BRPI0620019A2 - uso de compostos derivados de sulfamida de heterociclo benzofundidos para tratar obesidade, promover a perda de peso e a supressão do apetite - Google Patents

Abstract

USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE SULFAMIDA DE HETEROCICLO BENZOFUNDIDOS PARA TRATAR OBESIDADE, PROMOVER A PERDA DE PESO E A SUPRESSãO DO APETITE. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de obesidade, para promover a perda de peso e/ou supressão do apetite, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais novos derivados de sul-famida de heterociclo benzofundido de fórmula (1) como aqui definifo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE SULFAMIDA DE HETEROCICLO BENZO- FUNDIDOS PARA TRATAR OBESIDADE, PROMOVER A PERDA DE PE- SO E A SUPRESSÃO DO APETITE".

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Es- tados Unidos 60/751.499, depositado em 19 de dezembro de 2005, que é incorporado por referência aqui em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de sulfamida de heterociclo benzofundido para o tratamento de obesidade, para promoção de perda de peso e/ou para supressão do apetite.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Obesidade é um estado de excesso de massa de tecido adipo- so. Embora freqüentemente vista como equivalente ao peso corporal aumen- tado, este não necessita ser o caso - indivíduos magros porém muito mus- culosos podem ser superpesados por padrões arbitrários sem ter adiposida- de aumentada. Pesos corporais são distribuídos continuamente em popula- ções, a fim de que uma distinção medicamente significativa entre magro e obeso seja um tanto arbitrário. Obesidade é portanto mais eficazmente defi- nida avaliando-se sua ligação à morbidez ou mortalidade.

Embora não seja uma avaliação direta de adiposidade, o princi- pal método amplamente usado para estimar a obesidade é o índice de mas- sa corporal (IMC), que é igual a peso/altura2 (em kg/m2). Outros métodos para quantificar a obesidade incluem antropometria (espessura da prega da pele), densitometria (peso subaquático), tomografia computadorizada (TC) ou imagem de ressonância magnética (IRM), e impedância elétrica. Utilizan- do-se dados das Metropolitan Life Tables, IMCs para o ponto médio de todas as alturas e estruturas entre igualmente homens e mulheres variam de 19 a 26 kg/m2; em um IMC similar, mulheres têm mais gordura corporal do que homens. Com base nos dados inequívocos de morbidez substancial, um IMC de 30 é mais comumente utilizado como um limiar para obesidade tanto em homens quanto mulheres. Estudos epidemiológicos de larga escala su- gerem que todas as causas de morbidez metabólica e cardiovascular come- çam a aumentar (embora em uma taxa lenta) quando os IMCs são ≥ 25, su- gerindo que o corte para obesidade deva ser reduzido. Algumas autoridades utilizam o termo sobrepeso (em vez de obesidade) para descrever indivíduos com IMCs entre 25 ou 27 e 30. Um IMC entre 25 e 30 deve ser visto como medicamente significante e digno de intervenção terapêutica, especialmente na presença de fatores de risco que são influenciados por adiposidade, tais como hipertensão e intolerância à glicose.

Dados recentes do National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) mostram que o percentual dã população adulta ameri- cana com obesidade (BMI > 30) tem aumentado de 14,5% (entre 1976 e 1980) a 22,5% (entre 1998 e 1994). Tanto quanto 50% de adultos dos U.S.≥ 20 anos de idade estavam com excesso de peso (definido como IMC > 25) entre os anos de 1998 e 1991. Porque os riscos de saúde substancial exis- tem em muitos indivíduos com IMC entre 25 e 30, a prevalência crescente de obesidade medicamente significante promove grande conceito. A obesi- dade é mais comum entre mulheres e no pior; a prevalência em crianças está também aumentando em uma taxa inquietante.

A obesidade tem maiores efeitos adversos sobre a saúde. Os indivíduos morbidamente obesos (≥200% peso corporal ideal) tem tanto quanto um aumento de vinte vezes em mortalidade. As taxas de moralidade aumentam conforme aumenta a obesidade, particularmente quando obesi- dade está associada com gordura intraabdominal aumentada (veja acima). É também evidente que o grau no qual a obesidade afeta os sistemas de ór- gão particulares é influenciado por genes de suscetibilidade que variam na população. Indivíduos obesos têm um risco aumentado de 50 a 100% de morte prematura de todas as causas comparadas a indivíduos com peso corporal normal. Acima de 300.000 mortes ao ano nos Estados Unidos po- dem ser atribuíveis à obesidade.

Nesse contexto, permanece uma necessidade de fornecer um tratamento eficaz para obesidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de obesidade, para promover a perda de peso e/ou para supressão do apeti- te compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

a é um número inteiro de 1 a 2;

<formula>formula see original document page 4</formula>

é selecionado do grupo consistindo em ;

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que b é um número inteiro de 0 a 4; e em que c é um número inteiro de 0 a 2;

cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que, quando <formula>formula see original document page 4</formula> for <formula>formula see original document page 4</formula> ou <formula>formula see original document page 4</formula> ,então

a seja 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A presente invenção é também direcionada a um método para o tratamento de obesidade, para perda de peso e/ou para supressão do apeti- te compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto of fórmula (II)

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(II)

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A presente invenção também refere-se a um método para tratar obesidade, promovendo perda de peso e/ou supressão do apetite compreen- dendo co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente promotor de perda de peso e/ou pelo menos um agente supressor do apetite e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como descrito aqui. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para tratar obesi- dade e/ou promover perda de peso compreendendo co-terapia com pelo me- nos um agente promotor de perda de peso e um composto de fórmula (I) como descrito aqui, preferivelmente Composto n°8 como descrito aqui.

A exemplificação da invenção é um método de tratar obesidade compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos descritos acima. Em outro exemplo, a invenção refere-se a um método de promover perda de peso compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos descritos acima. Em outro exemplo, a invenção refere-se a um método de supressão do apetite compreendendo administrar a um indivíduo em neces- sidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos com- postos descritos acima. Além disso uma exemplificação da invenção é um método para retardar o esvaziamento gástrico compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi- caz de qualquer dos compostos descritos aqui.

DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de obesidade, para promover a perda de peso e/para supressão do apetite compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)

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ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que <formula>formula see original document page 5</formula>, a, R1, R2 e R4 são como aqui definido. A presente invenção também refere-se a um método para retardar o esvaziamento gástrico compreendendo administrar a um in- divíduo em necessidade deste uma quantidade terapeutícamente eficaz de qualquer dos compostos descritos aqui.

A presente invenção é também direcionada ao tratamento de obe- sidade compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, co- terapia com uma quantidade terapeutícamente eficaz de pelo menos um agente promotor de perda de peso e/ou pelo menos um agente supressor do apetite e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como descrito aqui.

Em uma modalidade da presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de obesidade compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeutí- camente eficaz de compostos de fórmula (I) ou (II) como previamente descri- to ou seus sais farmacêuticos em que o peso perdido é gordura e em uma modalidade mais preferida é tecido adiposo branco.

Em uma modalidade da presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para promover a perda de peso compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade de ou ou desejando perder peso, uma quantidade terapeutícamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou (II) como previamente descrito ou seus sais farmacêuticos em que o peso perdido é gor- dura e em uma modalidade mais preferida é tecido adiposo branco.

Como utilizado aqui, o termo "obesidade" deve ser definido como um índice de massa corporal (BMI) maior do que ou igual a cerca de 25, pre- ferivelmente um IMC maior do que ou igual a 30. Desse modo como aqui utilizado, o termo "obesidade" deve incluir tanto sobrepeso quanto indiví- duos/pacientes clinicamente obesos.

