KR100728405B1 - Ｎｏｇｏ 유전자의 뉴클레오티드와 단백질 서열 및 이들에기초한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Nogo 유전자, 이의 인코드된 단백질 산물, 유도체, 이의 유사체에 관한다. 또한, Nogo 단백질, 유도체, 항체의 생산을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 치료요법적 조성물 및 진단과 치료 방법에 관한다.
Description
본 출원은 미국 분할 출원 60/107,446(November 6, 1998)에 우선권을 주장한다.
1. 도입
본 발명은 Nogo 유전자, 특히 Nogo, 이의 인코드된 단백질 산물, 유도체, 이의 유사체에 관한다. 또한, Nogo 단백질, 유도체, 항체의 생산을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 치료요법적 조성물 및 진단과 치료 방법에 관한다.
2. 본 발명의 배경기술
고등 척추동물의 중추 신경계(CNS)에서, 손상후 축삭의 재생은 거의 부재하고 구조적 유연성은 제한적이다. CNS 미엘린과 관련된 성장 저해물질이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이것은 쥐 성체에서 척수 또는 뇌 손상후 강력한 축삭 성장 저해 미엘린을 중화시켜, 장-거리 축삭 재생을 촉진하고 보상적 유연성을 강화하는 단클론 항체(mAb), IN-1로 입증되었다.
다수의 in vitro와 in vivo 관찰에서, 축삭 성장 조절의 새로운 측면이 밝혀 졌는데, 이는 반발성 저해 신호와 인자의 존재다(Keynes and Cook, 1995, Curr. Opin. Neurosci. 5:75-82). 이들 신호의 대부분은 단백질 또는 당단백질인 것으로 보인다. 이들 인자의 확인을 위한 첫 번째 돌파구는 병아리 뇌-유래의 성장 추상체 약화유도 분자(콜라프신(Collapsin)-1, 현재 세마포린(Semaphorin 3A))의 정제와 cDNA 클로닝이었다.
최근에 정제되고 클론된 두 번째 반발성 가이던스 신호는 에피린(Ephrine)이라고 부른다. 이들은 Eph 수용체 티로신 키나아제 집합에 대한 리간드다. 에피린-A5와 에피린-A2는 병아리 배아의 시각 덮개에서 증감으로 표현되는데, 이들의 위치부정 발현 또는 결실은 내생하는 망막 축삭의 가이던스 오류를 야기한다. 세마포린과 유사하게, 에피린 집합은 15 내지 20개의 구성원을 보유하는데, 이들은 신경계 내외에서 복합적이고 역동적으로 발현한다. 이들 분자 대부분은 기능 분석을 필요로 한다.
성장 축삭을 억제할 수 있고 발달중인 신경계에서 나타나는 세 번째 가이던스 신호는 네트린(Netrin)이다. 네트린은 선충(C. elegans) 정형유전자 unc-6과 같은 초기 척수에서, 교련 축삭에 대한 상판 유래된 화학주성인자로 정제되었다. 네트린-1은 표적 신경 성장 추상체에 존재하는 수용체의 유형에 따른 특정 형태의 신경단위에 대한 반발 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다(Tessier Lavigne et al., 1996, Science 274:1123-33).
이전에, 성인 CNS 희돌기교세포와 미엘린과 관련된 강력한 축삭성장 저해활성은 Canoni와 Schwab(1988, J. Cell Biol. 106:1281-1288)가 보고하였다. 주성 분은 최근에 정제되고 본 발명의 목적과 관련된 고분자량 막단백질(NI-250, 쥐에서 소량 성분은 NI-35)로, 이들은 중화 mAb(IN-1)과 결합한다(Canono and Schwab, 1988, J. Cell Biol. 106:1281-1288; U.S.Patent Nos. 5,684,133; 5,250,414; PCT Publication WO 93/00427).
미엘린-결합된 축삭성장 저해물질은 손상된 CNS 축삭의 재생을 예방하는데 중요한 역할을 한다. 병아리와 쥐에서 희돌기교세포 발달과 미엘린 형성이 차단되는 경우, CNS 손상후의 재생 허용기간이 연장된다. 실제로, 미엘린 형성은 발달 기간의 종결시점과 일치하는데, 여기서 CNS는 높은 구조적 유연성과 높은 재생 잠재력을 보인다.
NI-250와 NI-35는 미엘린-관련된 성장 저해물질의 주성분일 가능성이 높고, 이는 장기간동안 피질척수 축삭의 재생을 유도하고 운동측면에서 동작기능의 회복을 가능하게 하는 척수 손상된 쥐 성체에 대한 IN-1의 in vivo 적용으로 확인할 수 있다. 시신경과 콜린 셉토-히포캠팔(septo-hippocampal) 경로에 대한 유사한 실험에서, IN-1 인식된 항원(NI-35/250)의 in vivo 적합성이 확인되었다(Schnell and Schwab, 1990, Nature 343:269-272; Bregman et al., 1995, Nature 378:498-501).
손상되지 않은 섬유 시스템 또한, IN-1에 의한 축삭 성장의 중화에 반응한다. 최근의 실험에서, 선별적인 피질척수관 병소(추체로 절단)후 원형 섬유가 척수와 뇌간에서 중심선을 가로질러 급속히 성장하고 양측 신경 분포 패턴이 확립되고, 이에 수반하여 IN-1의 존재하에 정확한 습성이 거의 완전하게 복구된다는 것이 밝혀졌다(Z'Graggen et al., 1998, J. Neuroscience 18(12):4744-4757).
축삭성장 저해단백질을 인코드하는 유전자의 분리는 신경재생 및 다양한 신경질환(예, CNS 종양)의 치료에 유용한 산물을 개발할 수 있는 다수 기회를 제공한다.
이후의 언급된 참고문헌은 본 발명에 대한 선행기술이 아니다.
3. 본 발명의 요약
본 발명은 Nogo 유전자(사람, 쥐, 소 Nogo 및 다른 종의 Nogo 상동체)의 뉴클레오티드 서열, 이들의 인코드된 단백질의 아미노산 서열, 유도체, 이들의 유사체에 관한다. 또한, 전술한 뉴클레오티드 서열과 하이브리드를 형성하는 또는 이에 상보적인 핵산을 제공한다. 특정 구체예에서, Nogo 단백질은 쥐, 소 또는 사람 단백질이다.
본 발명은 또한, Nogo와 상호작용하는 유전자를 동정하는 방법에 관한다.
Nogo는 본 발명에 의해 제공되고 본 발명의 방법으로 동정되는 유전자로, 이는 신경성장 저해 단백질을 인코드하고, 이와 상호작용한다.
본 발명은 기능적으로 활성을 보이는, 다시 말하면 자연발생 Nogo 단백질과 연관하는 하나 또는 복수의 공지된 기능활성을 보일 수 있는 본 발명의 Nogo 유도체와 유사체에 관한다. 가령, 아미노산 542 내지 722사이의 주요 저해 영역이 확인되었다. 이런 기능활성에는 신경세포의 축삭 성장저해, 종양 성장을 보이는 섬유아세포나 임의 세포의 확산과 이동, 항-Nogo 항체와 결합할 수 있는(또는 결합에 대하여 Nogo와 경합할 수 있는) 항원성, Nogo와 결합하는 항체를 만들 수 있는 면역원성이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 이들 항체는 축삭 외생을 저해 할 수 있는 Nogo 및 Nogo 기능 단편이나 유도체의 기능을 저해함으로써, 축삭 외생을 유도하거나 또는 뒷뿌리 신경절 성장추상체 약화를 예방한다.
본 발명은 또한, 산성과 프롤린 풍부 아미노 말단(예, SEQ ID NO:2의 31 내지 58 아미노산), 고도로 보존된 카르복시 말단, 쥐 Nogo에서 카르복시 말단상의 35개와 36개 아미노산 길이의 2가지 소수성 서열(예, SEQ ID NO:2의 Nogo 988 내지 1023, 1090 내지 1125 아미노산)과 같은 Nogo 단백질의 하나 또는 복수 도메인을 포함하는 Nogo의 단편에 관한다.
다양한 Nogo, Nogo 유도체, Nogo 유사체에 대한 항체를 추가로 제공한다. 특히, 2가지 항체가 유도되었는데, 첫 번째 항체인 AS 472는 SEQ ID NO:2의 623 내지 640 아미노산에 상응하는 합성 펩티드를 면역원으로 이용하여 유도하였고, 두 번째 항체인 AS Bruna는 Nogo SEQ ID NO:2의 762 내지 1163 카르복시 말단 아미노산에 대하여 만들었다.
재조합 방법에 의한 Nogo 단백질, 유도체, 유사체의 생산방법을 또한, 제공한다.
본 발명은 또한, Nogo 단백질과 핵산에 기초한 치료와 진단방법 및 조성물에 관한다. 본 발명의 치료요법적 화합물에는 Nogo 단백질, 유사체, 유도체; 이들에 대한 항체; Nogo 단백질, 유사체, 유도체를 인코드하는 핵산; Nogo 리보자임 또는 Nogo 안티센스 핵산이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
본 발명은 또한, Nogo 단백질과 핵산 및 항-Nogo 항체에 기초한 치료와 진단방법 및 조성물에 관한다. 본 발명은 Nogo 활성을 촉진하는 화합물(예, Nogo 단백 질, 기능적 활성유사체, 이들의 단편을 포함하는 유도체; Nogo 단백질, 유사체 또는 유도체를 인코드하는 핵산, Nogo의 작용물질)을 투여함으로써, CNS와 신경유래된 종양의 치료를 제공한다.
본 발명은 또한, Nogo 활성을 간섭하는 화합물(예, 네거티브 주도의 Nogo 유도체; Nogo에 대한 항체; Nogo의 안티-센스 핵산; Nogo 리보자임 또는 Nogo의 활성부위와 결합하는 화학기)을 투여하여 신경계를 궁극적으로 손상시키는 질병, 질환 또는 손상의 치료를 제공하는데, 이런 질병, 질환 또는 손상에는 중추 신경계(CNS) 외상(예, 척수나 뇌 손상), 경색, 감염, 악성질환, 독성물질에 대한 노출, 영양결핍, 종양수반증후군, 퇴행성 신경질환(알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅턴 콜레라, 다발성경화증, 신경위축성 경화증, 진행성 supra-nuclear 마비)이 포함되지만 이들에 국한시키지 않는다.
3.1. 정의
이 글에서, 유전자의 이름에서 이탤릭체 또는 밑줄은 유전자를 시사하는 반면, 이의 인코드된 단백질 산물은 임의의 밑줄 또는 이탤릭체없는 유전자 이름으로 표기한다. 가령, "Nogo"는 Nogo 유전자를 의미하는 반면, "Nogo"는 Nogo
유전자의 단백질 산물을 나타낸다.
4. 도면의 설명
도1a-1b: (a) Nogo cDNA 클론: CWP1-3은 축중성 올리고뉴클레오티드 MSC5-8(풀(pool))과 MSC-9로 소 척수 백색질 cDNA 라이브러리를 선별하여 분리된 소 cDNA 클론이다. 상기 클론으로부터 유래된 상보성 RNA은 이후의 쥐 cDNA 라이브러리 선별에 사용하였다. Oli3과 Oli18은 oligo d(T)-기폭된 희돌기교세포 라이브러리로부터 분리한다. R1-3U21, RO18U1, RO18U37-3은 헥사뉴클레오티드-기폭된 쥐 뇌간/척수 라이브러리(Stratagene)로부터 분리한다. 6개의 소 NI220(bNI220) 펩티드 서열의 위치는 CWP1-3과 R13U21에 표시한다. 상이한 엑손의 접점상의 서열은 각 클론의 상부에 표시한다. RO18U1에 표시된 물음표는 상기 클론에서 임의의 다른 Nogo 클론의 서열과 일치하지 않는 서열을 나타낸다. Nogo RO18U37-3은 5'-말단으로부터 서열화시켰고, 서열화되지않은 영역은 점으로 표시한다. (b) 3가지 Nogo 전사체의 생성을 위한 추측 기작을 보여주는 개요도. P1과 P2는 대체 프로모터의 추정 위치를 나타낸다. 개요도로 나타낸 3개의 전사체를 만드는데 최소한 3개의 엑손이 필요하지만, 각 엑손은 다중 엑손으로 분할할 수 있다.
도2a-2b: (a) Nogo 전사체 A(RO18U37-3, Oli18, R1-3U21 cDNA 서열을 연결시켜 만든 서열)의 뉴클레오티드(SEQ ID NO:1) 및 아미노산 서열(SEQ ID NO:2). 달걀 모양 박스: 추정 개시코돈; 점으로 된 밑줄: 카르복시말단; □: 잠재적 PKC 위치; △: 잠재적 카세인 키나아제 II 위치; 굵은 밑줄: 카르복시말단 소수성 영역과 잠재적 막통 도메인; 가는 밑줄: 잠재적 N-당화(glycosylation) 위치. (b) 서열화되고 정제된 소 NI220(bNI220; SEQ ID NOS:3-8) 및 쥐와 소 cDNA로부터 번역된 상응하는 소(SEQ ID NOS:9-14)와 쥐(SEQ ID NOS:15-20) 서열간의 펩티드 서열 비교. bNI220 펩티드 서열과 일치하지 않는 쥐와 소 아미노 서열은 아래쪽 케이스에 위치시킨다.
도3a-3b: (a) NSP(사람; SEQ ID NO:21), S-REX(쥐)(SEQ ID NO:22), CHS-REX(병아리; SEQ ID NO:23), NOGOBOV(소: SEQ ID NO:24), NOGORAT(쥐; SEQ ID NO:25), 선충(C. elegans) EST 클론(W06A7A; SEQ ID NO:26), 초파리(D. melanogaster) EST 클론(US51048; SEQ ID NO:27)의 카르복시 말단 180개 아미노산 공통영역의 아미노산 서열 비교. (b) 2개의 소수성 영역의 진화적 관찰. 공통 소수성 영역의 종내, 종간의 유사성 비율을 보인다. 음영이 생긴 문자: 보존된 아미노산.
도4a-4c: (a) Nogo 공통 프로브를 이용한 다양한 조직의 노잔 하이브리드형성. 공통 프로브는 뉴클레오티드 2583-4678간의 전사체 A 서열을 보유한다. ON, 시신경; SC, 척수; C, 대뇌 피질; DRG, 뒷뿌리 신경절; SN, 좌골 신경; PC12, PC12 세포주. (b) 엑손 1-특이적 프로브(좌측 패널)를 이용한 척수와 PC12 세포 RNA의 노잔 하이브리드형성 및 엑손 2 특이적 프로브(우측 패널)를 이용한 후뇌(HB)와 골격근(M) RNA의 노잔 하이브리드형성. (c) Nogo 공통 프로브를 이용한 노잔 하이브리드형성. K, 신장; B, 연골(흉골에서); SK, 피부; M, 골격근; Lu, 폐; Li, 간; Sp, 비장. 3개의 주요 전사체가 드러났다(4.6kb, 2.6 kb, 1.7 kb). △: 1.3 kb 크기의 일관된 확산 밴드.
도5a-5f: 쥐 성체 척수와 소뇌 부위의 in situ 하이브리드형성. 척수와 소뇌 백색질에서 희돌기교세포(OL)의 (a, d)열은 각각, Nogo 안티센스 "공통" 리보프로브(riboprobe)로 라벨된다. 이것은 연속 척수 부위가 안티센스 플롭 리보프로브와 하이브리드를 형성할 때 탐지되는 신호와 유사하다(b). (c) 회색질(GM)에서 신경단위 또한, Nogo 안티센스 "공통" 리보프로브로 라벨된다. WM: 백색질. Nogo 안티센스 "공통" 리보프로브로 이중 라벨되는 소뇌 부위의 밝은 부분과 형광(e) 및 안티-GFAP 항체로 이중 라벨되는 소뇌 부위의 밝은 부분과 형광(f). 프로키니에 세포(이중 화살표)는 Nogo 프로브로 강하게 라벨되는 반면, 성상세포(검은색과 흰색 화살표)는 네거티브다. 과립세포층(Gr)에서 일부 세포 또한, Nogo 프로브로 라벨된다, m: 분자층. 스케일 바(bar): a,b,d-f:50 p.m; c:280 p.m.
도6a-6i: 출생후 상이한 시점(a,f:P0; b,g:P3; c,h: P7; d,e,i: P22)에서, Nogo 또는 plp(안티센스 또는 센스) 프로브를 이용한 시신경의 in situ 하이브리드형성. (a-d) Nogo 안티센스 프로브; (e) Nogo 센스 프로브; (g-i) plp 안티센스 프로브; (f) plp 센스 프로브. 희돌기교세포 전구물질에서 Nogo 발현은 빠르면 P0에서 탐지할 수 있는 반면, plp 발현은 교차(chiasm)에 근접하는 P3 시시경에서 탐지되기 시작한다.
도7: As Bruna와 AS 472는 200 kD의 미엘린 단백질을 인식한다. 쥐 미엘린 추출물과 소 q-pool은 Spillmann et al, 1998, J. Biol. Chem., 273(30):19283-19293에 따라 만들었다. As Bruna와 AS 472는 각각, bN1220의 분해 산물로 생각되는 소 미엘린에서 200 kD 밴드와 몇몇 저분자량 밴드를 인식한다. AS Bruna는 쥐 미엘린에서 200 kD 밴드를 염색시킨다. I: AS Bruna; P: AS Bruna, 사전면역 혈청; E: 친화성 정제된 AS 472.
도8a-8i: 각 패널의 좌측에 표시한 바와 같이 IN-1(a-e), AS Bruna(d-f), AS 472(g-i)를 이용한 쥐 척수와 소에 대한 면역조직화학. 동결 부분을 에탄올/아세트산으로 고정시키는 경우, 3가지 항체를 이용한 미엘린 염색이 양 조직에서 강하 게 관찰되었다(a, b, d, e, g, h). 메탄올로 상기 부분을 처리하면, 희돌기교세포 체를 제외하고 미엘린 염색이 소멸된다(화살표; c, f, I). 화살촉 모양: 프로키니에 세포, WM, 백색질; GM, 회색질, DR: 뒷뿌리; Gr, 과립세포층; m, 분자층. 스케일 바: a,d,f: 415 ㎛; b,c,e,f,h,i:143 ㎛.
도9a-9d: 상이한 생체정량에서 AS 472와 AS Bruna의 중화활성. (a) NIH 3T3 섬유아세포는 q-pool로 피복하고 IN-1, AS Bruna, AS 472 또는 상응하는 사전면역 혈청으로 사전-처리한 세포 배양액에 도말하였다. 양 다클론 항체는 IN-1보다 저해 물질을 조금 더 효율적으로 중화시킨다. 사전면역 혈청은 NIH 3T3 세포의 확산에 별로 영향을 주지 않는다. AS 472를 자극하는데 사용되는 펩티드(P472)를 과량 첨가하면 중화활성의 경합이 발생하는 반면, 비특이적인 펩티드(Px)는 별다른 영향을 주지 않는다. (b) AS Bruna 또는 AS 472로 저해 물질을 처리하면, 라미닌(laminin)에서 관찰되는 것과 유사한 DRG 축삭 외생이 나타난다. PBS(c; 스코어 =0)로 사전처리하고 AS Bruna(d; 스코어=4)로 사전처리된 q-pool에서 DRG의 축삭 외생의 실례.
도10a-10d: AS 472를 시신경 외식편에 주사하면, 축삭이 성장한다. (a) 쥐 성체 시신경의 여러 쌍을 절개하고, AS 472 또는 사전면역 혈청을 주사하고, 체임버 배양액에 넣어 신경의 한쪽 끝이 분해된 P0 쥐 DRG 신경단위와 접촉하도록 하였다. (b) 2주후 in vitro에서, 신경의 EM 부분은 절단위치(A에서 화살표)에서 3.5mm로 취하고, 원형 축삭에 대하여 체계적으로 선별한다(3회 실험). (c) 재생된 축삭 덩어리(화살표)는 퇴행하는 AS 472 주사된 시신경에서 성장한다. (d) 미엘린 과 접촉하는 축삭의 재생. 확대율: c, 12,000x; d, 35,000x.
도11a-11c: 트랜스펙션된 A COS 세포에서 재조합 Nogo A 발현. (a) 재조합 Nogo A(라인 2) 및 일차 배양된 쥐 희돌기교세포의 내인성 Nogo A(라인 3)에 대한 AS Bruna의 면역원성을 보여주는 웨스턴 블랏. 이들 2 단백질의 이동성은 5% 변성 SDS겔에서, 200 kD 정도로 거의 동일하다. 대조군 LacZ 구조체 트랜스펙션된 샘플(라인 1)은 AS Bruna와 면역반응성을 보이지 않는다. 샘플 블랏은 지시한 바와 같이 항-myc 항체, 9E10으로 프로브하였다. AS Bruna와 반응하는 밴드는 항-myc 태그 항체인 9E10과도 반응하는(라인 5) 반면, 내인성 Nogo A는 그렇지 않았다(라인 6). LacZ 대조군 트랜스펙션된 샘플은 118 kD에서 예상 밴드를 보였다(라인 4). Nogo A 구조체로 일시 트랜스펙션된 COS 세포는 AS Bruna(b)와 IN-1 (c)로 이중 염색한다. AS Bruna로 파지티브 염색되는 세포는 IN-1에서도 파지티브다.
도12: 소 Nogo cDNA의 뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO:28).
도13: 사람 Nogo의 이론적 아미노산 서열(SEQ ID NO:29)과 함께 정렬된 쥐 Nogo A의 아미노산 서열(SEQ ID NO:2). 사람 Nogo 아미노산 서열은 쥐 Nogo 서열에 대하여 정렬된 발현된 서열 태그(EST)로부터 유추하고, 쥐 Nogo를 안내 주형으로 하여 정렬된 사람 EST를 해독하였다.
도14: 쥐 Nogo C 핵산(SEQ ID NO:31) 서열 및 이에 상응하는 아미노산 서열(SEQ ID NO:32).
도15a-15e: Nogo A는 희돌기교세포 혈장막에 존재하는데, 이는 배양중인 희 돌기교세포의 면역조직화학과 세포 표면 비오틴화로 입증한다.
면역조직화학(a-d): P10 쥐 시신경의 희돌기교세포는 분해하고 2일동안 배양하였다. 살아있는 세포를 mAb IN-1(a) 또는 AS 472(c)로 염색하면, 희돌기교세포 세포 체내에서 면역반응성 및 돌기가 드러난다. 경합 펩티드 P472의 존재하에, AS 472는 기본적인 라벨링(모든 세포형)만을 보인다(d). 일차 항체가 빠지는 경우 유사한 비-특이적 염색이 관찰된다(b).
평가: 3명의 관찰자가 숫자-암호화된 접시를 임으로 섞고 분류하였다. 3명의 관찰자는 8/10 접시를 정확하게 AS 472-파지티브, mAb IN-1-파지티브 또는 대조군으로 구분하였다.
비오틴화(c): 희돌기교세포가 풍부한 쥐 P4 전뇌 배양액은 배양 7일후, 막불투과성 시약으로 세포표면 비오틴화시켰다. 이후, 세포 균질체는 스트렙타비딘-Dynabead로 처리하였다. 침전물(Ppt)과 상층액(sup)은 AS472로 블랏하였다; 이들은 상이한 단백질 패턴을 보였다: 침전물에서 발견되는 세포 표면 Nogo A는 세포내 Nogo A보다 높은 분자량을 보였다. 이런 변동은 당화에 기인한 것으로 보인다. 발광 ER 단백질 Bip와 대부분의 β-투블린은 세포내 단편에서만 관찰된다.
도16a-16j: 기능분석은 희돌기교세포의 세포막에서 Nogo A의 존재를 보여준다. 시신경 배양액을 AS 472(a,b)로 사전배양하면, NIH 3T3 섬유아세포는 GalC(01 항체)에 대한 면역형광 염색으로 가시화되는 고도로 분지화된 희돌기교세포를 넘어 확산된다(a). 상응하는 위상차 이미지(b)에서 화살표는 희돌기교세포위로 확산되는 NIH-3T3 섬유아세포를 가리킨다. (c, d): P472와 함께 AS 472를 첨가하면, NIH 3T3 섬유아세포는 GalC-파지티브 희돌기교세포(화살촉 모양)의 영역을 엄밀하게 회피한다(Carono and Schwab, 1988 Neuron 1:85-96). (e,f): AS 472의 존재하에, P0 쥐 분해된 DRG 신경단위는 고도로 분지화된 희돌기교세포의 영역을 넘어 축삭을 신장시킬 수 있다(f에서 화살표). (g,h): 펩티드 P472는 AS 472의 중화 항체와 효과적으로 경쟁한다: 축삭은 희돌기교세포를 완벽하게 회피한다. 이들 실험에 사용된 AS 472는 쥐 472 펩티드 서열에 대응하여 만든다. (i,j): 이들 결과의 정량은 2가지 유형의 분석에서 AS 472의 강한 중화활성을 입증한다. 스케일 바:40㎛.
도17a-17e: 재조합 Nogo A는 저해 기질이고, 이의 저해활성은 mAb IN-1로 중화한다. 안정한 CHO-Nogo A 세포주의 RecNogo A 풍부한 추출물, 또는 안정한 CHO-LacZ 세포주로부터 동시에 분리되는 β-갈락토시다제는 NIH 3T3 섬유아세포 확산과 DRG 축삭 외생 분석을 위해 피복하였다. (a) myc-his-표지된 recLacZ(라인 1) 및 recNogo A(라인 2)의 실버 겔은 180 kD의 Nogo A 밴드를 보여준다. Nogo A 밴드의 실체는 AS Bruna(라인 3)으로 배양된 웨스턴 블랏 및 항-myc 9E10(라인 4)으로 확인한다. (b) RecNogo A 피복된 접시는 NIH 3T3 확산을 분명하게 저해한다. mAb IN-1 또는 AS Bruna로 사전배양하면, 저해 활성이 유의성 높은 수준(p<0.01)으로 중화된다. 대조군 1gM mAb 01과 사전면역 혈청은 비효과적이다. CHO-LacZ 추출물은 내인성 CHO 단백질에 기인하여 NIH 3T3 세포에 부분적인 저해효과를 보인다. 이런 저해활성은 항체의 사전배양에 영향을 받지 않는다.
(c) DRG 축삭 외생 분석에서, (b)와 동일한 단백질 물질은 라미닌과 혼합하 고 피복하였다. RecNogo A는 약량-의존방식으로, 분해된 DRG의 축삭 외생에 매우 강력한 저해 효과를 보인다. 이런 활성은 mAb IN-1(p<0.001)에 의해 중화되지만, 대조군 mAb 01로는 중화되지 않는다. CHO-LacZ 세포로부터 분리된 단백질 물질은 사용한 농도에서 저해활성을 나타내지 않고, 또한 항체 배양도 축삭 외생에 별다른 영향을 주지 않는다. 기록의 예는 (d)에 보인다: 1㎍ recNogo A, 무(無) 또는 짧은 축삭(화살표) 스코어: 2, (e): 1㎍ CHO-LacZ, 길고 분지화된 축삭(화살촉 모양) 스코어:5-6. 통계학적 분석은 양쪽꼬리 스튜던트 검정으로 실시한다. 스케일 바: 280㎛.
도18: Nogo 결실 돌연변이의 기능 분석. Nogo의 단편 또는 Nogo의 절두된 영역을 보유하는 융합 단백질을 인코드하는 다음의 결실 구조체는 하기의 단락 6.2.7에서 개시한 바와 같이 만든다.
Nogo-A: His-tag/T7-tag/vector/Nogo-A seq. aal-1162
Nogo-B: His-tag/T7-tag/vector/Nogo-A seq. aal-171 + 975-1162
Nogo-C: His-tag/T7-tag/Nogo-C N-terminus (11 aa) + Nogo-A seq. aa-975-1162
NiAext: His-tag/T7-tag/vector/Nogo-A seq. aal-974/T7-tag
NiR: His-tag/T7-tag/vector/Nogo-A seq. aal-171/vector
NiG: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-974/His-tag
EST: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 170-1162
NiG-Dl: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa172-908/vector
Nig-D2: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-866/His-tag
Nig-D3: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 178-723/His-tag
Nig-D4: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-646/vector
Nig-D5: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 291-646/His-tag
Nig-D7: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-234 + 292-974/His-tag
Nig-D8: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-628
Nig-D9: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-259 + 646-974/His-tag
Nig-D10: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 291-974/His-tag
Nig-D14: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-259
Nig-D15: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-189 + 491-974/His-tag
Nig-D16: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-189 + 619-974/His-tag
Nig-D17: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-189 + 257-974/His-tag
Nig-D18: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 172-189 + 261-974/His-tag
Nig-D20: His-tag/T7-tag/Nogo-A seq. aa 542-722/His-tag
아미노산(aa) 숫자는 제 1 메티오닌으로 시작하는 쥐 Nogo A 아미노산 서열 넘버링(SEQ ID NO: 2)에 기초한다. His-태그와 T7-태그는 34개의 아미노산으로 구성된다. N-과 C-말단 벡터 서열은 발현벡터 pET28로부터 유래한다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 Nogo 유전자의 뉴클레오티드 서열 및 이들의 인코드되는 단백질의 아미노산 서열에 관한다. 본 발명은 또한, Nogo 단백질의 단편, 다른 유도체, 유사체에 관한다. 이런 단편 또는 유도체를 인코드하는 핵산 또한, 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명은 다양한 종의 Nogo 유전자 및 이들의 인코드되는 단백질을 제공한다. 본 발명의 Nogo 유전자에는 사람, 쥐, 소 Nogo 및 다른 종에서 관련된 유전자(상동체)가 포함된다. Spillman et al., 1998, J. Biol. Chem. 273:19283-19293에 개시된 소 서열은 본 발명의 일부로서 청구하지 않는다. 특정 구체예에서, Nogo 유전자와 단백질은 척추동물, 특히 포유동물에서 얻는다. 본 발명의 적절한 구체예에서, Nogo 유전자와 단백질은 사람에서 얻는다. 예로써 재조합 방법으로 전술한 단백질과 유도체를 생산한다.
본 발명으로 제공되는 Nogo 유전자에는 Nogo의 3가지 동소체, 다시 말하면 Nogo A, Nogo B, Nogo C를 인코드하는 핵산 분자가 포함된다. 유전자 "Nogo"에 대한 참고대상에는 특별히 명시하지 않는 경우 3가지 동소체 모두를 인코드하는 핵산 분자가 포함된다. 유사하게, Nogo 단백질에 대한 참고대상에는 특별히 명시하지 않는 경우 Nogo의 3가지 동소체 모두가 포함된다. 본 발명의 Nogo 단백질은 척수와 뇌에서 신경단위의 재생(즉, 비-투과성 기질 특성)을 예방하고, 뒷뿌리 신경절 축삭 외생을 저해하고, 뒷뿌리 신경절 성장추상체 약화를 유도하고, NIH 3T3 세포 확산을 차단하고, PC12 축삭 외생을 차단할 수 있다.
Nogo 단백질, 단편, 이들의 유도체는 중추 신경계 미엘린 물질을 함유하지 않는다; 특히, 이들은 Nogo 단백질이 자연적으로 연관하는 중추신경계 미엘린 물질을 함유하지 않는다. 이런 물질에는 다른 CNS 미엘린 단백질, 지질, 탄수화물이 포함될 수 있다. 본 발명의 Nogo 단백질, 단편, 이들의 유도체 또한, 생물학적 시료의 정제에 사용되는 다른 시약, 예를 들면 세정제를 함유하지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 유전자조작된 세포에서 Nogo 유전자를 발현하여 재조합 Nogo 단백질, 단편, 이들의 유도체를 제공한다.
본 발명은 또한, 기능적으로 활성을 보이는, 다시 말하면 전장(야생형) Nogo 단백질과 연관된 하나 또는 복수의 공지된 기능활성을 보일 수 있는 본 발명에 따른 Nogo 유도체와 유사체에 관한다. 이런 기능활성에는 신경성장 조절단백질과 상호작용하는(또는 결합에 대하여 경쟁하는) 능력, 항원성[항-Nogo 항체와 결합하는(또는 결합에 대하여 Nogo와 경합하는)능력], 면역원성(Nogo와 결합하는 항체를 만들 수 있는 능력), 척수와 뇌에서 신경단위의 재생 예방, 신경세포와 종양세포의 성장, 확산, 이동을 제하는 특성의 기질 공여, 뒷뿌리 신경절 축삭 외생의 저해, 뒷뿌리 신경절 성장추상체 약화 유도, in vitro에서 NIH 3T3 세포 확산의 차단, PC12 축삭 외생의 차단, 신경 유연성 제한등이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
본 발명은 또한, Nogo 단백질의 하나 또는 복수 도메인으로 구성되는 Nogo 단편(이들의 유도체와 유사체)에 관한다.
Nogo, 이의 유도체, 이의 유사체에 대한 항체를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한, Nogo 단백질과 핵산 및 항-Nogo 항체에 기초한 치료와 진단방법 및 조성물에 관한다. 본 발명은 Nogo 활성을 촉진하는 화합물(예, Nogo 단백 질, 기능적 활성유사체, 이들의 유도체(단편포함); Nogo 단백질, 유사체 또는 유도체를 인코드하는 핵산; Nogo의 길항물질)을 투여함으로써, 성장 조절되는 세포 또는 기관 질환의 치료를 제공한다.
본 발명은 또한, Nogo 작용을 길항 또는 저해하는 화합물(예, 항체, Nogo 안티센스 핵산, Nogo 길항물질 유도체)을 투여함으로써, 신경계의 손상 또는 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 질환에 대한 소질이 있는 동물 모델, 진단 방법, 선별방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명은 명확하게 하기 위해, 다음가 같이 소단락으로 구분한다.
5.1
Nogo
유전자의 분리
본 발명은 Nogo 유전자 또는 핵산의 뉴클레오티드 서열에 관한다. 한 구체예에서, Nogo 핵산은 도1b에 개시된 바와 같은 Nogo A로 동정된 도2a의 쥐 cDNA 서열(SEQ ID NO:1), 이들의 코딩 영역, 또는 1163개 아미노산 길이의 Nogo 단백질, 임의의 기능적 단편 또는 이들의 유도체(예, 도2a에서 보인 SEQ ID NO:2 서열을 보유하는 단백질)를 인코드하는 뉴클레오티드 서열로 구성된다.
