KR20070011288A - Ａｂｃａ1 안정화제 - Google Patents

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KR20070011288A
KR20070011288A KR1020067016289A KR20067016289A KR20070011288A KR 20070011288 A KR20070011288 A KR 20070011288A KR 1020067016289 A KR1020067016289 A KR 1020067016289A KR 20067016289 A KR20067016289 A KR 20067016289A KR 20070011288 A KR20070011288 A KR 20070011288A
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probucol
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bisphenol
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KR1020067016289A
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신지 요코야마
마키 츠지타
레이지로 아라카와
토모지 아오츠카
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

HDL의 신생 기구에 초점을 맞춘 약리학적으로 유용한 저HDL혈증 예방·치료제를 제공한다. 본 발명의 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀에서 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 ABCA1 안정화제는, 종래 기술과는 전혀 다른 기서로 ABCA1을 계속적이고 또 안정적으로 발현시켜 혈중 HDL을 상승시킬 수 있어, 저HDL혈증, 동맥경화증 등의 예방·치료제로서 유용하다.

Description

ＡＢＣＡ1 안정화제{ＡＢＣＡ１ STABILIZER}
본 발명은, 프로부콜(probucol)의 대사물로서 알려지고, 이하의 화학명으로 정의되는 화합물인 프로부콜 스피로퀴논(화학명: 2,4,9,11-테트라키스(1,1-디메틸에틸)-14,14-디메틸-13,15-디티아디스피로[5.0.5.3]펜타데카-1,4,8,11-테트라엔-3,10-디온), 프로부콜 디페노퀴논(화학명: 3,5,3',5'-테트라-t-부틸-4,4'-디페노퀴논) 및 프로부콜 비스페놀(화학명: 4,4'-디하이드록시-3,5,3',5'-테트라-t-부틸디페닐)에서 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 ABCA1(ATP-binding cassette transport 1; ATP 결합 영역 수송체-1) 안정화제 및 동 ABCA1 안정화제로 이루어지며, ABCA1의 발현 저하에 기인한다고 생각되는 여러 가지 질환에 대한 예방·치료제, 특히 저HDL(high-density lipoprotein; 고밀도 리포단백질)혈증 예방·치료제 및 동맥경화증 예방·치료제에 관한 것이다. 한편, 여기서 ATP란, 아데노신5'-3인산을 가리키며, 생체에 있어서의 에너지 대사에 관여하여, 에너지의 획득 및 이용에 중요한 역할을 하는 것이다.
프로부콜은 4,4'-이소프로피리덴디티오비스(2,6-디-t-부틸페놀)의 화학명을 갖는 물질로, 콜레스테롤의 담즙 속으로의 이화 배설 촉진 작용을 주작용으로 하며, 또한 LDL(low-density lipoprotein; 저밀도 리포단백질)-콜레스테롤의 이화율 항진 작용 및 혈청 총 콜레스테롤 저하 작용 등을 지니고, 지질 대사를 개선하는 고지혈증용제(가족성 고콜레스테롤혈증, 황색종을 포함함)로서 널리 사용되고 있다.
그러나, 프로부콜은, 마찬가지로 LDL 저하 작용을 갖는 다른 고지혈증용제, 예컨대, HMG-CoA 환원 효소 저해제로서 알려진 플라바스타틴 및 심바스타틴 등의 스타틴계 고지혈증용제, 혹은 피브레이트계 고지혈증용제로서 알려져 있는 페노피브레이트 및 베자피브레이트 등과는 달리, HDL 분획의 콜레스테롤(이하, 「HDL-콜레스테롤」이라고도 함)을 저하시킨다고 하는 임상상 바람직하지 못한 작용을 갖고 있고(예컨대, 비특허문헌 1 및 2 참조), 동 저하 작용은 ABCA1의 기능 저해에 의한 것이라고 생각되고 있다(예컨대, 비특허문헌 3, 4 및 5 참조).
이 프로부콜을 포유동물에 경구 투여한 경우의 대사물로서, 본 발명에 따른 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀이 산생되는 것이 판명되어 있다(예컨대, 비특허문헌 6 참조).
상기 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀(이하, 합쳐서 「비스페놀형 화합물」이라고도 함)의 약리 활성에 관해서는, 현재까지 몇 개의 지견을 얻고 있다. 예컨대, 프로부콜 비스페놀이 항산화 작용을 가지므로, 리포단백질 산화 억제제로서, 프로부콜과의 조성물이 개시되어 있다(예컨대, 특허문헌 1 참조). 또한, 비스페놀형 화합물에 의한 세포 내에 콜레스테롤을 거둬들이는 것에 관한 지견도 얻고 있다(예컨대, 비특허문헌 7 참조). 그러나, 이들 선행 기술에 있어서, 비스페놀형 화합물의 ABCA1 및 HDL 등에 대한 작용에 관해서는 전 혀 알려져 있지 않다.
HDL은 주로 간장과 소장 상피 세포에서 합성, 분비되는 아포단백질 A-I(이하, 「apoAI」이라고도 함) 등의 헤릭스형 아포리포단백질과 세포막에 존재하는 단백질 ABCA1의 작용으로 생성되는 지질·단백 복합 입자이다. 산생 직후의 HDL은, apoAI와 인 지질을 주성분으로 하는 원반형 입자로, 원시 HDL이라고도 불린다. 이 원시 HDL은 혈중에서 말초 세포의 세포막으로부터, 혹은 다른 리포단백질의 표면으로부터 유리 콜레스테롤을 수취하여, 이것을 LCAT(레시틴 콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제, lecithin cholesterol acyltransferase)의 작용으로 콜레스테롤에스테르로서 소수성 부분의 중심에 유지한 채로의 상태에서, 구상(球狀) HDL로 성숙한다.
상기한 과정에 있어서, HDL은 혈중에서 말초 조직으로부터 잉여의 콜레스테롤을 빼내어, 이것을 간장으로 전송하는 「콜레스테롤 역전송계」라 불리는 지질 대사 중에서도 매우 중요한 생리 기능에 있어서 주요한 역할을 하고 있다. 즉, 이 콜레스테롤 역전송계는, 혈관벽의 세포에 축적하는 콜레스테롤을 제거하는 방향으로 기능하여, 동맥경화에 대하여 예방적으로 작용하는 것으로 여겨지고 있다.