Como utilizado aqui, o termo "agente promotor de perda de pe- so" deve significar qualquer agente farmacêutico que promove a perda de peso. Exemplos adequados incluem, porém não estão limitados a rimona- bant, orlistat, sibutramina, mazindol, benzfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, efedrina, quipazina, fluoxetina, sertralina, fenfluramina, dexfenfluramina, apomorfina, Exendina, deidroepi- androsterona, etiocolandiona, testosterona, oxandrolona, topiramato, e simi- lares. Preferivelmente, o agente promotor de perda de peso é rimonabant, topiramato, orlistat ou sibutramina. Similarmente, como utilizado aqui, o ter- mo "agente supressor do apetite" deve significar qualquer agente farmacêu- tico ou produto natural que suprime o apetite que inclui, porém não está limi- tado a, supressores do apetite agindo através de mecanismos adrenérgicos tais como benzfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropion, mazindol, sibutramina, fenilpropanolamina ou, efedrina; agentes supressores do apetite agindo através de mecanismos serotonérgicos tais como quipazina, fluoxeti- na, sertralina, fenfluramina, ou dexfenfluramina; agentes supressores do a- petite agindo através de mecanismos de dopamina, por exemplo, apomorfi- na; agentes supressores do apetite agindo através de mecanismos histami- nérgicos (por exemplo, miméticos de histamina, moduladores de receptor H3); realçadores de consumo de energia tais como agonistas beta-3 adre- nérgicos e estimulatores de função de proteína não acoplante; Ieptina e mi- méticos de leptina; antagonistas Y de neuropeptídeo; moduladores de recep- tor de melanocortina-1, 3 e 4; agonistas de colecistocinina; miméticos e aná- logos de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) (por exemplo, Exendi- na); androgênios (por exemplo, deidroepiandrosterona e derivados tais como etiocolandiona), testosterona, esteróides anabólicos (por exemplo, oxandro- lona), e hormônios esteroidais; antagonistas de receptor de galanina; agen- tes de citocina tais como fator neurotrófico ciliar; inibidores de amilase; ago- nistas de enterostatina/miméticos; antagonistas de orexina/hipocretina; anta- gonistas urocortina; agonistas bombesina; modulatores de proteína cinase A; miméticos de fator de liberação de corticotropina; miméticos de transcrição regulada por cocaína- e anfetamina; miméticos de peptídeo regulados por gene de calcitonina; e inibidores de sintase de ácido graxo.

O termo "indivíduo" como utilizado aqui, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como utilizado aqui, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou dis- túrbio que está sendo tratado.

Em que a presente invenção refere-se à co-terapia ou terapia de combinação, compreendendo a administração de um ou mais composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais agentes promotores de perda de peso e/ou pelo menos um agente supressor de apetite, "quantidade terapeuticamen- te eficaz" deve significar aquela quantidade da combinação de agentes toma- dos juntos, de modo que o efeito combinado elicie a resposa biológica ou médi- ca desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de co-terapia compreendeno a administração de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e pelo menos um agente promotor de perda de peso e/ou pelo menos um agente supressor do apetite seria a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade do agente promotor de e/ou pelo menos um agente supres- sor do apetite que quando tomados juntos ou seqüencialmente têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Além disso, será reconhecido por alguém versado na técnica que no caso de co-terapia com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e/ou a quantidade do agente de promoção de perda de peso e/ou pelo menos um agente supressor do apetite individualmente pode ou não ser terapeuticamente eficaz.

Como utilizado aqui, os termos "co-terapia" e "terapia de combi- nação" deve significar tratamento de um indivíduo em necessidade deste ad- ministrando um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) em combina- ção com um ou mais agentes promotores de perda de peso e/ou o agente supressor de apetite, em que o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o agente promotor de perda de peso e/ou o agente supressor de apetite são administados por qualquer método adequado, simultaneamente, seqüncial- ment, separadamente ou em uma formulação farmacêutica única. Onde o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o agente promotor de perda de peso e/ou o agente supressor de apetite são administrados em formas de do- sagem separada, o número de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser o mesmo ou diferente. 0(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o agente promotor de perda e peso e/ou o agente supressor de apetite podem ser administrados por meio da mesma ou diferentes vias de administração. Exemplos de métodos adequados e administração incluem, porém não estão limitados a, oral, intravenoso (iv), intramuscular (im), subcu- tâneo (sc), transdérmico, e retal. Compostos podem também ser administra- dos diretamente ao sistema nervoso incluindo, porém não limitado a, vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinhal e/ou peri-espinhal por liberação por meio de agu- lhas e/ou catéteres intracranianos ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bomba. O(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e/o "agente promo- tor de perda e peso e/ou o agente supressor de apetite (s) podem ser admi- nistrados de acordo com regimes simultâneos ou alternativos, ao mesmo tempo ou em diferentes momentos durante o curso da terapia, concomitante- mente ou divididos ou em formas dividida ou única.

Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Ainda em outra modalidade da presente invenção, R1 e R2 são cada qual hidrogênio ou R1 e R2 são cada qual metila.

Em uma modalidade da presente invenção -(CH2)a- é seleciona- do do grupo consistindo em -CH2- e -CH2-CH2-. Em outra modalidade da presente invenção -(CH2)a- é -CH2-.

Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila, preferivelmente, R4 é hidrogênio.

Em uma modalidade da presente invenção, a é 1.

Em uma modalidade da presente invenção, b é um número intei- ro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção, c é um número in- teiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção, b é um número inteiro de 0 a 1. Em outra modalidade da presente invenção, c é um número inteiro de 0 a 1. In Em todavia outra modalidade da presente invenção, a soma de b e c é um número inteiro de 0 a 2, preferivelmente um número in- teiro de 0 a 1. Todavia em outra modalidade da presente invenção b é um número inteiro de 0 a 2 e c é 0.

Em uma modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 10</formula> é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 10</formula>

Em outra modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 10</formula>

é selecionado

do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 10</formula>

Em uma modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 10</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(benzo[1,3]dio- xolil), 3-(3,4-diidro-benzo[1,4]dioxepinil), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxi- nil), 2-(6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(cromanil), 2-(5-flúor-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-cloro-ben- zo[1,3]dioxolil), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4Jdioxinil), 2-(7-metil-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinil), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-bromo-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(8- cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinil) e 2- (4-metil-benzo[1,3]dioxolil).

Em outra modalidade da presente invenção, ® é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3]dioxolil), 2-(2,3-diidro-ben- zo[1,4]dioxinil), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-bromo-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinil) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil). Em outra modalidade da presente invenção, v^y é selecionado do grupo con- sistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-metil-2,3-diidro-ben- zo[1,4]dioxinil) e 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil).

Em uma modalidade da presente invenção, R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e alquila inferior. Em outra modalidade da presente invenção R5 é selecionado de cloro, fluoro, bromo e metila.

Em uma modalidade da presente invenção, o centro estéreo no composto de fórmula (I) está na configuração S. Em outra modalidade da presente invenção, o centro estéreo no composto de fórmula (I) está na con- figuração R.

Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) está presente como uma mistura enantiomericamente enriquecida, em que o percentual de enriquecimento enantiomérico (% ee) é maior do que cerca de 75%, preferivelmente maior do que cerca de 90%, more preferivelmente maior do que cerca de 95%, o mais preferido maior do que cerca de 98%.

Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas em que os substituintes selecionasdos para uma ou mais das variáveis aqui definidas (isto é, R1, R2, R3, R4, X-Y e A) são independentemente seleciona- dos para ser qualquer substituinte individual ou qualquer subgrupo de substi- tuintes selecionados da lista completa qualquer subgrupo de substituintes selecionados da lista completa como aqui definido.

Compostos representativos da presente invenção são como lis- tado nas Tabelas 1 abaixo. Compostos adicionais da presente invenção são como listado na Tabela 3. Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, a coluna intitulada "es- téreo" define a configuração estéreo no átomo de carbono do heterociclo ligado à ligação estrelada. Onde nenhuma designação é listada, o composto foi preparado como uma mistura de configurações estéreo. Onde uma de- signação "R" ou "S" é listada, a configuração estereo foi baseada no material de partida enantiomericamente enriquecido.