다른 구체예에서, Nogo 핵산은 Nogo B를 인코드하는 뉴클레오티드 서열로 구성되고, Nogo B 단백질은 Nogo A의 카르복시 말단 188개 아미노산과 융합되는 아미노말단 172개 아미노산과 동등한데, 이로써 절두된 360개 아미노산 단백질이 만들어진다. Nogo B의 전사체는 사이에 끼이는 코딩 서열을 제거하는 대체 접합의 결 과로 만들어진다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Nogo 핵산은 Nogo C를 인코드하는 뉴클레오티드 서열로 구성되고, Nogo C 단백질은 아미노 말단에 Nogo A에 존재하지 않는 11개 아미노산 및 Nogo A와 B의 카르복시 말단 188개 아미노산을 보유한다. Nogo C 단백질은 199개 아미노산을 보유한다. Nogo C의 대체 Nogo 프로모터로부터 전사의 결과로 만들어진다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 소 Nogo 핵산 서열(SEQ ID NO:28)을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 사람 Nogo를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 및 사람 Nogo 단백질의 단편(쥐 Nogo A, Nogo B, Nogo C에 대한 사람 균등체포함)을 제공한다. 사람 Nogo 핵산 서열은 쥐 Nogo A 전사체를 주형으로 이용하고 사람 발현된 서열 단편(EST)을 접합하여 연속 뉴클레오티드 서열을 밝힘으로써 명료해졌다. Nogo의 쥐와 소 아미노산 서열은 또한, 적절한 번역 해독틀에 대한 정보를 제공하여, 사람 Nogo의 아미노산 서열을 유추할 수 있다. 본 발명은 또한, 사람 Nogo 유전자 단편의 아미노산 서열 단편을 제공한다.
본 발명은 또한, Nogo 서열의 8개이상 뉴클레오티드(즉, 하이브리드형성가능 영역)로 구성되는 정제된 핵산을 제공한다; 다른 구체예에서, 핵산은 Nogo 서열의 적어도 25개(연속) 뉴클레오티드, 50개 뉴클레오티드, 100개 뉴클레오티드, 150개 뉴클레오티드, 200개 뉴클레오티드, 500개 뉴클레오티드, 700개 뉴클레오티드 또는 800개 뉴클레오티드, 또는 전장 Nogo 코딩 서열로 구성된다. 다른 구체예에서, 핵 산은 35개, 200개 또는 500개미만의 뉴클레오티드를 보유한다. 핵산은 단일 또는 이중가닥이다. 본 발명은 또한, 전술한 서열과 하이브리드를 형성하는 또는 이와 상보적인 핵산에 관한다. 특정 측면에서, Nogo 유전자의 적어도 10개, 25개, 50개, 100개 또는 200개 뉴클레오티드, 또는 이의 전체 코딩 영역과 상보적인 서열로 구성되는 핵산을 제공한다.
특정 구체예에서, 낮은 엄밀도 조건하에 Nogo 핵산 또는 Nogo 유도체를 인코드하는 핵산과 하이브리드를 형성하는(예, 서열 SEQ ID NO:2를 보유하는; 도2a) 핵산을 제공한다. 무제한적 예로써, 이런 낮은 엄밀도를 이용하는 과정은 다음과 같다(Shilo and Weinberg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:6789-6792): DNA를 함유하는 필터는 35% 포름아미드, 5X SSC, 50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 5 mM EDTA, 0.1% PVP, 0.1% Ficoll, 1% BSA, 500㎍/ml 변성된 연어 혈청 DNA를 함유하는 용액에서, 40℃로 6시간동안 사전처리하였다. 하이브리드형성은 다음과 같이 변형된 동일 용액에서 실시한다: 0.02% PVP, 0.02% Ficoll, 0.2% BSA 100㎍/ml 연어 혈청 DNA, 10%(wt/vol) 황산덱스트란, 5-20 X 106 cpm 32P-라벨된 프로브를 사용한다. 필터는 하이브리드형성 혼합물에서 18-20시간동안 40℃로 배양하고, 이후 2X SSC, 25 mM Tris-HCl (pH7.4), 5 mM EDTA, 0.1% SDS를 함유하는 용액에서 55℃로 1.5시간동안 세척한다. 세척 용액은 새로운 용액으로 대체하고, 60℃에서 추가로 1.5시간동안 배양한다. 필터는 건조블랏시키고, 자가방사사진에 노출시킨다. 필요한 경우, 필터는 65-68℃에서 세 번째로 세척하고, 필름에 재노출시킨다. 이용되는 낮은 엄밀도의 다른 조건은 당분야에 공지된 것이다(예, 교차-종 하이브리드형성, 단락 6.1.1).
다른 특정 구체예에서, 높은 엄밀도 조건하에 Nogo 핵산과 하이브리드를 형성하는 핵산을 제공한다. 무제한적 예로써, 이런 높은 엄밀도를 이용하는 과정은 다음과 같다: DNA를 함유하는 필터의 사전하이브리드형성은 6X SSC, 50mM Tris-HCl(pH 7.5), 1 mM EDTA, 0.02% PVP, 0.02% Ficoll, 0.02% BSA, 500 ㎍/ml 변성된 연어 혈청 DNA로 구성되는 완충액에서, 65℃로 8시간동안 실시한다. 필터는 100㎍/ml 변성된 연어 혈청 DNA와 5-20 X 106
32P-라벨된 프로브를 함유하는 사전하이브리드형성 혼합물에서 65℃로 48시간동안 하이브리드형성시켰다. 필터의 세척은 2X SSC, 0.01% PVP, 0.01% Ficoll, 0.01% BSA를 함유하는 용액에서 37℃로 1시간동안 실시한다. 이후, 자가방사사진술이전에 45분동안 50℃로 0.1X SSC에서 세척한다. 이용되는 높은 엄밀도의 다른 조건은 당분야에 공지된 것이다.
다른 특정 구체예에서, 중등도의 엄격한 조건하에 Nogo 핵산 또는 Nogo 유도체를 인코드하는 핵산과 하이브리드를 형성하는 핵산을 제공한다. 무제한적 예로써, 이런 중등도의 엄밀도를 이용하는 과정은 다음과 같다: DNA를 함유하는 필터는 6X SSC, 5X 덴하르트 용액, 0.5% SDS, 100㎍/ml 변성된 연어 혈청 DNA를 함유하는 용액에서, 55℃로 6시간동안 사전처리하였다. 하이브리드형성은 동일 용액에서 실시하고, 5-20 X 106 cpm 32P-라벨된 프로브를 사용한다. 필터는 하이브리드형성 혼합물에서 18-20시간동안 55℃로 배양하고, 이후 1X SSC와 0.1% SDS를 함유하는 용 액에서 60℃로 30분동안 세척한다. 필터는 건조블랏시키고, 자가방사사진에 노출시킨다. 이용되는 중등도 엄밀도의 다른 조건은 당분야에 공지된 것이다. 이런 엄밀도 조건은 쥐 또는 소 Nogo cDNA 클론을 사람 Nogo cDNA를 분리하기 위한 프로브로 이용하여, 다른 종에서 Nogo 유전자 서열로 구성되는 핵산 분자를 분리하는데 적합하다.
공개된 핵산 서열 데이터베이스에서 보고된 다수의 사람 발현된 서열 단편(ESTs)은 본 발명의 Nogo 유전자 서열의 분절에 비교하여, 상당히 높은 서열 상동성을 보인다. 다음의 사람 EST 예비 목록이 확인되었는데, 이의 Genbank 접근 번호는 다음과 같다: ENTREZ 뉴클레오티드 쿼리를 이용; AA158636 (SEQ ID NO:35), AA333267 (SEQ ID NO: 36), AA081783 (SEQ ID NO: 37) AA167765 (SEQ ID NO:38), AA322918 (SEQ ID NO:39), AA092565 (SEQ ID NO:40), AA081525 (SEQ ID N0:41), AA081840 (SEQ ID NO: 42). 본 발명에 앞서, 상기-확인된 EST중 어느 것도 in vivo에서 인코드할 수도 있는 아미노산 서열의 측면에서 특성화되지 않았다. 사람 EST의 예상 아미노산 서열로 구성되는 단백질의 기능에 관해 알려진 것은 전무하다. 또한, 쥐 Nogo cDNA의 5'말단에 정렬된 AA158636과 같은 EST 및 쥐 cDNA의 3'말단에 정렬된 AA081840과 같은 EST는 중복되지 않기 때문에, 동일한 사람 cDNA 서열의 일부로 인식되지 않는다.
본 발명의 Nogo 유전자 서열에 기초하여, 이들 사람 EST는 EST가 수득된 조직에서 발현되는 사람 Nogo 유전자의 일부를 나타낸다. 따라서, 본 발명에는 2개이상의 상기-확인된 사람 EST로 구성되는 핵산 분자가 포함된다. EST는 동일 사람 조직 도는 다른 사람 조직에서 발현될 수 있다. 가급적, 본 발명의 핵산 분자는 각각에 대하여 중복되지 않는 또는 세 번째이상의 사람 EST와 중복되지 않는 2개이상의 사람 EST의 뉴클레오티드 서열로 구성된다.
상기-확인된 사람 EST는 소와 쥐 Nogo 핵산에 따른 사람 Nogo 유전자의 단편으로 확인되었기 때문에, 사람 EST는 본 발명의 다양한 방법, 예를 들면 사람 Nogo 폴리펩티드의 발현, 하이브리드형성 분석, 안티센스 핵산분자로서 Nogo 발현의 저해에서 다른 Nogo 핵산 분자와 상대적으로 유사한 기능을 갖는 것으로 추정된다.
또한, 본 발명은 사람 Nogo 단백질과 이들 단편의 예상 아미노산 서열을 제공하고 포함한다. 도13에서 보인 바와 같이, 쥐 Nogo 단백질(도2a; SEQ ID NO:2)의 아미노산 서열은 사람 Nogo 단백질의 예상 아미노산 서열(도13; SEQ ID NO:29)과 정렬시킨다. 따라서, 본 발명에는 사람 Nogo의 예상 아미노산 서열(도13과 SEQ ID NO:29), 6개이상의 아미노산 잔기로 구성되는 사람 Nogo의 예상 아미노산 서열의 서열, 또는 사람 Nogo 단편의 다음 예상 아미노산 서열중 하나 또는 복수: MEDLDQSPLVSSS(사람 Nogo, SEQ ID NO:43의 1-13 아미노산에 상응), KIMDLKEQPGNTISAG(사람 Nogo, SEQ ID NO:44의 187-203 아미노산에 상응), KEDEVVSSEKAKDSFNEKR(사람 Nogo, SEQ ID NO:45의 340-358 아미노산에 상응), QESLYPAAQLCPSFEESEATPSPVLPDIVMEAPLNSAVPSAGASVIQSS(사람 Nogo, SEQ ID NO:46의 570-619 아미노산에 상응). 자연발생 사람 Nogo와 재조합 사람 Nogo 및 전술한 아미노산 서열과 실제적으로 유사한 아미노산 서열을 갖고 Nogo 단백질에 반하는 항체와 결합할 수 있는 이들의 단편은 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명은 또한, 도13에서 보인 아미노산 서열(도13; SEQ ID NO:29)과 실제적으로 유사한 아미노산 서열을 보유하는 사람 Nogo 단백질을 인코드하는 핵산 분자를 제공한다. 특정 구체예에서, 도13에서 보인 아미노산 서열(SEQ ID NO:29)과 실제적으로 유사한 아미노산 서열을 보유하는 사람 Nogo 단백질을 인코드하는 핵산 분자를 고려해 볼 수 있는데, 하지만 이런 핵산 분자는 상기-확인된 사람 EST의 뉴클레오티드 서열을 보유하지 않는다는 점을 조건으로 한다.
컴퓨터 알고리즘을 사용할 때 2가지 분자상의 아미노산 잔기가 50%이상, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 경우, 아미노산 서열은 사람 Nogo 단백질의 예상 아미노산 서열과 실제적으로 동일한 것으로 간주하는데, 여기서 정렬은 당분야에 공지된 컴퓨터 상동성 프로그램, 예를 들면 BLAST 컴퓨터 검색(Altschul et al., 1994, Nature Genet. 6:119-129)을 이용하여 실시한다.
무제한적 예로써, 유용한 컴퓨터 프로그램은 다음과 같다: Basic Local Alignment Seatch Tool(BLAST)(Altschul et al., 1990, J. of Molec. Biocl., 215:403-410. "The BLAST Algorithm; Altschul et al., 1997, Nuc. Acids Res. 25:3389-3402), 이는 Karlin and Altschul 1990, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 87:2264-68;1993, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:5873-77의 통계학적 방법을 이용하여 유의성의 근원이 되는 서열 유사성을 절단 검색하는 발견적 검색 알고리즘이다. 5개의 특이적인 BLAST 프로그램은 다음의 과제를 수행한다:
1) BLASTP 프로그램은 단백질 서열 데이터베이스와 아미노산 쿼리 서열을 비 교한다.
2) BLASTN 프로그램은 뉴클레오티드 서열 데이터베이스와 뉴클레오티드 쿼리를 비교한다.
3) BLASTX 프로그램은 단백질 서열 데이터베이스와 뉴클레오티드 쿼리 서열(양 가닥)의 6개-틀 개념적 번역 산물을 비교한다.
4) TBLASTN 프로그램은 6개의 개방해독틀(양 가닥)에서 번역되는 뉴클레오티드와 단백질 쿼리 서열을 비교한다.
5) TBLASTX 프로그램은 뉴클레오티드 서열 데이터베이스의 6개-틀 번역과 뉴클레오티드 쿼리 서열의 6개-틀 번역을 비교한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, TBLASTN 프로그램은 원하는 상동성 퍼센트를 갖는 핵산을 확인하는데 특히 유용하고, BLASTP 프로그램은 원하는 상동성 퍼센트를 갖는 아미노산 서열을 확인하는데 특히 유용하다.
Smith-Waterman(database: European Bioinformatics Institute wwwz.ebi.ac.uk/bic_sw/) (Smith-Waterman, 1981, J. of Molec. Biol, 147:195-197)는 서열 정렬을 위한 수학적으로 엄밀한 알고리즘이다.
FASTA (see Pearson et al., 1988, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 85:2444-2448)는 Smith-Waterman 알고리즘의 발견적 근사(approximation)다. BLAST, Smith-Waterman, FASTA 알고리즘의 과정과 이점의 전반적인 논의는 Nicholas et al., 1998, "A Tutorial on Searching Sequence Databases and Sequence Scoring Methods"(www.psc. edu)를 참고한다.
사람 Nogo 유전자 단편, 단편, 자연발생 돌연변이체, 이들의 변이체를 분리 또는 확인하기 위한 사람 Nogo의 예상 아미노산 서열을 인코드하는 축중성 서열을 비롯한 사람 Nogo의 예상 아미노산 서열 또는 사람 EST의 뉴클레오티드 서열의 용도는 본 발명의 범주에 속한다. 당업자에게 공지된 이런 용도에는 DNA 라이브러리 선별, DNA 증폭, 사람 개체군의 유전자 선별을 위한 핵산 프로브 및 항체를 만들기 위한 합성 펩티드를 제조하는데 이런 정보를 이용하는 것이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 이런 일부 용도의 상세한 설명은 하기 단락에서 제공한다.
Nogo 단백질의 유도체와 유사체를 인코드하는 핵산 및 Nogo 안티센스 핵산을 추가로 제공한다. 이 글에서 "Nogo 단백질의 단편 또는 일부를 인코드하는 핵산"은 연속서열로Nogo 단백질의 전술한 단편 또는 일부만을 인코드하고 Nogo 단백질의 다른 인접영역을 인코드하지 않는 핵산으로 작제된다는 것은 자명하다.
동일 또는 상이한 종의 다른 Nogo 핵산사이에 보존된(상동한) 영역으로 구성되는 Nogo 핵산의 단편을 또한, 제공한다. 하나 또는 복수의 Nogo 도메인을 인코드하는 핵산, 예를 들면 180개 아미노산을 보유하고 종결코돈에 앞서 540개의 코딩 서열 뉴클레오티드에 의해 인코드되는 쥐 Nogo의 보존된 카르복시 말단을 도2a에 제공하다. 보존된 카르복시 말단 도메인내 2개의 소수성 도메인, 다시 말하면 쥐 Nogo A에서 988 내지 1023 아미노산과 1090 내지 1125 아미노산의 뉴클레오티드와 아미노산 서열을 또한, 제공한다. Nogo A 31 내지 58 아미노산 잔기의 쥐 Nogo A의 아미노 말단 산성 도메인의 뉴클레오티드와 아미노산 서열을 또한, 제공한다.
Nogo의 다양한 기능분석을 실시하기 위하여, Nogo에 일련의 결실을 유발하고 재조합 DNA 기술로 발현벡터내로 클론하고 융합 단백질로 발현시킨다. Nogo 단백질 단편을 인코드하는 핵산, 예를 들면 SEQ ID NO:2의 1-171, 172-974, 259-542, 542-722, 172-259, 722-974, 975-1162 또는 이들의 복합 아미노산 잔기를 인코드하는 핵산; SEQ ID NO:29의 1-131, 132-939, 206-501, 501-680, 132-206, 680-939, 940-1127 또는 이들의 복합 아미노산 잔기를 인코드하는 핵산을 제공한다. 일부 결실 구조체는 Nogo의 절두된 일부분 및 헥사히스티딘 태그 및/또는 T7-태그를 인코드하는 추가 서열로 구성된다. SEQ ID NO:2의 172-259 아미노산 잔기, 974-1162 아미노산 잔기 또는 172-259 아미노산 잔기와 974-1162 아미노산 잔기는 결핍되지만 SEQ ID NO:2의 나머지 아미노산 서열을 포함하는 Nogo 단백질; 또는 SEQ ID NO:29의 132-206 아미노산 잔기, 939-1127 아미노산 잔기 또는 132-206 아미노산 잔기와 939-1127 아미노산 잔기는 결핍되지만, SEQ ID NO:29의 나머지 아미노산 서열을 포함하는 Nogo 단백질을 제공한다. 전형적인 결실 구조체의 구조는 도18에 제시한다. 결실 구조체는 세포에 도입되어 Nogo의 단편 또는 절두된 일부를 생산한다. 이들 돌연변이체의 생물활성은 단락 6.2.7.의 표2에서 개시한 바와 같이 다양한 기능분석에서 검사하였다.
무제한적 예로써 기술한 Nogo 유전자 클로닝을 위한 특정 구체예는 다음과 같다:
발현 클로닝(당분야에 공지된 기술)을 위해 , 발현 라이브러리는 공지된 방법으로 작제한다. 가령, mRNA(예, 사람)는 분리하고, cDNA를 만들고, 이를 발현벡터(예, 박테리오파아지)에 결찰시켜, 이후 이를 도입한 숙주세포에서 발현되도록 한다. 그 다음, 다양한 선별분석을 활용하여, 발현된 Nogo 산물을 선별한다. 한 구체예에서, 선별에 항-Nogo 항체를 사용할 수 있다.
다른 구체예에서, 중합효소 연쇄반응(PCR)을 활용하여, 선별전 게놈 또는 cDNA 라이브러리에서 원하는 서열을 증폭시킨다. 공지된 Nogo 서열을 나타내는 올리고뉴클레오티드 프라이머는 PCR에서 프라이머로 사용할 수 있다. 적절한 측면에서, 올리고뉴클레오티드 프라이머는 상이한 종의 Nogo사이에 강한 상동성의 Nogo 보존된 분절의 적어도 일부를 나타낸다. PCR로 공급원(RNA 또는 DNA)으로부터 서열하기 위한 프라이머로 합성 올리고뉴클레오티드, 가급적 관심있는 cDNA 라이브러리를 사용할 수 있다. PCR은 예로써 Perkin-Elmer Cetus 열 사이클러와 Taq 중합효소(Gene AmpTM)를 이용하여 실시할 수 있다. 증폭되는 DNA에는 임의 진핵생물 공급원의 mRNA, cDNA 또는 게놈 DNA가 포함된다. PCR 반응에 사용할 몇가지 상이한 축중성 프라이머를 합성할 수 있다. PCR 반응을 기폭하는데 사용되는 하이브리드형성 조건의 엄밀도를 변화시켜, 공지된 Nogo 뉴클레오티드 서열과 분리할 핵산 상동체간 뉴클레오티드 서열 유사성의 정도를 조절할 수 있다. 교차 종 하이브리드형성의 경우, 낮은 엄밀도 조건이 바람직하다. 동일 종 하이브리드형성의 경우, 중등도의 엄밀도 조건이 바람직하다.
Nogo 상동체 분절의 성공적인 증폭후, 상기 분절은 분자형태로 클론하고 완전 cDNA 또는 게놈 클론을 분리하기 위한 프로브로 사용할 수 있다. 이로써, 유전자의 완전 뉴클레오티드 서열의 결정, 발현 분석, 기능분석을 위한 단백질 산물의 생산이 가능해진다. 이런 방식으로, Nogo 단백질과 Nogo 유사체를 인코드하는 다 른 유전자를 동정할 수 있다.
상기 방법은 Nogo의 클론을 수득할 수 있는 방법의 다음과 같은 일반적 설명을 제한하지 않는다.
진핵세포는 Nogo 유전자의 분자클론을 위한 핵산 공급원 역할을 할 수 있다. Nogo를 인코드하는 핵산 서열은 척추동물, 포유동물, 사람, 돼지, 뮤린, 소, 고양이, 조류, 말, 개, 다른 영장류, 곤충등으로부터 분리할 수 있다. DNA는 화학합성, cDNA 클로닝 또는 원하는 세포로부터 정제된 게놈 DNA나 이들의 단편의 클로닝으로, 클론된 DNA(예, DNA "라이브러리")로부터 공지된 표준 과정에 따라 수득할 수 있다(Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d Ed, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New Yorkl; Glover, D.M. (ed). 1985, DNA Cloning: A Pratical Approach, MRL Press. Ltd. Oxford, U.K. Vol. ⅠⅡ). 게놈 DNA로부터 유래된 클론은 코딩영역이외에 조절과 인트론 DNA 영역을 보유할 수 있다; cDNA로부터 유래된 DNA는 엑손 서열만을 보유한다. 공급원에 상관없이, 유전자는 유전자의 증폭을 위해 적당한 벡터로 분자클론되어야 한다.
게놈 DNA로부터 유전자의 분자 클로닝에서, DNA 단편이 만들어지는데, 이들 중 일부는 원하는 유전자를 인코드한다. DNA는 다양한 제한 효소를 이용하여 특정 부위에서 절단할 수 있다. 대안으로, 마그네슘 존재하에 DNAse를 사용하여 DNA를 단편화시키거나, 또는 초음파처리하여 DNA를 물리적으로 전단할 수 있다. 이후, 선형 DNA 단편은 표준 기술, 예를 들면 아가로즈와 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 칼럼 크로마토그래피로 크기에 따라 분리할 수 있다.
일단 DNA가 만들어지면, 원하는 유전자를 보유하는 특정 DNA 단편의 확인은 다양한 방법으로 실행할 수 있다. 가령, Nogo(임의 종) 유전자의 일부, 이의 특정 RNA, 이들의 단편(단락 6.1.1)의 일정량을 구하여 정제 및 라벨할 수 있는 경우, 만들어진 DNA 단편은 라벨된 프로브와 하이브리드를 형성하는 핵산으로 선별할 수 있다(Benton, W. and Davis, R. 1977, Science 196:180; Grunstein, M. And Hogness, D., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72:3961). 프로브와 상당한 상동성을 갖는 DNA 단편은 하이브리드를 형성하게 된다. 제한 효소 절단 및 가능하면 공지된 제한 지도에 따라 예상되는 것들과의 단편 크기 비교로 적합한 단편을 확인할 수 있다. 또한, 선별은 유전자의 특성에 기초하여 실행할 수 있다.
대안으로, 유전자의 존재는 발현 산물의 물리적, 화학적 또는 면역학적 특성에 기초한 분석으로 탐지할 수 있다. 가령, 유사한 또는 동일한 전기영동 이동, 등전 집중 행동, 단백분해 절단지도, 해독후 변형, 산성이나 염기성 또는 Nogo에 대하여 공지된 항원 특성을 보유하는 단백질을 생산하는 적당한 mRNA를 하이브리드-선별하는 cDNA 클론 또는 DNA 클론을 선별할 수 있다. Nogo에 대한 항체, 예를 들면 IN-1과 IN-2(U.S.Patent 5,684,133), AS Bruna, AS 472가 수득가능하다. AS Bruna와 AS 472의 제조는 단락 6.1.7.에서 개시한다. Nogo 단백질은 Nogo ELISA(효소-면역 흡착법) 과정 또는 정제된 혹은 전체 세포 추출물의 웨스턴 블랏팅으로, 라벨된 항체를 추정 Nogo 합성 클론에 결합시켜 확인할 수 있다.
Nogo 유전자는 또한, 핵산 하이브리드형성에 의한 mRNA 선별 및 이후의 in vitro 번역으로 동정할 수 있다. 이런 과정에서, 하이브리드형성으로 상보적인 mRNA를 분리하는데 단편을 사용한다. 이런 DNA 단편은 다른 종(예, 생쥐, 사람)의 입수가능한 정제된 Nogo DNA일 수 있다. 분리된 mRNA의 분리된 산물의 in vitro 번역 산물의 면역침윤 분석 또는 기능분석(예, in virto에서 응집; 수용체와의 결합)으로 mRNA를 확인하고, 따라서 원하는 서열을 보유하는 상보적인 DNA 단편을 확인한다. 또한, 특이적인 mRNA는 세포로부터 분리된 폴리좀을 Nogo 단백질에 반하는 고착된 항체에 흡수시켜 선별할 수 있다. 또한, 방사성라벨된 Nogo cDNA는 선택된 mRNA(흡수된 폴리좀으로부터)을 주형으로 활용하여 합성할 수 있다. 이후, 방사성라벨된 mRNA 또는 cDNA는 다른 게놈 DNA 단편으로부터 Nogo DNA 단편을 확인하는 프로브로 사용할 수 있다.
Nogo 게놈 DNA를 분리하는 다른 방법에는 공지된 서열로부터 유전자서열 자체를 화학적으로 합성하는 방법 또는 Nogo 단백질을 인코드하는 mRNA에 대한 cDNA를 만드는 방법이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 가령, Nogo 유전자의 cDNA 클로닝을 위한 RNA는 Nogo를 발현하는 세포로부터 분리할 수 있다. 다른 방법 또한, 본 발명의 범주에 속한다.
이후, 확인되고 분리된 유전자는 적당한 클로닝 벡터에 삽입할 수 있다. 당분야에 공지된 다수의 벡터-숙주계를 이용할 수 있다. 가능 벡터에는 플라스미드 또는 변형된 바이러스가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는데, 단 벡터 시스템은 사용한 숙주세포와 양립할 수 있어야 한다. 이런 벡터에는 박테리오파아지(예, 람다 유도체) 또는 플라스미드(예, pBR322나 EpUC 플라스미드 유도체 또는 Bluescript 벡터(Stratagene))가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 특정 구체예에서, Nogo는 간단한 단백질 발현 분석을 위한 에피토프 태그를 보유하는 pcDNA3으로 클론한다(단락 6.1.10).
클로닝 벡터로의 삽입은 상보적인 점착 말단을 보유하는 클로닝 벡터에 DNA 단편을 결찰시켜 달성할 수 있다. 하지만, DNA를 단편화시키는데 사용되는 상보적 제한 위치가 클로닝 벡터에 존재하지 않는 경우, DNA 말단은 효소로 변형시킬 수 있다. 대안으로, DNA 말단에 뉴클레오티드 서열(링크)을 결찰시켜 원하는 부위를 만들 수 있다; 이들 링크는 제한 엔도뉴클레아제 인식서열을 인코드하는 화학적으로 합성된 특정 올리고뉴클레오티드로 구성될 수 있다. 다른 방법에서, 절단된 벡터와 Nogo 유전자는 단일중합성 테일링(tailing)으로 변형시킬 수 있다. 재조합 분자는 형질전환, 트랜스펙션, 감염, 에렉트로포레이션등으로 숙주세포에 도입하여, 유전자 서열의 다수 사본을 만들 수 있다.
다른 방법에서, 원하는 유전자는 "샷 건(shot gun)" 방식으로 적당한 클로닝 벡터에 삽입한 후 확인하고 분리할 수 있다. 예로써 크기 분별화에 의한 원하는 유전자의 증폭은 클로닝 벡터로 삽입하기 전에 실시할 수 있다.
특정 구체예에서, 분리된 Nogo 유전자, cDNA, 또는 합성된 DNA 서열을 통합하는 재조합 DNA 분자로 숙주 세포를 형질전화시켜 유전자의 다중 사본을 만들 수 있다. 따라서, 유전자는 형질전환체를 성장시키고, 형질전환체로부터 재조합 DNA 분자를 분리하고, 분리된 재조합 DNA로부터 삽입된 유전자를 회수하여 다량 수득할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 Nogo 서열에는 고유 Nogo 단백질에서 발견되는 것과 실제적으로 동일한 아미노산 서열, 이들의 인코드된 아미노산 서열, 기능적으로 균등한 아미노산을 인코드하는 뉴클레오티드 서열 및 Nogo 유도체와 유사체에 대하여 단락 6.2.1과 6.2.2에서 개시한 다른 Nogo 유도체 또는 유사체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열이 포함된다.
5.2.
Nogo
유전자의 발현
Nogo 단백질, 기능적 활성 유사체 또는 이들의 단편이나 다른 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열(도1b와 2a; 단락 6.2.1과 6.2.2)은 적당한 발현 벡터, 다시 말하면 삽입된 단백질-코딩 서열의 전사와 번역에 필요한 요소를 보유하는 벡터로 삽입할 수 있다. 필요한 전사와 번역 신호는 또한, 고유 Nogo 유전자 및/또는 이의 인접 영역으로 제공할 수 있다. 코딩 서열은 또한, 결합 상대(예, myc 에피토프 태그, 히스티딘 태그, T7 에피토프 태그, 단락 6.2.6과 도11a-11c)등에 대한 공지된 결합특성을 갖는 공개된 항원 또는 생물학적 분자를 코드하는 서열로 표지할 수 있다. 이후, 이런 추가적인 서열은 고체 매트릭스에 부착된 결합 상대와 결합기의 상호작용을 이용하여, Nogo 단백질, 단백질 단편 또는 유도체를 정제하는데 사용할 수 있다.
단백질-코딩 서열을 발현시키는데 다양한 숙주-벡터계를 사용할 수 있다. 여기에는 바이러스(예, 우두 바이러스, 아데노바이러스등)로 감염된 포유동물 세포계; 바이러스(예, 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포계; 미생물(예, 효모 벡터를 보유하는 효모); 또는 박테리오파아지, DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA로 형질전환된 박테리아가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 벡터의 발현 요소는 강도와 특이성에서 다양하다. 사용된 숙주-벡터계에 기초하여, 다수의 적당한 전사와 발현 요소중 임의의 한가지를 사용한다. 특정 구체예에서, 사람 Nogo 유전자가 발현되거나, 또는 사람 Nogo의 기능적 활성 영역, 예를 들면 Nogo A, Nogo B 또는 Nogo C를 인코드하는 서열이 발현된다(도1b). 다른 구체예에서, Nogo 단백질 도메인으로 구성되는 Nogo의 단편이 발현된다.
이 글에서, 핵산으로 "형질전환된" 세포는 트랜스펙션, 에렉트로포레이션, 형질도입등으로 핵산을 세포나 이의 조상에 도입한 후 세포에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 보유하게 된다.
SEQ ID NO:29의 1-131, 132-939, 206-501, 501-680, 132-206, 680-939, 940-1127 아미노산 잔기에서 선택되는 아미노산 서열로 구성되는 사람 Nogo A의 단편을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 또한, 제공한다. 사람 Nogo A의 절두된 일부분을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 또한, 제공한다; 절두된 단백질은 SEQ ID NO:29의 132-206 아미노산 잔기, 939-1127 아미노산 잔기 또는 132-206 아미노산 잔기와 939-1127 아미노산 잔기가 결핍되지만, SEQ ID NO:29의 나머지 아미노산 서열을 포함한다.
DNA 단편을 벡터로 삽입하기 위한 전술한 임의의 방법을 이용하여, 적절한 전사/번역 컨트롤 신호와 단백질 코딩 서열로 구성되는 키메라 유전자를 보유하는 발현벡터를 작제할 수 있다. 이들 방법에는 in vitro 재조합 DNA와 합성 기술 및 in vivo 재조합(유전자 재조합)이 있다. Nogo 단백질 또는 펩티드 단편을 인코드 하는 핵산 서열의 발현은 제 2 핵산으로 조절하여, Nogo 단백질 또는 펩티드를 재조합 DNA 분자로 형질전환된 숙주에서 발현시킬 수 있다. 가령, Nogo 단백질의 발현은 당분야에 공지된 임의의 프로모터/증폭제로 조절할 수 있다. 전형적인 실례는 Nogo의 고유 프로모터인 P1 또는 P2(단락 6.2.1)를 활용하는 것이다. 비-고유 프로모터도 사용할 수 있다. Nogo 발현을 조절하는데 사용할 수 있는 프로모터에는 SV40 초기 프로모터 영역(Bernoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310); 루육종바이러스의 3'말단 반복부에 포함되어 있는 프로모터(Yamamoto, et al., 1980, Cell 22:787-797); 헤르페스 티미딘 키나아제 프로모터(Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445); 메탈로티오네인 유전자의 조절서열(Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42); 진핵 발현 벡터, 예를 들면 β-락타마제 프로모터(Villa-Kamaroff, et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731) 또는 tac 프로모터(Deboer, et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25, "Useful proteins from recombinant bacteria" in Scientific Ameriean, 1980, 242:74-94); 노팔린 합성 프로모터 영역을 포함하는 식물 발현 벡터(Herrera-Estrella et al., Nature 303:209-213) 또는 칼리플라워 모자이크 바이러스 35S RNA 프로모터(Gardner, et al., 1981, Nucl. Acids Res. 9:2871); 광합성 효소 리불로스 이인산염 카르복실라제의 프로모터(Herrera-Estrella et al., 1984, Nature 310:115-120); 효모나 다른 진균의 프로모터 요소, 예를 들면 Gal 4 프로모터, ADC(알코올 디하이드로게나제) 프로모터, PGK(포스포글리콜 키나아제)프로모터, 알칼린 포스파타제 프로모터, 유전자도입 동물에서 이용 되고 조직 특이성을 보이는 다음의 동물 전사 조절 영역: 췌장 샘꽈리세포에서 활성을 보이는 엘라스타제 I 유전자 조절 영역(Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Omitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); 췌장 베타 세포에서 활성을 보이는 인슐린 유전자 조절 영역(Hanahan, 1985, Nature 315:115-122), 임파세포에서 활성을 보이는 면역글로불린 유전자 조절 영역(Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol, Cell. Biol. 7:41361444), 고환, 유방, 림프절, 임파세포에서 활성을 보이는 생쥐 유방 종양 바이러스 조절 영역(Leder et al., 1986, Cell 45:485-495), 간에서 활성을 보이는 알부민 유전자 조절 영역(Prikert et al., 1987, Genes and Devel. 1:268-276), 간에서 활성을 보이는 알파-페토프로테인 유전자 조절 영역(Krumlauf et al., 1985. Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 235:53-58); 간에서 활성을 보이는 알파 1-안티트립신 유전자 조절 영역which is (Kelsey et al., 1987, Genes and Devel 1:161-171), 골수세포에서 활성을 보이는 베타-글로빈 유전자 조절 영역(Mogram et al., 1985, Nature 315:337-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); 뇌의 희돌기교세포에서 활성을 보이는 미엘린 기본 단백질 유전자 조절 영역(Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712); 골격근에서 활성을 보이는 미오신 경사슬-2 유전자 조절 영역(Sani, 1985, Nature 314:283-286), 뇌하수체에서 활성을 보이는 성선자극호르몬 방출호르몬 유전자 조절 영역(Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378)이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
특정 구체예에서, Nogo-인코딩 핵산과 결합하여 작동하는 프로모터, 하나 또는 복수의 복제기점, 선택적으로 하나 또는 복수의 선택가능 마크(예, 항생제 저항성 유전자)로 구성되는 벡터를 사용한다.