혈중 HDL 콜레스테롤 농도와 동맥경화의 관계에 대해서는, 지금까지 다수의 역학 조사가 실시된 결과, 최근에 와서, HDL 콜레스테롤 농도가 낮을수록 동맥경화의 발증 빈도가 높다고 하는 사실이 밝혀지고 있다. 따라서, 저HDL혈증을 개선하는 것은, 현재 널리 이루어지고 있는 전술한 스타틴계 내지 피브레이트계 고지혈증용제에 의한 LDL을 저하시키는 치료 이상으로, 동맥경화의 예방·치료가 중요하며 또 신규의 기술이다.
현재, 혈중의 HDL량은, HDL 콜레스테롤의 농도를 지표로 하여 측정되며, 일반적으로 혈중 HDL 콜레스테롤의 값이 40 mg/dl 미만인 경우, 「저HDL혈증」이라고 진단된다.
이 저HDL혈증은, 동맥경화증을 비롯하여, 고지혈증, 심근경색, 뇌경색, 뇌졸중, 비만, 당뇨병 및 당뇨병에 따른 신경 장해 등의 여러 가지 질환에 있어서의 위험 인자로서 고빈도로 보이는 것 외에 Tangier병을 비롯한 여러 가지 유전적 질환에 있어서도 보이지만, HDL 자체에 작용하는 유용한 저HDL혈증 예방·치료제는 발견되지 않아, 그 출현이 요망되고 있었다.
상기 저HDL혈증의 개선을 위해, 현재까지, HDL을 상승시키기 위한 여러 가지 시도가 이루어지고 있다. 그와 같은 시도 중, ABCA1에 관해서, 몇 개의 약리 작용이 알려져 있다.
ABCA1은 간장, 소장, 태반, 부신을 비롯한 각종 장기의 세포의 주로 세포막에 존재하는 단백질이며, 지질, 아미노산, 비타민, 당 등의 여러 가지 물질의 막 수송에 관여하고 있다고 생각되는 ABC 단백질 패밀리에 속하는 것의 하나이다(예컨대, 비특허문헌 8 참조).
또한, 최근의 지견에 의해, ABCA1은 세포의 지질로부터 HDL이 생기는 반응에 불가결한 단백질이며, HDL 산생의 율속 인자임을 알게 되었다. 또한 ABCA1에 의한 HDL 신생은 세포 콜레스테롤의 주요한 방출 경로인 것도 분명하게 되었다.
예컨대, ABCA1 유전자에 이변이 있어, 그 발현이 보이지 않는 Tangier병 환자에 있어서는, 혈장 HDL이 대부분 소실된다(예컨대, 비특허문헌 9, 10 및 11 참 조). 또한, ABCA1 유전자의 도입이 HDL의 신생 반응을 촉진한다는 것이 발견되어(예컨대, 비특허문헌 12 및 13 참조), 현재, 유전자공학의 기술을 이용하여 체내의 ABCA1의 발현량을 증가시켜, HDL 콜레스테롤의 농도를 상승시키거나 혹은 조절하고자 하는 시도도 이루어지고 있다.
예컨대, 콜레스테롤의 방출과 HDL 농도의 상승을 도모하기 위해서, 직접 ABCA1을 코드하는 유전자를 숙주 세포에 도입함으로써 ABCA1의 발현량과 활성을 높이고 있다(예컨대, 특허문헌 2 및 3 참조). 또한, HDL 콜레스테롤과 트리글리세리드의 농도를 조절하기 위해서, 특정한 물질에 의해 ABCA1 유전자의 전사·번역을 항진시켜, ABCA1의 발현량과 활성을 높이고 있다(예컨대, 특허문헌 4 참조). 또한, 콜레스테롤의 세포 밖으로의 방출을 조절하기 위해서, 핵내 수용체로서 여러 가지 작용을 갖는 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체-α(PPAR-α) 또는 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체-δ(PPAR-δ)을 활성화시켜, ABCA1의 발현량을 높이고 있다(예컨대, 특허문헌 5 참조).
그러나, 이들 ABCA1 내지 HDL에 주목한 종래 기술에 있어서는, 모두 유전자공학의 기술을 이용하지만, 핵내 수용체를 활성화하는 방법에 의한 것으로, 유전자 치료의 기술 자체가 미성숙이거나, 미지의 유전자의 기동에 의한 예기치 못한 부작용의 위험을 불식할 수 없다고 한 결점이 있어, 약제로서의 사용에 대해서는 아직 성공에 이르고 있지 못하다.
<특허문헌 1>
국제 공개 제02/04031호 팜플렛
<특허문헌 2>
국제 공개 제00/78971호 팜플렛
<특허문헌 3>
국제 공개 제00/78972호 팜플렛
<특허문헌 4>
국제 공개 제01/15676호 팜플렛
<특허문헌 5>
일본 특허 공개 2003-12551호 공보
<비특허문헌 1>
「서큘레이션(CIRCULATION)」, (미국), 79, 1989년, p16-28
<비특허문헌 2>
「저널 오브 카르디오바스큘러 파마콜로지(JOURNAL of CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY)」, (미국), 30, 1997년, p784-789
<비특허문헌 3>
「바이오케미스트리(BIOCHEMISTRY)」, (미국), 35(40), 1996년, p13011-13020
<비특허문헌 4>
「바이오케미카 에트 바이오피디카 액타(BIOCHIMICA et BIOPHYSICA ACTA)」, (네덜란드), 1483, 2000년, p199-213
<비특허문헌 5>
「아테리오스클레오시스, 트롬보시스, 앤드 바스큘러 바이올로지(Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology)」, (미국), 21, 2001년, p394-400
<비특허문헌 6>
「애널리티컬 케미스트리 심포지아 시리즈(ANALYTICAL CHEMISTRY SYMPOSIA SERIES)」, (미국), 7, 1981년, p35-38
<비특허문헌 7>
「리피드(LIPlDS)」, (미국), 29(12), 1994년, p819-823
<비특허문헌 8>
「애뉴얼 리뷰 오브 셀 바이올로지(ANNUAL REVIEW of CELL BIOLOGY)」, (미국), 8, 1992년, p67-l13
<비특허문헌 9>
「네이쳐 제네틱스(NATURE GENETICS)」, (미국), 22, 1999년, 336-345
<비특허문헌 10>
「네이쳐 제네틱스(NATURE GENETICS)」, (미국), 22, 1999년, 347-351
<비특허문헌 11>
「네이쳐 제네틱스(NATURE GENETICS)」, (미국), 22, 1999년, 352-355
<비특허문헌 12>
「더 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(THE JOURNAL of CLINICAL INVESTIGATION)」, (미국), 104, 1999년, R25-R31
<비특허문헌 13>
「더 파세브 저널(THE FASEB JOURNAL」, (미국), 15, 2001년, 1555-1561
이상 설명한 것과 같이, 저HDL혈증은 고지혈증, 비만, 당뇨병 등에 있어서 널리 보이며, 심근경색, 뇌경색 및 뇌졸중 등의 동맥경화성 질환의 중대한 위험 인자인 바, 본 발명은, 특정한 비스페놀형 화합물을 이용하여 ABCA1을 안정화시켜, 그것을 증가시킴으로써, HDL의 산생을 높여, 동맥경화를 비롯한 여러 가지 질환의 예방·치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 종래 기술의 결점을 극복하기 위해, HDL의 신생 기구에 작용하는 유용한 저HDL혈증 예방·치료제를 알아내기 위해서, 여러 가지 물질에 대해서 검토를 거듭하여, ABCA1의 분해를 억제함으로써, ABCA1의 증가를 가져오는 시스테인 프로테아제 인히비터를 유효 성분으로 하는 저HDL혈증 예방·치료제를 알아내어, 특허 출원을 하여, 이미 WO03/33023으로서 출원 공개되어 있는 바이다.