Tabela 1: Compostos Representativos de fórmula (I)

<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table>

Tabela 2: Compostos adicionais da presente invenção

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Como utilizado aqui, a menos que de outro modo mencionado, "halogênio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.

Como utilizado aqui, a menos que de outro modo mencionado, o termo "alquila" se utilizado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e similares. A menos que de outro modo mencionado, "inferior" quando utiliza- do com alquila significa uma composição de cadeia de carbono de 1 -4 áto- mos de carbono.

Como utilizado aqui, a menos que de outro modo mencionado , "alcóxi" deve denotar um radical de éter de oxigênio dos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e similares.

Como utilizado aqui, a notação "*" deve denotar a presença a presença de um centro estereogênico.

Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, alquila, arila, etc.), aquele grupo pode ter um ou mais substituintes, preferivelmente de um a cinco substituintes, mais preferivelmente de um a três substituintes, o mais preferido de um a dois substituintes, independentemente seleciona- dos da lista de substituintes.

Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" significa que, quanto mais do que um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.

Sob nomenclatura padrão utilizada em toda esta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação. Desse modo, por exem- plo, um substituinte de "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 13</formula>

As abreviações utilizadas na especificação, particularmente nos

Esquemas e Exemplos, são como segue:

DCC = Dicicloexil carbodiimida

DCE = Dicloroetano

DCM = Dielorometano

DIPEA ou DIEA = Diisopropiletilamina

DMF = N,N-Dimetilformamida

DMSO = Dimetilsulfóxido

EDC = Etilcarbodiimida Et3N ou TEA = Trietilamina Et2O = Éter dietílico EA ou EtOAc = Acetato de etila EtOH = Etanol IPA = 2-propanol Hept = Heptano HOBT = 1 -HidroxibenzotriazoI HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão LAH = Hidreto de Alumínio de Lítio M ou MeOH = Metanol RMN = Ressonância Magnética Nuclear Pd-C = Catalisador de Paládio sobre Carbono RP HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão de Fase Reversa TA ou ta = Temperatura ambiente TEA = Trietilamina TFA = Ácido Trifluoroacético THF = Tetraidrofurano TLC = Cromatografia de Camada Fina

Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem conseqüentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicio- nalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas destes sâo abrangidos dentro do escopo da presente in- venção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal são destinados a incluirem-se na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também destinados a serem abrangidos no escopo desta invenção.

Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farma- ceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do Composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitáveis tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, á- cido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da in- venção transportam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Desse modo, os sais farmaceutica- mente aceitáveis representativos incluem os seguintes:

sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bis- sulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcina- to, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil- brometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, sucinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Ácidos representativos e bases que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes:

ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoá- cidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspár- tico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumá- rico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D- glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido oc-oxo-glutárico, á- cido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L- lático, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L- málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1 -hidróxi- 2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglu- tâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteá- rico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e

bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 1.

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Esquema 1

Conseqüentemente, um Composto de fórmula (X) adequada- mente substituído, um conhecido Composto ou Composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com sulfamida, um composto conhecido, preferivelmente em que a sulfamida está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 2 a cerca de 5 equivalentes, em um solvente orgânico tal como THF, dioxano, e similares, preferivelmente em uma temperatura ele- vada na faixa de cerca de 50°C a cerca de 100°C, mais preferivelmente em torno da temperatura de refluxo, para produzir o correspondente Composto de fórmula (la).

Alternativamente, um Composto de fórmula (X) adequadamente substituído, um conhecido Composto ou Composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um Composto de fórmula (XI) adequadamente substituído, um conhecido Composto ou Composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DlΡΕΑ, piridina, e si- milares, em um solvente orgânico tal como DMF, DMSO, e similares, para produzir o correspondente Composto de fórmula (I). Compostos de formula (X) em que <formula>formula see original document page 17</formula> é <formula>formula see original document page 17</formula> dem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 2.

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Esquema 2

Conseqüentemente, um Composto adequadamente substituído de fórmula (XII), um conhecido Composto ou Composto preparado por mé- todo conhecido (por exemplo, como descrito no Esquema 3 acima) é reagido com NH4OH, um conhecido composto, opcionalmente em um solvente orgâ- nico tal como acetonitrila, e similares, para produzir o correspondente Com- posto de fórmula (XIII).

O Composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similares, em um solvente orgânico tal como THF, éter dietílico, e similares, para produzir o correspon- dente Composto de fórmula (Xa).

Compostos de fórmula (X) em que <formula>formula see original document page 17</formula> é selecionado de <formula>formula see original document page 17</formula> p0- dem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 3.

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Esquema 3

Conseqüentemente, um Composto adequadamente substituído de fórmula (XIV), um conhecido Composto ou Composto preparado por mé- todos conhecidos, é reagido com NH4OH, na presença de um agente de a- coplamento tal como DCC, e similares, opcionalmente em um solvente orgâ- nico tal como acetonitrila, e similares, para produzir o correspondente Com- posto de fórmula (XV).

O composto de fórmula (XV) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similares, em um solvente orgânico tal como THF, éter dietílico, e similares, para produzir o correspon- dente Composto de fórmula (Xb).

Compostos de fórmula (X) em que <formula>formula see original document page 18</formula> é selecionado de e em que a é 2, podem ser preparados de acordo com o pro- cesso delineado no Esquema 4.

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Esquema 5

Conseqüentemente, um Composto adequadamente substituído de fórmula (XVI) em que J1 é um grupo de saída adequado tal como Br1 Cl, I, tosila, mesila, triflila, e similares, um conhecido Composto ou Composto pre- parado por métodos conhecidos (por exemplo, ativando o correspondente Composto em que J1 é OH), é reagido com um cianeto tal como cianeto de potássio, cianeto de sódio, e similares, em um solvente orgânico tal como DMSO, DMF, THF, e similares, para produzir o correspondente Composto de fórmula (XVII).

O Composto de fórmula (XVII) é reduzido de açoro com métodos conhecidos, por exemplo, reagindo com um agente de redução adequado tal como LAH, borano, e similares, para produzir o correspondente Composto de fórmula (Xc).

Compostos de fórmula (X) em que <formula>formula see original document page 18</formula> é selecionado de

(R5)b- Υ"

e em que a é 1, podem ser preparados de acordo com o pro- cesso delineado no Esquema 5.

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Esquema 5 Conseqüentemente, um Composto adequadamente substituído de fórmula (XVIII), um conhecido Composto ou Composto preparado por mé^ todos conhecidos é ativado, de acordo com método conhecido, para produzir o correspondente Composto de fórmula (XIX), em que J2 é um grupo de saí- da adequado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato, e similares.

O Composto de fórmula (XIX) é reagido com um sal de ftalimida tal como ftalimida de potássio, ftalimida de sódio, e similares, em um solven- te orgânico tal como DMF, DMSO, acetonitrila, e similares, preferivelmente, em uma temperatura elevada na faixa de 50°C a cerca de 200°C, mais pre- ferivelmente, em torno da temperatura de refluxo, para produzir o correspon- dente Composto de fórmula (XX).

O Composto de fórmula (XX) é reagido com N2H4, um conhecido composto, em um solvente orgânico tal como etanol, metanol, e similares, preferivelmente, em uma temperatura elevada na faixa de cerca de 50°C a cerca de 100°C, mais preferivelmente, em torno da temperatura de refluxo, e similares, para produzir o correspondente Composto de fórmula (Xd).

Alguém versado na técnica reconhecerá que Compostos de fór- mula (X) em que

<formula>formula see original document page 19</formula>

e selecionado de

<formula>formula see original document page 19</formula>

dem ser similarmente preparados de acordo com métodos conhecidos ou por exemplo, de acordo com os processos delineados nos Esquemas 2 a 5 acima, selecionando-se e substituindo-se os correspondentes compostos fundi- dos por naftila para os materiais de partida benzofundidos.

