático utilizando conversão de colesterol esterase e colesterol oxidase seguido por um ponto final Trinder; método de eliminação/catalase foi usado para medi- ção de HDL; um método enzimático com um ponto final Trinder foi usado para medição de triglicerídeo.

Dados de ambas partes do Estudo (dose única e resposta de dose) foram analisados usando o teste t de Student bilateral padrão e são expressos abaixo como média e erros padrão.

Na parte de dose única do Estudo A, os níveis de glicose no sangue médios de camundongos db/db eram 255 ± 15 mg/dL antes da do- sagem. Conforme mostrado na Tabela 5 abaixo, no final do experimento, os níveis de glicose de camundongos tratados com veículo eram elevados 166% (420 ± 22 mg/dl_). Os níveis de glicose foram reduzidos 50% em ca- mundongos tratados com Composto Ns 8 a 300 mg/kg, comparado com ca- mundongos tratados com veículo. Este efeito era similar àquele observado com tratamento com rosiglitazona. Não houve quaisquer mudanças de con- centrações de insulina observadas entre camundongos tratados com fárma- co e camundongos tratados com veículo.

Tabela 5

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Na parte de resposta de dose do Estudo A, conforme mostrado na Tabela 6 abaixo, glicose no sangue não foi afetada pelo tratamento com Composto Ns 8 em 10, 30 ou 100 mg/kg. Em contraste, hiperinsulinemia nos camundongos tratados com 100 mg/kg de Composto Ne 8 foi diminuída em 63,5%, comparado com camundongos tratados com veículo.

Tabela 6

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Na parte de dose única do Estudo A, os camundongos db/db de controle de veículo mostraram dislipidemia com concentrações de triglicerí- deo em circulação altas e HDL baixo, que resultou em uma razão alta de triglicerídeo para HDL. Conforme mostrado na Tabela 7 abaixo, o Composto Nq 8, dosado em 300 mg/kg, diminuiu o triglicerídeo no plasma em 39,4% e elevou HDL em 22,8% comparado com camundongos tratados com veículo. Então a razão de triglicerídeo para HDL foi reduzida em 50,2%, que reflete um perfil de lipídeo aperfeiçoado. Este resultado era similar ao efeito obser- vado com tratamento com rosiglitazona. Quaisquer mudanças nos níveis de LDL foram observados para os camundongos db/db tratados com Composto Nº 8, com camundongos tratados com rosiglitazona ou com veículo.

Tabela 7

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Na parte de resposta de dose do Estudo A, camundongos foram tratados com 10, 30 e 100 mg/kg de Composto N- 8. Os camundongos tra- tados com 100 mg/kg de Composto Ns 8 mostraram razão significantemente diminuída de triglicerídeo para HDL, conforme mostrado na Tabela 8 abaixo. As concentrações de colesterol totais eram elevadas em ambos camundon- gos tratados com Composto N9 8 (em 18,7%) e aqueles tratados com rosigli- tazona (em 35,1%) com relação a camundongos tratados com veículo, res- pectivamente.

Tabela 8

<table>table see original document page 56</column></row><table> Em ambas partes do estudo, ingestão de alimento foi monitorada a cada três dias por um período de nove dias. No primeiro estudo, conforme mostrado na Tabela 9, os camundongos dosados com 300 mg/kg de Com- posto N° 8 tinham ingestão de alimento significantemente diminuída compa- rado com camundongos tratados com veículo, enquanto tratamento com ro- siglitazona aumentou ingestão de alimento. Apesar da redução de ingestão de alimento, os pesos do corpo de camundongos tratados com 300 mg/kg de Composto N° 8 não foram afetados. Os camundongos tratados com rosigli- tazona tinham peso do corpo aumentado (ganho de peso: 3,1 ± 0,4 g, p<0,05) comparado com camundongos tratados com veículo (ganho de pe- so: 0,3 ± 0,2 g). No final do experimento, os pesos do teor do estômago pe- sados eram duas vezes maiores em camundongos tratados com 300 mg/kg de Composto N° 8 do que em camundongos tratados com veículo.