이번에, 상기 비스페놀형 화합물이, ABCA1의 분해를 억제함으로써 ABCA1을 계속적이고 또 안정적으로 발현시켜, HDL을 상승시키는 작용을 갖는 것을 알아내어, 더욱 검토를 거듭하여, 본 발명을 완성하였다. 이러한 비스페놀형 화합물의 HDL 상승 작용은 지금까지 알려져 있는 프로부콜의 ABCA1 기능 저해에 의한 HDL 저하 작용과는 정반대의 약리 작용이며, 상기 공지 기술로부터는 전혀 예상할 수 없는 것으로, 본 발명은, 프로부콜의 결점을 해소한 약제라고 할 수 있다.
본 발명은, 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물(이하, 단순히 「이 비스페놀형 화합물」이라고 하는 경우도 있음)을 유효 성분으로 하는 ABCA1 안정화제; 이 ABCA1 안정화제로 이루어지는 저HDL혈증 예방·치료제; 이 ABCA1 안정화제로 이루어지는 동맥경화증 예방·치료제; 및 상기 ABCA1 안정화제, 상기 저HDL혈증 예방·치료제 또는 상기 동맥경화증 예방·치료제에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제를 조합시켜 이루어지는 약제를 제공한다.
또한, 본 발명은, 이 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는, 1) 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 2) 혈중 HDL 증가제, 3) 혈중에서 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 4) 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제; 상기 1)∼4) 중 어느 제제로 이루어지는 저HDL혈증 예방·치료제; 상기 1)∼4)의 어느 제제로 이루어지는 동맥경화증 예방·치료제; 및 상기 1)∼4) 중 어느 제제에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제를 조합시켜 이루어지는 약제를 제공하고 있다.
또, 본 발명은, A) 이 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, a) ABCA1 안정화법, b) 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진법, c) 혈중 HDL 증가법, d) 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가법, 및/또는 e) 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진법; B) 상기 어느 하나에 기재한 제의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 저HDL혈증 예방·치료법; C) 상기 어느 하나에 기재한 제의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방·치료법; 및 D) 상기 어느 하나에 기재한 제의 유효량에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제의 유효량을 조합시켜, 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 병·질환의 예방·치료법을 제공하고 있다.
<발명의 효과>
본 발명에 따른 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀에서 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 ABCA1 안정화제는, 유전자공학의 기술을 필요로 하지 않고, 동 종래 기술과는 완전히 다른 기서로 ABCA1을 계속적이고 또 안정적으로 발현시키므로, 저HDL혈증을 비롯한 ABCA1 발현 저하에 기인하는 여러 가지 질환에 대하여 개선 효과가 있고, 또한, 종래부터 의약품으로서 이용되고 있는 프로부콜의 대사물을 사용함으로써 의약품으로서의 안전성이 높다고 하는 이점이 있다. 본 발명에서는 이 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는, 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 혈중 HDL 증가제, 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제도 제공할 수 있고, 또한, 이 비스페놀형 화합물을 투여함에 의한 여러 가지 병·질환, 혹은 병적인 상태(특히, 혈중 HDL 레벨의 저하에 관련된 것)의 예방·치료법도 제공된다.
본 발명의 그 밖의 목적, 특징, 우수성 및 그 관점은, 이하의 기재로부터 당업자에게 있어서는 명백할 것이다. 그러나, 이하의 기재 및 구체적인 실시예 등의 기재를 포함시킨 본 명세서의 기재는 본 발명의 바람직한 형태를 나타내는 것으로, 설명을 위해서만 나타내어져 있는 것임을 이해하길 바란다. 본 명세서에 개시한 본 발명의 의도 및 범위 내에서, 여러 가지 변화 및/또는 개변(혹은 수식)을 하는 것은, 이하의 기재 및 본 명세서의 그 밖의 부분으로부터의 지식에 의해, 당업자에게 있어서는 용이하게 분명할 것이다. 본 명세서에서 인용되고 있는 모든 특허 문헌 및 참고 문헌은 설명의 목적으로 인용되어 있는 것으로, 이들은 본 명세서의 일부로서 그 내용은 여기에 포함시켜 해석되어야 하는 것이다.
본 발명은,
1) 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 ABCA1 안정화제;
2) 상기 1)에 기재한 ABCA1 안정화제로 이루어지는 저HDL혈증 예방·치료제;
3) 상기 1)에 기재한 ABCA1 안정화제로 이루어지는 동맥경화증 예방·치료제; 및
4) 상기 1)∼3) 중 어느 것에 기재한 ABCA1 안정화제, 저HDL혈증 예방·치료제 또는 동맥경화증 예방·치료제에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제를 조합시켜 이루어지는 약제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은,
5) 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페녹퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제;
6) 이 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 혈중 HDL 증가제;
7) 이 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 혈중에서 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제;
8) 이 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제;
9) 상기 5)∼8) 중 어느 것에 기재한 제로 이루어지는 저HDL혈증 예방·치료제;
10) 상기 5)∼8) 중 어느 것에 기재한 제로 이루어지는 동맥경화증 예방·치료제; 및
11) 상기 5)∼10) 중 어느 것에 기재한 제에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제를 조합시켜 이루어지는 약제를 제공하고 있다.