Alguém versado na técnica também reconhecerá que um enan- tiômero individual (ou uma mistura de enantiômeros em que um enantiômero é enriquecido) de um composto de fórmula (X) é desejado, os processos acima como descrito nos Esquemas 1 a 5 podem ser aplicados substituindo o correspondente enantiômero individual (ou mistura de enantiômeros em que um enantiômero é enriquecido) para o material de partida apropriado.

Alguém versado na técnica reconhecerá que uma etapa de rea- ção da presente invenção pode ser realizada em uma variedade de solven- tes ou sistemas solventes, a referida etapa de reação pode também ser rea- lizada em uma mistura dos solventes ou sistemas solventes adequados.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dá oridem à mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantioespe- cífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros componentes por técnicas padrão, tais como a for- mação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido otica- mente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p- toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionária e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remo- ção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.

Durante quaisquer dos processos para a preparação dos com- postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por métodos de grupos de proteção convencional, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protec- tive Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usando métodos conhecidos na técnica.

A presente invenção também compreende composições farma- cêuticas contendo um ou mais Compostos de fórmula (I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparados intimamente misturando-se o composto ou compos- tos com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Desse modo, para preparações orais líquidas, tais como sus- pensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes e similares; para preparações orais sólidos, tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem ami- dos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Preparações orais sólidas podem tam- bém ser revestidas com substâncias tais como açúcares ou ser revestidas por entérico de modo a modular sítio maior de absorção. Para administração parenteral, o veículo usualmente consistirá em água estéril e outros ingredi- entes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou preservação. Soluções ou suspensões injetáveis podem também ser preparadas utilizan- do veículos aquosos juntamente com aditivos apropriados.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são intimamente misturados com um veículo farmacêutico, de acordo com técni- cas de composição farmacêutica convencionais, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação dese- jada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intra- muscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Desse mo- do, para preparações orais líquidas, tais como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, comprimi- dos revestidos, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequa- dos incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrifican- tes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. Devido à sua facili- dade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitá- ria de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por açúcar ou revestidos por entérico por técnicas padrão. Para parenterais, o veículo geralmente compreenderá água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tais como auxiliar na solu- bilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas inclusas conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberar uma dose eficaz como acima descrito. As composições farmacêuticas inclusas conterão, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositó- rio, colher de chá e similares, de cerca de 0,1 a 1000 mg e podem ser admi- nistradas em uma dosagem de cerca de 0,01 a 200,0 mg/kg/dia, preferivel- mente de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, more preferivelmente de cerca de 0,5 a 50 mg/kg/dia, more preferivelmente de cerca de 1.0-25.0 mg/kg/dia, more preferivelmente de cerca de 0,5-10.0 mg/kg/dia, o mais preferido de cerca de 1,0 a cerca de 5,0 mg/kg/dia, ou qualquer faixa inclusa. As dosa- gens, entretanto, podem ser variadas dependendo do requisito dos pacien- tes, a severidade da condição que está sendo tratada e o Composto que está sendo empregado. O uso de administração diária ou dosagem pós- periódica pode ser empregado.

Preferivelmente estas composições são em formas de dosagem unitária de tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, suspen- sões ou soluções parenterais estéreis, sprays líquidos ou aerossol dosado, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para administra- ção parenteral oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresenta- da em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez ao mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimidos con- vencionais tais como amido de milho, lactose, sucarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros di- luentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um Composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Quan- do referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, quer dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a com- posição, de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo em 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo com- postos para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna ou dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite o componente interno passar intacto para dentro do duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais inclu- indo diversos ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas em que as novas composições da presente in- venção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de côcol ou óleo de amen- doim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de sus- pensão ou dispersão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carboxi- metilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.

O método de tratar depressão descrito em uma presente inven- ção pode também ser realizado usando uma composição farmacêutica com- preendendo qualquer dos compostos como aqui definido e um veículo far- maceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, preferivelmente cerca de 50 a 500 mg, do com- posto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veículos incluem excipientes farmacêuticos iner- tes e necessários, incluindo, porém não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, corantes, e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada qual incluindo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e controlada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. Formas úteis para administração parente- ral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.

Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos por aque- les versados na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, evidentemente, será contínua em vez de intermitente durante todo o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, não-tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglu- tinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes coloran- tes podem ambém ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Disintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade- quadamente saborizados tais como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similares. Para administração parenteral, soluções e suspensões estéreis são desejadas. Preparações iso- tônicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregadas quando a administração intravenosa é desejada.

Compostos desta invenção podem ser administrados em qual- quer das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem es- tabelecidos na técnica onde o tratamento de depressão é requerido.

A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de 0,01 a 150 mg/kg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos con- tendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordi- nariamente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, mais preferivelmente, de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser ad- ministrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a intensidade da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Além disso, fa- tores associados com o paciente particular que está sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do paciente, resultarão na ne- cessidade de ajustar as dosagens.

Alguém versado na técnica reconhecerá que, experiências tanto in vivo quanto in vitro utilizando modelos de célula e/ou animal adequados, conhecidos e geralmente aceitos são preditivas da capacidade de um com- posto teste para tratar ou prevenir um determinado distúrbio.

Alguém versado na técnica também reconhecerá que experiên- cias clínicas humanas incluindo primeiro em humano, experiências de varia- ção de dose e eficácia, em pacientes sadios e/ou aqueles sofrendo de um determinado distúrbio, podem ser completadas de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clínicas e médicas.

Os seguintes Exemplos são mencionados para auxiliar no en- tendimento da invenção, e não se destinam e não devem ser construídos para limitar de modo algum a invenção mencionada nas reivindicações que seguem por conseguinte. Exemplo 1

((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)sulfamida (Composto N°3)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Catecol (5,09 g, 46,2 mmols) e carbonato de potássio foram combinados em acetonitrila e aquecidos até o refluxo durante uma hora. 2- Clorometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmols) foi adicionado e a reação foi continuada ao refluxo durante 24 horas. A solução foi resfriada para tem- peratura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter dietílico (3 x). A solução orgânica combinada foi secada sobre MgSO4 e concentrada. Cromatografia (2% de éter etílico em hexano) produziu 3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina como um óleo incolor.

EM(ESI): 163,2 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).

3-Metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmols) foi dissolvido em THF seco (100 mL). Borano-THF (1,0 M em THF, 10,3 mL) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada em TA durante 5 horas. Ácido aminossulfônico (6,97 g, 61,6 mmols) foi adicionado. A reação foi a - quecida até o refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e hidróxido de sódio aquoso (3,0 M1 100 mL) foi adicionado. A so- lução foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi secada sobre MgSO4. A solução foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia (2% ao 8% metanol em diclorometano) para produzir ((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina como um óleo incolor.

EM (ESI): 180,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H) 3,33 (amplo, 2H), 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H).

((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmols) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmols) foram combinados em dioxano seco (60 ml) e aquecidos até o refluxo durante a noite. Clorofórmio foi adicionado e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e pu- rificado por cromatografia (2% a 8% de acetona em diclorometano) para produ- zir o composto do título como um sólido esbranquiçado.

258,8 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 6,71 (amplo, 1H), 6,59 (amplo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).

Exemplo 2 N-(2.3-Diidro-benzof1.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°1)

<formula>formula see original document page 27</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racêmica (4,4 g, 26 mmols) e sulfamida (5,1 g, 53 mmols) foram combinadas em 1,4 dioxano (100 mL) e refluxadas durante 2 horas. A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e uma pequena quantidade de sólido foi filtrada e descartada. O filtrado foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado utilizando croma- tografia de coluna instantânea (DCM:Metanol -10:1) para produzir um sólido branco. O sólido foi recristalizado de DCM para produzir o composto do título como um sólido branco.

p.f.: 97,5 - 98,5°C Análise Elementar: Análise Calculada: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Análise Encontrada: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15 H1 RMN (DMSO d6) δ 6,85 (m, 4H), 6,68 (bd s, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H). Exemplo 3

(Benzo[1,3]dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Composto N°2)

<formula>formula see original document page 28</formula>

Catecol (10,26 g, 93,2 mmols), metóxido de sódio (25% por peso em metanol, 40,3 g, 186 mmols), e dicloroacetato de metila (13,3 g, 93,2 mmols) foram combinados em metanol seco (100 mL). A solução foi aqueci- da até o refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura am- biente, acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado e em seguida reduzida em volume sob vácuo para cerca de 50 mL. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi secada com MgSO4, concentrada para um sólido marrom, e cromatografada (2% de acetato de etila em hexano) para produzir metil éster de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico como um óleo incolor. EM(ESI): 195,10 (M+H+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,89 (amplo, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (q, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).