특정 구체예에서, 발현 구조체는 Nogo 코딩 서열을 3개 pGEX 벡터(글루타티온 S-트랜스퍼라제 발현 벡터; Smith and Johnson, 1988, Gene 7:31-40) 각각의 EcoRI 제한 위치로 서브클론하여 만든다. 이것은 정확한 해독틀에서 서브클론으로부터 Nogo 단백질 산물의 발현을 가능하게 한다.
Nogo 유전자 삽입체를 보유하는 발현 벡터는 3가지의 일반적 방식으로 확인할 수 있다: (a) 핵산 하이브리드형성, (b) "마크" 유전자 기능의 유무, (c) 삽입된 서열의 발현. 첫 번째 방식에서, 발현벡터로 삽입된 Nogo 유전자의 존재는 삽입된 Nogo 유전자와 상동한 서열로 구성되는 프로브를 이용한 핵산 하이브리드형성으로 탐지할 수 있다. 두 번째 방식에서, 재조합 벡터/숙주계는 특정 "마크" 유전자 기능(예, 티미딘 키나아제 활성, 항생제에 대한 저항성, 형질전환 표현형, Nogo 유전자의 벡터 삽입으로 인한 바쿨로바이러스등에서 폐색체 형성의 유무에 기초하여 확인하고 선별할 수 있다. 가령, Nogo 유전자가 벡터의 마크 유전자 서열내에 삽입되는 경우, Nogo 삽입체를 보유하는 재조합체는 마크 유전자 기능의 부재로 확인할 수 있다. 세 번째 방식에서, 재조합 발현 벡터는 재조합체에 의해 발현되는 Nogo 산물을 분석하여 확인할 수 있다. 이런 분석은 in vitro 분석 시스템, 예를 들면 항-Nogo 항체와의 결합에서, Nogo 단백질의 물리적 또는 기능적 특성에 기초 할 수 있다.
일단 특정 DNA 분자가 확인되고 분리되면, 당분야에 공지된 몇가지 방법을 이용하여 이를 증폭시킬 수 있다. 적당한 숙주계와 성장 조건이 확정되면, 재조합 발현벡터를 다량으로 증폭하고 제조할 수 있다. 전술한 바와 같이, 사용할 수 있는 벡터에는 다음과 같은 벡터 또는 이들의 유도체: 사람 또는 동물 벡터(예, 우두 바이러스나 아데노바이러스; 곤충 바이러스(예, 바쿨로바이러스); 효모 벡터; 박테리오파아지 벡터(예, 람다); 몇몇 플라스미드와 코스미드 DNA 벡터가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
또한, 삽입된 서열의 발현을 조정하는 또는 원하는 특정 방식으로 유전자 산물을 수식 및 가공하는 숙주 세포주를 선택할 수 있다. 특정 프로모터로부터 발현은 특정 유도물질의 존재하에 고양시킬 수 있다; 따라서, 유전자조작된 Nogo 단백질의 발현을 조절할 수 있다. 또한, 상이한 숙주세포는 변역과 번역후 가공 및 수식(예, 당화, 단백질의 인산화)을 위한 특징적이고 특이적인 기작을 보유한다. 발현되는 외래 단백질의 원하는 수식과 가공을 담보하는데 적절한 세포주 또는 숙주계를 선택할 수 있다. 가령, 박테리아계에서 발현은 비당화된 코어 단백질 산물을 생산하는데 사용할 수 있다. 효모에서 발현은 당화된 산물을 생산한다. 포유동물에서 발현은 이질성 단백질의 "고유" 당화를 담보하는데 사용할 수 있다. 또한, 상이한 벡터/숙주 발현계는 가공 반응을 상이한 수준으로 발휘한다.
다른 특정 구체예에서, Nogo 단백질, 단편, 유사체 또는 유도체는 융합 또는 키메라 단백질 산물(이질성 단백질 서열(상이한 단백질)과의 펩티드 결합을 통해 연결된 단백질, 단편, 유사체 또는 유도체로 구성됨)로 발현시킬 수 있다. 이런 키메라 산물은 당분야에 공지된 방법으로 적절한 코딩 프레임에서 원하는 아미노산 서열을 인코드하는 적당한 핵산 서열 각각을 결찰시키고, 당분야에 공지된 방법으로 키메라 산물을 발현시켜 만들 수 있다. 대안으로, 이런 키메라 산물은 단백질 합성 기술, 예를 들면 펩티드 합성장치를 이용하여 만들 수 있다.
cDNA와 게놈 서열 모두 클론하고 발현시킬 수 있다.
5.3.
Nogo
유전자 산물의 확인과 정제
특정 측면에서, 본 발명은 항원 결정부위로 구성되거나(즉, 항체에 의해 인식된다) 또는 기능적으로 활성을 보이는 Nogo, 특히 사람 Nogo의 아미노산 서열, 단편, 유도체, 이들을 인코드하는 핵산 서열을 제공한다. 이 글에서, "기능적으로 활성을 보이는" Nogo 물질은 전장(야생형) Nogo A 단백질과 관련된 기능활성, 예를 들면 뒷뿌리 신경절 성장추상체 약화, NIH 3T3 확산 저해, 축삭 외생 저해, Nogo 기질 또는 Nogo 결합대상과의 결합, 항원성(항-Nogo 항체와의 결합), 면역원성등을 보이는 물질을 의미한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 적어도 6개, 10개, 17개, 50개, 100개 또는 220개 아미노산으로 구성되는 Nogo 단백질의 단편을 제공한다. 다른 구체예에서, 단백질은 고도로 보존된 Nogo 카르복시 말단 도메인(Nogo A의 카르복시 말단 188개 아미노산)을 필수적으로 포함한다. Nogo 단백질의 보존된 카르복시 말단 도메인이나 소수성 카르복시 말단 서열, 아미노 말단 산성 도메인이나 아미노 말단 폴리-프롤린 영역 또는 이들의 임의 조합이 결핍된 단편 또는 단편으로 이루어진 단백질을 또한, 제공한다. 이를 인코드하는 핵산을 제공한다.
일단 Nogo 유전자 서열을 발현하는 재조합체가 확인되면, 유전자 산물을 분석할 수 있다. 이는 산물의 물리적 또는 기능적 특성에 기초한 분석, 예를 들면 산물의 방사성 라벨링 및 이후의 겔 전기영동, 면역분석등으로 달성한다.
일단 Nogo 단백질이 확인되면, 크로마토그래피(예, 이온 교환, 친화성, 크기 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 분별 용해, 또는 단백질의 정제를 위한 다른 임의의 표준 기술을 비롯한 표준 방법으로 분리하고 정제할 수 있다. 기능특성은 뒷뿌리 신경절 성장추상체 약화, NIH 3T3 확산 저해, 시신경에서 축삭 재생의 저해를 비롯한 임의의 적절한 분석을 이용하여 평가할 수 있다(단락 6.2.4-6.2.5).
대안으로, 재조합체에 의해 생성된 Nogo 단백질이 확인되면, 단백질의 아미노산 서열은 재조합체에 포함된 키메라 유전자의 뉴클레오티드 서열로부터 추정할 수 있다(Hunkapiller, M., et al., 1984, Nature 310:105-111). 결과로, 단백질은 당분야에 공지된 표준 키메라 방법으로 합성할 수 있다.
다른 구체예에서, 고유한 Nogo C는 전술한 바와 같은 표준 방법(예, 면역친화성 정제)으로, 자연 공급원으로부터 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 특정 구체예에서, 이런 Nogo 단백질에는 재조합 DNA 기술, 화학적 합성 방법 또는 고유 단백질의 정제에 의해 생산되었는지에 상관없이 일차 아미노산 서열로, 도2a(SEQ ID NO:2), 도12(소, SEQ ID NO:28), 도13(사람, SEQ ID NO:29)에서 개시된 것과 실제적으로 동일한 아미노산 서열, 단편, 다른 유도체(도18에서 개시된 것들 포함), 이들의 유사체, 이들의 단백질 상동체의 전체 또는 부분을 보유하는 것들이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 가급적, 본 발명의 Nogo 단백질은 자연적으로 연관하는 모든 CNS 미엘린 물질을 함유하지 않는다.
5.4
Nogo
유전자와 단백질의 구조
Nogo 유전자와 단백질의 구조는 당분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 분석할 수 있는데, 이들 방법중 일부를 하기 단락에 개시한다.
5.4.1 유전자 분석
Nogo 유전자에 상응하는 클론된 DNA 또는 cDNA는 서던 하이브리드형성 (Southern, E.M., 1975, J.Mol. Biol.98:503-517), 노잔 하이브리드형성(Freeman et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:4094-4098), 제한 엔도뉴클레아제 지도작성(Maniatis, T., 1982, Molecular Cloning, A Laboratory, Cold Spring Harbor, New York), DNA 서열 분석을 포함하나 이들에 국한시키지 않는 방법으로 분석할 수 있다. 중합효소 연쇄반응(PCR; U.S.Patent NoS. 4,683,202, 4,683,195 and 4,889,818; Gyllenstein et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:7652-7656; Ochman et al., 1988, Genetics 120:621-623; Loh et al., 1989, Science 243:217-220)및 이후 Nogo-특이적 프로브와의 서던 하이브리드형성으로, 다양한 세포형의 DNA에서 Nogo 유전자를 탐지할 수 있다. PCR를 제외한 다른 증폭 방법은 공지된 것으로, 이들 또한 이용할 수 있다. 한 구체예에서, 서던 하이브리드형성은 Nogo의 유전적 결합을 측정하는데 사용할 수 있다. 노잔 하이브리드형성은 Nogo 유전자의 발현을 측정하는데 사용할 수 있다. 다양한 발달 또는 활성 단 계의 다양한 세포형을 Nogo 발현에 대하여 검사할 수 있다. 서던과 노잔 하이브리드형성을 위한 하이브리드형성 조건의 엄밀도를 조작하여, 사용된 특정 Nogo 프로브에 대한 원하는 관련성 수준을 갖는 핵산의 탐침을 담보할 수 있다. 당분야에 공지된 이들 방법의 개변을 이용할 수 있다.
제한 엔도뉴클레아제 지도작성은 Nogo 유전자의 유전자구조를 개략적으로 결정하는데 사용할 수 있다. 제한 엔도뉴클레아제 절단에 의해 얻어진 제한 지도는 DNA 서열 분석으로 확인할 수 있다.
DNA 서열 분석은 당분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 실시할 수 있는데, 이런 방법에는 Maxam과 Gilbert 방법(1980, Meth. Enzymol.65:499-560), 상거 디데옥시 방법(Sanger, F., et al., 1977, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:5463), T7 DNA 중합효소의 이용(Tabor and Richardson, U.S.Patent No. 4,795,699), 또는 자동화 DNA 서열분석기의 이용(e.g., Applied Biosystems, Foster City, CA)이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
5.4.2 단백질 분석
Nogo 단백질의 아미노산 서열은 DNA 서열로 추정, 또는 자동화 아미노산 서열분석기를 이용한 단백질의 직접적인 서열분석으로 얻을 수 있다.
Nogo 단백질 서열은 친수성 분석으로 추가로 특성화할 수 있다(Hopp, T. and Woods, K., 1981. Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 78:3824). 친수성 프로파일은 Nogo 단백질의 소수성 영역과 친수성 영역 및 이런 영역을 인코드하는 유전자 서열의 상응하는 영역을 확인하는데 사용할 수 있다.
둘째, 특정 2차 구조를 취하는 Nogo의 영역을 확인하는데, 구조 분석(Chou, P. and Fasman, G., 1974, Biochemistry 13:222)을 실시할 수 있다.
조작, 번역, 2차 구조 예상, 개방해독틀 예상과 플랏팅, 서열 상동성의 측정 또한, 당분야에서 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 프로그램을 이용하여 달성할 수 있다. 다른 구조 분석 방법도 이용할 수 있다. 여기에는 X-선 결정학(Engstom, A., 1974, Biochem. Esp. Biol. 11:7-13)과 컴퓨터 모델링(Fletterick, R. and Zoller, M. (eds.), 1986, Computer Graphics and Molecular Modeling, in Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York)이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
5.5 Nogo 단백질과 이들의 유도체에 대한 항체의 생성
본 발명에 따라, Nogo 단백질, 이의 단편나 이의 유도체, 또는 이의 유사체는 항체를 만들기 위한 면역원으로 사용할 수 있는데, 상기 항체는 이런 면역원과 면역특이적으로 결합한다. 이런 항체에는 다클론, 단클론, 키메라, 단일사슬, Fab 단편, Fab 발현 라이브러리가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 쥐와 소 Nogo의 재조합 단편에 대한 항체가 만들어지는데(단락 6.1.7), 이들 항체는 다른 종의 에피토프와 교차 반응한다. 다른 구체예에서, 친수성으로 확인된 Nogo 단백질의 단편은 항체 생산의 면역원으로 사용된다.
Nogo 단백질, 유도체 또는 유사체에 대한 다클론 항체 생산에 당분야에 공지된 다양한 공정을 사용할 수 있다. 특정 구체예에서, 서열 SEQ ID NO:2(도2a), SEQ ID NO:28(도12), SEQ ID NO:32(도14), SEQ ID NO:29(도13)(각각, 쥐 Nogo A, 소 Nogo, 쥐 Nogo C, 사람 Nogo) 또는 이들의 서브서열에 의해 인코드되는 Nogo 단백질의 에피토프에 대한 토끼 다클론 항체를 수득할 수 있다. 항체 생산을 위해, 다양한 숙주동물은 고유 Nogo 단백질, 합성체 또는 이들의 유도체(예, 단편)를 주사하여 면역시킬 수 있는데, 이런 숙주동물에는 토끼, 생쥐, 쥐등이 포함되지만 이들에 국한시키지 않는다. 다양한 어쥬번트를 사용하여 숙주 종에 기초한 면역반응을 증가시킬 수 있는데, 이런 어쥬번트엔 프레운드(완전, 불완전), 미네랄 겔(예, 과산화알루미늄), 표면활성물질(예, 리소렉시틴), 플루로닉(pluronic) 폴리올, 다가음이온, 펩티드, 오일 에멸젼, 키홀 림펫 헤모시아닌, 디니트로페놀, 잠재적으로 유용한 사람 어쥬번트(예, BCG와 코르네박테리운 파르븜(Corynebacterium parvum)이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
Nogo 단백질 서열 또는 이들의 유사체에 대한 단클론 항체의 제조를 위해, 배양중인 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는 임의의 기술을 사용할 수 있다. 예로는 Kohler과 Milstein(1975, Nature 256:495-497)이 처음 개발한 하이브리도마 기술과 트리오마 기술, 사람 B-세포 하이브리도마 기술(Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72), 사람 단클론 항체를 생산하기 위한 EBV-하이브리도마 기술(Colo et al., 1985, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, INC., PP. 77-96)을 들 수 있다. 단클론 항체는 최근 기술(PCT.US90/02545)을 이용하여 무균 동물에서 만들 수 있다. 본 발명에 따라, 사람 항체를 사용하는데, 이들은 사람 하이브리도마를 이용하여(Cote et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-2030) 또는 in vitro에서 EBV 바이 러스로 사람 B 세포를 형질전환시켜(Cole et al., 1985, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, pp. 77-96), 수득할 수 있다. 실제로 본 발명에 따라, Nogo에 대하여 특이적인 생쥐 항체 분자의 유전자를 적절한 생물활성의 사람 항체 분자의 유전자와 접합시켜는 "키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술(Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855; Neuberer et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:425-454)을 사용할 수 있다; 이런 항체는 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 따라, 단일 사슬 항체(U.S.Patent 4,946,778)의 생산을 위해 제시된 기술을 변형하여 Nogo-특이적 단일 사슬 항체를 생산할 수 있다. 또한, Fab 발현 라이브러리의 작제를 위해 제시된 기술을 활용하여(Huse et al., 1989, Science 246:1274-1281), Nogo 단백질, 유도체 또는 유사체에 대하여 소요의 특이성을 갖는 단클론 Fab 단편의 신속하게 용이하게 확인할 수 있다.
상기 분자의 이디오타입을 갖는 항체 단편은 공지된 기술로 만들 수 있다. 가령, 이런 단편에는 항체 분자의 펩신 절단으로 생산할 수 있는 F(ab')2 단편; F(ab')2 단편의 이황화 결합을 환원시켜 만들 수 있는 Fab' 단편; 파파인과 환원제로 항체 분자를 처리하여 만들 수 있는 Fab 단편, Fv 단편이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
항체 생산에서, 원하는 항체에 대한 선별은 당분야에 공지된 기술, 예를 들면, ELISA(효소-면역 흡착법)으로 달성할 수 있다. 가령, Nogo 단백질의 특정 도 메인을 인식하는 항체를 선별하기 위하여, 이런 도메인을 포함하는 Nogo 단편과 결합하는 산물에 대한 생성된 하이브리도마를 분석할 수 있다. 제 1 Nogo 상동체와는 특이적으로 결합하지만 상이한 Nogo 상동체와는 특이적으로 결합하지 않는 항체를 선별하기 위해, 제 1 Nogo 상동체에 대한 파지티브 결합 및 제 2 Nogo 상동체에 대한 결합 부재에 기초하여 선별할 수 있다.
Nogo 단백질의 도메인에 특이적인 항체를 또한, 제공한다.
전술한 항체는 본 발명의 Nogo 단백질 서열의 국소화 및 활성과 연관하는 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, 이들 단백질의 화상분석, 적절한 생물샘플에서 이들의 수준 측정, 진단 분석등에 사용할 수 있다.
결합도메인을 포함하는 항-Nogo 항체와 이들의 단편은 치료제이다.
5.6 Nogo 단백질, 유도체 및 유사체
본 발명은 Nogo 단백질, 유도체(단편 포함), 이들의 유사체에 관한다. Nogo 단백질, 유도체, 단백질 유사체를 인코드하는 핵산을 또한, 제공한다. 한 구체예에서, Nogo 단백질은 단락 5.1에서 밝힌 바와 같이 Nogo 핵산에 의해 인코드된다. 특정 측면에서, 동물, 예를 들면, 생쥐, 쥐, 돼지, 소, 개, 원숭이, 사람, 파리 또는 개구리 기원의 Nogo A, Nogo B, 또는 Nogo C 단백질, 유도체 또는 유사체는 본 발명의 범주에 속한다.
Nogo와 관련된 유도체와 유사체의 생산과 용도 또한, 본 발명의 범주에 속한다. 특정 구체예에서, 유도체 또는 유사체는 기능적으로 활성을 보인다, 다시 말하면 전장, 야생형 Nogo 단백질과 관련된 하나 또는 복수의 기능활성을 보일 수 있 다. 한 예로써, 원하는 면역원성 또는 항원성을 갖는 이런 유사체 또는 유도체는 면역분석, 면역화, Nogo 활성의 저해등에 사용할 수 있다. 소요의 Nogo 특성(예, Nogo 결합상대와의 결합)을 보유하는 또는 이를 결핍 혹은 저해하는 유도체나 유사체는 각각, 이런 특성과 이이 생리학적 상관물의 유도물질 또는 저해물질로 사용할 수 있다. 특정 구체예는 항-Nogo 항체와 결합할 수 있는 Nogo 단편에 관한다. Nogo의 유도체 또는 유사체는 단락 6.1.10 내지 6.1.12에서 개시한 바와 같은 분석을 포함하나 이에 국한시키지 않는 당분야에 공지된 과정으로 원하는 활성에 대하여 검사할 수 있다.
Nogo의 활성영역의 지도를 작성하기 위하여, 일련의 Nogo 결실 돌연변이체는 단락 6.2.7.에서 개시한 바와 같은 재조합 DNA 기술로 제조한다. 결실 돌연변이에 존재하는 Nogo 부분은 도18에 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명은 Nogo의 단편, 예를 들면 전술한 Nogo A (SEQ ID NO:2) 아미노산 1-171, 172-974, 259-542, 542-722, 722-974, 172-529, 975-1162 또는 이들의 조합을 포함하는(또는 구성되는) 단편을 제공한다. SEQ ID NO:2의 아미노산 172-259 및/또는 975-1162가 결핍된 절두된 Nogo 돌연변이체를 또한 제공하는데, 상기 영역은 비-필수적이어서 생물활성에 영향을 주지않고 Nogo로부터 제거할 수 있다. 또한, SEQ ID NO:39의 아미노산 1-131, 132-939, 206-501, 501-680, 132-206, 680-939 또는 940-1127를 포함하는(또는 구성되는) 사람 Nogo A의 상응하는 단편을 제공한다. SEQ ID NO:29의 아미노산 132-206, 939-1127 또는 132-206과 939-1127이 결핍된 사람 Nogo A의 절두된 돌연변이체를 또한 제공한다.
특정 구체예에서, 단편은 모든 CNS 미엘린 물질을 함유하지 않고 및/또는 Nogo의 저해활성을 보인다. 비-Nogo 서열과 융합된 하나 또는 복수의 상기 단편으로 구성되는 융합 단백질을 또한 제공한다.
Nogo 유전자 유도체는 치환, 결실, 부가로 Nogo 서열을 변형하여 만들 수 있는데, 이는 기능적으로 균등한 분자를 제공한다. 뉴클레오티드 코딩 서열의 축중성으로 인해, Nogo 유전자와 실제로 동일한 아미노산을 인코드하는 다른 DNA 서열을 본 발명의 실시에 활용할 수 있다. 여기에는 서열내 기능적으로 균등한 아미노산 잔기를 인코드하는 상이한 코돈의 치환으로 변형되어, 침묵 돌연변이가 발생하는 Nogo 유전자의 전체 또는 일부로 구성되는 핵산 서열이 포함되지만, 이에 국한시키지 않는다. 유사하게, 본 발명의 Nogo 유도체에는 기능적으로 균등한 아미노산 잔기가 서열내 잔기와 치환되어 침묵 돌연변이가 발생하는 변형된 서열을 포함하는 Nogo 단백질의 아미노산 서열의 전체 또는 일부를 일차 아미노산 서열로 포함하는 것들이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 가령, 서열내 하나 또는 복수의 아미노산 잔기가 기능적 균등물로 작용하는 유사 극성의 다른 아미노산으로 치환하여 침묵 돌연변이를 유발할 수 있다. 서열내 아미노산에 대한 치환체는 아미노산이 속하는 분류의 다른 구성원에서 선택할 수 있다. 가령, 비극성(소수성) 아미노산에는 알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티노인이 포함된다. 극성 중화 아미노산에는 글리신, 세린, 트레오닌, 시토신, 티로신, 아스파라긴, 글루타민이 포함된다. 양극성(염기성) 아미노산에는 아르기닌, 리신, 히스티딘이 포함된다. 음극성(산성) 아미노산에는 아스파라긴산과 글루 탐산이 포함된다.
본 발명의 특정 구체예에서, Nogo 단백질의 적어도 10개(연속) 아미노산으로 구성되는 Nogo 단백질 단편을 포함하는 또는 이들로 구성되는 단백질을 제공한다. 다른 구체예에서, 단편은 Nogo 단백질의 적어도 17 또는 50개 아미노산으로 구성된다. 특정 구체예에서, 이런 단편은 35개,100개 또는 200개 아미노산보다 크지 않다. Nogo의 유도체 또는 유사체에는 Nogo 또는 이의 단편과 실질적으로 상동한(예, 다양한 구체예에서 당분야에 공지된 다양한 컴퓨터 상동성 프로그램, 예를 들면, BLAST(Altschul et al., 1994, Nature Genet. 6:119-129))으로 정렬시키는 경우, 동일 크기의 아미노산 서열 또는 정렬된 서열과 비교하여 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 상동성) 영역으로 구성되는 분자, 또는 엄밀한, 중등도의 엄밀한 또는 엄밀하지 않은 조건하에 인코딩 핵산이 코딩 Nogo 서열과 하이브리드를 형성할 수 있는 분자들이 포함되지만 이들에 국한시키지 않는다.
Nogo 단편을 포함하는, 예를 들면 라벨과 생활성 성분을 비롯한 다른 성분에 대한 탄화수소 결합체를 보유하는 분자를 또한 제공한다.
본 발명의 Nogo 유도체와 유사체는 당분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 만들 수 있다. 유전자 또는 단백질 수준에서 이들의 생산을 조작할 수 있다. 가령, 클론된 Nogo 유전자 서열은 당분야에 공지된 다양한 전략으로 변형시킬 수 있다(Maniatis, T., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New Yokr). 서열은 제한 엔도뉴클레아제로 적당한 부위에서 절단하고, 이후 필요한 경우 효소 변형하고, 분리하고 in vitro에서 결찰시킬 수 있다. Nogo의 유도체 또는 유사체를 인코드하는 유전자의 생산에서, 변형된 유전자가 Nogo와 동일한 번역 해독틀내 계속 존재하도록 하여 원하는 Nogo 활성을 인코드하는 유전자 영역에서 번역 종결신호에 의해 번역이 중단되지 않도록 조심해야 한다.
또한, Nogo-인코딩 핵산 서열은 in vitro 또는 in vivo에서 돌연변이시켜, 번역, 개시 또는 종결 서열을 발생 또는 파괴하거나, 코딩서열에서 변이를 발생시키거나, 새로운 제한 엔도뉴클레아제 부위를 생성시키거나, 또는 기존의 부위를 파괴하여 추가적인 in vitro
변형을 용이하게 할 수 있다. 당분야에 공지된 임의의 돌연변이 유발 기술을 이용할 수 있는데, 이런 기술에는 화학적 돌연변이 유발,
in vitro 특정부위 돌연변이 유발(Hutchinson, C., et al., 1978, J. Biol. Chem 253:6551), TAB ? 링크(Pharmacia)의 이용등이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 단백질 수준에서 Nogo 서열을 조작할 수 있다. 예로써 당화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백분해 절단, 항체 분자나 다른 세포리간드와의 결합으로, 번역전후에 상이하게 변형된 Nogo 단백질 단편, 유도체 또는 유사체가 본 발명의 범주에 포함된다. 임의 다수의 화학적 변형은 공지된 기술, 예를 들면 시아노겐 브로마이드,트립신, 케모트립신, 파파인, V8 프로테아제, NaBH4에 의한 특이적인 화학적 절단; 아세틸화, 포름화, 산화, 환원; 투니카마이신의 존재하에 대사합성이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
또한, Nogo의 유사체와 유도체는 화학적으로 합성할 수 있다. 가령, 원하는 도메인으로 구성되는 또는 in vitro에서 원하는 활성을 매개하는 Nogo 단백질의 일부분에 상응하는 펩티드는 펩티드 합성장치를 이용하여 합성할 수 있다. 또한, 원하는 경우 비고전적 아미노산 도는 화학적 아미노산 유도체를 치환체 또는 첨가체제로 Nogo 서열에 도입할 수 있다. 비-고전적 아미노산에는 공통 아미노산의 D-이성질체, α-아미노 이소부틸산, 4-아미노부틸산, Abu, 2-아미노 이소부틸산, r-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥사논산, Aib, 2-아미노 이소부틸산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르루이신, 노르발린, 히드록시프롤린, 사르코신, 시트루일린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플로오르-아미노산, 고안된 아미노산(예, β-메틸 아미노산, Cα-메틸 아미노산, Nα-메틸 아미노산), 전반적인 아미노산 유사체가 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 또한, 아미노산은 D(우회전성) 또는 L(좌회전성)일 수 있다.
특정 구체예에서, Nogo 유도체는 상이한 단백질의 아미노산 서열과의 펩티드 결합을 통해 아미노-또는 카르복시-말단에 결합된 Nogo 단백질 또는 이의 단편(가급적, Nogo 단백질의 적어도 하나의 도메인이나 모티프, 또는 Nogo 단백질의 적어도 10의 아미노산으로 구성됨)으로 구성되는 키메라 또는 융합 단백질이다. 한 구체예에서, 이런 키메라 단백질은 상기 단백질을 인코드하는 핵산(프레임내에서 상이한 단백질에 대한 코딩 서열과 결합되는 Nogo-코딩 서열로 구성)의 재조합 발현으로 생산한다. 이런 키메라 산물은 당분야에 공지된 방법으로 적절한 코딩 프레임내에서 원하는 아미노산 서열을 인코드하는 적당한 핵산 서열 각각을 결찰시키고, 당분야에 공지된 방법으로 키메라 산물을 발현시켜 만들 수 있다. 대안으로, 이런 키메라 산물은 단백질 합성 기술, 예를 들면 펩티드 합성장치를 이용하여 만들 수 있다. 임의의 이질성 단백질-인코딩 서열과 융합된 Nogo의 일부분을 포함하는 키메라 유전자를 작제할 수 있다. 이런 이질성 단백질-인코딩 서열에는 헥사히스티딘 태그와 T7 태그가 포함된다. 특정 구체예는 적어도 6개 아미노산의 Nogo 단편을 포함하는 키메라 단백질에 관한다.
다른 특정 구체예에서, Nogo 유도체는 Nogo 단백질과 상동한 영역을 포함하는 분자다.
적절한 구체예에서, Nogo 유도체(예, 단편)는 비-자연발생 단백질이다.
유도체와 유사체의 다른 특정 구체예는 하기의 소단락과 실시예에서 상술한다.
5.6.1 상기 단백질의 하나 또는 복수 도메인을 포함하는 Nogo 유도체
특정 구체예에서, 본 발명은 Nogo 유도체와 유사체, 특히 보존된 카르복시 말단과 소수성 도메인, 아미노 말단 산성이나 폴리프롤린 풍부 도메인, 전술한 것의 기능(예, 결합) 단편, 또는 전술한 것의 임의 조합을 포함하나 이에 국한시키지 않는 Nogo 단백질의 하나 또는 복수 도메인을 포함하는 또는 이들로 구성되는 Nogo 단편과 이런 단편의 유도체에 관한다.
특정 구체예는 쥐 또는 소 Nogo 단백질의 특정 단편과 가장 상동한 개별 Nogo 단백질상의 Nogo 특정 단편으로 구성되는 분자에 관한다. Nogo 상동체의 도메인으로 구성되는 단편은 단락 6.1.2, 6.1.8, 6.1.9, 6.1.10, 6.1.11 또는 6.1.12에서 개시된 단백질 분석 방법으로 확인할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, Nogo 단백질의 하나 또는 복수 도메인(또는 이의 기능영역)을 포함하지만 Nogo 단백질의 하나 또는 복수 도메인(또는 이의 기능영역)이 결핍된 분자를 제공한다. 다른 구체예에서, Nogo 단백질의 하나 또는 복수 도메인(이의 기능 영역)을 포함하고 Nogo 단백질의 하나 또는 복수 돌연변이(예, 결실 또는 점 돌연변이) 도메인(예, 돌연변이 도메인은 감소된 기능을 갖는다)을 갖는 분자를 제공한다.
5.7 단백질 유도체와 유사체의 분석
Nogo 단백질, 유도체, 유사체의 기능활성은 다양한 방법으로 분석할 수 있다. 다음의 단락에서 기능분석의 설명은 본 발명을 제한하지 않으며, 당분야에 공지된 다른 분석도 사용할 수 있다.
5.7.1 Nogo
in vitro
축삭 성장 저해의 분석
특정 구체예에서, Nogo 단백질, 유도체, 유사체는 in vitro 조직 배양을 이용하여 NIH 3T3 확산의 저해 또는 PC12 축삭 외생의 저해를 분석할 수 있다(단락 6.1.10).
다른 구체예에서, Nogo 단백질, 유도체, 유사체는 Nogo 존재에 의한 외식된 병아리 뒷뿌리 신경절 성장추상체 약화 분석에 사용할 수 있다. 유사하게, Nogo 기능은 외식된 병아리 뒷뿌리 신경절의 축삭 외생의 저해에 대하여 분석할 수 있다(Spillman et al., 1998 J. Biol. Chem. 273:19283-19293).
5.7.2 Nogo
in vivo
기능특성의 분석
한 구체예에서, Nogo 단백질, 유도체, 유사체의 길항물질은 장거리 피질척수 관(CST) 재생과 작용 회복에 대한 동물 모델을 이용한 in vivo 기능 분석에 사용할 수 있다.
적절한 구체예에서, 설치류 피질척수관은 외과적 절제 또는 척수 좌상으로 손상시키고, 상기 동물에 Nogo의 길항물질을 투여한다. 신경 유연성, 재생, 기능 회복은 처리하지 않은 대조군 동물 또는 대조군 항체처리된 동물과 비하여, 해부학적 기술, 주로 한정된 신경관으로 라벨하여 구조적 유연성 또는 재생에 대하여 모니터한다. 기능회복은 설치류로 실행한 이동력 또는 전기생리 기술검사(예, 접착 페이퍼 검사, 푸드 펠렛 연장 태스크등)로 측정한다(Thallmair et al., 1998 Nat Neuroscience 1 (2):124-131).
5.7.3 Nogo 리간드 결합 저해와 이들의 분석
항-Nogo 항체와의 결합에 대하여 야생형 Nogo와 결합하거나 또는 이와 경합하는 능력을 분석하는 한 구체예에서, 당분야에 공지된 다양한 면역분석, 예를 들면 방사면역분석, ELISA(효소-면역 흡착법), "샌드위치" 면역분석, 면역방사에너지 분석, 겔 확산 침강소 반응, 면역확산 분석, in situ 면역분석(콜로이드성 금, 효소 또는 방사동위원소 라벨 이용), 웨스턴 블랏, 침전 반응, 응집반응 분석(예, 겔 응집 분석, 혈구응집분석), 보체 고정 분석, 면역형광분석, 단백질 A 분석, 면역전기영동 분석등을 이용한 경합 분석 시스템과 비-경합 분석 시스템을 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 일차 항체는 일차 항체에 대한 이차 항체 또는 시약의 결합을 탐지하여 검출한다. 다른 구체예에서, 이차 항체는 라벨한다. 면역분석에서 결합을 탐지하기 위한 다수의 방법은 당분야에 공지된 것으로, 본 발명의 범주에 속한 다. 다른 구체예에서, 기질과 결합하는 Nogo의 생리 상관물을 분석할 수 있다.