본 발명은,
a) 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 ABCA1 안정화법;
b) 이 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진법;
c) 이 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 혈중 HDL 증가법;
d) 이 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 혈중에서 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 콜레스테롤 역전송계 활성 증가법;
e) 이 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진법;
f) 상기 1) 및 5)∼8) 중 어느 것에 기재한 제의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 저HDL혈증 예방·치료법;
g) 상기 1) 및 5)∼8) 중 어느 것에 기재한 제의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방·치료법; 및
h) 상기 1)∼3) 및 5)∼10) 중 어느 것에 기재한 제의 유효량에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제의 유효량을 조합시켜, 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 병·질환의 예방·치료법을 제공하고 있다.
본 발명은, A) 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약, 및 B) 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물의 의약으로서의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 첨가물을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물도 제공한다.
상기한 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀은, 화학적 합성법, 예컨대 후술하는 실시예에 기재한 방법에 따라서 합성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은, 프로부콜을 포유동물에게 투여한 경우의 생체내 대사물로부터 통상의 생화학적 수법 및 화학적 수법을 이용하여 단리, 정제하는 것도 가능하다.
상기한 비스페놀형 화합물 중에서, 조염(造鹽) 가능한 경우, 적당한 염으로서는, 약리학적으로 허용할 수 있는 염, 예컨대 무기 또는 유기 염기와의 염, 중성, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 무기 염기와의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속 및 알루미늄, 암모늄 등과의 염을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다. 중성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 글리신, 발린, 류신 등과의 염을 들 수 있고, 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있고, 산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다.
상기 ABCA1 안정화제란, 간장, 소장, 태반, 부신을 비롯한 각종 장기 세포의 주로 세포막에 존재하는 ABCA1을 계속적이고 또한 안정적으로 발현시키는 약제이다. 이 ABCA1 안정화란, 상기 ABCA1이 계속적이고 또한 안정적으로 발현하고 있는 상태를 가리키는 것이라도 좋고, 예컨대, 그 약품의 존재하와 비존재하 사이에서 비교한 경우에, 그 약품의 영향을 받은 경우에는, ABCA1이 보다 계속적이고 또한 안정적으로 세포 내(특히는, 세포막)에 존재하고 있는 상태로 되고 있다, HDL 산생 반응이 보다 촉진되고 있는 상태를 부여하도록 ABCA1이 세포 내(특히는, 세포막)에 존재하고 있는 상태로 되고 있거나, 혹은 ABCA1 분해가 억제되어 ABCA1이 보다 세포 내(특히는, 세포막)에 존재하고 있는 상태로 되고 있는 것을 포함하는 것이라도 좋다.
상기 저HDL혈증 예방·치료제란, 전술한 저HDL혈증을 예방·치료하는 약제이다. 저HDL혈증은 특히, 동맥경화증, 고지혈증, 심근경색, 뇌경색, 뇌졸중, 비만, 당뇨병, 당뇨병에 따른 신경 장해, 갑상선 기능 이상, 간경변, 골수종, 만성신부전, 만성 염증성 장질환(예: 크론병, 궤양성 대장염) 등의 질환에 있어서 보이는데, 본 발명의 ABCA1 안정화제로 이루어지는 저HDL혈증 예방·치료제는, Tangier병 등의 ABCA1이 생체 내에서 정상적으로 합성되지 않는 유전적 질환을 제외하고, 상기 질환의 어느 경우의 저HDL혈증의 예방·치료에도 사용할 수 있다.
상기 동맥경화증 예방·치료제란, 동맥경화증을 예방·치료하는 약제이다. 본 발명의 ABCA1 안정화제는, 후술하는 시험예에서도 알 수 있는 것과 같이 우수한 HDL 신생 반응 촉진 작용을 보이며, 혈중 HDL을 증가시키는 것(혹은 혈장 HDL의 양(레벨) 또는 혈청 HDL 레벨을 증가시키는 것)이 가능하다. 혈중 HDL은 상술한 바와 같이 동맥경화에 대하여 예방적으로 작용한다고 여겨지고 있는 콜레스테롤 역전송계에 있어서 주요한 역할을 하고 있으며, 본 발명 약제는, 그 혈중 HDL 증가 작용에 의해, 동맥경화증의 예방·치료제로서도 유용하다.
즉, 저HDL혈증의 경우, HDL의 감소에 의해, 콜레스테롤 역전송계가 충분히 기능할 수 없어, 혈관 벽에 축적된 콜레스테롤이 혈관 밖으로 반출되기 어렵게 되기 때문에 동맥경화가 촉진되는데, 본 발명의 저HDL혈증 예방·치료제는 이러한 상태를 개선하는 것이 가능하여, 동맥경화증에 대하여, 예방적으로도 치료적으로도 사용된다. 마찬가지로, 이 비스페놀형 화합물은 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 혈중 HDL 증가제, 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제로서 유용하며, 저HDL혈증의 예방·치료에, 그리고 동맥경화증 예방·치료에도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 ABCA1 안정화제는, 이하에 나타내는 바와 같은 ABCA1의 발현 저하에 기인한다고 생각되는 여러 가지 질환에 유효하다.
관동맥 질환(심근경색, 협심증, 무증후성심근허혈, 관상동맥경화증을 포함함), 아테롬성 동맥경화증, 경동맥경화, 뇌혈관장해(뇌졸중, 뇌경색을 포함함), 폐색성동맥경화증, 지방간, 간경변, 골수종, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 피부 질환, 황색종, 관절 질환, 증식성 질환, 말초동맥폐색증, 허혈성 말초 순환 장해, 비만, 뇌건황색종(cerebrotendinous xanthomatosis : CTX), 만성신부전, 사구체신염, 동맥경화성신증, 혈관비후, 인터벤션(경피적관동맥형성술, 경피적관동맥혈행재개술, 스텐트 유치, 관동맥 내시경, 혈관내 초음파, 관주혈전 용해 요법을 포함함) 후의 혈관비후, 바이패스 수술 후의 혈관 재폐색·재협착, 고지혈증에 관련이 큰 신증·신장염 및 췌장염, 고지혈증(가족성 고콜레스테롤혈증, 식후 고지혈증을 포함함), 만성 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염을 포함함), 간헐성파행, 심부정맥혈전증, 말라리아뇌증, 알츠하이머병 또는 창상 혹은 발육 부전에 따른 질환.