A metil éster de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmols) foi adicionado hidróxido de amônio (29% em água, 10 mL) e acetonitrila suficiente para tornar a mistura homogênea (~5 mL). A solução foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente e em seguida água destilada foi adicionada. Amida de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico pre- cipitou-se como um sólido branco e foi coletada por filtração e utilizada sem outra purificação.

EM (ESI): 160,00 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 7,99 (s, amplo, 1H), 7,72 (s, am- plo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).

Amida de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmols) foi dissolvida em tetraidrofurano (THF, 100 mL). Hidreto de alumínio de lítio (LAH, 1M em THF, 39,5 mL, 39,5 mmols) foi adicionado lentamente à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 24 horas. Água destilada foi adicionada para destruir o excesso de LAH.

10 Hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) foi adicionado e a solução foi extra- ída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com água e secada sobre MgSO4. O solvente foi evaporado para produzir C- benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina como um óleo incolor.

1H), 3,13 (d, J = 4 Hz1 2H)

C-Benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmols) e sulfa- mida (3,74 g, 38,9 mmols) foram combinados em dioxano seco (50 mL) e a solução foi aquecida até o refluxo durante a noite. A reação foi concentrada 20 e o resíduo foi cromatografado (2% a 10% de acetona em diclorometano) para produzir o composto do título como um sólido branco. EM (ESI): 230,0 (M+H+)

EM (ESI): 152,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz1 CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J = 4 Hz, 1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J= 4 Hz, 1H), 4,79 (amplo, 1H), 4,62 (amplo, 1H), 3,64 (d, J= 4 Hz, 2H). 25 Exemplo 4

(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-benzoM .41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°4)

<formula>formula see original document page 29</formula>

Catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) foram agitados em DMF (250 mL) e tosilato de (2R)-glicidila (22,8 g, 0,10 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60°C durante 24 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água gelada (1 L) e extraída com éter dietílico (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com 10% de carbonato de potássio, uma vez com água, uma vez com salmoura e evaporada em vácuo para produzir um sólido branco que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM:Metanol - 50:1) para produzir ((2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol como um sólido.

O sólido (13,3 g, 68 mmols) foi dissolvido em piridina (85 mL) res- friada para 0°C, cloreto de p-toluenossulfonila (13,0 g, 68 mmols) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi diluída com éter dietílico (1 L) e 1N de HCI (1,2 L). A camada orgâni- ca foi separada e lavada 2 vezes com 1N de HCI (500 mL), 4 vezes com água (150 mL), uma vez com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada em vácuo pa- ra produzir um sólido branco que foi purificado por cromatografia de coluna ins- tantânea (Hept:EA - 2:1) para produzir (2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido branco.

O sólido branco foi combinado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmols) em DMF (250 mL) e aquecido até o refluxo durante 1 hora, resfri- ado para temperatura ambiente e vertido em água vigorosamente agitando (1,5 L) e agitado por 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lava- do diversas vezes com água, 2% de NaOH, e água novamente e deixado secar ao ar para produzir um (2S)-2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)- isoindol-1,3-diona como sólido em pó branco.

O sólido branco em pó foi combinado com hidrazina (2,75 g, 86 mmols) em EtOH (225 mL) e aquecido ao refluxo durante 2 horas, resfriado para temperatura ambiente e 1N de HCI adicionado a pH 1,0 e agitado du- rante 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descartado) e o filtrado foi evaporado em vácuo para um sólido, que foi divi- dido entre éter dietílico e NaOH aquoso diluído. A solução de éter dietílico foi secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir um óleo amarelo- claro. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM:MeÒH - 10:1) para produzir um óleo. Uma porção do óleo (4,82 g, 29 mmols) em 2-propanol (250 mL) foi tratado com 1N de HCI (30 mL) e aque- cido em banho de vapor até ficar homogênea e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura foi resfriada durante 2 horas. Um sólido em flocos branco (o correspondente sal de HCI de (2S)-C- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina) foi filtrado e em seguida recris- talizado novamente de 2-propanol para produzir um sólido branco.

[α]D = -69,6 (c = 1,06, EtOH)

O sólido branco foi dividido entre DCM e NaOH diluído, e o DCM foi secado (NaSO4) e evaporado em vácuo para produzir (2S)-C-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo.

[α]D = -57,8 (c = 1,40, CHCl3)

O óleo (2,1 g, 12,7 mmols) e sulfamida (2,44 g, 25,4 mmols) fo- ram refluxados em dioxano (75 mL) durante 2 horas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM:MeOH 10:1) para produzir um sólido branco, que foi recristalizado de DCM para produzir o composto do título como um sólido cristalino branco.

p.f. 102-103°C

[α]D =-45,1° (c= 1,05, M);

1H RMN (DMSOd6) δ 6,86 (m, 4H), 6,81 (bd s, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1Η), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13

Análise Encontrada: C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; S, 13,22.

Exemplo 5

N-(2.3-Diidro-benzoí1,41dioxin-2-ilmetil)-N'.N'-dimetilsulfamida (Composto N°6)

<formula>formula see original document page 31</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racêmica (8,25 g, 5,0 mmols) e trietilamina (1,52 g, 15 mmols) foram combinadas em DMF (10 mL) e resfriadas em um banho de gelo quando cloreto de dimetilssulfamoíla (1,44 g, 10 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi em seguida agitada du- rante 3 horas com resfriamento continuado. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água, e a solução de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada em vácuo para produzir um óleo. O óleo foi purificado utilizando cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila.Heptano - 1:1) para produzir um sólido branco, que foi recristalizado (acetato de etila /Hexano) para produzir o composto do título como um sólido flocular branco.

p.f. 76 - 78°C

EM 273 (MH+)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78 Análise Encontrada: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90

1H RMN (CDCI3) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (bd m, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).

Exemplo 6

N2,3-Diidro-1,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racêmica (825 mg, 5

N-(2.3-Diidro-benzoM .41dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Composto N°7) mmols) foi dissolvida em formiato de etila (15 mL), refluxada durante 30 mi- nutos e evaporada em vácuo para produzir N-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-formamida como um óleo.

O óleo em éter dietílico (25 mL) foi tratado com 1M de LAH em THF (9,0 mL, 9,0 mmols) a O0C e agitado durante 5 horas em temperatura ambiente. A reação foi resfriada em um banho de gelo e saciada com água (0,50 mL), seguida por 3 N de NaOH (0,50 mL) e água (0,50 mL). A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado em vácuo para produzir um resíduo que foi dividido entre 1N de HCI e éter dietílico. A fase aquosa foi basificada com 1N de NaOH e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada em vácuo para produzir (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)- metil-amina como um óleo.

EM 180 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ 6,85 (m, 4Η), 4,30 (m, 2Η), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1 Η), 2,85 (m, 2Η), 2,50 (s, 3Η)

O óleo (380 mg, 2,1 mmols) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmols) foram combinados em dioxano (15 mL), refluxados durante 1,5 horas e eva- porados em vácuo para produzir um resíduo bruto. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (acetato de etila/Heptano 1:1) e o sóli- do resultante foi recristalizado de acetato de etila/Hexano para produzir o composto do título como um sólido branco,

p.f. 97-98°C

EM 257 (M"1)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Análise Encontrada: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07

1H RMN (CDCI3) δ 6,86 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H).