당업자에게 공지된 다른 방법은 본 발명의 범주에 속한다.
5.8 치료요법적 용도
본 발명은 치료요법적 화합물(이 글에서 "치료제")을 투여하여 다양한 질병과 질환의 치료 또는 예방을 제공한다. 이런 "치료제"에는 Nogo 단백질, 유사체, 이들의 유도체(단편 포함); 이들의 항체; Nogo 단백질, 유사체, 유도체를 인코드하는 핵산; Nogo 안티센스 핵산; Nogo 작용물질과 길항물질이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 무절제한 세포 성장과 관련된 질환, 예를 들면 CNS 종양은 Nogo 기능을 촉진하는 치료제를 투여하여 치료 또는 예방한다. 축삭 성장, 재생 또는 유지가 결손되거나 요구되는 질환은 Nogo 기능을 길항(저해)하는 치료제를 투여하여 치료한다. 이들은 하기 소단락에서 상술한다.
일반적으로, 환자와 동일한 종 기원 또는 종 반응성(항체의 경우) 산물을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 적절한 구체예에서 사람 Nogo 단백질은 사람 환자에 치료요법적으로 또는 예방적으로 투여한다.
5.8.1 무절제한 세포 성장과 관련된 질환의 치료와 예방
무절제한 세포성장과 관련된 질병과 질환은 Nogo 기능을 촉진(즉, 증가 또는 제공)하는 치료제를 투여하여 치료 또는 예방한다. 이런 치료제의 예에는 기능적으로 활성인, 특히 축삭 신장의 저해 또는 세포 성장 저해에 활성을 보이는(예, in vitro 분석 또는 동물 모델에서 입증된) Nogo 단백질, 유도체 또는 단편 및 Nogo 단백질, 이의 기능적 활성유도체 또는 단편을 인코드하는 핵산이 포함되지만, 이들 에 국한시키지 않는다. 가급적, Nogo 단백질, 유도체 또는 이의 단편은 자연적으로 연관하는 모든 CNS 미엘린 물질을 함유하지 않는다. 사용할 수 있는 다른 치료제, 예를 들면 Nogo 작용물질은 in vitro 분석 또는 동물 모델을 이용하여 확인할 수 있는데, 이의 예는 후술하였다.
특정 구체예에서, Nogo 기능을 촉진하는 치료제는 치료요법적(예방적 목적 포함)으로 투여한다: (1) Nogo 단백질 또는 기능의 부재나 감소된(정상 또는 소요수준에 비하여) 수준과 관련된 질병 또는 질환, 예를 들면 Nogo 단백질이 결핍된, 유전적으로 결핍된, 생물학적으로 불활성이거나 비활성인 또는 과소발현되는 환자; (2) in
vitro(또는 in vivo) 분석에서 Nogo 작용물질 투여의 유용성이 시사되는 질병 또는 질환. Nogo 단백질 또는 기능에서 부재나 감소된 수준은 예로써 환자의 조직 샘플을 구하고 in vitro에서 RNA 또는 단백질 수준, 발현된 Nogo RNA이나 단백질의 구조 및/또는 활성에 대하여 이를 분석하여 용이하게 탐지할 수 있다. 당분야에 공지된 다수의 방법을 활용할 수 있는데, 여기에는 키나아제 분석, Nogo 단백질을 탐지 및/또는 가시화하는 면역분석(예, 웨스턴 블랏, 면역침윤과 이후의 도데실황산나트륨 겔 전기영동, 면역세포화학등) 또는 Nogo mRNA를 탐지 및/또는 가시화하여 Nogo를 탐지하는 하이브리드형성 분석(예, 노잔 분석, 닷 블랏, in situ 하이브리드형성등)이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
치료 또는 예방할 수 있는 무절제한 세포 성장과 관련된 질환 또는 질병에는 증식 질환, 악성 종양, 신경계 종양등이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 이들의 예는 후술하였다.
5.8.1.1 종양 성장
Nogo 기능을 촉진하는 치료제를 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 종양 성장과 관련된 질환에는 표1에서 제시한 것들이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다(Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia)
표1
종양 성장과 관련된 질환
충실암
육종과 선종
신경교종, 교모세포종
신경세포종
수모세포종
두개인두종
상의 세포종
송과체종
혈관아세포종
청신경 초종
핍지교종
수막종,
신경아세포종
망막아세포종
특정 구체예에서, 악성이나 증식장애성 변화(이형성과 형성장애) 또는 고증식성 질환은 중추신경계, 척수 또는 다른 신경조직에서 치료 또는 예방한다.
5.8.1.2 악성전 이상
Nogo 활성을 촉진하는 본 발명의 치료제를 투여하여, 악성전 이상을 치료하고 종양이나 악성상태로의 진행을 예방할 수 있는데, 여기에는 표1에서 제시한 질환이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 이런 예방 또는 치료용도는 신형성 또는 종양으로 진행되는 것으로 공지된 또는 의심되는 이상에서, 특히 과형성, 이형성 또는 형성장애가 발생하는 경우에 처방된다(Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79). 과형성은 구조 또는 기능의 별다른 변형없이 조직이나 기관에서 세포수의 증가와 관련되는 조절된 세포 증식 형태다. 이형성은 한가지 유형의 성체 또는 완전히 분화된 세포가 다른 유형의 성숙 세포로 치환되는 조절된 세포 증식 형태다. 이형성은 상피 또는 연결조직 세포에서 발생할 수 있다. 전형적인 이형성은 다소 무질서한 변형성 상피를 초래한다. 형성장애는 암의 전조로, 상피에서 주로 발견된다; 이는 비-종양 세포 성장의 가장 무질서한 형태로 개별 세포 통일성과 세포의 구조적 오리엔테이션의 상실을 초래한다. 이형성 세포는 종종, 비정상적으로 크고 깊게 염색된 핵을 보유하고 다형성을 보인다. 형성장애는 만성적 자극 또는 염증이 존재하는 경우 특징적으로 발생한다.
다형성, 이형성 또는 형성장애로 특징지어지는 비정상적인 세포 성장의 존재이외에, 환자의 세포 샘플에 의해 in vivo 또는 in vitro에서 나타나는 형질전환된 표현형 또는 악성 표현형의 적어도 한가지 특징의 존재는 Nogo 기능을 촉진하는 치료제의 예방/치료목적 투여의 소요정도를 시사할 수 있다. 전술한 바와 같이, 형질전환된 표현형의 이런 특징에는 형태적 변화, 느슨해진 저질(stratum) 부착, 접촉 저해의 상실, 고정 의존의 상실, 프로테아제 방출, 증가된 당 방출, 감소된 혈청 필요, 태아 항원의 발현, 250,000달톤 세포 표면 단백질의 소멸등이 포함된다(id. pp. 84-90).
다른 구체예에서, 악성에 대하여 다음의 소인중 한가지이상을 보이는 환자는 치료제의 효과량을 투여하여 치료한다: Von Recklinghausen의 neurofibromatosis 또는 망막아세포종; Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 112-113).
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 치료제는 사람 환자에게 투여하여 암, 흑색종 또는 육종의 신장, 연골(흉골에서), 피부, 골격근, 폐 또는 비장으로의 진행을 예방한다.
5.8.1.3 고증식성과 증식장애성 질환
본 발명의 다른 구체예에서, Nogo 활성을 촉진하는 치료제는 고증식성 또는 양성 증식장애성 질환을 치료하는데 사용한다. 특정 구체예는 간의 경변(상처발생이 정상적인 간 재생 과정을 압도하는 질환), 켈로이드(비대성 상처), 건선(피부의 과도한 증식과 적절한 피부 죽음 결정의 지연으로 특징지어지는 일반적인 피부 질환), 양성 종양, 섬유낭포성 이상, 조직 비대(예, 전립선 과형성)의 치료 또는 예방에 관한다.
5.8.1.4 유전자 요법
특정 구체예에서, Nogo 단백질 또는 이의 기능 유도체를 인코드하는 서열로 구성된 핵산을 유전자 치료법을 이용하여 투여함으로써 Nogo 기능을 촉진시킨다. 유전자 치료법은 개체에 핵산을 투여함으로써 실시되는 요법이다. 본 발명의 본 구체예에서, 핵산은 Nogo 기능을 촉진시킴으로써 치료요법적 효과를 중개하는 인코드된 단백질을 생산한다.
당분야에서 이용할 수 있는 유전자 요법의 임의 방법을 본 발명에 따라 이용할 수 있다. 예시적인 방법은 다음에서 설명하고 있다.
유전 요법의 전반적인 방법에 대해서는 Goldspiel et al., 1993, Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260:926-932; Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochm. 62:191-271; May, 1993, TIBTECH11(5):155-215)에서 설명하고 있다. 이용할 수 있는 재조합 DNA 기술 분야에 공지된 방법에 대해서는 Ausubel et al. (eds.), 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY; Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manyal, Stockton Press, NY에서 설명하고 있다.
적절한 측면에서, 치료제는 적절한 숙주에서 Nogo 단백질 또는 이의 기능적 단편 또는 이의 키메라 단백질을 발현시키는 발현 벡터의 일부인 Nogo 핵산으로 구성된다. 특히, 이와 같은 핵산은 Nogo 코딩 부분에 연결된 프로모터를 가지는데, 이때 프로모터는 유도성 프로모터 또는 구성 프로모터가 될 수 있는데, 특히 조직 특이적인 프로모터가 된다. 특정 구체예에서, 핵산 분자를 이용하여, Nogo 코딩 서열 및 임의 다른 원하는 서열을 게놈의 원하는 부위에서 상동성 재조합을 촉진시키는 부분에 인접하게 하여 Nogo 핵산을 염색체내에서 발현할 수 있도록 한다 (Koller and Smithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935; Zijlstra et al., 1989, Nature 342:435-438).
환자내로 핵산을 운반하는 것은 직접적인 방법을 이용할 수 있는데, 예를 들면, 환자에 핵산 또는 핵산을 운반하는 벡터를 바로 노출시키거나 또는 간접적인 방법으로, 세포를 in vitro에서 핵산으로 우선 형질변환시킨 후에, 환자에 이식하는 방법이 된다. 이와 같은 2가지 방법은 in vivo 또는 ex vivo 유전자 치료 방법으로 공지된 바 있다.
특정 구체예에서, 핵산은 in vivo 에서 바로 투여될 수 있는데, 이때 이 핵산이 발현되어 인코드된 생성물을 만든다. 이는 당분야에 공지의 여러 방법을 이용하여 실현할 수 있는데, 예를 들면, 적절한 핵산 발현 벡터의 일부로 작제한 후에, 이를 투여하여, 세포내 부분이 되도록 하는데, 가령, 결손 또는 감쇠 레트로바이러스 또는 바른 바이러스성 벡터를 이용하여 감염시키거나(U.S. Patent No. 4,980,286) 또는 네이키드 DNA를 바로 주사하거나 미소입자 투하(유전자 총; Biolistic, Dupont) 또는 지질 또는 세포-표면 수용체로 피복시키거나 또는 트랜스펙션 물질로 피복시키거나, 리포좀에 포집시키거나 또는 미소입자 또는 미소캡슐 또는 핵으로 들어갈 수 있는 것으로 알려진 단백질에 연결시켜 투여하거나 수용체-중개된 엔도사이토시스에 의해 리간드에 연결시켜 투여할 수 있다(Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). 다른 구체예에서, 핵산-리간드 복합체를 만들 수 있는데, 이때 리간드는 융합가능한 바이러스성 펩티드로 구성되고, 엔도좀을 파괴하고, 리소좀에 의해 핵산이 분해되는 것을 막아준다. 또 다른 구체예에서, 핵산은 특이적인 수용체로 표적화시킴으로써 세포 특이적인 수용 및 발현을 위해 in vivo에서 표적화시킬 수 있다(WO 92/06180 April 16, 1992 (Wu et al); WO 92/22635 December 23, 1992(Wilson et al); WO 92/20316 November 26, 1992 (Findeis et al); WO93/14188 July 22, 1993 (Clarke et al.), WO 93/20221 October 14, 1993 (Young)). 또는, 핵산을 세포내로 도입시켜, 숙주 세포 DNA내에 결합시켜 상동성 재조합에 의해 발현되도록 한다(Koller and Smithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935; Zijlstra et al., 1989, Nature 342:435-438).
특정구체예에서, Nogo 핵산을 포함하는 바이러스 벡터를 이용할 수 있다. 예를 들면 레트로바이러스 벡터를 이용할 수도 있다(Miller et al., 1993, Meth. Enzymol. 217:581-599). 이와 같은 레트로바이러스성 벡터를 변형시켜 바이러스 게놈의 포장에 필수적으로 이용되지 않는 레트로바이러스 서열을 결손시키고, 숙주 세포 DNA에 결합된다. 유전자 치료법에 이용되는 Nogo 핵산을 벡터에 클론시켜 환자내에 유전자를 운반한다. 레트로바이러스 벡터에 대한 좀더 상세한 내용은 Boesen et al., 1994, Biotherapy 6:291-302에서 볼 수 있으며, 여기에서는 레트로바이러스 벡터를 이용하여 조혈성 간세포로 mdrl 유전자를 운반하여 화학요법에 저항성이 큰 간세포를 만들었다. 유전자 치료요법에 레트로바이러스 벡터를 이용하 는 다른 문헌은 Clowes et al., 1994, J. Clin. Invest. 93:644-651; Kiem et al., 1994, Blood 83:1467-1473; Salmons and Gunzberg, 1993, Human Gene Therapy 4:129-141; and Grossman and Wilson, 1993, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114등이 있다.
유전자 치료법에 이용될 수 있는 다른 바이러스 벡터로는 아데노바이러스가 있다. 아데노바이러스는 중추 신경계로 유전자를 운반할 수 있는 특히 매력적인 운반체가 된다. 아데노바이러스는 자연적으로 호흡기 상피에 감염되어 약한 질병의 원인을 제공한다. 아데노바이러스계 운반 시스템의 다른 표적으로는 간, 호흡기 상피, 내피 세포 및 근육이 된다. 아데노바이러스는 비-분할 세포를 감염시킬 수 있는 장점을 가진다. Kozarsky and Wilsin, 1993, Current Opinion in Geneties and Development 3:499-503 Bout et al., 1994에서는 아데노바이러스계 유전자 치료법에 대한 설명을 하고 있다. Bout et al., 1994, Human Gune Therapy 5:3-10에서는 아데노바이러스 벡터를 이용하여 붉은 털 원숭이의 호흡기 상피로 유전자를 전달하는 것에 대해 설명하고 있다. 유전자 치료법에서 아데노바이러스를 이용하는 다른 예는 Rosenfeld et al., 1991, Science 252:431-434; Rosenfeld et al., 1992, Gell 68:143-155; Mastrangeli et al., 1993, J. Clin, Invest. 91:225-234에서 볼 수 있다.
아데노바이러스에 추가하여, 아데노-연합 바이러스(AAV)를 유전자 치료법에 이용할 수 있다고 하였다(Walsh et al., 1993, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300).
유전자 치료법에 이용되는 다른 방법으로는 전기천공, 리포펙틴, 인산칼슘 중개된 트랜스펙션 또는 바이러스 감염과 같은 방법을 이용하여 조직 배양물에 유전자를 전달하는 것이다. 통상적으로 전달 방법에는 세포로 선택적 표식을 전달하는 것이 포함된다. 그 다음 세포는 전달된 유전자를 취하여 발현시킨 이들 세포를 분리 선별할 수 있는 조건하에 둔다. 이와 같은 세포를 환자에 운반시키는 것이다.
본 발명의 구체예에서, 핵산은 세포로 도입시켜, in vivo 에서 투여함으로써 재조합 세포를 만든다. 이와 같은 도입 단계는 당분야에 임의 공지의 방법을 이용하여 실행할 수 있는데, 예를 들면, 트랜스펙션, 전기천공, 미아크로인젝션, 핵산 서열을 가지는 바이러스 또는 박테리오파아지 벡터로 감염, 염색체-중개된 유전자 전달, 마이크로셀-중개된 유전자 전달, 구 용합등의 방법이 포함되나 이에 국한시키지 않는다(Loeffler and Behr, 1993, Meth, Enzymol. 217:599-618; Cohen et al., 1993, Meth. Enzymol. 217:618-644; Cline, 1985, Pharmac. Ther. 29:69-92). 또한, 이와 같은 방법을 이용하여 수용체 세포의 필수적인 발생 및 생리학적 기능을 파괴시키지 않아야 한다. 이와 같은 기술은 세포에 핵산을 안정적으로 전달할 수 있어, 핵산이 세포에서 발현되어, 세포의 후손으로 유전적으로 그리고 발현이 실행될 수 있어야 한다.
생성된 재조합 세포를 당분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 운반할 수 있어야 한다. 적절한 구체예에서, 상피 세포에 피하를 통하여 주사할 수도 있다. 또 다른 구체예에서, 재조합 피부 세포를 환자의 피부 이식편으로 제공할 수 있다. 재조합 혈액 세포(예를 들면, 조혈성 간 또는 원본 세포)가 정맥으로 투여될 수 있다. 이용될 수 있는 세포의 양은 원하는 효과, 환자의 상태에 따라 달라질 수 있고, 이는 당분야의 당업자가 결정할 수 있다.
유전자 요법을 위해 핵산이 도입된 세포는 임의 원하는 이용할 수 있는 세포가 될 수 있는데, 예를 들면, 상피세포, 내피세포, 케라틴세포, 섬유아세포, 근육세포, 간세포, T임파구, B임파구, 단세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 거대세포등과 같은 혈액세포; 다양한 간 또는 원본 세포 특히 골수에서 얻을 수 있는 조혈성 간 또는 원본 세포, 제대 혈액, 말초 혈액 및 태아 간등이 될 수 있으나 이에 국한시키지는 않는다.
적절한 구체예에서, 유전자 치료법에 이용될 수 있는 세포는 환자에 자생적인 것이 된다.
유전자 치료법에서 재조합 세포가 이용되는 구체예에서, Nogo 핵산을 세포로 도입시켜 세포 또는 후손에 의해 발현시킴으로써 재조합 세포를 치료 효과를 위해 in vivo를 투여하는 것이다. 특정 구체예에서, 간 또는 원본 세포를 이용한다. in vitro에서 분리 및 유지될 수 있는 임의 간 또는 원본 세포를 본 발명의 구체예에 이용될 수 있다. 이와 같은 간세포에는 중성 간세포가 포함되나 이에 국한시키지는 않는다(Stemple and Anderson, 1992, Cell 71:973-985).
특정 구체예에서, 유전자 요법을 위해 도입될 핵산에는 코딩 부분에 연결된 유도성 프로모터로 구성되는데, 이와 같은 핵산 발현은 적절한 전사 유도물질 유무하에서 유도될 수 있다.
Nogo 단백질 또는 이의 기능을 가진 유도체를 인코딩하는 핵산을 운반하는데 다른 방법을 이용할 수 있다.
5.8.2. Nogo가 재생을 차단하는 질병의 치료 및 예방
축삭 생장, 생장 또는 재상이 필요한 질병은 Nogo 기능을 저해하는 치료제를 투여함으로써 치료할 수 있다. 궁극적으로 신경계를 손상시키는 질병 및 질환에는 중추신경계(CNS) 외상(가령, 척수 또는 뇌 손상), 경색, 감염, 악성종양, 독성 물질에 노출, 영양 결핍, 부신형성 증후군, 퇴행성 신경 질환(Alzheimer 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 Chorea, 다발성 경색, 근위축성 측색 경화, 진행성 슈퍼 핵 마비)등이 포함되나 이에 국한되지는 않는다; 이와 같은 질환을 Nogo 환성을 간섭하는 화합물(가령, 우성 네가티브 Nogo 유도체, Nogo에 대한 항체; Nogo를 인코드하는 안티-센스 핵산; Nogo의 활성 부위에 결합하는 Nogo 리보자임 또는 화학기)을 투여한다.
이용될 수 있는 치료제에는 Nogo 안티센스 핵산, 상동성 재조합에 의해 내생 Nogo 기능을 "녹아웃"시키는데 이용될 수 있는 기능이상(가령, Nogo 코딩 서열내에 이형성(비-Nogo 서열)으로 인한)인 Nogo 핵산등이 포함되나 이에 국한시키지 않는다(Capecchi, 1989, Science 244:1288-1292). 항-Nogo 항체( 및 이의 단편, 이의 결합 부분을 포함하는 이의 유도체)를 Nogo의 길항물질로 이용할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, Nogo 서열이 다른 유전자 서열에 인접한(5' 및 3') Nogo 유전자의 일부분을 포함하는 핵산을 Nogo 길항물질로 이용하여 상동성 재조합을 이용하여 Nogo 비활성화를 촉진시킬 수 있다(Koller and Smithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935; Zijlstra et al., 1989, Nature 342:435-438). Nogo 기능을 저해하는 다른 치료제는 in vitro 검사를 이용한 통상의 방법으로 확인할 수 있는데, 예를 들면, 또 다른 단백질에 Nogo 결합을 저해하는 이들의 능력, 임의의 공지된 Nogo 기능을 저해하는 능력등으로 확인할 수 있는데, 이는 in vitro 또는 in vivo 검사를 이용하여 실시할 수 있으며, 유전학 검사를 이용할 수도 있다. 감염 조직의 치료에 치료제와 투여 방법을 기록한다.
구체예에서, Nogo 기능을 저해하는 치료제는 다음의 질환에 치료요법적으로 투여될 수 있다;(1) 환자에서 Nogo 단백질이 과다 발현 또는 과다 활성된 환자에서 Nogo 단백질 또는 기능 수준의 증가(정상에 비해서)된 질병; (2) Nogo 길항물질 투여를 이용할 수 있는 질환 또는 질병. Nogo 단백질 또는 기능이 증가된 것은 환자의 조직 샘플(생검 조직)에서 단백질 또는 RNA의 양을 측정하고, in vitro에서 RNA 또는 단백질을 검사하고, 발현된 Nogo RNA 또는 단백질의 구조 및 활성을 조사하여 감지할 수 있다. 당분야에 많은 표준 방법을 이용할 수 있는데, 예를 들면, 키나아제 검사, 면역 검사를 이용하여 Nogo 단백질을 감지하거나 볼 수 있는데(가령, 웨스턴 블랏, 면역 침전에 이어, SDS-폴리아크릴아미드 전기영동, 면역조직화학), 하이브리드 반응을 이용하여 Nogo mRNA등을 감지 또는 눈으로 확인하여 Nogo 발현을 확인할 수 있다.
5.8.2.1.
Nogo
발현의 안티센스 조절
특정 구체예에서, Nogo 안티센스 핵산을 이용하여 Nogo 기능이 저해될 수 있다. 본 발명에서는 Nogo 또는 이의 일부분을 인코드하는 유전자 또는 cDNA에 안티 센스인 적어도 6개 뉴클레오티드로 된 핵산을 치료 또는 예방 용도로 이용하는 것을 제공한다. Nogo "안티센스" 핵산이란 일부 서열 상보성을 이용하여 Nogo RNA(적절하게는 mRNA)의 일부분에 하이브리드할 수 있는 핵산을 말하는 것이다. 안티센스 핵산은 Nogo mRNA의 코딩 또는 비-코딩 부분에 상보적이 된다. 이와 같은 안티센스 핵산은 Nogo 기능을 저해하는 치료제로 이용될 수 있고, 이를 이용하여 상기에서 설명하는 것과 같은 질병의 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 안티센스 핵산은 이중 가닥 또는 단일 가닥의 RNA 또는 DNA 또는 이의 변형 또는 유도체인 올리고뉴클레오티드가 되는데, 이들은 세포에 바로 투여될 수 있고, 또는 외생 도입 서열의 전사에 의해 세포내에서 만들어질 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명에서 제공하는 Nogo 안티센스 핵산을 이용하여 중추 신경계의 신경단위의 재생을 촉진시킬 수 있는데, 특히, 부신피질 관의 재생, 회복하는 동안에 유연성, 신경단위의 재생, 외상 손상과 연관된 손상의 치료, 발작, 신경퇴행성 질환에 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 Nogo 안티센스 핵산의 효과량과 제약학적으로 수용가능한 담체로 구성된 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 진핵 또는 원핵세포에서 Nogo 핵산 서열의 발현을 저해하는 방법을 제공하는데, 이는 본 발명의 Nogo 안티센스 핵산으로 구성된 조성물의 효과량을 세포에 제공하는 것이다.
Nogo 안티센스 핵산 및 이의 용도에 대해서는 다음에서 설명한다.
5.8.2.1.1.
Nogo
안티센스 핵산
Nogo 안티센스 핵산은 적어도 6개의 뉴클레오티드로 구성되고, 적절하게는 올리고뉴클레오티드(6 내지 약 50개 뉴클레오티드)이다. 특정 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10개의 뉴클레오티드, 적어도 15개의 뉴클레오티드, 적어도 100개의 뉴클레오티드, 적어도 200개의 뉴클레오티드로 구성된다. 올리고뉴클레오티드는 DNA, RNA, 또는 키메라 혼합물 또는 이의 변형체 또는 유도체, 단일 가닥 또는 이중 가닥이 될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 이들의 염기, 당부분 또는 인산염 기본 구조에서 변형될 수도 있다. 올리고뉴클레오티드에는 펩티드, 세포 막을 통과시킬 수 있는 기능(Letsinger et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci . U.S.A. 86:6553-6556; Lemaitre et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. 84:648-652: PCT Publication No. WO 88/09810 Decsmber 15, 1988) 또는 혈액-뇌 장벽(PCT Publication No. WO 89/10134, April 25, 1988) 또는 하이브리드-촉진 절단 물질(Krol et al., 1988, Bio Techniques 6:958-976) 또는 삽입 물질(Zon, 1988, Pharm. Res. 5:539-549)을 하는 물질등과 같은 다른 첨부기를 포함할 수 있다.
본 발명의 적절한 측면에서, Nogo 안티센스 올리고뉴클레오티드 바람직하게는 단일 가닥의 DNA를 제공한다. 가장 적절한 측면에서, 이와 같은 올리고뉴클레오티드는 Nogo 유전자의 두 개 프로모터 서열중 한 개에 가까운 서열에 대한 안티센스로 구성되거나 또는 Nogo 유전자의 카르복시-말단 부분을 인코드하는 서열로 구성된다. Nogo 동소체중 하나의 발현을 선택적으로 저해하는 것이 바람직하다. 올리고뉴클레오티드는 임의 위치에서 당분야에 공지인 치환체로 변형될 수 있다.
Nogo 안티센스 올리고뉴클레오티드는 다음에서 선택된 적어도 한가지 변형된 염기 부분으로 구성되는데, 5-플로오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오드우라실, 하이포산틴, 산틴, 4-아세틸사이토신, 5-(카르복시하이드록시메틸)우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실퀴노신, 이노신, N6-이소펜틸아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀴노신, 5-메톡시카르복실메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜틸아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부토옥신, 슈도우라실, 퀴노신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필)우라실, (acp3)w, 2,6-디아미노퓨린등에서 선택되나 이에 한정시키지 않는다.
또 다른 구체예에서, 올리고뉴클레오티드는 아라비노즈, 2-플로오르아라비노즈, 실룰로오즈, 헥소오즈등에서 선택된 적어도 한 개의 당 부분을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 적절한 구체예에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포라미도티오에이트, 포스포아미데이트, 포스포로디아미데이트, 메틸포스포네이트, 알킬 포스포트리에스테르, 포름아세탈 또는 이의 유사체에서 선택된 적어도 한 개의 인산염 변형된 기본 구조로 구성된다.
또 다른 구체예에서, 올리고뉴클레오티드는 α-아노머 올리고뉴클레오티드가 된다. α- 아노머 올리고뉴클레오티드는 상보적인 RNA와 특정 이중-가닥 하이브리드를 형성하는데, 이때 통상의 β-소단위와는 대조적으로, 가닥은 서로 나란하게 이어진다(Gautier et al., 1987, Nucl. Acids Res. 15:6625-6641).
올리고뉴클레오티드는 펩티드, 하이브리드 반응 촉진된 교차-결합제, 운송 물질, 하이브리드반응-촉진된 절단 물질과 같은 또 다른 분자에 결합되어 있다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 합성될 수 있는데, 예를 들면, 자동화된 DNA 합성기(가령, Biosearch, Applied Biosystems, etc에서 시판되는 것과 같은)를 이용할 수 있다. 예를 들면 포스포로티오에티트 올리고뉴클레오티드는 Stein et al., 방법에 의해 합성된 수 있고(1988, Nucl, Acids Res. 16:3209), 메틸포스포네이트 올리고뉴클레오티드는 제어된 포어 글라스 고분자 서포트등을 이용하여 준비할 수 있다(Sarin et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:7448-7451).
특정 구체예에서, Nogo 안티센스 올리고뉴클레오티드는 촉매 RNA 또는 리보자임(PCT International Puvlication WO 90/11364, October 4, 1990; Sarver et al., 1990, Science 247:1222-1225)으로 구성된다. 또 다른 구체예에서 올리고뉴클레오티드는 2'-0-메틸리보뉴클레오티드(Inoue et al., 1987, Nucl. Acids Res. 15:6131-6148) 또는 RNA-DNA 키메라 유사체(Inoue et al., 1987, FEBS Lett. 215:327-330)등이 될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 Nogo 안티센스 핵산은 외생 서열로부터 전 사에 의해 세포내에서 만들어질 수 있다. 예를 들면, 벡터를 in vivo에서 유도하여, 세포가 이를 취함으로써 세포내에서 벡터 또는 이의 일부분이 전사되어, 본 발명의 안티센스 핵산(RNA)이 만들어진다. 이와 같은 벡터는 Nogo 안티센스 핵산을 인코드하는 서열을 포함한다. 이와 같은 벡터는 에피좀에 남아있거나 염색체에 통합된 상태로 유지되어 전사됨으로써 원하는 안티센스 RNA를 만든다. 이와 같은 벡터는 당분야에 재조합 DNA 기술로 작제할 수 있다. 벡터는 플라스미드, 바이러스 또는 당분야에서 포유류 세포내에 복제 및 발현에 이용될 수 있는 다른 것이 될 수 있다. Nogo 안티센스 RNA를 인코드하는 서열은 포유류 특히 사람에서 작용할 수 있도록 당분야에 공지된 임의 프로모터에 의해 발현될 수 있다. 이와 같은 프로모터에는 SV40 초기 프로모터 부분(Bernoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310); Rous sarcoma 바이러스의 3' 말단 반복부에 포함된 프로모터(Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797), 헤르페스 티미딘 카이나제 프로모터(Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445), 메탈로티오닌 유전자의 조절 서열(Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42)등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
본 발명의 안티센스 핵산은 Nogo 유전자 특히 사람의 Nogo 유전자의 RNA 전사체의 적어도 일부분에 상보적인 서열로 구성된다. 그러나, 절대적인 상보성이 가장 바람직하지만, 반드시 요구되는 것은 아니다. RNA의 적어도 일부분에 상보적인 서열이란 RNA와 하이브리드할 수 있는 충분한 상보성을 가져서 안정된 이중나선을 형성하는 것을 말하는 것으로, 이중-가닥의 Nogo 안티센스 핵산의 경우에, 이중 DNA의 한 가닥만을 테스트하고, 삼중 가닥이 형성될 수 도 있다. 하이브리드 하는 능력은 상보성의 정도 및 안티센스 핵산의 길이에 따라 달라진다. 일반적으로, 하이브리드되는 핵산의 길이가 길수록, Nogo RNA 염기 미스매치가 더 많아지고, 안정된 이중 나선(또는 삼중나선)을 형성할 수 있다. 당업자는 하이브리드된 복합체의 용융점을 결정하기 위해 표준 과정을 이용하여 감당할 수 있는 미스매치 정도를 확인할 수 있다.
5.8.2.1.2.
Nogo
안티센스 핵산의 치료요법상의 용도
Nogo 안티센스 핵산을 이용하여 Nogo를 발현 바람직하게는 과다발현시키는 세포의 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 특정 구체예에서, 이와 같은 질환은 생장 증식성 질환이 된다. 적절한 구체예에서, 단일 가닥 DNA 안티센스 Nogo 올리고뉴클레오티드를 이용할 수 있다.
Nogo RNA를 발현 또는 과다발현시키는 세포타입은 당분야에 공지의 방법을 이용하여 확인할 수 있다. 이와 같은 방법에는 Nogo-특이적인 핵산과 하이브리드(노잔 하이브리드반응, 다트 블랏 하이브리드 반응, in situ 하이브리드 반응)시키고, 세포형의 RNA가 Nogo로 in vitro 해독되는 능력을 검사하는 것이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 적절한 측면에서, 환자에서 1차 조직은 치료하기 전에 Nogo 발현을 위해 검사하는데 예를 들면, 면역세포화학 또는 in situ 하이브리드 반응으로 검사할 수 있다.
Nogo 안티센스 핵산의 효과량과 제약학적 수용가능한 담체로 구성된 본 발명의 제약학적 조성물을 Nogo RNA 또는 단백질을 발현 또는 과다발현시키는 형태의 질병을 가지는 환자에 투여하는 것이다.
특정 질환 치료에 효과가 있을 것으로 보이는 Nogo 안티센스 핵산의 양은 질병의 성질에 따라 달라지며 이는 임상의가 결정할 수 있다. 가능하다면, in vitro상에서 치료될 종양형태의 안티센스 세포독성을 결정하는 것이 바람직하고, 검사전에 그리고 사람에 이용하기 전에 유용한 동물 모델 시스템에서 이용하는 것이 바람직하다.
특정 구체예에서, Nogo 안티센스 핵산으로 구성된 제약학적 조성물은 리포좀, 미소입자 또는 미소캡슐을 통하여 투여할 수 있다. 본 발명의 다양한 구체예에서, 이와 같은 조성물을 이용하여, Nogo 안티센스 핵산의 지속적인 방출을 실시할 수 있다. 특정 구체예에서, 특이적으로 확인할 수 있는 종양 항원으로 항테를 통하여 표적화된 리포좀을 이용할 수 있다(Leonetti et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2248-2451; Renneisen et al., 1990, J. Biol. Chem. 265:16337-16342).
5.9. 치료 또는 예방 유용성의 설명.
본 발명의 치료제는 사람에 이용하기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성을 in vitro 및 in vivo에서 테스트해야 한다. 예를 들면, 특정 치료제를 투여해야할지를 결정하는데 사용할 수 있는 in vitro 검사에는 환자 조직 샘플을 배양하고, 치료제에 여기에 노출시키거나 또는 투여하고, 조직 샘플에 대한 이런 치료제의 효과를 관찰하는 in vitro 세포 배양 분석이 포함된다. 가령, Nogo 기능의 저해물질인 치료제는 환자에서 축삭 성장 또는 움직임 조절의 기능회복을 측정하여 분석할 수 있다.