본 발명의 활성 성분을 함유하는 약품은, 혈중 HDL 레벨의 저하에 관련된 여러 가지 병·질환, 혹은 병적인 상태의 예방·치료에 유효하며, 당연히 상기 질환에 대하여 유용하다.
본 발명의 ABCA1 안정화제, 저HDL혈증 예방·치료제 및 동맥경화증 예방·치료제는, 단독으로 혹은 후술하는 바와 같이 다른 약제와 조합하여, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 첨가물을 가한 제제의 형태로 투여한다. 그 투여 경로로서는, 경구 및 주사에 의한 경로가 채용된다. 또한, 상기 제제로서, 외용제(경피제제, 연고제 등), 좌제(직장좌제, 질좌제 등), 팰릿, 경비제(經鼻劑), 흡입제(네뷸라이저 등), 점안제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 제제에 있어서는, 어느 투여 경로에 의한 경우도, 공지의 제제 첨가물에서 선택된 성분(이하 「제제 성분」이라고 하는 경우도 있음)을 적절하게 사용할 수 있다. 구체적인 공지된 제제 첨가물은, 예컨대, (1) 의약품 첨가물 핸드북, 마루젠(주), (1989), (2) 의약품 첨가물 사전, 제1판, (주)야쿠지닛뽀사(1994), (3) 의약품 첨가물 사전 추보, 제1판, (주)야쿠지닛뽀사(1995) 및 (4) 약제학, 개정 제5판, (주)난코도(1997)에 기재되어 있는 성분 중에서, 투여 경로 및 제제 용도에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 혈중 HDL 증가제, 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제에 대해서도, 상기와 마찬가지다.
예컨대, 경구 투여에 의한 경우, 상기 첨가물로서는, 경구제를 구성할 수 있는 제제 성분으로서 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 좋지만, 통상은, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제(느낌의 마스킹을 포함함) 등 공지의 제제 성분이 선택된다. 구체적인 경구제로서는, 정제(설하정, 구강내붕괴정을 포함함), 캡슐제(소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 과립제, 세립제, 산제, 트로키제, 시럽제 등을 들 수 있다. 한편, 상기 경구제에는, 공지된 제제 성분을 이용하여, 유효 성분인 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀의 체내에서의 방출을 컨트롤한 제제(예: 속방성 제제, 서방성 제제)도 포함된다.
또한, 주사에 의한 경우, 상기 첨가물로서는, 수성 주사제 혹은 비수성 주사제를 구성할 수 있는 제제 성분이 사용되며, 통상은 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 안정제, 보존제 등의 공지의 제제 성분이 사용되지만, 또한 투여시에 용해 혹은 현탁하여 사용하기 위한 분말 주사제를 구성하는 공지의 제제 성분이라도 좋다. 수성 주사제의 제제 성분으로서는, 예컨대, 주사용 증류수, 등장의 멸균된 염 용액(인산1나트륨 또는 2나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등, 혹은 이러한 염의 혼합물을 포함함) 등이, 비수성 주사제의 제제 성분으로서는, 예컨대, 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등의 식물유, 프로필렌글리콜, 매크로골드, 트리카프릴린 등을 들 수 있으며, 이들에 용해, 현탁 혹은 유화함으로써 제조된다. 구체적인 주사제로서는, 피하주사제, 정맥내주사제, 근육내주사제, 복강내주사제, 점적제 등을 들 수 있다. 이리 하여, 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 활성을 갖는 약제(의약 또는 의약 조성물)를 조제하기 위한 이 비스페놀형 화합물의 사용법도 제공된다.
본 발명의 ABCA1 안정화제, 저HDL혈증 예방·치료제 및 동맥경화증 예방. 치료제의 효과적인 투여량은, 투여하는 환자의 연령, 체중, 저HDL혈증 혹은 동맥경화증의 증상, 합병증의 유무 등에 따라 다르며, 적절하게 조정되지만, 통상, 경구 투여의 경우, 0.1 mg∼3,000 mg/일 정도, 또는 주사의 경우, O.1 mg∼1,000 mg/일 정도 투여한다. 본 발명의 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 혈중 HDL 증가제, 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제에 관해서도, 상기와 마찬가지다.
본 발명의 ABCA1 안정화제, 저HDL혈증 예방·치료제 및 동맥경화증 예방·치료제는, 작용의 증강, 투여량의 저하 및 부작용의 저감 등을 목적으로 하여, 그 효과에 악영향을 주지 않는 1종 이상의 다른 약제와 조합하여 이용할 수도 있다. 조합할 수 있는 병용 약제는, 저분자 화합물, 폴리펩티드, 항체 또는 백신 등이라도 좋으며, 예컨대, 「당뇨병 치료약」, 「당뇨병 합병증 치료약」, 「항비만약」, 「고혈압 치료약」, 「고지혈증 치료약」, 「이뇨제」, 「항혈전제」, 「알츠하이머병 치료약」 등을 들 수 있다. 본 발명의 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 혈중 HDL 증가제, 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 생체내 ABCA1 분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제에 대해서도, 상기와 마찬가지다.
상기 「당뇨병 치료약」으로서는, 예컨대 인슐린 분비 촉진제, 비그아나이드제, 인슐린, α-글루코시다아제 저해제 등을 들 수 있다. 인슐린 분비 촉진제로서는, 예컨대 톨부타미드, 클로르부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리크로피라미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리부졸, 글리메피리드, 나테글리니드 또는 미티글리니드 등을 들 수 있다. 비그아나이드제로서는, 예컨대 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등을 들 수 있다. α-글루코시다아제 저해제로서는, 예컨대 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리톨 등을 들 수 있다.
상기 「당뇨병 합병증 치료약」으로서는, 예컨대 알도스 환원 효소 저해약 등을 들 수 있으며, 예컨대 에팔레스타트, 알프로스타딜, 염산멕시레틴 등을 들 수 있다.
상기 「항비만약」으로서는, 예컨대 리파아제 저해약, 식욕 억제약 등을 들수 있다. 리파아제 저해약으로서는, 예컨대 올리스타트 등을 들 수 있다. 식욕 억제약으로서는, 예컨대 덱스펜플라민, 플루옥세틴, 시브트라민, 바이아민 등을 들 수 있다.