Exemplo 7

(2S)-(-)-N-(6-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°8)

<formula>formula see original document page 33</formula>

Seguindo o procedimento delineado no Exemplo 4 acima, 4- clorocatecol foi reagido para produzir uma mistura de (2S)-C-(7-Cloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2S)-C-(6-Cloro-2,3-diidro-ben- zo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina (aproximadamente 3:1 relação de isômeros de 6-cloro:7-cloro por RP HPLC).

A mistura foi dissolvida em 2-propanol (100 mL) e 1N de HCl em éter dietílico foi adicionado até pH = 1,0 ser alcançado. O sal de cloridrato que precipitou-se foi filtrado (2,65 g) e recristalizado de metanol/IPA para produzir cristais brancos. Os cristais brancos foram divididos entre DCM e NaOH diluído. O DCM foi secado e evaporado em vácuo para produzir (2S)-C-(6-Cloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina purificada como um óleo. [a]D = -67,8 (c = 1,51, CHCl3) O óleo (7,75 mmols) e sulfamida (1,50 g, 15,5 mmols) foram combinados em dioxano (50 ml_) e refluxados durante 2,0 horas, resfriados para temperatura ambiente e evaporados em vácuo para produzir um sólido. O produto foi purificado por meio de coluna instantânea utilizando DCM/metanol 20:1 para produzir o composto do título como um sólido bran- co.

EM 277 (M'1)

[<x]D = -59,9° (c = 1,11, M)

1H RMN (CDCI3) δ 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H) Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05 Análise Encontrada: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.

Os filtrados do sal de cloridrato cristalizado de (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina preparados acima foram recupe- rados (aproximadamente 1:1 de isômeros 6-cloro:7-cloro) e evaporados em vácuo para produzir um sólido, que foi dividido entre DCM (200 mL) e NaOH diluído (0,5 M, 50 mL). A solução de DCM foi lavada uma vez com salmoura, secada (Na2S04) e evaporada em vácuo para produzir um óleo, que foi puri- ficado por meio de HPLC de fase reversa (10 - 50% de ACN com 0,16% de TFA em água com 0,20% de TFA) para produzir (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um resíduo.

O resíduo foi combinado com sulfamida (0,90 g, 9,4 mmols) em dioxano (25 mL) e refluxado durante 2,5 horas, resfriado para temperatura ambiente e evaporado em vácuo para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea utilizando DCM/metanol - 10:1 para produzir (2S)-(-)-N-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco. EM 277 (M"1)

1H RMN (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2Η).

Exemplo 8 Croman-2-ilmetilsulfamida (Composto N°10)

<formula>formula see original document page 35</formula>

Ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmols) e HOBT (3,86 g, 25 mmols) foram combinados em DCM (40 mL) e DMF (10 mL). Etilcarbodi- imida de dimetilaminopropila (EDC, 4,84 g, 25 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitadâ durante 30 minutos. Hidróxido de amônio (2,26 mL, 33,4 mmols) foi adicionado e a mistura rea- cional foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e o pH da mistura foi ajustado para cerca de pH = 3,0 com 1N de HCI. O DCM foi separado e a fase aquosa extraída duas ve- zes com DCM. A fase de DCM combinada foi secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir um óleo, que foi purificado com cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila) para produzir um óleo.

O óleo (5,35 g, 30 mmols) em THF (90 mL) foi agitado quando 1M de LAH em THF (36 mL, 36 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi saciada com água, agitada durante 2 horas, a solução decantada, secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa.

A amina oleosa (1,63 g, 10 mmols) e sulfamida (1,92 g, 20 mmols) foram combinadas em dioxano (50 mL) e trazido até o refluxo duran- te 2 horas. A solução foi resfriada e evaporada em vácuo para produzir um óleo, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM:Metanol 10:1) para produzir um sólido branco. O sólido foi recristalizado de acetato de etila/Hexano para produzir croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco.

p.f. 100-101°C

EM 241 (M-1)

Análise Elementar:

Análise Calculada: C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23 Análise Encontrada: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S113,33.

Exemplo 9 2-(2,3-Diidro-benzon ,41dioxin-2-il)-etilsulfamida (Composto N°16)

<formula>formula see original document page 36</formula>

Cianeto de potássio (2,05 g, 31,5 mmols) foi adicionado a 2- bromometil-(2,3 diidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmols) em DMSO (90 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacio- nal foi em seguida diluída com água (250 mL) e extraída duas vezes com éter dietílico. O éter dietílico foi lavado com água, em seguida lavado duas vezes com salmoura, secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo para produzir 2-cianometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco.

1H RMN (CDCI3) δ 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H)

O 2-cianometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) foi dissolvido em THF (50 mL) e 1M de BH3 em THF (80 mL, 80 mmols) foi adicionado e a mistura reacional refluxada durante 5 horas, em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. Com resfriamento em banho de gelo, 2N de HCI foram adicionados até pH = 1,0 ser ativado. A mistura reacional foi em seguida agita- da durante 1 hora em temperatura ambiente e evaporada em vácuo para pro- duzir um óleo. O óleo foi dividido entre 3N de NaOH e éter dietílico, e a solução de éter dietílico foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir 2-(2,3 diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta. EM (M+H)+ 180.

A 2-(2,3 diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta em dioxano (100 mL) foi combinada com sulfamida (3,0 g, 31 mmols) e aquecida até o refluxo durante 2 horas. A solução foi resfriada e evaporada em vácuo para produzir um sólido laranja, que foi purificado por cromatografia de coluna (DCM:MeOH - 10:1) para produzir um sólido branco. O sólido foi recristaliza- do de DCM para produzir o composto do título como um sólido.

EM(M-I) 257

p.f. 101 - 103°C (corr) 1H RMN (CDCI3): δ 6,86 (m, 4Η), 4,70 (m, 1Η), 4,52 (s, 2Η), 4,30 (m, 2Η), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1Η), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2Η), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2Η).

Análise Elementar:

Mensurado: C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41

Calculada: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Exemplo 10

(2S)-(-)-N-(6,7-Dicloro-2.3-diidro-benzon.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Com- posto N°29)

<formula>formula see original document page 37</formula>

4,5-Dicloroatecol (8,6 g, 48 mmols) e carbonato de potássio (6,64 g, 48 mmols) foram agitados em DMF (200 mL). Tosilato de (2R)- glicidila (9,12 g, 40 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida diluída com água gelada (600 mL) e extraída com éter dietílico (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com 10% de carbonato de potássio, duas vezes com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada em vácuo para produzir um óleo viscoso de (2S)-2- (6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina)metanol.

O óleo de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina)meta- nol (6,4 g, 27 mmols) foi dissolvido em piridina (50 mL) resfriado para 0°C. Em seguida, cloreto de p-toluenossulfonila (5,2 g, 27 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico e 1N de HCI (750 mL) e a ca- mada orgânica foi separada e lavada 2 vezes com 1N de HCI (250 mL), uma vez com água (150 mL), duas vezes com salmoura, secada (MgSO4) e eva- porada em vácuo para produzir sólido amarelo-claro de (2S)-6,7-dicloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico.

1H RMN (CDCI3): δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H). (2S)-6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster de áci- do tolueno-4-sulfônico (8,0 g, 20,5 mmols) foi combinado com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmols) em DMF (75 mL) e aquecido até o refluxo durante 1 hora, resfriado para temperatura ambiente e vertido em água em vigorosa agitação (0,5 L) e em seguida agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado diversas vezes com água, 2% de NaOH, e água nova- mente e em seguida deixado secar ao ar para produzir (2S)-2-(6,7-dicloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido em pó branco.