다양한 특정 구체예에서, in vitro 분석은 환자의 질환에 관여하는 세포형의 대표적 유형으로 실시하여, 치료제가 이런 세포형에 원하는 효과를 보이는지를 결정할 수 있다.
치료에 사용되는 화합물은 사람에게 검사하기 이전에, 적절한 동물 모델 시스템, 예를 들면 쥐, 생쥐, 병아리, 소, 원숭이, 토끼등에서 검사할 수 있다. in vivo 검사를 위해, 사람에게 투여하기 전 당분야에 공지된 임의의 동물 모델 시스템을 사용할 수 있다.
5.10. 치료 및 예방 투여 및 조성물
본 발명은 본 발명의 치료 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 치료 및 예방법을 제공한다. 적절한 측면에서, 치료제는 실질적으로 순수한 것이다. 개체는 소, 돼지, 말, 닭, 고양이, 개등과 같은 동물을 포함하나 이에 국한되지는 않으며, 동물은 적절하게는 포유류가 되고, 가장 적절하게는 사람이 된다. 특정 구체예에서, 사람이 아닌 포유류가 개체가 될 수 있다.
치료제가 핵산으로 구성된 것을 이용할 때 이용되는 조성물 및 투여 방법은 상기에서 설명하는 것과 같다; 추가 적절한 조성물 및 투여 경로는 하기에서 설명하는 것에서 선택할 수 있다.
다양한 운반 시스템이 공지되어 있고, 이를 이용하여 본 발명의 치료제를 투여할 수 있는데, 예를 들면, 리포좀에 포집, 미소입자, 미소캡슐, 치료제를 발현시킬 수 있는 재조합 세포 및 수용체-중개된 엔도사이토시스(Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432), 레트로바이러스 또는 다른 벡터의 일부로써의 치료제 핵산 작제등이 될 수 있다. 유도 방법에는 경피, 근육, 복막, 정맥, 피하, 비강, 경막, 구강 경로를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 화합물은 임의 통상의 경로 예를 들면, 주입, 볼 주입, 상피 및 점막 라이닝(가령 구강 점막, 직장, 내장 점막등)을 통하여 투여될 수 있고, 또는 다른 생물학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 경로를 통하여 실시될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약학적 조성물을 임의 적절한 경로를 통하여 중추 신경계로 도입시키는 것이 바람직한데, 이용할 수 있는 경로는 뇌실 및 포막내 주사를 포함하는 적절한 경로가 될 수 있으며, 뇌실 주사는 저장기 가령, Ommaya 저장기와 같은 저장기에 부착된 뇌실 카테테르를 이용하여 실시할 수 있다. 흡입기 또는 분무기와 같은 것을 이용하여 폐를 통한 투여를 할 수 있으며, 에어로졸 물질을 이용한 조성물을 이용하여 폐를 통하여 투여할 수도 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 치료를 요하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직한데, 이는 외과술 동안에 국소 주입, 국소 제공 가령, 외과술후에 상처 드레싱을 이용한 국소 치료, 카테테르, 이식물등을 이용한 것이 포함되나 이에 국한시키지 않으며, 이때 이식물은 다공성, 비-다공성 또는 시알막 또는 화이버와 같은 막을 포함하는 겔라틴성 막으로 구성된다. 한 구체예에서, 악성 종양 또는 신조직 또는 사전-신조직 조직의 부위에 직접적으로 투여할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 치료제는 운반체 특히 리포좀을 이용하여 운반될 수 있 다(Langer, Science 249:1527-1533(1990); treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; see generally ibid).
또 다른 구체예에서, 치료제는 조절된 방출 시스템을 이용하여 운반될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프를 이용할 수도 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald et al., Surgery 88:507(1980); S명다 et al., N. 뚜히. J. Med. 321:574(1989). 또 다른 구체예에서, 고분자 물질을 이용할 수도 있다(Medical Applications of Controlld Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983); Levy et al., Science 228:190(1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); Howard et al., j. Neurosurg, 71:105(1989). 또 다른 구체예에서, 조절된 방출 시스템을 치료 부위 가령, 뇌에 근접하게 위치시켜, 전신 약량의 일부 분취량만을 이용할 수 있다(Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp. 249:1527-1533(1990)).
다른 조절된 방출 시스템에 대해서는 Langer(Science 249:1527-1533(1990))에서 논의된 바 있다.
치료제가 단백질을 인코드하는 핵산인 경우에, 핵산 치료제는 인코드된 단백 질의 발현을 in vivo상에서 촉진시킬 수 있도록 적절한 핵산 발현 벡터의 일부로 작제하여, 투여함으로써, 레트로바이러스 벡터(U.S. Patent No. 4,980,286) 또는 직접 주사 또는 미소입자 투하(유전자 총; Biolistic, Dupont) 또는 지질로 피복 또는 세포-표면 수용체 또는 트랜스펙틴 물질을 이용하여 실시하거나 또는 핵으로 들어갈 수 있는 것으로 공지된 헤모박스형 단백질과 함께 투여할 수 있다(Joliot et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1968). 또는, 핵산 치료제를 세포내로 도입시켜 상동성 재조합을 이용하여 발현을 위해 숙주 세포내에 결합시킨다.
본 발명은 또한, 제약학적 조성물을 제공한다. 이와 같은 조성물은 치료제 및 제약학적으로 수용가능한 담체의 효과량으로 구성된다. 특정 구체예에서, "제약학적으로 수용가능한"의 의미는 연방 및 주정부에서 승인된 또는 동물 또는 특히 사람의 약전에 이용할 수 있는 것으로 인지된 것을 의미한다. "담체"는 희석제, 어쥬번트, 부형제 또는 치료제를 투여할 수 있는 운반체를 말하는 것이다. 이와 같은 제약학적 담체는 멸균 액체 예를 들면, 물, 석유를 포함하는 오일, 동물 및 식물성 오일 및 합성 원료 예를 들면, 땅콩기름, 콩 기름, 미네랄 오일, 참깨 오일등을 말하는 것이다. 제약학적 조성물을 정맥을 통하여 투여할 경우에 물이 적절한 담체가 된다. 염 용액 및 수용성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액을 액체 담체로 이용할 수 있는데 특히, 주사용액으로 사용하는데 적합하다. 적절한 제약학적 부형제에는 전분, 포도당, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백분, 실리카겔, 스테아레이트 나트륨, 모노스테아레이트 글리세롤, 활석, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올등이 된다. 원하는 경우에, 조성물에는 소량의 습식 또는 에면젼화제, pH 완충제가 포함된다. 이와 같은 조성물은 용액, 현탁액, 에멸젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지연방출 조성물등의 형태가 된다. 구강 조성물에는 제약학적으로 이용할 수 있는 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아레이트 마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로오즈, 탄산 마그네슘염등과 같은 담체로 구성된다. 적절하게 이용할 수 있는 제약학적 담체는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W. Martin에서 상세하게 설명하고 있다. 이와 같은 조성물에는 치료제 적절하게는 순수한 형태의 치료제 효과량과 적절한 양의 담체가 포함되어 있어, 환자에게 적절하게 투여할 수 있는 형태를 만들게 한다. 조성물은 투여방식에 적합하여야 한다.
적절한 구체예에서, 조성물은 사람의 정맥으로 투여하는데 적합한 제약학적 조성물로 이용할 수 있는 과정에 따라 조제하여야 한다. 일반적으로 정맥 투여용 조성물은 멸균 등장성 수용 완충액으로된 용액이 된다. 필요한 경우에, 조성물에는 가용성 물질 및 링고카인과 같은 국소 마취제를 포함시켜 주사 부위의 통증을 완화시켜준다. 일반적으로 성분은 별도로 공급되거나 단위 약형과 함께 혼합하여 제공할 수 있는데, 예를 들면, 건조된 동결건조된 분말 또는 물이 없는 농축액을 봉해진 용기에 앰플과 같이 보관하고 활성 물질의 양을 표시한 것이 된다. 조성물이 주입을 이용하여 투여되는 경우에, 멸균 제약학적으로 이용될 수 있는 물 또는 염을 포함하는 주사병에 분산시킬 수 있다. 조성물을 주사를 이용하여 투여하는 경우에, 주사용 멸균 수 또는 멸균 염의 양은 성분이 주사하기전에 혼합될 수 있는 양이 제공되어야 한다.
본 발명의 치료제는 중성 또는 염의 형으로 조제될 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 염에는 염화, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산등과 같은 것에서 유도할 수 있는 자유아미노기로 된 것이 포함되고, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 일산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인등과 같은 자유 카르복시기로 형성된 것으로 만들어진 것이다.
특정 질환 치료에 효과가 있는 본 발명의 치료제의 양은 질병의 성질에 따라 달라질 수 있고, 이는 임상의가 바로 결정할 수 있을 것이다. 또한, in vitro 검사를 선택적으로 이용하면, 최적의 약량 물질을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 조제에 이용되는 정확한 약량은 투여 경로, 질병의 중증도등에 따라 달라질 수 있고, 이는 의사의 판단에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 정맥 투여를 위한 적절한 약량 범위는 일반적으로 체중 ㎏당 약 20-500㎍범위가 된다. 비강 투여를 위한 적절한 약량 범위는 일반적으로 약 0.01pg/㎏ 내지 1㎎/㎏ 범위가 된다. 효과적인 약량은 in vitro 또는 동물 모델 시험에서 유도된 약량-반응 곡선에서 외삽하여 얻을 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제약학적 조성물에 포함된 한가지 이상의 성분으로 채워진 한 개 이상의 용기 또는 팩으로 구성된 키트를 제공하는 것이다. 이와 같은 용기에는 제약학적 또는 생물학적 물질의 제조, 이용, 판매등을 조절할 수 있는 정부의 승인이 있고, 사람에게 이용할 수 있다는 제조, 이용 및 판매 담당관의 승인이 있어야 한다.
5.11. 진단 및 스크리닝
Nogo 단백질, 이의 유사체, 유도체, 이의 서브서열 및, Nogo 핵산(이의 상보서열), 항-Nogo 항체는 진단용이다. 이와 같은 분자는 면역 검사에 이용하여, Nogo 발현에 영향을 주는 다양한 질병의 감지, 진단, 예후, 모니터등을 할 수 있다. 특히, 이와 같은 면역검사는 환자에서 유도한 샘플을 면역특이적인 결합이 일어날 수 있는 조건하에서 항-Nogo 항체와 접촉시키는 것으로 실행되어, 항체에 의해 면역특이적인 결합 양을 감지 및 측정하는 것이다. 특정 측면에서, 조직에서 이와 같은 항체의 결합을 이용하여, Nogo 위치가 이상하거나 그 양이 이상한(가령, 너무 많거나 적은 경우)것을 감지할 수 있다. 특정 구체예에서, Nogo에 대한 항체를 이용하여, 환자의 조직 또는 혈청 샘플에 Nogo가 존재하는 지를 검사할 수 있는데, 이때, Nogo의 이상 수준은 질병이 있다는 것을 나타내는 것이다. "이상 수준"은 질병이 없는 개체에서 취한 샘플에 있는 표준 수준에 대해 증가 또는 감소된 수준을 말하는 것이다.
이용될 수 있는 면역검사에는 면역조직화학, 병인학, 웨스턴 블랏, 방사선면역검사, ELISA(효소 연결된 면역흡착검사), "샌드위치" 면역검사, 면역침전 검사, 침강소 반응, 겔 확산 침강소 반응, 면역확산 검사, 응집 검사, 보체-고정 검사, 면역방사측정 검사, 형광 면역검사, 면역조직화학 검사, 단백질 A 면역검사등과 같은 기술을 이용하여 경쟁성 및 비-경쟁성 검사등이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
Nogo 유전자 및 관련된 핵산 서열 및 서브서열(상보서열 포함)을 하이브리드 반응 검사에 이용할 수 있다. Nogo 핵산 서열 또는 적어도 8개의 뉴클레오티드로 구성된 이의 서브서열을 하이브리드 반응 프로브로 이용할 수 있다. 하이브리드 반응 검사를 이용하여, 상기에서 설명하는 것과 같이 Nogo 발현 및 활성에서의 이상한 변화와 관련된 질병을 감지, 예후, 진단 또는 모니터할 수 있다. 특히, 이와 같은 하이브리드 반응 검사는 하이브리드 반응이 일어날 수 있는 조건하에서 Nogo DNA 또는 RNA에 하이브리드할 수 있는 핵산 프로브를 핵산을 포함하는 샘플과 접촉시켜, 임의 생성된 하이브리드 반응을 감지 또는 측정하는 것으로 구성된다.
특정 구체예에서, 세포 생장 및 발생 질환과 관련된 질병을 진단하고, 이와 같은 질병에 걸릴 성향이 있는지를 스크리닝할 수 있는데, 생장 저해로 설명되는 것과 같이, Nogo 단백질, Nogo RNA 또는 Nogo 기능 활성의 수준 감소를 감지하거나, Nogo 환성 또는 발현 감소의 원인이 되는 Nogo RNA, DNA 또는 단백질에서의 돌연변이 감지(가령, Nogo 핵산에서의 전치, Nogo 유전자에서의 절두, 야생형 Nogo에 대해 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에서의 변화)하여 실시할 수 있다. 이와 같은 질병에는 단락 3 및 5.8.1.1.에서 설명하는 것이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 예를 들면, Nogo 단백질 수준은 면역검사에 의해 감지할 수 있고, Nogo RNA 수준은 하이브리드 반응 검사(가령, 노잔 블랏 또는 다트 블랏)에 의해 감지될 수 있고, 세포 생장 저해 단백질 수용체에 Nogo 결합은 당분야에 공지된 결합 검사를 이용하여 실행할 수 있고, Nogo 핵산에 전치 및 점 돌연변이는 서든 블랏팅, RFLP 분석, PCR을 이용하여 감지할 수 있는데, 프라이머는 환자에서 수득한 Nogo 게놈 DNA 및 cDNA의 서열, 대부분의 Nogo 유전자로 이어지는 단편을 이용한다.
진단용 키트를 제공하는데, 이는 항-Nogo 항체 및 선택적으로 항체에 결합할 수 있는 라벨된 결합짝을 포함하는 한 개 이상의 용기로 구성된다. 또는 항-Nogo 항체를 라벨시킬 수 있다(감지가능한 표식 예를 들면, 화학적발광, 효소, 형광 또는 방사능활성 부분). 키트에는 Nogo RNA에 하이브리드될 수 있는 핵산 프로브를 포함하는 한 개이상의 용기가 제공된다. 특정 구체예에서, 키트는 프라이밍 증폭을 할 수 있는 프라이머 쌍(크기가 6-30개 뉴클레오티드)을 포함하는 한 개이상의 용기로 구성된다(가령, 폴리메라제 사슬 반응(Innis et al., 1990, PCR Protocols, Academic Press, Inc., San Die해, CA), 리게이즈 사슬 반응(EP 320,308), QB 복제효소 이용, 사이클 프로브 반응 또는 당분야에 공지된 다른 반응). 키트에는 또한, 표준 또는 기준으로 이용할 수 있는 정제된 Nogo 단백질의 예정된 양을 포함하는 용기로 구성된다.
5.12. Nogo 작용제 및 길항제 스크리닝
Nogo 핵산, 단백질 및 이의 유도체를 스크리닝 검사에 이용하여, Nogo 핵산, 단백질, 이의 유도체에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 감지하여 Nogo의 작용 또는 길항물질로 이용할 수 있다. 특히, 세포 생장을 조절하는 분자로 이용할 수 있다. 적절한 구체예에서, 이와 같은 검사를 실행하여 약물 개발을 위한 신경 생장 프로모터로 이용할 수 있는 분자를 스크리닝할 수 있다. 따라서, 본 발명은 Nogo 핵산, 단백질 또는 유도체에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 감지하는 것이다. 예를 들면, Nogo 핵산을 발현시키는 재조합 세포를 이용하여 이들 검사에서 Nogo 단백질을 재조합을 이용하여 만들고, Nogo 단백질에 결합하는 분자를 스크리 닝한다. 분자(가령, Nogo의 가상 결합짝)는 결합이 실행될 수 있는 조건하에서 Nogo 단백질과 접촉시키고, 그 다음, Nogo 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 확인한다. 유사한 방법을 이용하여, Nogo 유도체 또는 핵산에 결합하는 분자를 스크리닝한다. 실행하는데 이용되는 방법은 당분야에 공지된 것이다.
예를 들면, 무작위 또는 복합 펩티드 또는 비-펩티드 라이브러리와 같은 다양한 라이브러리에 대해 Nogo에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 스크리닝한다. 많은 라이브러리는 화학적으로 합성된 라이브러리, 재조합(가령, 파아지 디스플레이 라이브러리) 및 in vitro 해독계 라이브러리로 이용될 수 있는 것들이다.
화학적으로 합성된 라이브러리는 Fodor et al., 1991, Science 251:767-773; Houghten et al., 1991, Nature 354:84-86; Lam et al., 1991, Nature 354:82-84; Medynski, 1994, Bio/Technology 12:709-710; Gallop et al., 1994, J. Medicinal Chemistry 37(9):1233-1251; Ohlmeyer et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA et al., 1992, Biotechniques 13:412; Jayawickreme et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:1614-16181; Salmon et al, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11708-11712; PCT Publication No. WO 93/20242; and Brenner and Lerner, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5381-5383에서 설명하고 있다.
파아지 디스플레이 라이브러리는 Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390; Devlin et al., 1990, Science, 249:404-406; Christian, R.B., et al., 1992, J. Mol. Biol. 227:711-718); Lenstra, 1992, J. Immunol. Meth. 152:149-157; Kay et al., 1993, Gene 128:59-65; ad PCT Publication No. WO 94/18318, August 18, 1994에서 설명하고 있다. in vitro 해독계 라이브러리에는 PCT Publication No. WO 91/05058, April 18, 1991, Mattheakis et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:9022-9026에서 설명하는 것이 포함된다.
비-펩티드계 라이브러리의 예로써 벤조디아데핀 라이브러리를 이용하는 것이 바람직하다(Bunin et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:4708-4712). 펩티드계 라이브러리(Simon et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9367-9371)를 이용할 수도 있다. 이용할 수 있는 다른 라이브러리로써 펩티드에 있는 아미드 기능이 퍼메틸화되어 화학적으로 형질변환된 복합 라이브러리를 만든 것으로 Ostresh et al.(1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11138-11142)에서 설명하고 있다.
라이브러리의 스크리닝는 당분야에 공지된 임의 방법을 이용할 수 있다; Parmley and Smith, 1989, Adv. Exp. Med. Biol. 251:215-218; Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390; Fowlkes et al., 1992; BioTechniques 13:422-427; Oldenburg et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5393-5397; Yu et al., 1994, Cell 76:933-945; Staudt et al., 1988, Science 241:577-580; Bock et al., 1992, Nature 355:564-566; Tue가 et al., 1992, Proc. NA시. Acad. Sci. USA 89:6988-6992; Ellington et al., 1992, Nature 355:850-852; U.S. Patent No. 5,096,815, U.S. Patent No. 5,223,409, and U.S. Patent No. 5,198,346 all to Ladnr et al.; Rebar and Pabo, 1993, Science 263:671-673; and PCT Publication No. WO 94/18318,
특정 구체예에서, 스크리닝은 고형상에 고정된 Nogo 단백질(또는 이의 핵산 또는 유도체)와 라이브러리를 접촉시키고, 단백질(또는 이의 핵산 및 유도체)에 결합된 라이브러리를 수득하는 것으로 실행된다. 이와 같은 스크리닝 방법은 "패닝" 기술로 Parmley and Smith, 1988, Gene 73:305-318; Fowlkes et al.,1992, BioTechniques 13:422-427; PCT Publication No. WO 94/18318에서 설명한다.
또 다른 구체예에서, 효모에서 상호작용 단백질을 선택하는 이중-하이브리드 시스템(Fields and Song, 1989, Nature 340:245-246; Chien et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9578-9582)을 이용하여 Nogo 단백질 또는 유도체에 특이적으로 결합하는 분자를 확인할 수 있다.
5.13. 동물 모델
본 발명은 또한 생쥐, 햄스터, 양, 돼지, 소등의 동물 모델을 제공하나 적절하게는 사람이 아닌 포유류가 된다.
한 구체예에서, 축삭 연장, 생장 및 재상과 관련된 질병을 위한 동물 모델을 제공한다. 이와 같은 동물은 염색체에 Nogo 유전자와 생물학적으로 비활성을 제공하는 외생 Nogo 유전자사이에 상동성 재조합을 촉진시켜 만들 수 있다(예를 들면, 항생제 저항성 유전자와 같은 이형성 서열의 삽입). 적절한 측면에서, 이와 같은 상동성 재조합은 배-유도된 간(ES) 세포를 삽입에 의해 비활성화된 Nogo 유전자를 포함하는 벡터에 형질도입시켜, 상동성 재조합이 발생되고, 미분화배아세포로 ES 세포를 주사하고, 미분화배아세포를 대리모에 이식시켜, 키메라 동물("녹아웃 동물")이 출생되고, 이때, 이 동물에서는 Nogo 유전자가 비활성화된 것이다(Capecchi, 1989, Science, 244:1288-1292). 키메라 동물을 발육시켜, 추가 녹아웃 동물을 생산한다. 이와 같은 동물은 생쥐, 헴스터, 양, 돼지, 소등이 될 수 있고, 적절하게는 사람이 아닌 동물이 된다. 적절한 구체예에서, 녹아웃 생쥐가 생산된다.
이와 같은 녹아웃 동물은 중추 신경계와 연관된 질환이 잘 발병하는 것으로 기대되며, 따라서, 이와 같은 질병의 동물 모델로 이용되어, 신경 조직 종양을 저해시키는 능력을 가진 분자를 스크리닝하여, 이와 같은 질병을 치료할 수 있도록 한다.
본 발명은 여기에서 설명하는 특정 구체예 및 기탁된 미생물 범위에 국한시키지 않는다. 또한, 여기에서 설명하는 것 이외에 추가로 본 발명의 다양한 변형도 본 발명에 속한다는 것을 인지할 것이다.
6. 실시예: Nogo 유전자의 뉴클레오티드 및 단백질 생성물의 특징
여기에서 설명하는 실시예는 클론된 유전자, 즉 신경 세포 생장 저해물질인 단백질을 인코드하는 Nogo를 Schwab et al., U.S.Patent No. 5,684,133에서 설명하는 것과 같이 단클론 항체를 이용하여 인지하는 것에 대해 설명한다.
6.1. 재료 및 방법
다음에서는 본 발명에서 이용되는 재료 및 방법을 설명한다. 당업자는 이와 같은 재료 및 방법은 본 발명을 설명하기 위함이고, 변형도 가능하다는 것을 인지할 것이다. 이와 같은 변형도 본 발명의 범위에 속한다.
6.1.1. 미엘린으로부터 소 Nogo의 정제
모든 정제 단계는 4℃에서 실행하고, 수득된 분취물의 저해성 기질 환성은 NIH 3TE 스프레딩 및 PC12 척색 생장 검사(6.1.10)를 이용하여 통상적으로 결정할 수 있다. 소 척수 조직을 수막을 벗겨내어 깨끗이 하고, 작은 조작으로 절단한다. 그 다음 미엘린은 추출 완충액(60mM CHAPS, 100mM Tris-Cl, pH 8.0, 10mM EDTA 완충액, pH 8.0, 2.5mM 이다아세타아미드, 1mM 페닐메틸설로닐 플로라이드, 0.1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 루펩틴, 1㎍/㎖ 펩스타틴 A)으로 추출한다.
척수 추출물을 얻기 위해, 조직은 바로, CHAPS 추출 완충액(1:1,w:w)으로 균질화시킨다. 균질물은 100,000Xg(Kontron type: K50.13)으로 1시간동안 4℃에서 2회 원심분리시킨다. 맑은 상층액(추출물)은 완충액 A로 균등화시킨(20mM Tris-Cl, pH8.0, 0.5%(w/v)CHAPS)바로 Q-Sepharose 컬럼(2.6X 11.5cm)에 얹는다. 결합된 단백질은 0 내지 1M NaCl 범위의 5배 용적의 선형 농도차를 가지는 완충액 A(100㎖/50분)로 용출시킨다. 소의 NI220를 포함하는 활성 분취물은 0.4M NaCl 부분에서 용출되고, 완충액 B로 균등화시킨(150mM NaCl, 20mM Tris-Cl, pH 8.0, 0.5%(w/v)CHAPS) Superdex 200(2.6X60cm) 컬럼에서 연속 실시하여, 모은다(q-pool 1).
겔 여과후에(s-pool 1), 활성 분취물은 환원 조건하에서 그리고 낮은 전력(2watts/gel)하에서 총 2500 Volt-hours동안 6% SDS-PAGE을 이용하여 분리하였다. 밴드 및 겔 부분은 Coomoassie Blue 착색(0.1%w/v R250 50% 메탄올, 10% 아세트산)으로 확인한 후에, 절라내고, 800㎕ 겔 용출 완충액(0.5%(w/v)CHAPS, 20mM Tris-Cl, pH 8.0, 10mM EDTA, pH 8.0, 2.5mM 아이도아세타미드, 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 0.1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 류펩틴, 1㎍/㎖ 펩스타틴 A)로 적어도 48 시간동안 4℃에서 추출한다.
6.1.2. 정제된 Nogo의 마이크로서열화반응
몇 개의 겔에 있는 IN-1 중화가능한 활성-겔에서 용출된 물질을 다시 환원 조건하에서 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔상에서 다시 실시하고, 0.1%(w/v) Coomassie Blue R250/50% 메탄올, 10% 아세트산으로 착색한다. 220KDa 밴드를 잘라내어, 엔도프로테나제 Lys-C 절단(1:50 몰비)을 겔상에서 바로 실시한다. 샘플은 산성화시켜, 역상 HLPC 컬럼에 얹고, 펩티드는 0.04% 트리플로오르아세트산 80% 아세토니트릴의 선형 경사(0-100%)를 이용하여 분리하고, 단일 펩티드 종을 포함하는 분취물은 자동화된 Edman 분해를 하게 한다.
6.1.3. 정제된 Nogo의 전기영동
고해상도 SDS-PAGE는 환원조건하(100mM 디티오트레톨)에서 6%(w/v)SDS-폴리아크릴아미드 겔(10 X 24 X 0.01cm)을 이용하여 실시하였다. Immobilon-P 막(Milipore) 전단은 20mM Tris 염기, 192mM 글리신, pH 8.3, 0.037%(w/v) SDS, 20% 메탄올상에서 반-건조 잔달 장치(Bio-Rad, Trans Blot SD)를 이용하여 실행하였다. 전달 시간은 0.8mA/㎠에서 2시간이 된다. 차단 시약(실온에서 1시간)은 3% 젤라틴/PBS(pH 7.2, 8g NaCl, 0.2g kH2PO4, 2.8g Na2HPO412H
2O, 0.2g KCl/1ℓ물에 용해)이고, 세척 용액에는 20mM Tris-Cl, pH 7.5, 150mM NaCl, 0.4% Tween(3 X 10min, 실온)이 포함된다. 제1 항체를 위한 배양 시간(1% 젤라틴/PBS로 희석)으로4℃에서 하룻밤동안 실시한다. 양고추냉이 과산화효소-공액된 항-생쥐 IgG 제2항체(1:2000)는 실온에서 1시간동안 배양하였다. ECL 화학적발광 시스템을 감지에 이용한다(Amersham Pharmacia Biotech).
6.1.4. cDNA 라이브러리 프로빙
소 척수로부터 바로 흰색 물질을 절단해내고, 폴리(A)+RNA를 FasTrack kit(Invitrogen)을 이용하여 추출하였다. cDNA 라이브러리 작제는 제조업자의 지시에 따라 Uni-ZAP 키트(Stratagene)를 이용하여 실행하였다. 라이브러리의 복잡성은 총 4x106pfu가 되고, 삽입체의 평균 크기는 약 1.8kb가 된다.
bNI220 펩티드 서열 1에서 축중 올리고뉴클레오티드
MSC5-8(MSC5:TCIGTIGGYAAIACIGCIGGYAART(SEQ ID NO:47);
MSC6:TCIGTIGGIAGIACIGCIGGYAAYTC(SEQ ID NO:48);
MSC7:TCIGTIGGYAAIACIGCIGGIAGRTC(SEQ ID NO:49);
MSC8:TCIGTIGGIAGIACIGCIGGIAGRTC(SEQ ID NO:50)을 고안하고,
bNI220 펩티드 서열 2에서 MSC9(GARATHGCIGAIATHCARGAYGGIGA(SEQ ID NO:51)를 고안하였다. 올리고뉴클레오티드는 MWG Biotech(Munchenstein, Switzerland)를 이용하여 합성하고, DIG DNA3'말단 라벨링 키트를 이용하여 라벨링시킨다. 리보프로브는 DIG RNA 라벨링 키트(Boehringer MAnnheim)를 이용하여 합성하였다.
프로브 하이브리드 반응 및 세척 조건은 제조업자의 지시에 따른다(MSC5-8 및 MSC9를 하이브리드 반응에 이용하고, 세척 온도는 57℃가 된다). CDNA 라이브러리 조절 및 스크리닝은 람다 ZAP cDNA 라이브러리(Stratagene)의 프로토콜에 따라 실시한다. Genescreen (DuPont) 나일론 막은 플락을 들어올리는 리프트로 이용한다.
6.1.5. DNA 서열화
CWP1-3, Oli18, Oli3, R1-3U21의 두 개 가닥은 Perkin Elmer AB1377 시스템(Microsynth(Balgach, Switzerland))을 이용하여 서열화하였다. DNA 서열은 DNASIS 프로그램(Hitachi)을 이용하여 분석하였다. 데이터베이스 조사는 BLAST 프로그램(NCBl)으로 실행하였다.
6.1.6. RNA 분석
조직으로부터 총 RNA 및 poly(A)+RNA는 RNAgent(Promega) 또는 FastTrack(Invitrogen) 키트를 이용하여 추출할 수 있다. 1% 포름알데히드 겔상에서 전기영동에 의해 RNAs를 분리하고, Genescreen 막으로 옮긴다. 블랏은 안티센스 리보프로브로 하이브리드시키고, 이는 관련된 플라스미드로부터 DIG RNA 라벨링 키트(Boehringer Mannheim)로 만들 수 있다. 블랏 하이브리드반응, 세척, CDP star-감지 조건은 제조업자의 조건에 따른다. "공통" 프로브 EST111410(TIGR, ATCC, Rockville, MD, USA)에는 전사체 A 서열(뉴클레오티드 2535-4678), 엑손 1 특이적인 프로브는 전사체 A 서열(뉴클레오티드 65-769)을 및 엑손 2-특이적인 프로브는 전사체 A 서열(뉴클레오티드 815-3183)을 포함한다.
6.1.7. 항혈청 생산
들쥐 Nogo의 서열 2의 아미노산 서열 623-640에 상응하면서, 3개의 미스매치를 가지는 합성 펩티드 P472, SYDSIKLEPENPPPYEEA(소 서열, SEQ ID NO:33)에 대한 항혈청 472(AS 482)는 Research Genetics, Inc.(Huntsville Al, USA)에서 만들었다.
항혈청 Bruna(AS Bruna)는 융합 단백질로써 대장균(E. coli)에서 발현된 재조합 Nogo 단백질의 단편에 대한 것이다. 특이적으로 Novagen pET 시스템을 이용하여 E. coli에서 발현된 서열 2의 아미노산 762~1,163을 인코드하는 들쥐 Nogo A 뉴클레오티드 서열의 카르복시-말단을 이용하여 AS Bruna Anti-Nogo 항혈청을 만든다.
6.1.8. 전기영동 및 웨스턴 블랏팅
SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏팅은 당분야에 공지된 표준 방법을 이용하여 실행하였다. 항체는 다음과 같이 희석한다; AS Brunal 1:7,500; AS 472 1:2,000, 항-myc(9E10) 1:5,000(Invitrogen); 항-Bip 2㎍/㎖(Stressgen);mAb In-1 하이브리도마 상청액을 이용한다. 두 번째 항체는 HRP 공액된 항-토끼(Pierce; 1:20,000); 항-생쥐 IgM(1:50,000); 알칼리 포스포타제 공액된 항-생쥐(Milan Analytica AG, La Roche, Switzerland; 1:5,000)가 된다.
6.1.9. 면역조직화학
어른 쥐 척수 또는 소뇌를 신속하게 절단하여, OTC 화합물에 담그고, -40℃로 냉동시킨다. 20개의 사후 부분을 절단하여 40℃에서 에탄올/아세트산에 고정시 킨다. 면역착색은 Rubin et al., 1994, J. Neurocytol. 23:209-217에서 설명하는 것과 같이 실시하는데, 단 식히는 단계는 생략한다. 또는, 조직 부분은 메탄올(-20℃에서 2분간)에서 고정시키고, 면역착색은 Rubin et al.,에서 설명하는 것과 같이 실행하였다. 이용된 1차 항체는(항체:(희석)) IN-1의 하이브리도마 상층액(희석안됨); AS Bruna:(1:5000); 또는 친화력에 의해 정제한 AS 472:(1:50)가 된다.
6.1.10. NIH 3T3 섬유아세포 확산 검사
NIH 3T3 섬유아세포는 5㎍/웰(=1㎠)로 피복된 배양 접시에 도말한다. Q-pool은 Q 세파로즈 컬럼상에서 분리된 소의 척수 추출물의 활성 분취물을 모은 것이다. IN-1은 희석안된 배양 상청액(1-10㎍/㎖)으로 이용하고, AS Bruna 및 pre-면역 혈청은 PBS에서 1:1000로 희석하고, AS 472 및 pre-면역 혈청은 PBS에서 1:5000으로 희석한다. 다른 q-pool 준비물에서 활성 변수를 보상하기 위해, 저해된 q-pool상에 도말된 둥근 세포의 수를 100%로 표준화시키고, 완충액 기준에 도말된 것을 0%로 한다(Spilman et al., 1998, J. Biol. Chem. 273:19283-93).
6.1.11. DRG 축삭 생장 검사
뒷뿌리 신경절(DRG)을 E16 배 병아리로부터 잘라내어(HBSS), 두 부분으로 나뉘어 q-pool/100㎕ F12, 10%(FCS) 및 1% 메탄올로 선-피복된 접시상에 도말한다. 개별 DRGs로부터 축삭 생장은 37℃상에서 24시간동안 배양후에 0(생장이 없음)부터 4(최대 생장)까지 반-정량적인 방식으로 기록한다.