상기 「고혈압 치료약」으로서는, 예컨대 안디오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 안디오덴신 II 길항약 등을 들 수 있다. 안디오텐신 변환 효소 저해약으로서는, 예컨대 카프토프릴, 에나라프릴, 아라세프릴, 데라프릴, 리지노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 시라자프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 테모카프릴, 트란드라프릴, 마니디핀 등을 들 수 있다. 칼슘 길항약으로서는, 예컨대 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등을 들 수 있다. 안디오텐신 II 길항약으로서는, 예컨대 로살탄, 칸데살탄실렉세틸, 발살탄, 일베살탄 등을 들 수 있다.
상기 「고지혈증 치료약」으로서는, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 저해약, 피브레이트계 고지혈증용제 등을 들수있다. HMG-CoA 환원 효소 저해약으로서는, 예컨대 플라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아트로바스타틴, 플루바스타틴 등의 스타틴계 약제를 들 수 있다. 피브레이트계 고지혈증용제로서는, 예컨대 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 심피브레이트 등을 들 수 있다. 상기 이외에도, 「고지혈증 치료약」으로서는, 예컨대 음이온 교환 수지(예, 콜레스티라민 등), 니코틴산계 약제(예, 니코몰(nicomol), 니세리트롤(niceritrol) 등), 이코사펜트산에틸 등을 들 수 있다.
상기 「이뇨제」로서는, 예컨대 티아지드계 제제 등을 들 수 있으며, 예컨대 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 메티클로티아지드 등을 들 수 있다. 상기한 것 외에, 예컨대 이소솔비드, 프로세미드 등도 들 수 있다.
상기 「항혈전제」로서는, 예컨대 헤파린, 월파린, 항트롬빈약, 혈전용해제, 혈소판응고억제제(항혈증판약) 등을 들 수 있다.
상기 「알츠하이머병 치료제」로서는, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등을 들 수 있다.
본 발명의 ABCA1 안정화제, 저HDL혈증 예방·치료제 및 동맥경화증 예방·치료제와 병용 약제와의 조합에 의한 투여 형태는 특별히 한정되는 것은 아니며, 단순히 병용되어 있으면 된다. 예컨대, 양자를 동시에 제제화하여 단일 제제로서의 투여, 양자를 따로따로 제제화하여 동일 투여 경로로 동시 혹은 시간차를 두고서 투여, 양자를 따로따로 제제화하여 다른 투여 경로로 동시 혹은 시간차를 두고서 투여 등을 들 수 있다.
본 발명에서는, 이 비스페놀형 화합물을 이용한 질병 등의 예방·치료법도 제공되며, 예컨대, 이 비스페놀형 화합물의 유효량을 대상자에게 투여함으로써, 이 예방·치료법을 실시할 수 있다. 본 예방·치료법으로서는, 대상자의 건강 상태·증상의 진행 상태를 모니터하면서 행할 수도 있다. 이 모니터는, 일정 혹은 부정기의 시간 간격을 두고서 이루어지는 것이라도 좋고, 정기적으로 이루어지는 것이라도 좋다. 대표적인 경우에는, 혈중 HDL 레벨을 모니터하면서 이루어진다. 투여도, 일정 혹은 부정기의 시간 간격을 두고서 이루어지는 것이라도 좋고, 정기적으로 이루어지는 것이라도 좋다.
명세서에서, 「예방·치료」란, 예방 및/또는 치료를 가리키고 있더라도 좋고, 예방 및 치료를 의미하는 경우, 혹은, 예방을 의미하는 경우, 또는 치료를 의미하는 경우의, 각각을 포함하고 있다.
이하 합성예, 시험예 및 제제예와 같은 실시예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이 실시예는 단순히 본 발명의 설명을 위해서, 그 구체적인 형태의 참고를 위해 제공되고 있는 것이다. 이들 실시예는 본원에서 개시하는 발명의 범위를 한정하거나, 혹은 제한함을 나타내는 것은 아니다. 본 발명에서는, 본 명세서의 사상에 기초한 여러 가지 실시형태가 가능한 것은 이해되어야 한다.
모든 시험예 및 실시예는, 그밖에 상세히 기재하는 것 이외에는, 표준적인 기술을 이용하여 실시한 것, 또는 실시할 수 있는 것으로, 이것은 당업자에게 있어서 주지이며 관용적인 것이다. 한편, 이하의 실시예에 있어서, 특별히 지적이 없는 경우에는, 구체적인 조작 및 처리 조건 등은 시판되는 시약 혹은 키트를 이용하고 있는 경우는 이들에 첨부된 지시서(protocols)나 첨부 약품 등을 사용하고 있다.
합성예 1 : 프로부콜 스피로퀴논의 합성
프로부콜(981 mg, 1.9 mmol; 와코쥰야쿠(주) 제조) 및 산화연(4.04 g)을 디클로로메탄(20 mL) 중에서 하룻밤 교반했다. 그 혼합물을 여과하여, 용매를 유거한 후, 메탄올로 세정, 건조하여, 프로부콜 스피로퀴논의 결정(912 mg, 93%)을 얻었다. 한편, 질량 분석의 CI-MS는 니혼덴시 MS700형 이중 수속형 질량 분석계를 이용하여 측정하고, 원소 분석은 엘레멘탈 제조 Vario EL형 CHN 자동 분석 장치를 이용하여 측정했다.
mp 156-158℃
1HNMR(CDC13)δ: 1.20(36H, s), 2.01(6H, s), 6.88(4H, s)
CI(+)-MS(m/z): 515(M+1), 473(M-C3H6), 441(M-C3H6S+1), 409(M-C3H6S2+1, 디페노퀴논+1), 279(M-C14H20OS+1), 237(C14H20OS+1)
분석: C31H46O2S2에 대한 계산치: C, 72.32; H, 9. 01. 측정치: C, 72.3; H, 9.0
합성예 2 : 프로부콜 디페노퀴논의 합성
Tada 등의 방법[Bull. Chem. Soc., 45, 2558-2559(1972)]에 따라서, 2,6-디- t-부틸페놀(309 mg, 1.5 mmol)의 메탄올 용액(100 mL)을 프탈로시아닌-Fe(II)(853 mg, 1.5 mmol)의 존재 하에, 실온에서 5시간, 산화했다. 이 반응 혼합물을 반응이 종료될 때까지 교반하여, 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 에테르에 용해, 여과한 후, 용매를 유거하여, 프로부콜 디페노퀴논의 결정(340 mg, 100%)을 얻었다. 한편, 질량 분석의 EI-MS에 대해서는, 니혼덴시 AX505W형 이중 수속형 질량 분석을 이용하여 측정했다.