O sólido em pó branco foi combinado com hidrazina (1,06 g, 33 mmols) em EtOH (80 mL) e aquecido até o refluxo durante 2 horas, em seguida resfriado para temperatura ambiente. 1N de HCI foi adicionado para ajustar o pH da mistura reacional para pH 1,0 e a mistura reacional foi em seguida agita- da durante 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (só- lido descartado) e o filtrado foi evaporado em vácuo para um sólido, que foi di- vidido entre éter dietílico e NaOH aquoso diluído. A solução de éter dietílico foi secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir um óleo viscoso de (2S)-2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina).

1H RMN (CDCI3): δ 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H)

Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmols) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmols) foram refluxadas em dioxano (100 mL) durante 2 horas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (DCM:MeOH 20:1) para produzir o composto do título como um sólido branco, que foi re- cristalizado de acetato de etila/Hexano para produzir o composto do título como um sólido cristalino branco. EM [M-H]'311,0 p.f. 119-1210C [cc]D = -53,4° (c= 1,17, M)

1H RMN (DMSOd6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (bd s, 1H), 6,68 (bd s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m, 2H) Análise Elementar: Análise Elementar:

Mensurado:C, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24

Calculada: C, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; S, 10,35.

Exemplo 11

(2S)-(-)-N-(7-Amino-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compos- to N°36)

<formula>formula see original document page 39</formula>

(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmols), foi preparado de 4-nitrocatecol de acordo com o proces- so delineado no Exemplo 4. A (2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin- 2-ilmetil)-sulfamida, foi em seguida combinada com 10% de Pd/C em meta- nol (120 mL) e agitada sob atmosfera de hidrogênio 2,74 kg/cm2 (39 psi) em temperatura ambiente durante 3 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com 10% de M em DCM e o filtrado foi evaporado em vácuo para produzir produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em 0,2 N de HCI (25 mL), con- gelado e IiofiIizado para produzir o composto do título como um sólido floco- so branco, como o correspondente sal de cloridrato.

EM (M+H)+ 260

1H RMN (DMSO d6): δ 10,2 (bd s, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1Η), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H)

Exemplo 12

(2S)-(-)-N-(7-Metil-2,3-diidro-benzor 1,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°19)

<formula>formula see original document page 39</formula>

Composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 acima, iniciando com 4-metilcatecol, para produzir um sólido branco, que foi recristalizado de acetato de etila/ Hexano para produ- zir o composto do título como um sólido branco.

EM [M-H]- 257

1H RMN (CDCI3): δ 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (bd s, 1 Η), 4,40 (m, 1Η), 4,28 (m, 1Η), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz1 1Η), 3,45 (m, 2Η), 2,25 (s, 3Η).

Análise Elementar

Calculada: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Encontrada: C, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61.

Exemplo 13

Ensaio In Vivo de Camundonaos obesos AKR/J

Camundongos AKR/J são conhecidos na técnica serem suscetí- veis à obesidade induzida por dieta. (Rossmeisl M, Rim JS, Koza RA, Kozak LP. Diabetes. Agosto de 2003; 52(8): 1958-66).

Camundongos AKR/J machos (-20 gramas) em 4-5 semanas de idade (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) foram alojados individualmen- te em uma gaiola de caixa de sapato a 21°C com um ciclo de 12 horas de luz-escuro. Os camungos foram alimentaos com uma dieta de gordura alta durante 8 semanas para induzir a obesidade. A composição da dieta por e- nergia foi de 45% de energia como gordura, 20% como proteína, e 35% co- mo carboidrato (Research Diets1 D12451, New Brunswick, NJ).

Camundongos obesos com pesos corporais entre 35 e 46 gra- mas foram selecionados para os estudos. Os camundongos foram aleatori- zados de acordo com o peso corporal em grupos de tratamento em 13 se- manas de idade. Os camundongos foram oralmente gravados uma vez por dia (0,2 ml a 1500-1700 horas) com controle de veículo (0,5% de metilcelu- lose, pH 7,4) ou veículo contendo o Composto N°8 (300mg/kg). Os pesos corporais e a ingestão de alimento dos camundongos foram monitorados a cada poucos dias. No dia 11, os camundongos foram anestesiados com pen- tobarbital de sódio (1 ml/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, lowa). Tecido adi- poso branco (WAT) (gordura retroperitoneal) e músculo esqueletal (músculo gastrocnêmio e solear) foram dissecados e pesados.

Os dados mostrados abaixo são expressos como média e erro padrão calculados usando 9 a 10 camundongos por grupo de tratamento. Os Testes de Student de 2 caldas foram utilizados para análise estatística. To- dos os estudos de animal obedecem às normas do Institutional Animal Care e Use Committee.

Após 10 dias de tratamento, os camundongos tratados com o Composto N°8 mostraram maior perda de peso comparado aos camundongos tratados com o veículo. A perda de peso foi acompanhada com da perda do tecido adiposo branco - houve uma redução de 26,6% de gordura retroperito- neal nos camundongos tratados com o Composto N° 8 com relação aos ca- mundongos tratados com o veículo, com nenhuma alteração significante em massa muscular esqueletal. Desse modo, a proporção de fordura para massa magra (tecido adiposo branco/músculo esqueletal) diminuiu em 16,8% em ca- mundongos tratados com o Composto N°8 comparado aos camundongos tra- tados com o veículo (veículo: 8,9 ± 0,4 vs Composto N°8: 7,4 ± 0,5, p<0,05). Uma redução de ingestão de alimento foi também observada do dia 4 até o dia 10 em camundongos tratados com o Composto N°8 com relação aos animais de controle. O Composto N°8 foi também avaliado retardar o esvaziamento gástrico em um nível estatisticamente significante (p<0,05).

Um sumário dos dados para os camundongos tratados com o veículo e e o Composto N°8 avaliando peso, ingestão de alimento, gordura e massa muscular como mostrado na Tabela 4, abaixo.

Tabela 4: Resultados In Vivo de Camundongos Obesos

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Desse modo, os dados mostram que o Composto N°8 foi eficaz na promoção de perda de peso, em que a perda foi em gordura em vez de massa muscular e foi também eficaz em decréscimo da ingestão de alimento (isto é, supressão do apetite).

Exemplo 14

Ensaios In Vivo de Obesidade

O Composto N°8 foi suspenso em Metocel a 0,5% usando um homogeneizador manual para reduzir o tamanho de partícula e uma barra agiradora magnética e placa agitadora para manter as partículas homogene- amente suspensas em todo o período de dosagem. Hidroxipropil metilcelulo- se a 0,5% (MetoceI) utilizado como veículo/controle.

Camundongos AKR/J machos pesando entre 35 a 46 gramas foram utilizados para estudos de perda de peso. Camundongos AKR/J são suscetíveis à obesidade induzida por dieta. Camundongos AKR/J machos (peso corporal médio de cerca de 20 gramas) em 4 a 5 semanas de idade (obtidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) foram alojados em grupo, cinco por gaiola, em uma gaiola de caixa de sapato a 210C com um ciclo de 12 horas de luz-escuro. Todos os camundongos foram colocados em qua- rentena durante um período de uma semana antes da transferência para a sala de procedimento de animal. Os camundongos foram alimentados com uma dieta de gordura elevada durante 8 semanas para induzir a obesidade. A composição da dieta por energia foi de 45% de energia como gordura, 20% como proteína, e 35% como carboidrato (obtida de Research Diets, D12451, New Brunswick, NJ). Como um controle não-obeso, um grupo adi- cional de camundongos que foram comparados por idade e peso foi alimen- tado com uma dieta de gordura baixa (obtida de Research Diets, D12450B, New Brunswick, NJ). Apenas camundongos que desenvolveram obesidade, definida como um peso corporal entre 35 e 46 gramas, foram selecionados para os estudos de perda de peso. Os animais foram separados e alojados individualmente pelo menos três dias antes dos tratamentos com fármaco para permitir a aclimação ao novo ambiente.