Tabela 9

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Massa de músculo esqueletal e pesos de tecido adiposo marrom nos camundongos db/db tratados com Composto Ng 8 a 300 mg/kg eram maiores do que camundongos tratados com veículo, conforme mostrado na Tabela 10 abaixo. Adicionalmente, a razão de tecido adiposo branco para músculo era significantemente reduzida em camundongos tratados com Composto N° 8, embora quaisquer diferenças fossem encontradas em pesos de camada de gordura inguinal e gordura retroperitoneal entre esses grupos. Tabela 10

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Na parte de resposta de dose do Estudo A, conforme mostrado na Tabela 11 abaixo, tratamento com Composto Nq 8 a 10 mg/kg, 30 mg/kg e 100 mg/kg aumentou os pesos de tecido adiposo marrom comparado com camundongos tratados com veículo. Teor do estômago aumentado foi ob- servado em camundongos que receberam uma dose de 100 mg/kg de Com- posto N- 8 (tratamento com fármaco: 0,51 ± 0,04 g vs. controle: 0,35 ± 0,03 g, p<0,05), mas não em doses menores. Não havia nenhuma diferença ob- servada para ingestão de alimento e peso do corpo em nenhum dos grupos.

Na Tabela 11 abaixo, a razão de Gordura/músculo é calculada como pesos totais de gordura inguinal e gordura retroperitoneal/peso do músculo.

Tabela 11

<table>table see original document page 58</column></row><table> Exemplo 15

Ensaio de Ratos Gordos Diabéticos Zucker

O Composto Ne 8 foi suspenso em Methocel a 0,5% usando um homogeneizadòr de mão para reduzir o tamanho de partícula e uma barra de agitação magnética e placa de agitação para manter as partículas homoge- neamente suspensas durante o período de dosagem. Hidroxipropil Metilcelu- Iose a 0,5% (MethoceI) usado como veículo/controle. O Composto N- 8 foi testado em ambos modelos diabéticos de camundongo e rato.

Neste estudo, ratos gordos diabéticos Zucker (ZDF Gmi/fa/fa) fêmea foram selecionados para estudos de teste de efeito de diminuição de glicose e de tolerância à glicose (OGTT). Ratos ZDF de (Charles River Labo- ratories, Wllmington, MA) 7 semanas de vida foram individualmente alojados e alimentados com dieta C13004 (obtida da Research Diets, New Brunswick, NJ). Todos os ratos foram postos em quarentena por um período de uma semana antes da transferência para a sala de procedimento animal. Uma gota de sangue (cerca de 2 microlitros) foi coletada através de punção da cauda e a concentração de glicose foi detectada com um glucômetro (One- Touch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA).

Ratos ZDF de 8 semanas de vida foram aleatorizados em quatro grupos de tratamento com base em valores de glicose (primeiro critério, mé- 1 dia de 150 mg/dL) e peso do corpo (segundo critério, média de 240 g). 32 ratos foram postos alocados em 4 grupos de tratamento de 8 ratos cada. Os quatro grupos foram , então tratados com Methocel a 0,5% (veículo), 10 mg/kg de Composto Ns 8, 30 mg/kg de Composto Nq 8 e 100 mg/kg de Composto Ne 8 em veículo, respectivamente.

Os ratos sofreram gavagem oralmente uma vez por dia (a 1500- 1700 horas) com controle de veículo (Methocel a 0,5%, pH 7,4) ou veículo contendo Composto N9 8 por 7 dias. O volume de dosagem era 5 mL/kg de peso do corpo (1,2 ml_ para ratos de 250 gramas). Os ratos foram alimenta- dos ad Iibitum durante o estudo.

Os níveis de glicose basais após tratamentos foram medidos no Dia 4 e no Dia 6 em ratos em jejum por 2 horas com um glucômetro (One- Touch UItraSmart1 Lifescan, Milpitas, CA) após coleta de dois microlitros de sangue através de punção da cauda. Teste de Tolerância à Glicose Oral (OGTT) foi realizado no Dia 7 em 4 ratos em jejum. Duas horas após serem dosados com Composto N- 8 ou veículo, os ratos sofreram gavagem com 2 g/kg de solução de glicose a 50% logo após medição dos níveis de glicose basais (O minuto). Os níveis de glicose no sangue foram medidos em 30, 60, 90 e 120 minutos através de punção da cauda.

No Dia 8, os ratos foram anestesiados com pentobarbital de só- dio (1 mg/kg, injeção intraperitoneal [i.p.], SIeepAway1 Fort Dodge, lowa) e sangue foi retirado através de punção cardíaca usando seringa de 3 mL e coletado em tubos heparinizados. Amostras de plasma foram obtidas através de centrifugação de sangue integral a 2000-3000 g por 10-20 minutos a 4°C e armazenadas a -20°C para medição adicional de insulina, HDL, colesterol total e triglicerídeo.