mp 223-225℃
1HNMR(CDC13)δ: 1.37(36H, s), 7.71(4H, s)
EI-MS(m/z): 408(M), 393(M-CH3), 351(M-C4H9)
합성예 3 : 프로부콜 비스페놀의 합성
합성예 2에서 얻어진 프로부콜 디페노퀴논(349 mg, 0.86 mmol)의 메탄올(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL)의 용액에, 질소 분위기 하에, 수소화붕소나트륨(72 mg, 1.88 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 1시간 교반한 후, 용매를 유거한 뒤, 수세, 건조하여, 프로부콜 비스페놀의 결정(244 mg, 70%)을 얻었다. 한편, 질량 분석의 EI-MS에 대해서는, 니혼덴시 AX505W형 이중 수속형 질량 분석을 이용하여 측정했다.
mp 184-186℃
1HNMR(CDC13)δ: 1.49(36H, s), 5.18(2H, s), 7.30(4H, s)
EI-MS(m/z): 410(M), 395(M-CH3)
시험예 1 : THP-1 세포를 이용한 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀에 의한 ABCA1의 발현 상승 작용
<시험법>
THP-1 세포(인간 백혈병 세포; 아메리칸타입컬쳐콜렉션사 제조)를 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트; 3.2ㅧ10-7 M; 와코쥰야쿠고교(주) 제조)의 존재 하에 10% EBS-RM4I1640 배지(이와키가라스(주) 제조)를 이용하여 72시간 배양함으로써 대식세포로 분화시켰다. 프로부콜 스피로퀴논(합성예 1), 프로부콜 디페노퀴논(합성예 2) 및 프로부콜 비스페놀(합성예 3)을 Tsujita 등의 방법[BIOCHEMISTRY, 35, 13011-13020(1996)]에 따라서, 아세틸 LDL에 거둬들인 후, 세포 배양액에 첨가했다. 이 세포 배양액으로 상기 세포를 48시간 배양한 후, apoAI의 존재 또는 비존재 하에 더욱 24시간 배양한 후, 하기의 방법에 따라서, 세포내 ABCA1의 발현량을 측정했다.
상기 약제 처리 세포 및 약제 처리를 하고 있지 않은 미처리 세포를 5 mM의 Tris-HCl(pH 8.5) 속에서 저장 파쇄한 후, 원심(650 g, 5분간)하여 핵 분획을 침전시켰다. 상청을 105,000 g, 30분간 원심하여, 전체막(total membrane) 분획을 회수했다. 전체막을 0.9 M 우레아, 0.2% Triton X-100,0.1% 디티오트레이톨 용액에 용해한 후, 1/4량의 10% 리튬도데실설페이트 용액을 가하여, 10% SDS-7% 폴리아크릴아미드 겔로 전기 영동 분리했다. 분리한 단백을 PVDF membrane(바이오라드사 제조)에 고정·전사한 후, 항인간 ABCA1 토끼 항체(통상의 수법을 이용한 자기 정제)를 이용한 이뮤노블로팅으로 ABCA1 단백의 발현량을 해석하고, 또한 얻어진 그 발현량의 밴드의 농도·굵기를 Scion Image(화상 해석 소프트; Scion사 제조)로 판독하여 수치화하여, 미처리 세포에 대한 상대비를 산출함으로써, 시험 화합물의 ABCA1 발현 활성을 평가했다. 결과를〔표 1〕에 나타낸다.
<결과>
〔표 1〕에 나타내어진 바와 같이, 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀로 처리한 THP-1 세포에서는, 미처리 세포와 비교하여 세포 내의 ABCA1의 발현이 현저히 증가하는 것이 인정되었다.
Figure 112006057639099-PCT00001
시험예 2 : 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀에 의한 HDL 신생 반응 촉진 작용
<시험법>
Arakawa 등의 방법[J. LIPID RES., 41, 1952-1962(2000)]에 따라서, 시험예 1에서 얻어진 배양 세포를 이용하여, apoAI 의존성의 HDL 신생 반응에 기초하여 배지 중에 반출된 콜레스테롤 및 인 지질을 해석하여, 약제 처리 세포와 미처리 세포를 비교했다. 얻어진 결과는, 시험예 1과 마찬가지로 수치화하여, 미처리 세포에 대한 상대비를 산출함으로써, 시험 화합물의 HDL 신생 반응 촉진 작용을 평가했다. 결과를 〔표 2〕에 나타낸다. 한편, 비교 화합물로서 프로부콜(와코쥰야쿠고교(주) 제조)을 이용하여, 상기와 같이 HDL 신생 반응 촉진 작용을 측정했다.
<결과>
〔표 2〕에 나타내어지는 바와 같이, 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀로 처리한 TFlP-1 세포에서는, 미처리 세포와 비교하여 apoAI 의존성의 HDL 콜레스테롤 반출에 있어서 약 1.3∼1.6배, 인 지질 반출에 있어서 1.4∼2.0배의 증가가 인정되었다. 한편, 프로부콜로 처리한 THP-1 세포에서는, 미처리 세포와 비교하여 apoAI 의존성의 HDL 콜레스테롤 반출은 인정되지 않고, 인 지질 반출에 있어서도 1/3 이하로 감소시켰다.
Figure 112006057639099-PCT00002
시험예 3 : 프로부콜 스피로퀴논 및 프로부콜 디페노퀴논에 의한 혈중 HDL 상승 작용(마우스)
<시험법>
마우스를 1군 3마리 혹은 4마리로 하여 이용하여, 0.5% 카르복시메틸셀롤루오스 수용액에 현탁한 프로부콜 스피로퀴논(50 mg/kg 및 150 mg/kg; 합성예 1) 및 프로부콜 디페노퀴논(50 mg/kg 및 150 mg/kg : 합성예 2)을 하루 1번, 7일간 경구 투여했다. 대조군에는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 수용액을 같은 식으로 투여했다. 최종 투여 3시간 후에 에테르 마취 하에 개복하여, 헤파린나트륨 존재 하에서 심장으로부터 채혈했다. 혈액을 2000ㅧg, 10분간 원심함으로써 혈장을 분리한 후, Paragon 전기 영동 시스템(베크만코울타사 제조)을 이용하여 혈장 리포단백을 분리하여, 그 지질 염색했다. 지질 염색한 후의 겔을 화상 해석함으로써, 각 개체에 있어서의 혈장 HDL량을 수치화하여, 판정했다.