O ensaio compreendeu dois estudos separados: No primeiro estudo, 10 camundongos foram administrados com o controle de veículo de Metocel a 0,5%; 10 camundongos foram tratados com 300 mg/kg de Com- posto N°8 em veículo; e 10 camundongos foram dosados como controle po- sitivo com 10 mg/kg de sibutramina (um agente de perda de peso) em veícu- lo. No segundo estudo, 48 camundongos foram alocados em 4 grupos de tratamento de 12 camundongos cada. Os quatro grupos foram então trata- dos com Metocel a 0,5% (veículo), 10 mg/kg de Composto N°8, 30 mg/kg de Composto N°8, e 100 mg/kg de Composto N°8 em veículo, respectivamente.

Aos camundongos foi oralmente fornecido gavagem uma vez ao dia (1500 a 1700 horas) com o controle de veículo (metocel a 0,5%, pH 7,4) ou veículo contendo o Composto N°8 durante 10 days. O volume de dosagem foi de 5 mL/kg de peso corporal (0,2 mL por camundongos de 40 gramas). O peso corporal e ingestão de peso de camundongos foram monitorados periodica- mente durante todos os estudos. No Dia 11, os camundongos foram jejuados durante 4 horas durante o ciclo de luz (o alimento foi removido 0600 a 1000 horas). Uma necropsia foi feita 18 horas após a última dosagem. Os camun- dongos foram anesteziados com pentobarbital de sódio (1 ml/kg, injeção intra- peritoneal [i.p.], SIeepAway, Fort Dodge, lowa) e sangue foi retirado por meio de punção cardíaca utilizando uma seringa de 1 mL e coletado em tudos hepa- rinizados. Tecido adiposo branco (WAT) (almofadas de gordura retroperitoneal e ínguinal), tecido adiposo marrom (BAT) e músculos esqueletais (músculo gas- trocnêmio e solear) e conteúdos do estômago foram dissecados e pesados. Amostras de plasma foram obtidas centrifugando-se sangue total em 2000-3000 g durante 10-20 minutos a 4°C e armazenadas a -20°C para outra avaliação de insulina, HDL, LDL, e colesterol total e triglicerídeo.

Os níveis de glicose sangüínea foram medidos com um glicôme- tro (OneTouch UItraSmart, Lifescan, Milpitas, CA) após coletar dois mililitros de sangue por meio de punção no rabo. As concentrações de insulina de plas- ma foram medidass utilizando-se Kit de ensaio imunoabsorvente ligado à en- zima de insulina de rato/camundongo (ELISA) (EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri). Amostras e sangue foram diluídas 1:4 em soro de ca- mundongo privado de carvão vegetal que foi incluído no Kit ELISA. O resto do procedimento seguiu a instrução dos fabricantes. A fluorescência total foi de- tectada utilizando um Luminômetro de Microplaca Orion 1 (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Alemanha). Colesterol total de plasma, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e concentrações de triglicerídeo foram avaliadas utilizando-se um analisador de química san- güínea Bayer ADVIA 1650 (Bayer HeaIthCare LLC, Diagnostic Division, Tarry- town, NY). De acordo com o protocolo dos fabricantes, avaliação de colesterol foi um método enzimático utilizando conversão de esterase de colesterol e oxidase de colesterol seguido por uma meta Trinder; Método de elimina- ção/catalase foi utilizado para avaliação de HDL e LDL; um método enzimáti- co com uma meta Trinder foi utilizado para avaliação de triglicerídeo.

Os dados dos estudos foram analisados utilizando o teste t de Student de duas caldas padrão e são expressos nas tabelas abaixo como médias e erros padrão. As proporções de gordura/músculo foram calculadas como: pesos totais de gordura inguinal e peso músculo/gordura retroperito- neal. Os valores listados nas tabelas representam a média ± SE (n=9~10).

O peso corporal médio de camundongos AKR/J antes do início da dieta de gordura elevada foi de 21,7 ± 0,49 g. Após oito semanas na dieta de gordura elevada, o peso médio dos camundongos foi de 37,6 ± 0,45 g. Os camundongos com ganho de peso maior foram selecionados para dosa- gem com o Composto N°8 ou veículo.

No primeiro estudo, e como mostrado na Tabela 5 abaixo, os camundongos tratados com 300 mg/kg de Composto N°8 mostraram signifi- cante perda de peso, comparado com os camundongos tratados com o veí- culo após 10 dias de dosagem. Os efeitos de perda de peso foram observa- dos 3 dias após o tratamento e permaneceram até o término do estudo. Su- pressão significante de ingestão de alimento foi também obtida três dias a - pós o tratamento com o Composto N°8 comparado ao veículo. Ao contrário, os camundongos tratados com o agente antiobesidade sibutramina perde- ram peso após 3 dias de tratamento, porém não mostraram nenhuma dife- rença em peso ao término do estudo comparado aos camundongos de con- trole. Uma redução de ingestão de alimento em camundongos tratados com sibutramina foi também observada do Dia O ao Dia 3, porém não do Dia 4 até o Dia 9. O conteúdo total do estômago, avaliado ao término do estudo, foi significantemente maior (0,27 ± 0,05 g, p<0,05) com o tratamento com o Composto N°8 comparado ao tratamento com o veículo (0,16 ± 0,02 g).

Tabela 5

<table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table>

Os camundongos tratados com o Composto N°8 também mos- traram peso de tecido adiposo branco reduzido em comparação com o tra- tamento com o veículo após 10 dias de dosagem. Isto resultou em uma pro- porção inferior de peso de gordura para músculo no grupo de camundongos tratado com o Composto N°8, como mostrado na Tabela 6, abaixo. Na Tabe- la 6 abaixo, a proporção de gordura para músculo foi calculada como: pesos totais de gordura inguinal e peso de músculo/gordura retroperitoneal.

Table 6

<table>table see original document page 45</column></row><table>

No segundo estudo de resposta de dose, como mostrado na Ta- bela 7 abaixo, não houve nenhuma perda de peso ou supressão de ingestão de alimento significante (P>0,05) nos camundongos tratados com 10, 30, e 100 mg/kg de Composto N°8. Neste estudo, o tecido não foi coletado e como tal, valores de gordura e músculo não foram determinados.

Tabela 7

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Exemplo 15

Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do Composto N°8 preparado como no Exemplo 7 são formulados com lactose bem dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a 590 mg para carregar uma cápsula de gel dura de tamanho O.

Ao mesmo tempo que a especificação anterior ensina os princí- pios da presente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as varia- ções, adaptações e/ou modificações usuais que incluem-se no escopo das seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (10)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um número inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 47</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 47</formula> em que b é um número inteiro de O a 4; e em que c é um número inteiro de O a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que, quando for o ou <formula>formula see original document page 47</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar obesidade, promovendo perda de peso ou supressão do apetite em um indivíduo em necessidade desta.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um número inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 48</formula> em que b é um número inteiro de 0 a 2; e em que c é um número inteiro de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que, quando <formula>formula see original document page 48</formula> então a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um número inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> em que b é um número inteiro de 0 a 2; e em que c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; <formula>formula see original document page 49</formula> for <formula>formula see original document page 49</formula>, então a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um número inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 49</formula>é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinil), 2-(benzo[1,3]dioxolil), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepi- nil), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(cromanil), 2-(5-flúor-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-cloro-ben- zo[1,3]dioxolil), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-metil-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinil), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-bromo-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(8- cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinil) e 2- (4-metil-benzo[1,3]dioxolil); contanto que quando <formula>formula see original document page 49</formula> for 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dio- xepinil), então a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um número inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 50</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1, -5 3]dioxolil), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), -2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxi- nil), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1, 4]dioxinil) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil); ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- 15 posto selecionado do grupo consistindo (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma compo- sição farmacêutica para tratar obesidade em um indivíduo em necessidade desta.

8. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto selecionado do grupo consistindo (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição far- macêutica para promover a perda de peso em um indivíduo em necessidade desta.

9. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto selecionado do grupo consistindo (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição far- macêutica para a supressão do apetite em um indivíduo em necessidade desta.

10. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar obesidade, promovendo perda de peso ou supressão do apetite em um indivíduo em necessidade desta.