6.1.12. DRG/시신경 공동 배양 검사
5500 Gray로 조사한 어른 쥐에서 시신경을 잘라내어, AS472 또는 이에 상응 하는 pre-면역 혈청(1:10)을 주사하였다. 한 쌍의 신경을 3-챔버 배양실에서 배양하여, 각 신경의 한 말단이 실리콘 유리/테플론 장벽을 통하여 중간 챔버에 도달하도록 하고, P0 쥐의 분리된 배양 DRGs 신경단위를 둔다. 배양 2주후에, 신경은 표준 기술을 이용하여 고정시키고, 전자 현미경(EM) 관찰을 위해 고정하고, DRG 노출된 기부에서 약 3.5㎜되는 부분에 초박형 절단을 한다. Zeiss EM 902을 이용하여 엑손의 재생이 있는 지에 대해 조직학적으로 분석하였다.
6.1.13. COS 세포에서 Nogo 발현
Noga A 오픈 리딩 프레임은 pcDNA3.1mychis 벡터(Invitrogen)내로 공지의 클로닝 기술을 이용하여 서브클론하였다. 생성된 플라스미드(Nogo-myc19)는 myc-his 꼬리(21개 아미노산)에 융합된 Nogo A 서열을 포함하는 재조합 단백질이 생성된다. Nogo-myc19(2㎍ DNA/35㎜) 또는 기준 플라스미드(pcDNAmychisLacZ)는 superfect(Qiagen)을 이용하여 COS 세포내로 트랜스펙션시킨다. 트랜스펙션된 세포는 트랜스펙션후 36-48 시간에 수득한다. 항-myc 항체 및 효소 β-갈락토시다제 색 반응으로 면역형광 착색에 기초하여, 형균 트랜스펙션 비율이 약 20%가 된다는 것을 추정할 수 있다. 트랜스펙션된 COS 세포는 95% 에탄올/5%아세트산에 고정시키고(4℃, 25분), PBS/10% FCS으로 차단시켜, AS Bruna(1:200) 또는 IN-1(1:2)로 2시간동안 PBS/1% FCS, 실온에서 배양시킨다. 세포는 PBS로 세척하고, 형광 2차 항체(염소 항-토끼-FITC,(AB Bruna), 염소 항-생쥐-TRITC(IN-1 감지))로 반응시킨다(Jackson Immuno Research Lab. Inc., West Grove, PA).
6.1.14. 희돌기교세포 배양물
새로 태어난 쥐-뇌로부터 분리한 희돌기교세포를 75㎠ 폴리리신 플라스크(Sigma, St. Louis, MO)에 두고, 10-12일간 DMEM(5% FCS보충된)에서 배양하였다. 희돌기교세포 및 이들의 후손 혼합 집단은 오비탈 쉐이크상에서 210rpm으로 교반하면서 하룻밤동안 성상세포 단층으로부터 분리한다. 세포는 밀도가 1-2x106되도록 폴리-리신 피복된 35㎠ 접시에 도말한다. 후손은 화학적으로 한정된 배지(CDM)에서 3-4일동안 분화되도록 한다.
6.1.15 세포 표면 비온티화반응
P4 쥐의 전체 뇌 배양물은 van der Haar, et al.(1998, J. Neurosci. Res. 51:371-81)이 설명하는 것과 같이 준비하였다. 7일째에, in vitro에서 설명한 것과 같이 세포-불투성 EZ-LINK-Sulfo-NHS-LC-바이오틴(Pierce)으로 비오틴화시키는데, 단 모든 단계는 15℃에서 실시하고, 세포는 1㎖ 세포 용혈 완충액(0.05M NaH2PO4pH8.0, 0.15M NaCl, 0.5% CHAPS(Sigma), 2.5mM 요오드아세타미드, 1mM 페닐메틸설포닐 플로라이드, 0.1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 류펩틴, 1㎍/㎖ 펩스타틴 A)에서 용해시킨다. 비오틴화된 단백질은 Dynabeads M-280 스트렙타아비딘(Dynal)으로 면역-침전시키고, SDS-PAGE시키고, 니트로셀룰로오즈 막으로 옮기고, 이 막은 AS472, α-Bip 및 α-β튜블린으로 프로브시킨 것이다. 막은 Re-Blot 웨스턴 블랏 리사이클링 키트(Chemicon)로 벗겨낸다.
6.1.16. 면역세포화학
시신경 희돌기교세포는 Schwab and Caroni (1988, J. Neurosci. 8:2381- 2393)에서 설명하는 것과 같이 준비한다. 2일된 배양물은 AS 472 (1:200) 또는 mAb IN-1(1:3)/배지상에서 25분간 실온에서 배양하였다. 배양물은 세척하고, 4% 파라포름알데히드/5% 슈크로즈/PBS에 고정시키고, 0.1M 말레산/2% 차단 시약(Boehringer Mannheim)에서 차단시킨다. 2차 알칼리 포스포타제 결합된 항체(Milan Analytica)를 0.1M 말레산/1% 차단제(1:7,500)로 이용한다. 트랜스펙션된 COS 세포는 95% 에탄올/5%아세트산(4℃, 25분)에 고정시키고, AS Bruna(1:200) 또는 mAb IN-1로 배양시킨다(2시간). 세포는 염소 항-토끼-FITC로 반응시키고, 염소 항-생쥐-TRITC(Jackson Immuno Research Lab)로 반응시킨다.
6.1.17 시신경 챔버
Schwab et al.(1988, J. Neurosci. 8:2381-2393)에서 설명하는 것과 같이 한 쌍의 시신경을 3-챔버 배양 시스템에서 배양하고, AS 472 또는 이에 상응하는 pre-면역 혈청(1:10)을 주사하거나 노출시킨다. 시신경은 전자 현미경(EM)사진을 위해 두고, DRG-노출된 기부로부터 3.5㎜거리에서 초 박편을 취한다. Zeiss EM 902 현미경을 이용하여 단편을 조직학적으로 분석하여 액손 재생이 있었는지에 대해 조사하였다.
6.2. 실험 결과
다음은 6.1에서의 방법으로 얻은 결과에 대해 설명하는 것이다.
6.2.1. Nogo cDNA 분리
쥐 NI-250의 소 균질물을 정제하여, 프로테아제로 처리함으로써 bNI220 및 정제된 단백질을 얻는다. 다중 디곡시제닌-라벨된 축중 올리고뉴클레오티드는 6개 의 상이한 bNI220 펩티드 서열에 따라 고안하였다. 몇가지 cDNA 클론을 소 백질 라이브러리로부터 이와 같은 올리고뉴클레오티드를 이용하여 분리하였다. 가장 긴 클론 삽입체(CWP1-3, 도 1a)를 이용하여 쥐 cDNA 라이브러리의 스크리닝에 이용할 프로브를 합성하였다. 이와 같은 스크리닝으로부터 선택된 클론은 도 1a에 나타내었다. 이와 같은 cDNA 클론의 DNA 서열 분석에서 한 개 유전자로부터 3가지 상이한 전사체가 생성된다는 것이 나타났고, 이 유전자를 Nogo로 명명하였다. 상이한 전사체는 또 다른 프로모터의 이용 및 다른 접합으로 인한 것으로 보인다(Nogo A, Nogo B, Nogo C; 도 1b). DNA 서열은 도 1A에서 볼 수 있는 것과 같이 겹쳐서, 전사체 A를 얻고, 이의 DNA 서열은 도 2에 나타내었다.
이와 같은 3가지 전사체의 해독으로 Nogo A(1163 아미노산), Nogo B(360개 아미노산, Nogo C(199개 아미노산) 단백질 생성물이 만들어진다. Nogo A에는 정제된 bNI-2220으로부터 수득된 모두 6개 펩티드 서열이 포함되기 때문에(도 2b), 이는 쥐 NI-250의 정제된 단백질과 등가인 것으로 보인다. Nogo A, B, C는 공통의 카르복시 말단(188개 아미노산; 공통 도메인)을 가지고, Nogo A 및 B는 172개 아미노산으로된 아미노산 말단을 공유한다. Nogo A는 Nogo B보다는 또 다른 접합으로 인하여 803개 아미노산이 더 길다.
Nogo 동소체중 N-말단에 소수성 아미노산 부분을 가지는 것은 없으며, 이는 통상의 시그날 펩티드로 이용되는 것이다. 그러나, 단백질은 통상의 시그날 펩티드는 부족하나 섬유아세포 생장인자(Florkiewicz et al., 1995, J. Cell. Physiology 162:388-399); 섬모 호신경 인자(Sendtner et al., 1994, J. Neurobiology 25:1436-1353); 인터루킨-1(Rubartelli et al., 1990, EMBO J. 9:1503-1510)과 같이 막을 여전히 통과한다. commissureless과 같은 막 단백질(Tear et al., Neuron 16:501-514) 또한, 통상의 시그날 펩티드는 부재하지만 막에 삽입된다.
비록 시작 코돈으로 정의되는 가장 5'-해독안된 부분에 프레임내에 정지 코돈이 없지만, 다음의 증거는 도 2a에서 나타내는 것과 같은 메티오닌이 Nogo A 및 Nogo B의 개시코돈이 된다: (1) 이 주변의 서열이 시작 코돈으로 간주되는 것은 해독 개시 부위의 공통 서열에 준하기 때문이다(GCCGCC A/G CCATGG; SEQ ID NO:39);(2) 라이브러리 스크리닝 및 5'-RACE에 의한 더 많은 상류 서열에 대한 연구가 실행되었다; (3) 상기 언급한 메티오닌에서 발현된 진핵 재조합 Nogo A는 실제 분자량이 200kD이고(SDS-PAGE로 추정), 이는 쥐의 희돌기교세포의 내생 Nogo A과 구별할 수 없다는 것이다(도 1A).
6.2.2. Nogo 서열 분석
Nogo A에는 7개의 N-당화 부위를 포함하고 있는데, 생화학적으로 Nogo A에는 주요 폴리사카라이드 성분을 가지지 않는다는 것이다. Nogo A는 또한 PKC용 19개 인지부위를 가지고, 카제인 키나아제 II에 대해서는 7개 인지부위를 가진다(도 2a). 이와 같은 세 개 Nogos 모두 각각 35개 및 36개의 아미노산으로된 두 개의 공통 카르복시 말단 소수성 도메인을 가진다는 것이다. 이들 각각 또는 모두를 막통과 또는 막내 도메인으로 이용할 수 있는데, 이는 통합 막 단백질로써 bNI220의 특징과 일치한다. Nogo A(Nogo B, C)에는 공지의 세포 흡착 분자, 세포외 매트릭 스 단백질 또는 다른 유도 분자의 모티프를 가지고 있지 않는다.
Nogo 서열을 이용하여 상동성 유전자의 다른 데이터베이스를 조사할 수 있는데, 세 개의 Nogo 생성물의 카르복시 말단의 공통 도메인은 확인된 사람 유전자, nsp(쥐에서는 cl13 , s-rex 및 병아리에서는 chs-rex)에 유사하다(62.5%)(도 3). C. elegans의 EST 및 Drosophila melanogaster EST는 동일한 부분에서 Nogo 및 nsp에 모두 상당한 유사성을 가진다(각각 16.6% 및 13.6%). Nogo 및 nsp의 180개 아미노산 카르복시 말단 도메인은 포유류 종간에 상당히 보존되었다(각각 98.3% 및 97.3%) 이는 이들이 유사한 그리고 필수적인 기능을 한다는 것을 의미한다. 이 부분 이외에는 종간에 주어진 단백질에 대한 유사성이 상당히 높다(쥐와 소 Nogo A사이에 73%,; NSP-A 및 S-rexb간에 76.2%; Chs-rexb 및 NSP-A 또는 S-rexb사이에 50%). 그러나, NSPs 및 Nogos간에 유사성은 이들의 카르복시 말단, 소수성 공통 도메인에 한정하고(도 3a), 이 보존된 부분 이외의 단백질의 산성 성질에 한정한다. NSPs(NSP-A, -B, -C)는 기존에 설명한 것과 같이 기능이 알려지지 않는 뉴로-엔도크린 특이적인 생성물로 설명된다. in situ 하이브리드 반응 및 면역조직학에서는 신경계에서 NSPs의 신경 위치를 나타낸다. 다른 사람의 유전자, 가령, nsp-유사-1도 Nsp 및 Nogo에 50% 유사성을 가지는 카르복시 말단 소수성 부분을 가지는 것이 최근에 확인되었다.
6.2.3. Nogo 조직 발현
Nogo 발현 패턴은 노잔 블랏팅 및 in situ 하이브리드 반응으로 검사하였다. "공통" 프로브(단락 6.1.6.)를 이용하였을 경우에, 세 가지 주요 Nogo 전사체(A,4.6kb; B, 2.6kb; C, 1.7kb)가 시신경, 척수 및 대뇌 피질(도 4a)에서 감지되었다. 뒷뿌리 신경교에서는 두 개의 큰 전사체만이 감지되었다. 2.6kb의 주요 전사체가 PC12 세포에서 감지된 반면에, 4.6kb 밴드는 장시간 노출후에만 감지된다(도 4a). 좌골 신경에서는 전사체 수준이 더 낮은데, 2.6kb 밴드가 주요 전사체가 된다. 척수 및 PC 12 세포 poly(A)+RNA를 엑손 1 특이적인 프로브에 하이브리드시킨다. 4.6kb 및 2.6kb 전사체만이 감지된다. 후뇌 및 골격근 poly(A)+RNA를 엑손 2 특이적인 프로브에 하이브리드시키는 경우에는 후뇌에서 4.6kb 밴드 전사체만이 감지되었다(도 4b). 이와 같은 결과는 도 1B에서 볼 수 있는 전사체 지도를 증명하는 것이다. 그러나, 노잔 블랏팅 결과에서, Nogo 발현은 신경계에 한정되지 않고(도 4c); Nogo 전사체는 또한 골격근(1.7kb); 신장(2.6kb 및 1.7kb); 연골(흉골1.7kb); 피부(1.7kb); 폐(2.6kb) 및 지라(2.6kb)에서도 감지되었다. 높은 수준으로 Nogo C 전사체를 발현시키는 골격근이외에도, 신경계외부에서의 Nogo 발현 수준은 신경계보다는 낮다. 4.6kb Nogo A 전사체는 신경계에서 독특하게 전사된 것으로 보인다.
공통의 프로브를 이용한 어른 CNS 조직 부분에서 in situ 하이브리드 반응에서는 뇌 및 척수 여러 부분의 백질내에 세포체 배열에서 중간정도의 라벨링을 볼 수 있다. 이와 같은 배열은 실내 희돌기교세포의 전형적인 배열이 된다(도 5a, d). 희돌기교세포에 추가하여, 항-GFAP 항체를 이용한 이중 착색 및 in situ 하이브리드 반응에서 Nogo 프로브에 의한 프로키니에 세포가 강하게 라벨링 된다는 것 을 볼 수 있는 반면에, 성상세포는 라벨되지 않았다(도 5e, f). 시신경 발생에서, Nogo 전사체는 출생 후 0일(P0)만큼 일찍 감지되었는데, 예를 들면, 주요 미엘린 단백질 프로테오리피드 단백질(PLP) 및 미엘린 염기성 단백질(MBP)의 mRNAs가 감지되기 전 몇일전에 감지된다( 도 6). 이와 같은 타이밍은 처음 갈락토세레브로시드-양성 희돌기교세포세포가 나타나고, IN-1에 의해 중화되는 축삭 생장 저해 활성의 발현되는 것과 일치한다.
항혈청은 소 Nogo A 측정 서열(AS 472)에 기초한 합성 펩티드에 대해, 45kD 재조합 부분 쥐 Nogo A(AS Bruna)(단락 6.1.7)에 대해 만들어진다. As 472 및 As Bruna 각각은 소 미엘린에서 약 200kD의 단백질을 인지하고, 웨스턴 블랏에서 200kD 쥐 미엘린 단백질을 추가 인지하였다. 어른 쥐 척수 및 소뇌 부분을 AS 472, AS Bruna, IN-1로 착색한다. 부분을 에탄올/아세트산으로 조정하였을 때(과정에서는 IN-1 항원의 보존 및 접근성에 요구되는 것을 보여준다), 회백직/미엘린의 강한 착색이 세 개 항체에서 모두 볼 수 있다(도 8). 에탄올/아세트산대신에 메탄올을 이용하여 새로 냉동된 부분을 처리할 경우에 희돌기교세포 세포 몸체를 제외하고 미엘린 착색이 사라진다.
AS Bruna 및 AAAS472에서는 척수에 있는 운동신경을 포함한 일부 신경단위 및 소뇌에 있는 과립 및 분자 층이 착색된다는 것을 볼 수 있다. 프로키니에 세포는 AS 472 및 AS Bruna에 강하게 착색되지만, IN-1로는 착색이 감지되지 않았다.
6.2.4.
in vitro
에서 Nogo 항체는 Nogo 유도된 생장 저해를 방해한다.
반-정제된 소 척수 NI-220 준비물(q-pool)은 NIH 3T3 섬유아세포 스프레딩 및 축삭 생장을 저해할 수 있다. Nogo 항혈청 존재하에서, AS Bruna, AS 472, IN-1에서, q-pool 저해 활성이 감소되는데, 예를 들면, NIH 3T3 섬유아세포는 확산하지만, 배아 병아리 뒷뿌리신경교(DRG)는 q-pool로 피복된 접시상에서 축삭을 연장시킨다(도 9). 특이성은 펩티드 P472를 추가하여 설명할 수 있는데, 이 펩티드는 AS 472를 만드는데 이용된 것이다(단락 6.1.7). P472는 AS 472의 저해 효과를 성공적으로 차단시키지만, 기준 펩티드는 저해에 영향을 주지 못하였다.
또한, 희돌기교세포 세포 표면상에 Nogo A가 존재한다는 것을 AS572를 이용하여 면역세포화학적으로, 기능적으로 그리고 생화학적으로 설명할 수 있다. 살아있는 1차 배양된 희돌기교세포세포를 mAb IN-1 또는 AS 472로 착색하였을 경우에, 상대적으로 약한(갈락토세레브로시드용 면역세포화학과 비교하였을 경우에) 그러나 분명한 표면 착색이 분화된 희돌기교세포상에서 관찰할 수 있다(도 15a, c). AS472용 경쟁 펩티드(P472)를 첨가하거나 또는 1차 항체를 제거하면 특이적인 착색이 제거된다(도 15b,d). 세포 표면 비오틴화반응 및 부차적으로 스트렙타아비딘의 침전으로 희돌기교세포의 혈장 막에 Nogo A가 존재한다는 것을 증명할 수 있다. 침전물에서, AS 472는 세포내 아마도 처리안된 그리고 당화안된 AS 472 면역 -양성 밴드위에 약 40kD 밴드를 감지하였다. ER 단백질 BiP는 비오틴화된 부분에서는 감지될 수 없다( 도 15e).
희돌기교세포 세포 표면 분자로써 Nogo A를 기능적으로 분석하였다. 희돌기교세포세포 및 NIH 3T3 섬유아세포 또는 희돌기교세포세포 및 DRG 신경단위를 공동-배양시키면, 성숙한 희돌기교세포세포의 저해 성질을 분명하게 볼 수 있다. 이와 같은 검사에서 NIH 3T3 섬유아세포 및 DRG 신경단위는 희돌기교세포 영역을 강하게 피하고, 그 효과는 mAb IN-1에 의해 중화된다는 것을 설명한다. AS 472 존재하에서, 이와 같은 저해는 균등하게 감소되고(도 16a, b 및 e, f), AS 472를 P472로 선배양시키는 경우에는 희돌기교세포-중개된 저해가 복원된다는 것이다(도16c, d and g, h). 정량실험에서는 이들 두 가지 검사에서 mAb IN-1 및 AS 472의 상당히 중요한 중화 능력이 나타났다(도 16i 및 j).
안정된 트랜스펙트된 CHO 세포에 의해 생산된 RecNogo-A(도 17a)를 NIH 3T3 섬유아세포 확산 및 DRG 축삭 생장에 대해 이들의 활성을 테스트하였다. 안정된 CHO 세포주(CHO-LacZ)에서 분리된 재조합에 의해 만들어진 β-갈락토시다제는 recNogo-A와 함께 풍부하였고, 이를 이들 2가지 검사에서 내생 CHO 단백질 의 저해 활성에 대해 기준으로 이용하였다. NIH 3T3 섬유아세포 확산 검사에서, recNogo-A를 포함하는 CHO 추출물(Nogo-A 총 단백질의 약 1-5%; 도 9a)에서는 세포에서 10㎍/㎠ 농도에서 분명한 저해 효과를 나타내었다(도 17b). 이와 같은 효과는 약량에 비례하는 것으로, 20㎍/㎠에서는 저해활성이 더 크지나, 5㎍/㎠에서는 저해활성이 없었다(데이터는 나타내지 않음). 이와 같은 저해 활성은 mAb IN-1 또는 AS Bruna으로 피복된 단백질을 선배양하여 배경 수준으로 중화시킬수 있지만, 갈락토세레브로시드에 대한 기준항체(mAb O1)또는 AS Bruna 프레이뮨 혈청에서는 효과가 없었다(도 17b).
NIH 3T3 섬유아세포 확산에 대한 이와 같은 강력한 효과에 추가하여, recNogo-A를 포함하는 CHO 추출물(CHO-LacZ 추출물이 아님)은 1차 배양된 신경단위 의 축삭 생장에 강력한 저해 효과를 가진다. 분리된 DRG 신경단위는 약량 의존적인 방식으로 recNogo-A에 의해 저해를 받는다(도 17c). 이와 같은 저해 활성은 mAb IN-1에 의해서는 중화될 수 있지만, 기준 mAb O1에 의해서는 중화되지 않는다(도 17c-e). CHO-LacZ에서 분리된 재조합 단백질은 1㎍ 및 5㎍에서는 저해 활성이 없고, mAbs O1 또는 IN-1을 추가할 경우에도 축삭 생장에는 효과가 없다.
6.2.5.
in vitro
축삭 생장
어른 CNS 조직을 통하여 재생 및 생장할 수 있는 새로 태어난 쥐 DRG 축삭의 능력을 조사하였다. 어른 쥐로부터 시신경 쌍을 잘라내고, 특수 쳄버 배양 시스템에서 배양시키는데, DRG 축삭이 각 신경의 한 말단에 접근할 수 있도록 한다(도 10a). 각 배양물에서, 2개 신경중 하나에 pre-immune 토끼 혈청을 주사하여 노출시키고, 두 번째 신경에는 신경주변의 측면 챔버에도 있는 AS 472를 주사하였다. NGF 존재하에 2주간 in vitro후에, 배양물을 고정시키고, 분해하여, 전자현미경(EM) 관찰을 위해 끼워넣는다. EM 부분은 DRG 시경단위와 접하고 있는 신경의 말단에서 3.5㎜에서 취한다. pre-immune 혈청 주입된 신경에는 엑손이 없거나 아주 소량있다(도10b). 후자의 경우에는 신경 표면에서 기초 막과 성상세포와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로 AS 472를 주입한 시신경의 대부분에는 상당수의 엑손이 포함되었는데, 최고 700개를 포함한다. 미엘린과 접촉된 것을 흔히 볼 수 있다(도 10c, d).
6.2.6. IN-1에 의한 재조합 Nogo A 인지
Nogo A가 트랜스펙트된 COS 세포에서 카르복시 말단 myc-태그된 재조합 단백 질로 발현될 때, 항-myc 항체 및 AS Bruna를 이용한 웨스턴 블랏팅에서는 재조합 Nogo A가 변성 SDS 겔상에서 약 200kD의 분자량을 가진다는 것을 알 수 있다(도 11a). 동일한 블랏에서, 유사한 이동성을 가지는 밴드가 쥐 1차 배양물 희돌기교세포에서 AS Bruna에 의해 감지되었는데, 이는 재조합 Nogo A가 희돌기교세포의 내생 Nogo A와 같은 거의 동일한 분자량을 가진다는 것을 말하는 것이다(도 1a). 트랜스펙션된 CHO 세포를 IN-1 및 AS Bruna, IN-1로 면역형광 착색하였을 경우에, AS Bruna은 동일한 트랜스펙션된 세포를 인지하였다(도 11b, c). 면역반응성의 대부분이 세포내에 국소화되어있고, 이는 침투후에만 이용할 수 있다.
6.2.7. Nogo 활성 부분의 지도작성
Nogo의 저해성 도메인 또는 부분을 지도작성하기 위해 일련의 Nogo 결손 돌연변이를 만든다. Nogo 유전자 결손 구조체는 내부 제한효소부위, 엑소뉴클레아제Ⅲ-mung bean 처리 및 폴리메라제 사슬 반응을 이용하여 만들 수 있다. 구조체의 대부분에는 항-T7 단클론 항체로 확인을 하기 위한 N-말단 T7 꼬리표를 가지고, 면역고정된-Co(Ⅱ)-친화력 크로마토그래피를 이용하여 정제하기 위한 N- 또는 C- 말단 헥사히스티딘 꼬리("His-tag")를 가지고 있다. Nogo 결손 돌연변이체 즉 NiG-D1, NiG-D2부터 NiG-D20까지로 명명된 돌연변이체는 저해 활성을 결정하기 위해, NIH 3T3 섬유아세포-확산 검사를 이용하여 테스트하였다. 일부 돌연변이체는 PC12 축삭 생장, 해리된 쥐 DRG 축삭 생장 또는 망막 신경절 스트라이프 검사에서 테스트하였다. 그 결과는 다음의 표 2에 나타내었다.
표 2
Nogo 결손 돌연변이체의 기능 활성
NIH 3T3 섬유아세포 검사(3T3)또는 PC12에서 양성 결과는 섬유아세포 또는 PC12 세포가 결손 돌연변이체에서 수득된 Nogo 준비물로 피복된 플레이트상에서 확산이 저해되었다는 것을 말하는 것이다. 배 병아리 뒷뿌리 신경절 축삭 검사(DRG) 또는 신경절 생장추상체 약화 검사(RGC)에서 양성 결과는 축삭 생장이 저해되었거나 또는 생장추상체가 결손 돌연변이체에서 수득된 Nogo 준비물 존재하에 약화되었다는 것을 말하는 것이다.
데이터에서 주요 저해 도메인은 아미노산 172-974 특히 아미노산 542-722 부분의 Nogo-A 부분에서 확인되었다. 또한, Nogo-A 및 Nogo-B의 N-말단 서열(아미노산 1-171)이 3T3 확산에서 저해를 받았다. 이와 같은 결과에 기초하여, 아미노산 172-259 및 아미노산 975-1162의 Nogo 부분이 필수부분이 아니며, 저해활성의 손상없이 제거할 수 있다는 것을 알 수 있다.
7. 실시예: 사람의 Nogo 핵산 및 단백질 , 이의 유도체 및 단편
본 발명은 사람의 Nogo를 인코드하는 뉴클레오티드, 사람의 Nogo 단백질 의 단편, 쥐 Nogo A, Nogo B, 일부 Nogo C의 사람에 등가인 부분을 제공한다. 사람의 Nogo 아미노산 서열은 도 13에서 볼 수 있고, 이를 서열 SEQ ID NO:29으로 하였다.
본 발명은 또한, 사람의 Nogo 유전자의 단편의 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 사람의 Nogo 뉴클레오티드 서열은 쥐의 Nogo A 전사체를 이용하여 결정할 수 있는데, 이는 쥐 또는 사람의 cDNA 서열과에 상동성인 사람의 발현된 서열 태그(EST)와 함께 배열 및 접합을 위한 도우미로 이용한다.
예를 들면, ESTs AA081783 및 AA333267(단락 5.1)은 서로 겹쳐지고, 이는 쥐 Nogo A(도 2a; SEQ ID NO:1) 핵산 위치 765~1272에 상응한다. ESTs AA322592, AA092565, AA081525(단락 5.1)은 또한 서로 겹쳐지고, 겹쳐지는 서열은 쥐 Nogo 핵산 1642~2131에 상응한다. 이와 같은 겹쳐지는 EST의 두 개 별개 세트를 배열하여 본 발명의 쥐 또는 소 Nogo 뉴클레오티드 서열을 바로 컴퓨터를 이용하여 분석하지 않고는 사람의 서열을 제공할 수 없다. 초기 컴퓨터 배열을 위해, ENTREZ Nucleotide QUERY가 적합하다. 또 다른 예로 다른 컴퓨터 배열 프로그램을 단락 5.1에 나타내었으나, 이에 본 발명을 한정시키지는 않는다.
8. 토론
8.1. 축삭 생장 저해물질 Nogo의 클로닝
Nogo A는 쥐 NI-250에서 설명한 것과 같은 많은 성질을 가진다. 가령, CNS 미엘린의 주요 축삭 생장 저해 단백질 및 IN-1의 항원. 분자 수준에서, Nogo A에는 bNI-220 서열화에 의해 얻어진 모두 6개의 펩티드를 포함하는데, 대부분 소 척수 미엘린의 저해 성분이 된다. 발현 수준에서, 희돌기교세포는 Nogo A 발현에서 어른 CNS에 있는 주요 세포 타입이 되고, 시신경에서 Nogo 발현 타이밍은 축삭 생장의 IN-1 중화된 미엘린 저해 활성에 대한 설명과 일치한다. 또한, 웨스턴 블랏팅에서는 활성 q-pool 분취물에서 Nogo A가 존재한다는 것이 나타났고, 다양한 CNS 부분의 백질은 AS Bruna 및 AS 472로 착색되었는데(Nogo에 특이성), 이는 IN-1의 것과 동일한 패턴을 나타낸다. 이와 같은 사실은 Nogo A가 NI-250이라는 해석과 일치한다.
Nogo A 서열에 대해 만들어진 두 개 항혈청 AS Bruna 및 AS 472는 부분적으로 정제된 소 척수 준비물(q-pool)의 저해 활성을 상당히 감소시켰다. AS 472는 또한, IN-1과 매우 유사하게 어른 시신경외식물로 몇 mm이상 상당수의 뒷뿌리 신경교를 생장하도록 하였다.
비록 Nogo A의 계산된 분자량이 140kD이기는 하지만, 변성 SDS 겔상에서의 이들의 표면 분자량은 약 200kD이고, 이는 기존의 예상 범위에 속한다(250kD). SDS 겔상에서의 Nogo A의 이상 운동성은 해독후의 변형때문이라기 보다는 산성 성질로 인한 것으로 보인다. SDS-PAGE상에서의 단백질의 이상 운동성은 생장-연합된 단백질 GAP-43 및 NSP-A에서와 같은 다른 산성이 큰 단백질로부터 가정할 수 있다. 이는 당화반응과 같은 것에 의한 Nogo A의 주요 변형을 설득할 수 있다.
8.2. Nogo은 재생을 방해하고, 성숙 CNS의 성향을 제한한다.
P0의 쥐 시신경 희돌기교세포에서의 Nogo 발현은 IN-1 중화가능한 축삭 생장 저해 활성의 초기 발견과 잘 일치한다. 흥미로운 것은 이와 같은 발현은 주요 미엘린 단백질 의 발현에 선행하고, 몇일간의 조밀한 미엘린 형성보다 선행한다. 엑손 시그날에 의해 반응하여 Nogo가 나타나면, 이에 상응하는 섬유관의 액손 생장을 방해할 수 있다(엑손 수는 쥐 시신경에서 E20에서 최고가 된다). Nogo는 또한 부행 형성을 방해하여, 분화된 CNS의 전반적인 구조를 안정화시킨다. 여러 가지 다른 CNS 부분의 회질에서, 미엘린의 용량 및 IN-1 면역반응성은 GAP-43의 수준과는 역비례하고, 주어진 부분의 유연성과도 역비례한다. 또한, 성숙 CNS에 제공된 IN-1 항체는 뇌간 및 척수에서 신생 CNS에서 볼 수 있을 정도의 발생 및 유연성이 시작된다. 이와 같은 유연성과 나란한 큰 기능성 회복은 발생이 시작되는 엑손이 기능적으로 적합한 연결을 형성할 수 있다는 것을 말하는 것이다.
저해성 Nogo에 대한 시경단위의 반응은 다른 나이대의 신경단위에서 다르다는 것이 이미 설명된 바 있다. 추정하건데, 이는 수용체의 차등 발현으로 인한 것으로 보이는데, 이는 조만간 밝혀질 것으로 보인다. 뉴트린(Netrin) 및 많은 생장인자의 경우와 유사하게, 여러 가지 다른 반응을 촉진시킬 수 있는 다른 Nogo 수용제가 존재한다는 가능성은 여전히 남아있다. Nogo는 몇가지 형태의 신경단위에서 발현된다는 사실은 동일한 또는 다른 Nogo 동소체간의 상호작용 가능성을 지적하는 것이다.
8.3. Nogo는 축삭 조절 분자의 새로운 족에 속한다.
Nogo의 서열 분석으로 액손 유도(밀어내거나 당김)에 관련된 세포 표면 또는 매트릭스 단백질의 공지의 모티프(예를 들면, 이뮤노글로블린, 피브로넥틴 타입 Ⅲ 또는 EGF-도메인))는 발견되지 않았다. 설명된 축삭 생장 저해물질, Semaphorins, Netrins, Ephrins에 상동성을 가지는 것도 없었다.
Nogos는 최근에 발견된 일련의 단백질 군, NSP/s-rex, NSP-유사 1 단백질 과 함께 새로운 군을 형성하는데, 이는 이들의 카르복시 말단 180개 아미노산의 유사성에 기초한 것이다. Nogo의 경우와 유사하게, 또 다른 프로모터 이용(Nsp 및 Nsp유사 1 유전자) 및 또 다른 접합(Nsp)은 소수성 아미노산 두부분을 포함하는 공통의 카르복시 말단을 가지는 또 다른 단백질 생성물을 만들게 하는 원인이 된다. 이미 언급한 바와 같이 NSP(뉴우론엔도크린 특이적인 단백질 )은 주로 신경단위 및 몇 가지 엔도크린 세포형에서 주로 발현되었다. 이들은 주오 망상내피와 연합된 세포내 부분에 주로 위치한다. NSP 또는 NSP-유사 1 족의 기능에 대해서는 밝혀진 것이 없다. C. elegans 및 Drosophila melanogaster에서 Nogo는 신경 재생 및 발아 저해 활성과 함께 새로 진화된 것으로 NSP족의 일원으로 설명할 수 있다.
8.4. 비-신경 조직에서의 Nogo
Nogo C 전사체는 골격근에서 신경계에서 발현되는 수준에 맞먹는 수준으로 발현된다. 근육의 Nogo C의 한가지 짐작이 되는 기능은 운동 엑손을 좆아내고, 이들을 운동 엔드플레이트 부분에 제한시키는 것이다. 또한 다른 비-신경 조직에서도 낮은 수준의 Nogo 발현이 감지되었다. 미엘린 추출 및 NI_250에 의한 이와 같은 관찰된 섬유아세포 및 성상세포 확산의 저해는 이들 세포에서 Nogo 단백질의 수 용체 존재 및 반응 기작을 암시하는 것이다. 이는 세포 운동에서 접촉성 저해에 Nogo의 일반적인 기능을 암시한다.