<결과>
〔표 3〕에 나타내어지는 바와 같이, 프로부콜 스피로퀴논 및 프로부콜 디페노퀴논을 투여한 마우스에 있어서, 대조군과 비교하여, 프로부콜 스피로퀴논에서 약 1.2배, 프로부콜 디페노퀴논에서 약 1.1∼1.8배의 혈장 HDL량의 증가가 인정되었다.
Figure 112006057639099-PCT00003
시험예 4 : 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀에 의한 혈중 HDL 상승 작용(토끼)
<시험법>
토끼를 1군 4마리로 하여 이용하여, 트리오레인(시그마사 제조), 포스파티딜콜린(아반티시 제조)에, 프로부콜 스피로퀴논(합성예 1), 프로부콜 디페노퀴논(합성예 2) 및 프로부콜 비스페놀을 각각 가한 마이크로에멜젼을 0.5∼10 ml/body의 용량으로 하루 1번, 7일간 귀정맥으로부터 투여했다. 대조군에는 약품을 포함하지 않는 마이크로에멀젼을 같은 식으로 투여했다. 최종 투여 3시간 후에 헤파린나트륨 존재 하에 귀정맥으로부터 채혈했다. 혈액을 2000ㅧg, 10분간 원심함으로써 혈장을 분리한 후, Paragon 전기 영동 시스템(베크만코울타사 제조)을 이용하여 혈장 리포단백을 분리하여, 그 지질 염색을 했다. 지질 염색한 후의 겔을 화상 해석함으로써, 각 개체에 있어서의 혈장 HDL량을 수치화하여, 판정했다. 각 화합물의 투여 용량은 마이크로에멀젼 중에 포함되는 각 화합물량을 참고로 하여, 이들을 정맥내 투여 직후에 추측되는 혈중 화합물 농도로서 나타냈다.
<결과>
〔표 4〕에 나타내어지는 바와 같이, 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀을 투여한 토끼에 있어서, 대조군과 비교하여, 프로부콜 스피로퀴논에서 약 1.5∼1.9배, 프로부콜 디페노퀴논에서 약 1.3∼1.4배, 프로부콜 비스페놀에서 약 1.3∼1.4배의 혈장 HDL량의 증가가 인정되었다.
Figure 112006057639099-PCT00004
시험예 5 : 독성 시험
마우스에게 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀을 1주일 경구 투여한 결과, 특히 이상으로 생각되는 소견은 보이지 않았다.
이상과 같이, 본 발명의 ABCA1 안정화제는, 유전자공학의 기술을 이용하지 않고서, ABCA1을 계속적이고 안정적으로 발현시키고, 또한, HDL의 신생 반응을 촉진하여, 저HDL혈증 예방·치료제로서 유효하다는 것이 상기 시험에 의해 확인되었다. 본 발명의 활성 성분인 이 비스페놀형 화합물은, 혈중 hDL 레벨을 높이는 방향의 활성을 지니어, 콜레스테롤 역전송계를 바람직한 방향으로 변조하는 활성을 기대할 수 있다.
제제예 1
본 발명의 프로부콜 스피로퀴논 200 mg, 젖당 100 mg, 옥수수 전분 28 mg, 스테아린산마그네슘 2 mg
상기 처방에 관해서 일본약방국 XIV의 제제 총칙에 기재된 공지의 방법에 따라서 캡슐제를 얻었다.
제제예 2
본 발명의 프로부콜 스피로퀴논 25 mg을, 염화나트륨의 적량을 포함하는 주사용 증류수 10 ml로 제조한 등장화 수용액에 용해하여, 앰블에 충전·밀봉한 후, 멸균하여 주사제를 얻었다.
본 발명에 있어서의 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀에서 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 ABCA1 안정화제는, 번잡한 유전자공학 기술을 필요로 하지 않고, ABCA1을 계속적이고 또 안정적으로 발현시켜, 저HDL혈증, 동맥경화증을 비롯하여 ABCA1의 발현 저하에 기인하는 여러 가지 질환에 대하여 유효한 약제이다. 또한, 본 발명의 ABCA1 안정화제는, 이미 의약품으로서 안전성이 확인되고 있는 프로부콜의 대사물을 사용함으로써 의약품으 로서의 안전성이 높다는 점에서도 유용하다. 마찬가지로, 이 활성 성분은, 생체내 ABCA1량의 증가 또 HDL 신생 반응 촉진제, 혈중 HDL 증가제, 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 빼내는 혈중 콜레스테롤 역전송계 활성 증가제, 및/또는 생체내 ABCA1분해의 억제 또 HDL 신생 반응 촉진제로서도 이용 가능하여, 여러 가지 병·질환, 혹은 병적인 상태(특히, 혈중 HDL 레벨의 저하에 관련된 것)의 예방·치료법에도 이용할 수 있다.
본 발명은, 전술한 설명 및 실시예에 특별히 기재한 것 이외에도, 실행할 수 있는 것은 분명하다. 전술한 교시에 감안하여, 본 발명의 많은 개변 및 변형이 가능하고, 따라서 이들도 본건 첨부의 청구의 범위의 범위 내의 것이다.

Claims (5)

  1. 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 ABCA1 안정화제.
  2. 제1항에 기재한 ABCA1 안정화제로 이루어지는 저HDL혈증 예방·치료제.
  3. 제1항에 기재한 ABCA1 안정화제로 이루어지는 동맥경화증 예방·치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 기재한 ABCA1 안정화제, 저HDL혈증 예방·치료제 또는 동맥경화증 예방·치료제에, 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 항비만약, 고혈압 치료약, 고지혈증 치료약, 이뇨제, 항혈전제 또는 알츠하이머병 치료약에서 선택되는 1종 이상의 약제를 조합시켜 이루어지는 약제.
  5. 프로부콜 스피로퀴논, 프로부콜 디페노퀴논 및 프로부콜 비스페놀 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스페놀형 화합물을 유효 성분으로 하는 혈중 HDL 증가제.
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