As concentrações de insulina no plasma foram medidas em am- bos estudos usando o estojo de ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA) de insulina de rato/camundongo apropriado (EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri). Amostras de sangue foram diluídas 1:4 em soro de camundongo desprovido de carvão que foi incluído no estojo de E- LISA. O resto do procedimento seguiu as instruções dos fabricantes. A fluo- rescência total foi detectada usando um Orion 1 Microplate Luminometer (Berthold Detection System, Pforzheim, Alemanha).

As concentrações de colesterol total, lipoproteína de alta densi- dade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos no plas- ma foram medidos usando um analisador de química de sangue Bayer AD- VIA 1650 (Bayer HeaIthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY). De acordo com o protocolo dos fabricantes, medição de colesterol era um méto- do enzimático utilizando conversão de colesterol esterase e colesterol oxida- se seguido por um ponto final Trinder; método de eliminação/catalase foi usado para medição de HDL; um método enzimático com um ponto final Trinder foi usado para medição de triglicerídeo.

Dados deste estudo foram analisados usando o teste t de Stu- dent bilateral padrão e são expressos abaixo como média e erros padrão.

No estudo B com os ratos diabéticos Zucker, conforme mostrado na Tabela 12, tratamento com 30 mg/dia ou 100 mg/kg por dia de Composto N5 8 resultou em efeitos de diminuição de glicose dependentes da dose e do tempo no Dia 4 e no Dia 6.

Tabela 12

<table>table see original document page 61</column></row><table>

Conforme mostrado ná Tabela 13, OGTT realizado no Dia 7 mostrou perfil de glicose e insulina aperfeiçoado para ratos tratados com Composto N9 8 de uma maneira dependente da dose. Após provocação com glicose, houve níveis de glicose altos sustentados que duraram 60 minutos em ratos controle de veículo, enquanto ratos tratados com 100 mg/kg de Composto N9 8 tinham níveis de glicose menores que atingiram pico em 30 minutos. Análise da área sob a curva (AUC) para glicose no sangue foi tam- bém significantemente diminuída nos ratos ZDF tratados com Composto N° em níveis de dose de 30 mg/kg e 100 mg/kg conforme comparado com o grupo tratado com veículo. Tabela 13

<table>table see original document page 62</column></row><table>

Conforme mostrado na Tabela 14, tratamento com 100 mg/kg de

Composto Nº 8 diminuiu significantemente níveis de insulina em 32% e trigli- cerídeo no plasma no Dia 8. A razão de triglicerídeo para HDL foi reduzida em 59%. Este resultado estava de acordo com o efeito observado em ca- mundongos db/db com tratamento com Composto Nº 8, exceto que a dose eficaz em ratos ZDF era menor em dois terço da dose em camundongos db/db. Nenhuma redução em ingestão de alimento ou perda de peso foi ob- servada em qualquer um dos grupos no estudo de rato Zucker.

Tabela 14

<table>table see original document page 62</column></row><table> Exemplo 16

Ensaio de Ratos Gordos Diabéticos Zucker

O Composto Ns 8 foi suspenso em Methocel a 0,5% usando um homogeneizadòr de mão para reduzir o tamanho de partícula e uma barra de agitação magnética e placa de agitação para manter as partículas homoge- neamente suspensas durante o período de dosagem. Hidroxipropil Metilcelu- lose a 0,5% (MethoceI) usado como veículo/controle. O Composto N- 8 foi testado em ambos modelos diabéticos de camundongo e rato.

Neste estudo, ratos gordos diabéticos Zucker fêmea (ZDF Gmi/fa/fa) foram selecionados para efeito de diminuição de glicose. Ratos ZDF de (Charles River Laboratories, Wllmington, MA) 7 semanas de vida foram individualmente alojados e alimentados com dieta C13004 (obtida da Research Diets, New Brunswick, NJ). Todos os ratos foram postos em qua- rentena por um período de uma semana antes da transferência para a sala de procedimento animal. Uma gota de sangue (cerca de 2 microlitros) foi coletada através de punção da cauda e a concentração de glicose foi detec- tada com um glucômetro (OneTouch UItraSmart, Lifescan, Milpitas, CA).