본 발명은 여기에서 설명하는 특정 구체예에 범위를 한정시키지 않는다. 또한 여기에서 설명하는 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형 또한 본 발명의 범위에 속한다는 것을 인지할 것이다.
여기에서는 다양한 문헌을 언급하고 있으며, 전문이 별첨으로 첨부된다.
SEQUENCE LISTING
Korean Patent Application No. 2001-7005721 corresponding to PCT/US99/26160
For: NUCLEOTIDE AND PROTEIN SEQUENCES OF NOGO GENES AND METHODS BASED THEREON
By: Martin E. Schwab and Maio S. Chen
FastSEQ for Windows Version 3.0
SEQ ID NO. 1
<211> 3741
<212> DNA
<213> Rattus sp.
<220>
<221> CDS
<222> (253)...(3741)
<400> 1
attgctcgtc tgggcggcgg cggcggctgc agcctgggac agggcgggtg gcacatctcg 60
atcgcgaagg cagcagaagc agtctcattg ttccgggagc cgtcgcctct gcaggttctt 120
cggctcggct cggcacgact cggcctgcct ggcccctgcc agtcttgccc aacccccaca 180
accgcccgcg actctgagga gaagcggccc tgcggcggct gtagctgcag catcgtcggc 240
gacccgccag cc atg gaa gac ata gac cag tcg tcg ctg gtc tcc tcg tcc 291
Met Glu Asp Ile Asp Gln Ser Ser Leu Val Ser Ser Ser
1 5 10
acg gac agc ccg ccc cgg cct ccg ccc gcc ttc aag tac cag ttc gtg 339
Thr Asp Ser Pro Pro Arg Pro Pro Pro Ala Phe Lys Tyr Gln Phe Val
15 20 25
acg gag ccc gag gac gag gag gac gag gag gag gag gag gac gag gag 387
Thr Glu Pro Glu Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu
30 35 40 45
gag gac gac gag gac cta gag gaa ctg gag gtg ctg gag agg aag ccc 435
Glu Asp Asp Glu Asp Leu Glu Glu Leu Glu Val Leu Glu Arg Lys Pro
50 55 60
gca gcc ggg ctg tcc gca gct gcg gtg ccg ccc gcc gcc gcc gcg ccg 483
Ala Ala Gly Leu Ser Ala Ala Ala Val Pro Pro Ala Ala Ala Ala Pro
65 70 75
ctg ctg gac ttc agc agc gac tcg gtg ccc ccc gcg ccc cgc ggg ccg 531
Leu Leu Asp Phe Ser Ser Asp Ser Val Pro Pro Ala Pro Arg Gly Pro
80 85 90
ctg ccg gcc gcg ccc cct gcc gct cct gag agg cag cca tcc tgg gaa 579
Leu Pro Ala Ala Pro Pro Ala Ala Pro Glu Arg Gln Pro Ser Trp Glu
95 100 105
cgc agc ccc gcg gcg ccc gcg cca tcc ctg ccg ccc gct gcc gca gtc 627
Arg Ser Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ser Leu Pro Pro Ala Ala Ala Val
110 115 120 125
ctg ccc tcc aag ctc cca gag gac gac gag cct ccg gcg agg ccc ccg 675
Leu Pro Ser Lys Leu Pro Glu Asp Asp Glu Pro Pro Ala Arg Pro Pro
130 135 140
cct ccg ccg cca gcc ggc gcg agc ccc ctg gcg gag ccc gcc gcg ccc 723
Pro Pro Pro Pro Ala Gly Ala Ser Pro Leu Ala Glu Pro Ala Ala Pro
145 150 155
cct tcc acg ccg gcc gcg ccc aag cgc agg ggc tcc ggc tca gtg gat 771
Pro Ser Thr Pro Ala Ala Pro Lys Arg Arg Gly Ser Gly Ser Val Asp
160 165 170
gag acc ctt ttt gct ctt cct gct gca tct gag cct gtg ata ccc tcc 819
Glu Thr Leu Phe Ala Leu Pro Ala Ala Ser Glu Pro Val Ile Pro Ser
175 180 185
tct gca gaa aaa att atg gat ttg atg gag cag cca ggt aac act gtt 867
Ser Ala Glu Lys Ile Met Asp Leu Met Glu Gln Pro Gly Asn Thr Val
190 195 200 205
tcg tct ggt caa gag gat ttc cca tct gtc ctg ctt gaa act gct gcc 915
Ser Ser Gly Gln Glu Asp Phe Pro Ser Val Leu Leu Glu Thr Ala Ala
210 215 220
tct ctt cct tct cta tct cct ctc tca act gtt tct ttt aaa gaa cat 963
Ser Leu Pro Ser Leu Ser Pro Leu Ser Thr Val Ser Phe Lys Glu His
225 230 235
gga tac ctt ggt aac tta tca gca gtg tca tcc tca gaa gga aca att 1011
Gly Tyr Leu Gly Asn Leu Ser Ala Val Ser Ser Ser Glu Gly Thr Ile
240 245 250
gaa gaa act tta aat gaa gct tct aaa gag ttg cca gag agg gca aca 1059
Glu Glu Thr Leu Asn Glu Ala Ser Lys Glu Leu Pro Glu Arg Ala Thr
255 260 265
aat cca ttt gta aat aga gat tta gca gaa ttt tca gaa tta gaa tat 1107
Asn Pro Phe Val Asn Arg Asp Leu Ala Glu Phe Ser Glu Leu Glu Tyr
270 275 280 285
tca gaa atg gga tca tct ttt aaa ggc tcc cca aaa gga gag tca gcc 1155
Ser Glu Met Gly Ser Ser Phe Lys Gly Ser Pro Lys Gly Glu Ser Ala
290 295 300
ata tta gta gaa aac act aag gaa gaa gta att gtg agg agt aaa gac 1203
Ile Leu Val Glu Asn Thr Lys Glu Glu Val Ile Val Arg Ser Lys Asp
305 310 315
aaa gag gat tta gtt tgt agt gca gcc ctt cac agt cca caa gaa tca 1251
Lys Glu Asp Leu Val Cys Ser Ala Ala Leu His Ser Pro Gln Glu Ser
320 325 330
cct gtg ggt aaa gaa gac aga gtt gtg tct cca gaa aag aca atg gac 1299
Pro Val Gly Lys Glu Asp Arg Val Val Ser Pro Glu Lys Thr Met Asp
335 340 345
att ttt aat gaa atg cag atg tca gta gta gca cct gtg agg gaa gag 1347
Ile Phe Asn Glu Met Gln Met Ser Val Val Ala Pro Val Arg Glu Glu
350 355 360 365
tat gca gac ttt aag cca ttt gaa caa gca tgg gaa gtg aaa gat act 1395
Tyr Ala Asp Phe Lys Pro Phe Glu Gln Ala Trp Glu Val Lys Asp Thr
370 375 380
tat gag gga agt agg gat gtg ctg gct gct aga gct aat gtg gaa agt 1443
Tyr Glu Gly Ser Arg Asp Val Leu Ala Ala Arg Ala Asn Val Glu Ser
385 390 395
aaa gtg gac aga aaa tgc ttg gaa gat agc ctg gag caa aaa agt ctt 1491
Lys Val Asp Arg Lys Cys Leu Glu Asp Ser Leu Glu Gln Lys Ser Leu
400 405 410
ggg aag gat agt gaa ggc aga aat gag gat gct tct ttc ccc agt acc 1539
Gly Lys Asp Ser Glu Gly Arg Asn Glu Asp Ala Ser Phe Pro Ser Thr
415 420 425
cca gaa cct gtg aag gac agc tcc aga gca tat att acc tgt gct tcc 1587
Pro Glu Pro Val Lys Asp Ser Ser Arg Ala Tyr Ile Thr Cys Ala Ser
430 435 440 445
ttt acc tca gca acc gaa agc acc aca gca aac act ttc cct ttg tta 1635
Phe Thr Ser Ala Thr Glu Ser Thr Thr Ala Asn Thr Phe Pro Leu Leu
450 455 460
gaa gat cat act tca gaa aat aaa aca gat gaa aaa aaa ata gaa gaa 1683
Glu Asp His Thr Ser Glu Asn Lys Thr Asp Glu Lys Lys Ile Glu Glu
465 470 475
agg aag gcc caa att ata aca gag aag act agc ccc aaa acg tca aat 1731
Arg Lys Ala Gln Ile Ile Thr Glu Lys Thr Ser Pro Lys Thr Ser Asn
480 485 490
cct ttc ctt gta gca gta cag gat tct gag gca gat tat gtt aca aca 1779
Pro Phe Leu Val Ala Val Gln Asp Ser Glu Ala Asp Tyr Val Thr Thr
495 500 505
gat acc tta tca aag gtg act gag gca gca gtg tca aac atg cct gaa 1827
Asp Thr Leu Ser Lys Val Thr Glu Ala Ala Val Ser Asn Met Pro Glu
510 515 520 525
ggt ctg acg cca gat tta gtt cag gaa gca tgt gaa agt gaa ctg aat 1875
Gly Leu Thr Pro Asp Leu Val Gln Glu Ala Cys Glu Ser Glu Leu Asn
530 535 540
gaa gcc aca ggt aca aag att gct tat gaa aca aaa gtg gac ttg gtc 1923
Glu Ala Thr Gly Thr Lys Ile Ala Tyr Glu Thr Lys Val Asp Leu Val
545 550 555
caa aca tca gaa gct ata caa gaa tca ctt tac ccc aca gca cag ctt 1971
Gln Thr Ser Glu Ala Ile Gln Glu Ser Leu Tyr Pro Thr Ala Gln Leu
560 565 570
tgc cca tca ttt gag gaa gct gaa gca act ccg tca cca gtt ttg cct 2019
Cys Pro Ser Phe Glu Glu Ala Glu Ala Thr Pro Ser Pro Val Leu Pro
575 580 585
gat att gtt atg gaa gca cca tta aat tct ctc ctt cca agc gct ggt 2067
Asp Ile Val Met Glu Ala Pro Leu Asn Ser Leu Leu Pro Ser Ala Gly
590 595 600 605
gct tct gta gtg cag ccc agt gta tcc cca ctg gaa gca cct cct cca 2115
Ala Ser Val Val Gln Pro Ser Val Ser Pro Leu Glu Ala Pro Pro Pro
610 615 620
gtt agt tat gac agt ata aag ctt gag cct gaa aac ccc cca cca tat 2163
Val Ser Tyr Asp Ser Ile Lys Leu Glu Pro Glu Asn Pro Pro Pro Tyr
625 630 635
gaa gaa gcc atg aat gta gca cta aaa gct ttg gga aca aag gaa gga 2211
Glu Glu Ala Met Asn Val Ala Leu Lys Ala Leu Gly Thr Lys Glu Gly
640 645 650
ata aaa gag cct gaa agt ttt aat gca gct gtt cag gaa aca gaa gct 2259
Ile Lys Glu Pro Glu Ser Phe Asn Ala Ala Val Gln Glu Thr Glu Ala
655 660 665
cct tat ata tcc att gcg tgt gat tta att aaa gaa aca aag ctc tcc 2307
Pro Tyr Ile Ser Ile Ala Cys Asp Leu Ile Lys Glu Thr Lys Leu Ser
670 675 680 685
act gag cca agt cca gat ttc tct aat tat tca gaa ata gca aaa ttc 2355
Thr Glu Pro Ser Pro Asp Phe Ser Asn Tyr Ser Glu Ile Ala Lys Phe
690 695 700
gag aag tcg gtg ccc gaa cac gct gag cta gtg gag gat tcc tca cct 2403
Glu Lys Ser Val Pro Glu His Ala Glu Leu Val Glu Asp Ser Ser Pro
705 710 715
gaa tct gaa cca gtt gac tta ttt agt gat gat tcg att cct gaa gtc 2451
Glu Ser Glu Pro Val Asp Leu Phe Ser Asp Asp Ser Ile Pro Glu Val
720 725 730
cca caa aca caa gag gag gct gtg atg ctc atg aag gag agt ctc act 2499
Pro Gln Thr Gln Glu Glu Ala Val Met Leu Met Lys Glu Ser Leu Thr
735 740 745
gaa gtg tct gag aca gta gcc cag cac aaa gag gag aga ctt agt gcc 2547
Glu Val Ser Glu Thr Val Ala Gln His Lys Glu Glu Arg Leu Ser Ala
750 755 760 765
tca cct cag gag cta gga aag cca tat tta gag tct ttt cag ccc aat 2595
Ser Pro Gln Glu Leu Gly Lys Pro Tyr Leu Glu Ser Phe Gln Pro Asn
770 775 780
tta cat agt aca aaa gat gct gca tct aat gac att cca aca ttg acc 2643
Leu His Ser Thr Lys Asp Ala Ala Ser Asn Asp Ile Pro Thr Leu Thr
785 790 795
aaa aag gag aaa att tct ttg caa atg gaa gag ttt aat act gca att 2691
Lys Lys Glu Lys Ile Ser Leu Gln Met Glu Glu Phe Asn Thr Ala Ile
800 805 810
tat tca aat gat gac tta ctt tct tct aag gaa gac aaa ata aaa gaa 2739
Tyr Ser Asn Asp Asp Leu Leu Ser Ser Lys Glu Asp Lys Ile Lys Glu
815 820 825
agt gaa aca ttt tca gat tca tct ccg att gag ata ata gat gaa ttt 2787
Ser Glu Thr Phe Ser Asp Ser Ser Pro Ile Glu Ile Ile Asp Glu Phe
830 835 840 845
ccc acg ttt gtc agt gct aaa gat gat tct cct aaa tta gcc aag gag 2835
Pro Thr Phe Val Ser Ala Lys Asp Asp Ser Pro Lys Leu Ala Lys Glu
850 855 860
tac act gat cta gaa gta tcc gac aaa agt gaa att gct aat atc caa 2883
Tyr Thr Asp Leu Glu Val Ser Asp Lys Ser Glu Ile Ala Asn Ile Gln
865 870 875
agc ggg gca gat tca ttg cct tgc tta gaa ttg ccc tgt gac ctt tct 2931
Ser Gly Ala Asp Ser Leu Pro Cys Leu Glu Leu Pro Cys Asp Leu Ser
880 885 890
ttc aag aat ata tat cct aaa gat gaa gta cat gtt tca gat gaa ttc 2979
Phe Lys Asn Ile Tyr Pro Lys Asp Glu Val His Val Ser Asp Glu Phe
895 900 905
tcc gaa aat agg tcc agt gta tct aag gca tcc ata tcg cct tca aat 3027
Ser Glu Asn Arg Ser Ser Val Ser Lys Ala Ser Ile Ser Pro Ser Asn
910 915 920 925
gtc tct gct ttg gaa cct cag aca gaa atg ggc agc ata gtt aaa tcc 3075
Val Ser Ala Leu Glu Pro Gln Thr Glu Met Gly Ser Ile Val Lys Ser
930 935 940
aaa tca ctt acg aaa gaa gca gag aaa aaa ctt cct tct gac aca gag 3123
Lys Ser Leu Thr Lys Glu Ala Glu Lys Lys Leu Pro Ser Asp Thr Glu
945 950 955
aaa gag gac aga tcc ctg tca gct gta ttg tca gca gag ctg agt aaa 3171
Lys Glu Asp Arg Ser Leu Ser Ala Val Leu Ser Ala Glu Leu Ser Lys
960 965 970
act tca gtt gtt gac ctc ctc tac tgg aga gac att aag aag act gga 3219
Thr Ser Val Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly
975 980 985
gtg gtg ttt ggt gcc agc tta ttc ctg ctg ctg tct ctg aca gtg ttc 3267
Val Val Phe Gly Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe
990 995 1000 1005
agc att gtc agt gta acg gcc tac att gcc ttg gcc ctg ctc tcg gtg 3315
Ser Ile Val Ser Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val
1010 1015 1020
act atc agc ttt agg ata tat aag ggc gtg atc cag gct atc cag aaa 3363
Thr Ile Ser Phe Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Gln Lys
1025 1030 1035
tca gat gaa ggc cac cca ttc agg gca tat tta gaa tct gaa gtt gct 3411
Ser Asp Glu Gly His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala
1040 1045 1050
ata tca gag gaa ttg gtt cag aaa tac agt aat tct gct ctt ggt cat 3459
Ile Ser Glu Glu Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly His
1055 1060 1065
gtg aac agc aca ata aaa gaa ctg agg cgg ctt ttc tta gtt gat gat 3507
Val Asn Ser Thr Ile Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Asp Asp
1070 1075 1080 1085
tta gtt gat tcc ctg aag ttt gca gtg ttg atg tgg gtg ttt act tat 3555
Leu Val Asp Ser Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Val Phe Thr Tyr
1090 1095 1100
gtt ggt gcc ttg ttc aat ggt ctg aca cta ctg att tta gct ctg atc 3603
Val Gly Ala Leu Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Leu Ala Leu Ile
1105 1110 1115
tca ctc ttc agt att cct gtt att tat gaa cgg cat cag gtg cag ata 3651
Ser Leu Phe Ser Ile Pro Val Ile Tyr Glu Arg His Gln Val Gln Ile
1120 1125 1130
gat cat tat cta gga ctt gca aac aag agt gtt aag gat gcc atg gcc 3699
Asp His Tyr Leu Gly Leu Ala Asn Lys Ser Val Lys Asp Ala Met Ala
1135 1140 1145
aaa atc caa gca aaa atc cct gga ttg aag cgc aaa gca gat 3741
Lys Ile Gln Ala Lys Ile Pro Gly Leu Lys Arg Lys Ala Asp
1150 1155 1160
SEQ ID NO. 2
<211> 1163
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 2
Met Glu Asp Ile Asp Gln Ser Ser Leu Val Ser Ser Ser Thr Asp Ser
1 5 10 15
Pro Pro Arg Pro Pro Pro Ala Phe Lys Tyr Gln Phe Val Thr Glu Pro
20 25 30
Glu Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Asp Asp
35 40 45
Glu Asp Leu Glu Glu Leu Glu Val Leu Glu Arg Lys Pro Ala Ala Gly
50 55 60
Leu Ser Ala Ala Ala Val Pro Pro Ala Ala Ala Ala Pro Leu Leu Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Asp Ser Val Pro Pro Ala Pro Arg Gly Pro Leu Pro Ala
85 90 95
Ala Pro Pro Ala Ala Pro Glu Arg Gln Pro Ser Trp Glu Arg Ser Pro
100 105 110
Ala Ala Pro Ala Pro Ser Leu Pro Pro Ala Ala Ala Val Leu Pro Ser
115 120 125
Lys Leu Pro Glu Asp Asp Glu Pro Pro Ala Arg Pro Pro Pro Pro Pro
130 135 140
Pro Ala Gly Ala Ser Pro Leu Ala Glu Pro Ala Ala Pro Pro Ser Thr
145 150 155 160
Pro Ala Ala Pro Lys Arg Arg Gly Ser Gly Ser Val Asp Glu Thr Leu
165 170 175
Phe Ala Leu Pro Ala Ala Ser Glu Pro Val Ile Pro Ser Ser Ala Glu
180 185 190
Lys Ile Met Asp Leu Met Glu Gln Pro Gly Asn Thr Val Ser Ser Gly
195 200 205
Gln Glu Asp Phe Pro Ser Val Leu Leu Glu Thr Ala Ala Ser Leu Pro
210 215 220
Ser Leu Ser Pro Leu Ser Thr Val Ser Phe Lys Glu His Gly Tyr Leu
225 230 235 240
Gly Asn Leu Ser Ala Val Ser Ser Ser Glu Gly Thr Ile Glu Glu Thr
245 250 255
Leu Asn Glu Ala Ser Lys Glu Leu Pro Glu Arg Ala Thr Asn Pro Phe
260 265 270
Val Asn Arg Asp Leu Ala Glu Phe Ser Glu Leu Glu Tyr Ser Glu Met
275 280 285
Gly Ser Ser Phe Lys Gly Ser Pro Lys Gly Glu Ser Ala Ile Leu Val
290 295 300
Glu Asn Thr Lys Glu Glu Val Ile Val Arg Ser Lys Asp Lys Glu Asp
305 310 315 320
Leu Val Cys Ser Ala Ala Leu His Ser Pro Gln Glu Ser Pro Val Gly
325 330 335
Lys Glu Asp Arg Val Val Ser Pro Glu Lys Thr Met Asp Ile Phe Asn
340 345 350
Glu Met Gln Met Ser Val Val Ala Pro Val Arg Glu Glu Tyr Ala Asp
355 360 365
Phe Lys Pro Phe Glu Gln Ala Trp Glu Val Lys Asp Thr Tyr Glu Gly
370 375 380
Ser Arg Asp Val Leu Ala Ala Arg Ala Asn Val Glu Ser Lys Val Asp
385 390 395 400
Arg Lys Cys Leu Glu Asp Ser Leu Glu Gln Lys Ser Leu Gly Lys Asp
405 410 415
Ser Glu Gly Arg Asn Glu Asp Ala Ser Phe Pro Ser Thr Pro Glu Pro
420 425 430
Val Lys Asp Ser Ser Arg Ala Tyr Ile Thr Cys Ala Ser Phe Thr Ser
435 440 445
Ala Thr Glu Ser Thr Thr Ala Asn Thr Phe Pro Leu Leu Glu Asp His
450 455 460
Thr Ser Glu Asn Lys Thr Asp Glu Lys Lys Ile Glu Glu Arg Lys Ala
465 470 475 480
Gln Ile Ile Thr Glu Lys Thr Ser Pro Lys Thr Ser Asn Pro Phe Leu
485 490 495
Val Ala Val Gln Asp Ser Glu Ala Asp Tyr Val Thr Thr Asp Thr Leu
500 505 510
Ser Lys Val Thr Glu Ala Ala Val Ser Asn Met Pro Glu Gly Leu Thr
515 520 525
Pro Asp Leu Val Gln Glu Ala Cys Glu Ser Glu Leu Asn Glu Ala Thr
530 535 540
Gly Thr Lys Ile Ala Tyr Glu Thr Lys Val Asp Leu Val Gln Thr Ser
545 550 555 560
Glu Ala Ile Gln Glu Ser Leu Tyr Pro Thr Ala Gln Leu Cys Pro Ser
565 570 575
Phe Glu Glu Ala Glu Ala Thr Pro Ser Pro Val Leu Pro Asp Ile Val
580 585 590
Met Glu Ala Pro Leu Asn Ser Leu Leu Pro Ser Ala Gly Ala Ser Val
595 600 605
Val Gln Pro Ser Val Ser Pro Leu Glu Ala Pro Pro Pro Val Ser Tyr
610 615 620
Asp Ser Ile Lys Leu Glu Pro Glu Asn Pro Pro Pro Tyr Glu Glu Ala
625 630 635 640
Met Asn Val Ala Leu Lys Ala Leu Gly Thr Lys Glu Gly Ile Lys Glu
645 650 655
Pro Glu Ser Phe Asn Ala Ala Val Gln Glu Thr Glu Ala Pro Tyr Ile
660 665 670
Ser Ile Ala Cys Asp Leu Ile Lys Glu Thr Lys Leu Ser Thr Glu Pro
675 680 685
Ser Pro Asp Phe Ser Asn Tyr Ser Glu Ile Ala Lys Phe Glu Lys Ser
690 695 700
Val Pro Glu His Ala Glu Leu Val Glu Asp Ser Ser Pro Glu Ser Glu
705 710 715 720
Pro Val Asp Leu Phe Ser Asp Asp Ser Ile Pro Glu Val Pro Gln Thr
725 730 735
Gln Glu Glu Ala Val Met Leu Met Lys Glu Ser Leu Thr Glu Val Ser
740 745 750
Glu Thr Val Ala Gln His Lys Glu Glu Arg Leu Ser Ala Ser Pro Gln
755 760 765
Glu Leu Gly Lys Pro Tyr Leu Glu Ser Phe Gln Pro Asn Leu His Ser
770 775 780
Thr Lys Asp Ala Ala Ser Asn Asp Ile Pro Thr Leu Thr Lys Lys Glu
785 790 795 800
Lys Ile Ser Leu Gln Met Glu Glu Phe Asn Thr Ala Ile Tyr Ser Asn
805 810 815
Asp Asp Leu Leu Ser Ser Lys Glu Asp Lys Ile Lys Glu Ser Glu Thr
820 825 830
Phe Ser Asp Ser Ser Pro Ile Glu Ile Ile Asp Glu Phe Pro Thr Phe
835 840 845
Val Ser Ala Lys Asp Asp Ser Pro Lys Leu Ala Lys Glu Tyr Thr Asp
850 855 860
Leu Glu Val Ser Asp Lys Ser Glu Ile Ala Asn Ile Gln Ser Gly Ala
865 870 875 880
Asp Ser Leu Pro Cys Leu Glu Leu Pro Cys Asp Leu Ser Phe Lys Asn
885 890 895
Ile Tyr Pro Lys Asp Glu Val His Val Ser Asp Glu Phe Ser Glu Asn
900 905 910
Arg Ser Ser Val Ser Lys Ala Ser Ile Ser Pro Ser Asn Val Ser Ala
915 920 925
Leu Glu Pro Gln Thr Glu Met Gly Ser Ile Val Lys Ser Lys Ser Leu
930 935 940
Thr Lys Glu Ala Glu Lys Lys Leu Pro Ser Asp Thr Glu Lys Glu Asp
945 950 955 960
Arg Ser Leu Ser Ala Val Leu Ser Ala Glu Leu Ser Lys Thr Ser Val
965 970 975
Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly Val Val Phe
980 985 990
Gly Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe Ser Ile Val
995 1000 1005
Ser Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val Thr Ile Ser
1010 1015 1020
Phe Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Gln Lys Ser Asp Glu
1025 1030 1035 1040
Gly His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala Ile Ser Glu
1045 1050 1055
Glu Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly His Val Asn Ser
1060 1065 1070
Thr Ile Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Asp Asp Leu Val Asp
1075 1080 1085
Ser Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Val Phe Thr Tyr Val Gly Ala
1090 1095 1100
Leu Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Leu Ala Leu Ile Ser Leu Phe
1105 1110 1115 1120
Ser Ile Pro Val Ile Tyr Glu Arg His Gln Val Gln Ile Asp His Tyr
1125 1130 1135
Leu Gly Leu Ala Asn Lys Ser Val Lys Asp Ala Met Ala Lys Ile Gln
1140 1145 1150
Ala Lys Ile Pro Gly Leu Lys Arg Lys Ala Asp
1155 1160
SEQ ID NO. 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 3
Glu Tyr Leu Gly Asp Leu Pro Ala Val Leu Pro Thr Glu
1 5 10
SEQ ID NO. 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 4
Glu Ile Ala Glu Ile Gln Asp Gly Glu Ser Leu
1 5 10
SEQ ID NO. 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Bos sp.
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = any amino acid
<400> 5
Lys Xaa Tyr Leu Glu Ser Ile Gln Pro Ser Leu Gly Ile Thr Lys
1 5 10 15
SEQ ID NO. 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Bos sp.
<220>
<221> VARIANT
<222> 2,5
<223> Xaa = any amino acid
<400> 6
Lys Xaa Phe Glu Xaa Val Trp Glu Val
1 5
SEQ ID NO. 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 7
Val Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys
1 5 10
SEQ ID NO. 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 8
Lys Ala Val Ala Ala Glu Ala Ser Met Arg Glu Glu Tyr Ala Asp Phe
1 5 10 15
SEQ ID NO. 9
<211> 13
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 9
Glu Tyr Leu Gly Asp Leu Pro Ala Val Leu Pro Thr Glu
1 5 10
SEQ ID NO. 10
<211> 12
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 10
Glu Ile Ala Asp Ile Gln Asp Gly Ala Gly Ser Leu
1 5 10
SEQ ID NO. 11
<211> 15
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 11
Lys Pro Tyr Leu Glu Ser Phe Gln Pro Ser Leu Gly Ile Thr Lys
1 5 10 15
SEQ ID NO. 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 12
Lys Pro Phe Glu Arg Val Trp Glu Val
1 5
SEQ ID NO. 13
<211> 11
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 13
Val Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys
1 5 10
SEQ ID NO. 14
<211> 16
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 14
Lys Gly Val Ala Ala Glu Ala Ser Met Gly Glu Glu Tyr Ala Asp Phe
1 5 10 15
SEQ ID NO. 15
<211> 13
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 15
Gly Tyr Leu Gly Asn Leu Ser Ala Val Ser Ser Ser Glu
1 5 10
SEQ ID NO. 16
<211> 12
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 16
Glu Ile Ala Asn Ile Gln Ser Gly Ala Asp Ser Leu
1 5 10
SEQ ID NO. 17
<211> 15
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 17
Lys Pro Tyr Leu Glu Ser Phe Gln Pro Asn Leu His Ser Thr Lys
1 5 10 15
SEQ ID NO. 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 18
Lys Pro Phe Glu Gln Ala Trp Glu Val
1 5
SEQ ID NO. 19
<211> 11
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 19
Val Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys
1 5 10
SEQ ID NO. 20
<211> 16
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 20
Met Gln Met Ser Val Val Ala Pro Val Arg Glu Glu Tyr Ala Asp Phe
1 5 10 15
SEQ ID NO. 21
<211> 186
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Gln Thr Gly Ile Val Phe Gly
1 5 10 15
Ser Phe Leu Leu Leu Leu Phe Ser Leu Thr Gln Phe Ser Val Val Ser
20 25 30
Val Val Ala Tyr Leu Ala Leu Ala Ala Leu Ser Ala Thr Ile Ser Phe
35 40 45
Arg Ile Tyr Lys Ser Val Leu Gln Ala Val Gln Lys Thr Asp Glu Gly
50 55 60
His Pro Phe Lys Ala Tyr Leu Glu Leu Glu Ile Thr Leu Ser Gln Glu
65 70 75 80
Gln Ile Gln Lys Tyr Thr Asp Cys Leu Gln Phe Tyr Val Asn Ser Thr
85 90 95
Leu Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Gln Asp Leu Val Asp Ser
100 105 110
Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Leu Leu Thr Tyr Val Gly Ala Leu
115 120 125
Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Leu Met Ala Val Val Ser Met Phe Thr
130 135 140
Leu Pro Val Val Tyr Val Lys His Gln Ala Gln Ile Asp Gln Tyr Leu
145 150 155 160
Gly Leu Val Arg Thr His Ile Asn Ala Val Val Ala Lys Ile Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Pro Gly Ala Lys Arg His Ala Glu
180 185
SEQ ID NO. 22
<211> 186
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 22
Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Gln Thr Gly Ile Val Phe Gly
1 5 10 15
Ser Phe Leu Leu Leu Leu Phe Ser Leu Thr Gln Phe Ser Val Val Ser
20 25 30
Val Val Ala Tyr Leu Ala Leu Ala Ala Leu Ser Ala Thr Ile Ser Phe
35 40 45
Arg Ile Tyr Lys Ser Val Leu Gln Ala Val Gln Lys Thr Asp Glu Gly
50 55 60
His Pro Phe Lys Ala Tyr Leu Glu Leu Glu Ile Thr Leu Ser Gln Glu
65 70 75 80
Gln Ile Gln Lys Tyr Thr Asp Cys Leu Gln Leu Tyr Val Asn Ser Thr
85 90 95
Leu Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Gln Asp Leu Val Asp Ser
100 105 110
Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Leu Leu Thr Tyr Val Gly Ala Leu
115 120 125
Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Leu Met Ala Val Val Ser Met Phe Thr
130 135 140
Leu Pro Val Val Tyr Val Lys His Gln Ala Gln Val Asp Gln Tyr Leu
145 150 155 160
Gly Leu Val Arg Thr His Ile Asn Thr Val Val Ala Lys Ile Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Pro Gly Ala Lys Arg His Ala Glu
180 185
SEQ ID NO. 23
<211> 186
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 23
Asn Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Gln Thr Gly Ile Val Phe Gly
1 5 10 15
Ser Leu Leu Leu Leu Leu Phe Ser Leu Thr Gln Phe Ser Val Val Ser
20 25 30
Val Val Ala Tyr Leu Ala Leu Ala Gly Leu Ser Ala Thr Ile Ser Phe
35 40 45
Arg Ile Tyr Lys Ser Val Leu Gln Ala Val Gln Lys Thr Asp Glu Gly
50 55 60
His Pro Phe Lys Ala Tyr Leu Asp Met Glu Met Asn Leu Ser Gln Asp
65 70 75 80
Gln Ile Gln Lys Tyr Thr Asp Cys Leu Gln Leu Tyr Val Asn Ser Thr
85 90 95
Val Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Gln Asp Leu Val Asp Ser
100 105 110
Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Leu Leu Thr Tyr Val Gly Ala Leu
115 120 125
Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Met Ala Val Val Ser Met Phe Thr
130 135 140
Leu Pro Val Val Tyr Asp Lys Tyr Gln Ala Gln Ile Asp Gln Tyr Leu
145 150 155 160
Gly Leu Val Arg Thr His Ile Asn Thr Val Val Ala Lys Ile Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Pro Gly Ala Lys Arg Lys Ala Glu
180 185
SEQ ID NO. 24
<211> 186
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 24
Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly Val Val Phe Gly
1 5 10 15
Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe Ser Ile Val Ser
20 25 30
Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val Thr Ile Ser Phe
35 40 45
Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Gln Lys Ser Asp Glu Gly
50 55 60
His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala Ile Ser Glu Glu
65 70 75 80
Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly His Val Asn Cys Thr
85 90 95
Ile Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Asp Asp Leu Val Asp Ser
100 105 110
Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Val Phe Thr Tyr Val Gly Ala Leu
115 120 125
Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Leu Ala Leu Ile Ser Leu Phe Ser
130 135 140
Val Pro Val Ile Tyr Glu Arg His Gln Ala Gln Ile Asp His Tyr Leu
145 150 155 160
Gly Leu Ala Asn Lys Asn Val Lys Asp Ala Met Ala Lys Ile Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Pro Gly Leu Lys Arg Lys Ala Glu
180 185
SEQ ID NO. 25
<211> 186
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 25
Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly Val Val Phe Gly
1 5 10 15
Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe Ser Ile Val Ser
20 25 30
Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val Thr Ile Ser Phe
35 40 45
Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Gln Lys Ser Asp Glu Gly
50 55 60
His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala Ile Ser Glu Glu
65 70 75 80
Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly His Val Asn Ser Thr
85 90 95
Ile Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Asp Asp Leu Val Asp Ser
100 105 110
Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Val Phe Thr Tyr Val Gly Ala Leu
115 120 125
Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Leu Ala Leu Ile Ser Leu Phe Ser
130 135 140
Ile Pro Val Ile Tyr Glu Arg His Gln Val Gln Ile Asp His Tyr Leu
145 150 155 160
Gly Leu Ala Asn Lys Ser Val Lys Asp Ala Met Ala Lys Ile Gln Ala
165 170 175
Lys Ile Pro Gly Leu Lys Arg Lys Ala Asp
180 185
SEQ ID NO. 26
<211> 194
<212> PRT
<213> C. elegans
<400> 26
Asp Val Ile Tyr Trp Arg Asp Ala Lys Lys Ser Ala Ile Val Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ala Leu Leu Val Leu Phe Val Leu Ala Lys Tyr Pro Leu Leu Thr
20 25 30
Val Val Thr Tyr Ser Leu Leu Leu Ala Leu Gly Ala Ala Ala Gly Phe
35 40 45
Arg Val Phe Lys Lys Val Glu Ala Gln Ile Lys Lys Thr Asp Ser Glu
50 55 60
His Pro Phe Ser Glu Ile Leu Ala Gln Asp Leu Thr Leu Pro Gln Glu
65 70 75 80
Lys Val His Ala Gln Ala Asp Val Phe Val Glu His Ala Thr Cys Ile
85 90 95
Ala Asn Lys Leu Lys Lys Leu Val Phe Val Glu Ser Pro Leu Glu Ser
100 105 110
Ile Lys Phe Gly Leu Val Leu Trp Ser Leu Thr Tyr Ile Ala Ser Trp
115 120 125
Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ala Ile Leu Gly Leu Leu Gly Val Phe Ser
130 135 140
Val Pro Lys Val Tyr Glu Ser Asn Gln Glu Ala Ile Asp Pro His Leu
145 150 155 160
Ala Thr Ile Ser Gly His Leu Lys Asn Val Gln Asn Ile Ile Asp Glu
165 170 175
Lys Leu Pro Phe Leu Arg Ser Ala Pro Val Ala Ala Glu Glu Lys Lys
180 185 190
Asp Gln
SEQ ID NO. 27
<211> 150
<212> PRT
<213> D. melanogaster
<400> 27
Asn Leu Leu Leu Trp Arg Asn Ser Arg Lys Thr Leu Ile Val Phe Thr
1 5 10 15
Gly Ile Leu Leu Leu Leu Leu Asp Val Met Val His Ser Val Ile Ser
20 25 30
Val Ile Ser Met Val Gly Ile Thr Val Leu Ile Ala Ala Ile Gly His
35 40 45
Arg Leu Leu Val Gln Phe Trp Ser Ile Trp Lys Lys Asp Glu Asn Lys
50 55 60
Asp Gln Ile Leu Arg Phe Tyr Pro His Pro Lys Ile Glu Ile Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Thr Leu Tyr Leu Ala Gly Lys Ala Val Ser His Ile Asn Leu
85 90 95
Ile Leu Asn Arg Met Ile Glu Leu Leu Leu Val Glu Lys Trp Glu Asp
100 105 110
Ser Leu Lys Phe Leu Val Leu Leu Cys Gly Ile Asn Leu Leu Gly Asp
115 120 125
Cys Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Phe Gly Met Cys Ile Cys Cys
130 135 140
Leu Thr Leu Leu Tyr Leu
145 150
SEQ ID NO. 28
<211> 3833
<212> DNA
<213> Bos sp.