Ratos ZDF de 8 semanas de vida foram aleatorizados em quatro grupos de tratamento com base em valores de glicose (primeiro critério, mé- dia de 150 mg/dL) e peso do corpo (segundo critério, média de 240 g). 32 ratos foram postos alocados em 4 grupos de tratamento de 3 ratos cada pa- ra grupos tratados com Composto N9 8 e 4 ratos para o grupo não-tratado. Os três grupos foram, então tratados com 10 mg/kg de Composto N2 8, 30 g/kg de Composto Ns 8 e 100 mg/kg de Composto N9 8 em metilcelulose a 0,5, respectivamente.

Os ratos sofreram gavagem oralmente uma vez por dia (a 1500- 1700 horas) com controle de veículo (Methocel a 0,5%, pH 7,4) ou veículo contendo Composto Nq 8 por 7 dias. O volume de dosagem era 5 mL/kg de peso do corpo (1,2 mL para ratos de 250 gramas). Os ratos foram alimenta- dos ad Iibitum durante o estudo. Os ratos foram então deixados 29 dias de período de eliminação (wash-out), onde nenhuma dosagem foi administrada.

Os níveis de glicose basais após tratamentos foram medidos no Dia O (linha de base) e no Dia 36 (após 7 dias de dosagem e 29 dias de eli- minação) em ratos alimentados ad Iib com um glucômetro (OneTouch Ul- traSmart, Lifescan, Milpitas, CA) após coleta de dois microlitros de sangue através de punção da cauda.

Dados deste estudo foram analisados usando o teste t de Stu- dent bilateral padrão e são expressos abaixo como média e erros padrão, com resultados conforme listado na Tabela 15 abaixo. Tratamento com Composto N9 8 a 30 e 100 mg/kg mostrou níveis de glicose no sangue dimi- nuídos estatisticamente significante (p<0,01) mesmo após os 29 dias do pe- ríodo de eliminação).

Tabela 15

<table>table see original document page 64</column></row><table>

Exemplo 17

Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do Composto Nq 8 preparado como no Exemplo 7 são formulados com lactose finamente dividida suficiente para prover uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura de tamanho O.

Embora o relatório acima ensine os princípios da presente in- venção, com exemplos providos para o propósito de ilustração, será com- preendido que a prática da presente invenção compreende todas as varia- ções, adaptações e/ou modificações comuns que se encontrarem dentro do escopo das reivindicações apensas e seus equivalentes.

Claims

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 65</formula> onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 65</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 65</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 66</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com glicose em um indivíduo com necessidade desta.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em (R5)b- <formula>formula see original document page 67</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 67</formula> , então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 67</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 68</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independeníemenie selecionado d~o—grupo cónsiMirfdõ ém Mioge- nio, alquila inferior e nitro; <formula>formula see original document page 68</formula> contanto que quando for então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 68</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fluor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- clorobenzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b] [1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); contanto que quando <formula>formula see original document page 69</formula> for 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dioxepinila), então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 69</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com glicose em um indivíduo com necessidade desta.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado com glicose é selecionado do grupo consis- tindo em níveis de glicose elevados e diabetes mellitus Tipo II.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado com glicose é selecionado do grupo consis- tindo em níveis de glicose elevados e diabetes mellitus Tipo II.

10. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 70</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com glicose em um indivíduo com necessidade desta.

11. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 70</formula> onde R1 e R2 sao, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogenio e alquila inferior; R4 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio e alquila inferior; a e um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 70</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 71</formula> onde b é um inteiro de a partir de O a 4; e onde c é um inteiro de a partir de O a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 71</formula> , então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com lipídeo em um indivíduo com necessidade desta.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 72</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio; alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 73</formula> for <formula>formula see original document page 73</formula> ou <formula>formula see original document page 73</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 73</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 73</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 74</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fluor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- clorobenzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b] [1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); dioxepinila), então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- contanto que quando a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 75</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

17. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com lipídeo em um indivíduo com necessidade desta.

18. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado com lipídeo é selecionado do grupo con- sistindo em níveis de triglicerídeo elevados e níveis de colesterol HDL bai- xos.

19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado com lipídeo é selecionado do grupo con- sistindo em níveis de triglicerídeo elevados e níveis de colesterol HDL bai- xos.

20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 76</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com lipídeo em um indivíduo com necessidade desta.