<400> 28
ctatctcctc tctcagccgc tgcttttaaa gaacgtgaat accttggtga tttaccagca 60
gtactgccca ctgaaggaac acttccagca acttcaaatg aagcttctaa agcattctca 120
gagaaggcaa aaaatccatt tgtagagaga aatttaacag aattttcaga attggaatat 180
tcagaaatgg aatcatcatt cagtggctct caaaaggcag aacctgccgt aacagtagcg 240
aatcctaggg acgaaatagt tgtgaggagt agagataaag aagaggactt agttagtctt 300
aacatccttc atactcagca ggagttatct acagtcctta cgaaatcagt tgaagaagaa 360
gatagagttc tgtctccaga aaaaacaaag gacagtttta aggaaaaggg agttgcagca 420
gaagcttcta tgggggagga atatgcagac ttcaaaccat ttgagcgagt atgggaagtg 480
aaagatactt acaagcaaga tagtgatgtt ttgattgctg gaggtaatat agagagcaaa 540
ttggaaggta aagtggataa gaaacacttt tcagatagcc ttgaacaaac aaatcgtgaa 600
aaagatagtg aaagcagtaa tgatgacact tcatttccca gtacaccaga agctgtaaga 660
ggtggttccg gagcgtacat cacgtgtgct ccctttaacc caacaactga gaatgtttca 720
acaaacattt ttcccttgtt ggaagatcat acttcggaaa ataagacaga tgaaaaaaag 780
atagaaaaaa aaaggcacaa attgtaacag agaagaatgc aagtgtcaag acatcaaacc 840
ctttccttat ggcagcacag gagtctaaga cagattacgt tacaacagat catgtgtcaa 900
aggtgaccga ggaagtagtg gcaaacatgc ctgaaggtct aaccccagat ttggttcagg 960
aagcatgtga aagtgaattg aatgaagcta ctggtacaaa aattgccttt gaaacaaaaa 1020
tggacctggt tcaaacttca gaagctgtgc aggagtcact ttaccctgta acacagcttt 1080
gcccatcttt tgaagaatct gaagctactc cgtcaccggt tttgcctgac attgtcatgg 1140
aagcaccatt aaattctgta gttcctagtg ctggtgcttc tgcagtgcag ctcagttcat 1200
caccattaga aactcttcct tcagttaatt atgaaagcat aaagtttgag cctgaaaatc 1260
ccccaccata tgaggaggcc atgaatgtat cactaaaaaa agaatcagga atgaatgaag 1320
aaatcacaga gcctgaaggt attagtgtag ctgttcagga aacagaagct ccttatatat 1380
ctattgcatg tgatttaatt aaagaaacaa agatctctac tgaaccgact ccagatttct 1440
ctagttattc agaaatagca gaagttgcac agccagtgcc cgagcattct gagctagttg 1500
aagattcctc ccccgattct gaaccagttg acttatttag tgatgattca atacccgaag 1560
ttccacaaaa acaagatgaa gctgtaatac ttgtgaaaga aaacctcact gaaatttcat 1620
ctgagtcaat gacaggacat gacaataagg gaaaactcag tgcttcacca tcacctgagg 1680
gaggaaaacc gtatttggag tcttttcagc ccagtttagg catcacaaaa gataccttag 1740
cacctgatga agtttcagca ttgacccaaa aggagaaaat ccctttgcag atggaggagc 1800
tcaatactgc agtttattca agtgatggct tattcattgc tcaggaagca aacctaagag 1860
aaagtgaaac attttcagat tcatctccga ttgagattat agatgagttc ccgacctttg 1920
tcagttctaa agcagattct tctcctacat tagccaggga atacactgac ctagaagtag 1980
cccacaaaag tgaaattgct gacatccagg atggagctgg gtcattggct tgtgcaggat 2040
tgccccatga cctttctttc aagagtatac aacctaaaga ggaagttcat gtcccagatg 2100
agttctccaa agataggggt gatgtttcaa aggtgcccgt actgcctcca gatgtttctg 2160
ctttggatgc tcaagcagag ataggcagca tagaaaaacc caaagttctt gtgaaagaag 2220
ccgagagaaa acttccttct gatacagaaa aagagcgaag atctccatct gctatatttt 2280
cagcagagct gagtaaaact tcagttgttg acctcctcta ctggagagac attaagaaga 2340
ctggagtggt gtttggtgcc agcttgttcc tgctgctctc gctgacagta ttcagcattg 2400
tgagtgtaac ggcctacatt gccttggccc tgctctctgt gactatcagc tttaggatat 2460
ataagggtgt gatccaggct atccagaaat ctgatgaagg ccacccattc agggcatatt 2520
tggaatctga agttgctata tctgaggagt tggttcagaa gtacagcaat tctgctcttg 2580
gtcatgttaa ctgcacaata aaagaactca gacgcctctt cttagttgat gatttagttg 2640
attctctgaa gtttgcagtg ttgatgtggg tatttaccta tgttggtgcc ttgttcaatg 2700
gtctgacact actaattttg gctctgattt cactcttcag tgttcctgtt atttatgaac 2760
ggcatcaggc gcaaatagat cattatctgg gacttgcaaa taagaatgtt aaagatgcta 2820
tggctaaaat ccaagcaaaa atccctggat tgaagcgtaa agctgaatga gaaagcctga 2880
aagagttaac aatagaggag tttatcttta aaggggatat tcatttgatt ccattgggga 2940
gggtcaggga agaacaaagc cttgacattg cagtgcagtt tcacagatct ttatttttag 3000
caacgcagtg tctgaggaaa aatgacctgt cttgactgcc ctgtgttcat catcttaagt 3060
attgtaagct gctatgtatg gatttaaatc gtaatcatat ttgtttttcc tgtatgaggc 3120
actggtgaat aaacaaagat ctgagaaagc tgtatattac actttgtcgc aggtagtctt 3180
gctgtatttg gggaattgca aagaaagtgg agctgacaga aataaccctt ttcacagttt 3240
gtgcactgtg tacggtctgt gtaggttgat gcagattttc tgaaatgaaa tgtttagacg 3300
agatcatgcc accaaggcag gagtgaaaaa gcttgccttt cctggtatgt tctaggtgta 3360
ttgtgaaatt tactgttgta ttaattgcca atataagtaa atatagatta tatatatcta 3420
tatatagtgt ttcacgaagc ttagcccttt accttcccag ctgccccaca gtgcttgata 3480
cttctgtcat gggttttatg tgtgtagtcc caaagcacat aagctaggga gaaacgtact 3540
tctaggcgca ctaccatctg ttttcaacac gaaccgacgc catgcaaaca gaactcctca 3600
acataaactt cactgcacag acttactgta gttaatttta tcacaaactc tggactgaat 3660
ctaatgcttc caaaaatgtt tgcaaatatc aaacattgtt atgtaagaaa atataaatga 3720
cgatttatac aattgtggtt taagctgtat tgaactaaat ctgtggaatg cattgtgaac 3780
tgtaaaagca aagtatcaat aaagcttata gacttaaaaa aaaaaaaaaa aaa 3833
SEQ ID NO. 29
<211> 1178
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1178) at all Xaa position
<223> Xaa = any amino acid
<400> 29
Met Glu Asp Leu Asp Gln Ser Pro Leu Val Ser Ser Ser Asp Ser Pro
1 5 10 15
Pro Arg Pro Gln Pro Ala Phe Lys Tyr Gln Phe Val Arg Glu Pro Glu
20 25 30
Asp Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Asp Glu Asp
35 40 45
Leu Glu Glu Leu Glu Val Leu Glu Arg Lys Pro Ala Ala Gly Leu Ser
50 55 60
Ala Ala Pro Val Pro Thr Ala Pro Ala Ala Gly Ala Pro Leu Met Asp
65 70 75 80
Phe Gly Asn Asp Phe Val Pro Pro Ala Pro Arg Gly Pro Leu Pro Ala
85 90 95
Ala Pro Pro Val Ala Pro Glu Arg Gln Pro Ser Trp Asp Pro Ser Pro
100 105 110
Val Ser Ser Thr Val Pro Ala Pro Ser Pro Leu Ser Ala Ala Ala Val
115 120 125
Ser Pro Ser Lys Leu Pro Glu Asp Asp Glu Pro Pro Ala Arg Pro Pro
130 135 140
Pro Pro Pro Pro Ala Ser Val Ser Pro Gln Ala Glu Pro Val Trp Thr
145 150 155 160
Pro Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Pro Ser Thr Pro Ala Ala Pro
165 170 175
Lys Arg Arg Gly Ser Ser Gly Ala Val Val Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Ile
180 185 190
Met Asp Leu Lys Glu Gln Pro Gly Asn Thr Ile Ser Ala Gly Gln Glu
195 200 205
Asp Phe Pro Ser Val Leu Leu Glu Thr Ala Ala Ser Xaa Pro Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Leu Ser Ala Ala Ser Phe Lys Glu His Glu Tyr Leu Gly Asn
225 230 235 240
Leu Ser Thr Val Leu Pro Thr Glu Gly Thr Leu Gln Glu Asn Val Ser
245 250 255
Glu Ala Ser Lys Glu Val Ser Glu Lys Ala Lys Thr Leu Leu Ile Asp
260 265 270
Arg Asp Leu Thr Glu Phe Ser Glu Leu Glu Tyr Ser Glu Met Gly Ser
275 280 285
Ser Phe Ser Val Ser Pro Lys Ala Glu Ser Ala Val Ile Val Ala Asn
290 295 300
Pro Arg Glu Glu Ile Ile Val Lys Asn Lys Asp Glu Glu Glu Lys Leu
305 310 315 320
Val Ser Asn Asn Ile Leu His Xaa Gln Gln Glu Leu Pro Thr Ala Leu
325 330 335
Thr Lys Leu Val Lys Glu Asp Glu Val Val Ser Ser Glu Lys Ala Lys
340 345 350
Asp Ser Phe Asn Glu Lys Arg Val Ala Val Glu Ala Pro Met Arg Glu
355 360 365
Glu Tyr Ala Asp Phe Lys Pro Phe Glu Arg Val Trp Glu Val Lys Asp
370 375 380
Ser Lys Glu Asp Ser Asp Met Leu Ala Ala Gly Gly Lys Ile Glu Ser
385 390 395 400
Asn Leu Glu Ser Lys Val Asp Lys Lys Cys Phe Ala Asp Ser Leu Glu
405 410 415
Gln Thr Asn His Glu Lys Asp Ser Glu Ser Ser Asn Asp Asp Thr Ser
420 425 430
Phe Pro Ser Thr Pro Glu Gly Ile Lys Asp Arg Ser Gly Ala Tyr Ile
435 440 445
Thr Cys Ala Pro Phe Asn Pro Ala Ala Thr Glu Ser Ile Ala Thr Asn
450 455 460
Ile Phe Pro Leu Leu Glu Asp Pro Thr Ser Glu Asn Xaa Thr Asp Glu
465 470 475 480
Lys Lys Ile Glu Glu Lys Lys Ala Gln Ile Val Thr Glu Lys Asn Thr
485 490 495
Ser Thr Lys Thr Ser Asn Pro Phe Phe Val Ala Ala Gln Asp Ser Glu
500 505 510
Thr Asp Tyr Val Thr Thr Asp Asn Leu Thr Lys Val Thr Glu Glu Val
515 520 525
Val Ala Asn Met Pro Glu Gly Leu Thr Pro Asp Leu Val Gln Glu Ala
530 535 540
Cys Glu Ser Glu Leu Asn Glu Val Thr Gly Thr Lys Ile Ala Tyr Glu
545 550 555 560
Thr Lys Met Asp Leu Val Gln Thr Ser Glu Val Met Gln Glu Ser Leu
565 570 575
Tyr Pro Ala Ala Gln Leu Cys Pro Ser Phe Glu Glu Ser Glu Ala Thr
580 585 590
Pro Ser Pro Val Leu Pro Asp Ile Val Met Glu Ala Pro Leu Asn Ser
595 600 605
Ala Val Pro Ser Ala Gly Ala Ser Val Ile Gln Pro Ser Ser Ser Pro
610 615 620
Leu Glu Ala Ser Ser Val Asn Tyr Glu Ser Ile Lys His Glu Pro Glu
625 630 635 640
Asn Pro Pro Pro Tyr Glu Glu Ala Met Ser Val Ser Leu Lys Val Ser
645 650 655
Gly Ile Lys Glu Glu Ile Lys Glu Pro Glu Asn Ile Asn Ala Ala Leu
660 665 670
Gln Glu Thr Glu Ala Pro Tyr Ile Ser Ile Ala Cys Asp Leu Ile Lys
675 680 685
Glu Thr Lys Leu Ser Ala Glu Pro Ala Pro Asp Phe Ser Asp Tyr Ser
690 695 700
Glu Met Ala Lys Val Glu Gln Pro Val Pro Asp His Ser Glu Leu Val
705 710 715 720
Glu Asp Ser Ser Pro Asp Ser Glu Pro Val Asp Leu Phe Ser Asp Asp
725 730 735
Ser Ile Pro Asp Val Pro Gln Lys Gln Asp Glu Thr Val Met Leu Val
740 745 750
Lys Glu Ser Leu Thr Glu Thr Ser Phe Glu Ser Met Ile Glu Tyr Glu
755 760 765
Asn Lys Glu Lys Leu Ser Ala Leu Pro Pro Glu Gly Gly Lys Pro Tyr
770 775 780
Leu Glu Ser Phe Lys Leu Ser Leu Asp Asn Thr Lys Asp Thr Leu Leu
785 790 795 800
Pro Asp Glu Val Ser Thr Leu Ser Lys Lys Glu Lys Ile Pro Leu Gln
805 810 815
Met Glu Glu Leu Ser Thr Ala Val Tyr Ser Asn Asp Asp Leu Phe Ile
820 825 830
Ser Lys Glu Ala Gln Ile Arg Glu Thr Glu Thr Phe Ser Asp Ser Ser
835 840 845
Pro Ile Glu Ile Ile Asp Glu Phe Pro Thr Leu Ile Ser Ser Lys Thr
850 855 860
Asp Ser Phe Ser Lys Leu Ala Arg Glu Tyr Thr Asp Leu Glu Val Ser
865 870 875 880
His Lys Ser Glu Ile Ala Asn Ala Pro Asp Gly Ala Gly Ser Leu Pro
885 890 895
Cys Thr Glu Leu Pro His Asp Leu Ser Leu Lys Asn Ile Gln Pro Lys
900 905 910
Val Glu Glu Lys Ile Ser Phe Ser Asp Asp Phe Ser Lys Asn Gly Ser
915 920 925
Ala Thr Ser Lys Val Leu Leu Leu Pro Pro Asp Val Ser Ala Leu Gly
930 935 940
His Thr Gln Ala Glu Ile Glu Ser Ile Val Lys Pro Lys Val Leu Glu
945 950 955 960
Lys Glu Ala Glu Lys Lys Leu Pro Ser Asp Thr Glu Lys Glu Asp Arg
965 970 975
Ser Pro Ser Ala Ile Phe Ser Ala Asp Leu Gly Lys Thr Ser Val Val
980 985 990
Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly Val Val Phe Gly
995 1000 1005
Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe Ser Ile Val Ser
1010 1015 1020
Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val Thr Ile Ser Phe
1025 1030 1035 1040
Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Gln Lys Ser Asp Glu Gly
1045 1050 1055
His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala Ile Ser Glu Glu
1060 1065 1070
Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly His Val Asn Cys Thr
1075 1080 1085
Ile Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Asp Asp Leu Val Asp Ser
1090 1095 1100
Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Val Phe Thr Tyr Val Gly Ala Leu
1105 1110 1115 1120
Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Leu Ala Leu Ile Ser Leu Phe Ser
1125 1130 1135
Val Pro Val Ile Tyr Glu Arg His Gln Ala Gln Ile Asp His Tyr Leu
1140 1145 1150
Gly Leu Ala Asn Lys Asn Val Lys Asp Ala Met Ala Lys Ile Gln Ala
1155 1160 1165
Lys Ile Pro Gly Leu Lys Arg Lys Ala Glu
1170 1175
SEQ ID NO. 30
<211> 1163
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1163) at all Xaa position
<223> Xaa = any amino acid
<400> 30
Met Glu Asp Ile Asp Gln Ser Ser Leu Val Ser Ser Ser Thr Asp Ser
1 5 10 15
Pro Pro Arg Pro Pro Pro Ala Phe Lys Tyr Gln Phe Val Thr Glu Pro
20 25 30
Glu Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Asp Asp
35 40 45
Glu Asp Leu Glu Glu Leu Glu Val Leu Glu Arg Lys Pro Ala Ala Gly
50 55 60
Leu Ser Ala Ala Ala Val Pro Pro Ala Ala Ala Ala Pro Leu Leu Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Asp Ser Val Pro Pro Ala Pro Arg Gly Pro Leu Pro Ala
85 90 95
Ala Pro Pro Ala Ala Pro Glu Arg Gln Pro Ser Trp Glu Arg Ser Pro
100 105 110
Ala Ala Pro Ala Pro Ser Leu Pro Pro Ala Ala Ala Val Leu Pro Ser
115 120 125
Lys Leu Pro Glu Asp Asp Glu Pro Pro Ala Arg Pro Pro Pro Pro Pro
130 135 140
Pro Ala Gly Ala Ser Pro Leu Ala Glu Pro Ala Ala Pro Pro Ser Thr
145 150 155 160
Pro Ala Ala Pro Lys Arg Arg Gly Ser Gly Ser Val Asp Glu Thr Leu
165 170 175
Phe Ala Leu Pro Ala Ala Ser Glu Pro Val Ile Pro Ser Ser Ala Glu
180 185 190
Lys Ile Met Asp Leu Met Glu Gln Pro Gly Asn Thr Val Ser Ser Gly
195 200 205
Gln Glu Asp Phe Pro Ser Val Leu Leu Glu Thr Ala Ala Ser Leu Pro
210 215 220
Ser Leu Ser Pro Leu Ser Thr Val Ser Phe Lys Glu His Gly Tyr Leu
225 230 235 240
Gly Asn Leu Ser Ala Val Ser Ser Ser Glu Gly Thr Ile Glu Glu Thr
245 250 255
Leu Asn Glu Ala Ser Lys Glu Leu Pro Glu Arg Ala Thr Asn Pro Phe
260 265 270
Val Asn Arg Asp Leu Ala Glu Phe Ser Glu Leu Glu Tyr Ser Glu Met
275 280 285
Gly Ser Ser Phe Lys Gly Ser Pro Lys Gly Glu Ser Ala Ile Leu Val
290 295 300
Glu Asn Thr Lys Glu Glu Val Ile Val Arg Ser Lys Asp Lys Glu Asp
305 310 315 320
Leu Val Cys Ser Ala Ala Leu His Ser Pro Gln Glu Ser Pro Val Gly
325 330 335
Lys Glu Asp Arg Val Val Ser Pro Glu Lys Thr Met Asp Ile Phe Asn
340 345 350
Glu Met Gln Met Ser Val Val Ala Pro Val Arg Glu Glu Tyr Ala Asp
355 360 365
Phe Lys Pro Phe Glu Gln Ala Trp Glu Val Lys Asp Thr Tyr Glu Gly
370 375 380
Ser Arg Asp Val Leu Ala Ala Arg Ala Asn Val Glu Ser Lys Val Asp
385 390 395 400
Arg Lys Cys Leu Glu Asp Ser Leu Glu Gln Lys Ser Leu Gly Lys Asp
405 410 415
Ser Glu Gly Arg Asn Glu Asp Ala Ser Phe Pro Ser Thr Pro Glu Pro
420 425 430
Val Lys Asp Ser Ser Arg Ala Tyr Ile Thr Cys Ala Ser Phe Thr Ser
435 440 445
Ala Thr Glu Ser Thr Thr Ala Asn Thr Phe Pro Leu Leu Glu Asp His
450 455 460
Thr Ser Glu Asn Xaa Thr Asp Glu Lys Lys Ile Glu Glu Arg Lys Ala
465 470 475 480
Gln Ile Ile Thr Glu Lys Thr Ser Pro Lys Thr Ser Asn Pro Phe Leu
485 490 495
Val Ala Val Gln Asp Ser Glu Ala Asp Tyr Val Thr Thr Asp Thr Leu
500 505 510
Ser Lys Val Thr Glu Ala Ala Val Ser Asn Met Pro Glu Gly Leu Thr
515 520 525
Pro Asp Leu Val Gln Glu Ala Cys Glu Ser Glu Leu Asn Glu Ala Thr
530 535 540
Gly Thr Lys Ile Ala Tyr Glu Thr Lys Val Asp Leu Val Gln Thr Ser
545 550 555 560
Glu Ala Ile Gln Glu Ser Leu Tyr Pro Thr Ala Gln Leu Cys Pro Ser
565 570 575
Phe Glu Glu Ala Glu Ala Thr Pro Ser Pro Val Leu Pro Asp Ile Val
580 585 590
Met Glu Ala Pro Leu Asn Ser Leu Leu Pro Ser Ala Gly Ala Ser Val
595 600 605
Val Gln Pro Ser Val Ser Pro Leu Glu Ala Pro Pro Pro Val Ser Tyr
610 615 620
Asp Ser Ile Lys Leu Glu Pro Glu Asn Pro Pro Pro Tyr Glu Glu Ala
625 630 635 640
Met Asn Val Ala Leu Lys Ala Leu Gly Thr Lys Glu Gly Ile Lys Glu
645 650 655
Pro Glu Ser Phe Asn Ala Ala Val Gln Glu Thr Glu Ala Pro Tyr Ile
660 665 670
Ser Ile Ala Cys Asp Leu Ile Lys Glu Thr Lys Leu Ser Thr Glu Pro
675 680 685
Ser Pro Asp Phe Ser Asn Tyr Ser Glu Ile Ala Lys Phe Glu Lys Ser
690 695 700
Val Pro Glu His Ala Glu Leu Val Glu Asp Ser Ser Pro Glu Ser Glu
705 710 715 720
Pro Val Asp Leu Phe Ser Asp Asp Ser Ile Pro Glu Val Pro Gln Thr
725 730 735
Gln Glu Glu Ala Val Met Leu Met Lys Glu Ser Leu Thr Glu Val Ser
740 745 750
Glu Thr Val Ala Gln His Lys Glu Glu Arg Leu Ser Ala Ser Pro Gln
755 760 765
Glu Leu Gly Lys Pro Tyr Leu Glu Ser Phe Gln Pro Asn Leu His Ser
770 775 780
Thr Lys Asp Ala Ala Ser Asn Asp Ile Pro Thr Leu Thr Lys Lys Glu
785 790 795 800
Lys Ile Ser Leu Gln Met Glu Glu Phe Asn Thr Ala Ile Tyr Ser Asn
805 810 815
Asp Asp Leu Leu Ser Ser Lys Glu Asp Lys Ile Lys Glu Ser Glu Thr
820 825 830
Phe Ser Asp Ser Ser Pro Ile Glu Ile Ile Asp Glu Phe Pro Thr Phe
835 840 845
Val Ser Ala Lys Asp Asp Ser Pro Lys Leu Ala Lys Glu Tyr Thr Asp
850 855 860
Leu Glu Val Ser Asp Lys Ser Glu Ile Ala Asn Ile Gln Ser Gly Ala
865 870 875 880
Asp Ser Leu Pro Cys Leu Glu Leu Pro Cys Asp Leu Ser Phe Lys Asn
885 890 895
Ile Tyr Pro Lys Asp Glu Val His Val Ser Asp Glu Phe Ser Glu Asn
900 905 910
Arg Ser Ser Val Ser Lys Ala Ser Ile Ser Pro Ser Asn Val Ser Ala
915 920 925
Leu Glu Pro Gln Thr Glu Met Gly Ser Ile Val Lys Ser Lys Ser Leu
930 935 940
Thr Lys Glu Ala Glu Lys Lys Leu Pro Ser Asp Thr Glu Lys Glu Asp
945 950 955 960
Arg Ser Leu Ser Ala Val Leu Ser Ala Glu Leu Ser Lys Thr Ser Val
965 970 975
Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly Val Val Phe
980 985 990
Gly Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe Ser Ile Val
995 1000 1005
Ser Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val Thr Ile Ser
1010 1015 1020
Phe Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Gln Lys Ser Asp Glu
1025 1030 1035 1040
Gly His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala Ile Ser Glu
1045 1050 1055
Glu Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly His Val Asn Ser
1060 1065 1070
Thr Ile Lys Glu Leu Arg Arg Leu Phe Leu Val Asp Asp Leu Val Asp
1075 1080 1085
Ser Leu Lys Phe Ala Val Leu Met Trp Val Phe Thr Tyr Val Gly Ala
1090 1095 1100
Leu Phe Asn Gly Leu Thr Leu Leu Ile Leu Ala Leu Ile Ser Leu Phe
1105 1110 1115 1120
Ser Ile Pro Val Ile Tyr Glu Arg His Gln Val Gln Ile Asp His Tyr
1125 1130 1135
Leu Gly Leu Ala Asn Lys Ser Val Lys Asp Ala Met Ala Lys Ile Gln
1140 1145 1150
Ala Lys Ile Pro Gly Leu Lys Arg Lys Ala Asp
1155 1160
SEQ ID NO. 31
<211> 1568
<212> DNA
<213> Rattus sp.
<400> 31
caggcttagt ctggggaagc gggtgtttca tgtctcaggg agaattttgc agtttacagc 60
gtttctgttg gtatgcataa tttgtaattg ctgctggagg gcagatcgtg gcaagaaatg 120
gacggacaga agaaacattg gaaggacaag gttgttgacc tcctctactg gagagacatt 180
aagaagactg gagtggtgtt tggtgccagc ttattcctgc tgctgtctct gacagtgttc 240
agcattgtca gtgtaacggc ctacattgcc ttggccctgc tctcggtgac tatcagcttt 300
aggatatata agggcgtgat ccaggctatc cagaaatcag atgaaggcca cccattcagg 360
gcatatttag aatctgaagt tgctatatca gaggaattgg ttcagaaata cagtaattct 420
gctcttggtc atgtgaacag cacaataaaa gaactgaggc ggcttttctt agttgatgat 480
ttagttgatt ccctgaagtt tgcagtgttg atgtgggtgt ttacttatgt tggtgccttg 540
ttcaatggtc tgacactact gattttagct ctgatctcac tcttcagtat tcctgttatt 600
tatgaacggc atcaggtgca gatagatcat tatctaggac ttgcaaacaa gagtgttaag 660
gatgccatgg ccaaaatcca agcaaaaatc cctggattga agcgcaaagc agattgaaaa 720
agccccaaac agaagttcat ctttaaaggg gacactcact tgattacggg ggtgggaggt 780
caggggtgag cccttggtgg ccgtgcggtt tcagctcttt atttttagca gtgcactgtt 840
tgaggaaaaa ttacctgtct tgacttcctg tgtttatcat cttaagtatt gtaagctgct 900
gtgtatggat ctcattgtag tcacacttgt cttccccaat gaggcgcctg gtgaataaag 960
gactcgggga aagctgtgca ttgtatctgc tgcagggtag tctagctgta tgcagagagt 1020
tgtaaagaag gcaaatctgg gggcagggaa aacccttttc acagtgtact gtgtttggtc 1080
agtgtaaaac tgatgcagat ttttctgaaa tgaaatgttt agatgagagc atactactaa 1140
agcagagtgg aaaactctgt ctttatggtg tgttctaggt gtattgtgaa tttactgtta 1200
tattgccaat ataagtaaat atagacctaa tctatatata gtgtttcaca aagcttagat 1260
ctttaacctt gcagctgccc cacagtgctt gacctctgag tcattggtta tgcagtgtag 1320
tcccaagcac ataaactagg aagagaaatg tatttgtagg agtgctacct accacctgtt 1380
ttcaagaaaa tatagaactc caacaaaaat atagaatgtc atttcaaaga cttactgtat 1440
gtatagttaa ttttgtcaca gactctgaaa ttctatggac tgaatttcat gcttccaaat 1500
gtttgcagtt atcaaacatt gttatgcaag aaatcataaa atgaagactt ataccattgt 1560
ggtttaag 1568
SEQ ID NO. 32
<211> 141
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 32
Gln Ala Ser Gly Glu Ala Gly Val Ser Cys Leu Arg Glu Asn Phe Ala
1 5 10 15
Val Tyr Ser Val Ser Val Gly Met His Asn Leu Leu Leu Leu Glu Gly
20 25 30
Arg Ser Trp Gln Glu Met Asp Gly Gln Lys Lys His Trp Lys Asp Lys
35 40 45
Val Val Asp Leu Leu Tyr Trp Arg Asp Ile Lys Lys Thr Gly Val Val
50 55 60
Phe Gly Ala Ser Leu Phe Leu Leu Leu Ser Leu Thr Val Phe Ser Ile
65 70 75 80
Val Ser Val Thr Ala Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Ser Val Thr Ile
85 90 95
Ser Phe Arg Ile Tyr Lys Gly Val Ile Gln Ala Ile Ala Lys Ser Asp
100 105 110
Glu Gly His Pro Phe Arg Ala Tyr Leu Glu Ser Glu Val Ala Ile Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Val Gln Lys Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Gly
130 135 140
SEQ ID NO. 33
<211> 18
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 33
Ser Tyr Asp Ser Ile Lys Leu Glu Pro Glu Asn Pro Pro Pro Tyr Glu
1 5 10 15
Glu Ala
SEQ ID NO. 34
<211> 13
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
gccgccrcca tgg 13
SEQ ID NO. 35
<211> 248
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)... (248) at all n positions
<223> n=a, c, g or t
<400> 35
gagccgtcac cacagtaggt ccctcggctc agtcggccca gcccctctca gtcctcccca 60
acccccacaa ccgcccgcgc tcctgagacg cgccccggcg gcggcggcan agctgcagca 120
tcatctccac cctccagcca tggaagacct ggaccagtct cctctggtct cgtcctcgga 180
cagcccaccc cggccgcagc ccgcgttcaa gtaccagttc gtgagggagc ccgaggacga 240
ggaggaag 248
SEQ ID NO. 36
<211> 379
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)... (36) at all n positions
<223> n=a, c, g or t
<400> 36
gaaaatatgg acttgaagga gcagccaggt aacactattt cggctggtca agaggatttc 60
ccatctgtcc tgcttgaaac tgctgcttct nttccttctc tgtctcctct ctcagccgct 120
tctttcaaag aacatgaata ccttggtaat ttgtcaacag tattacccac tgaaggaaca 180
cttcaagaaa atgtcagtga agcttctaaa gaggtctcag agaaggcaaa aactctactc 240
atagatagag atttaacaga gttttcagaa ttaggaatac tcagaaatgg gatcatcgtt 300
cagtgtctct ccaaaagcag aatctgccgt aaatagtagg caaatcctag gggaagaaat 360
aattcgtgga aaaataaag 379
SEQ ID NO. 37
<211> 281
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)... (281) at all n positions
<223> n=a, c, g or t
<400> 37
gatagagatt taacagagtt ttcagaatta gaatactcag aaatgggatc atcgttcagt 60
gtctctccaa aagcagaatc tgccgtaata gtagcaaatc ctagggaaga aataatcgtg 120
aaaaataaag atgaagaaga gaagttagtt agtaataaca tccttcatan tcaacaagag 180
ttacctacag ctcttactaa attggttaaa gaggatgaag ttgtgtcttc agaaaaagca 240
aaagacagtt ttatgaaaga gagttgcagt ggaantcctt g 281
SEQ ID NO. 38
<211> 640
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)... (640) at all n positions
<223> n=a, c, g or t
<400> 38
ttaaagagga tgaagttgtg tcttcagaaa aagcaaaaga cagttttaat gaaaagagag 60
ttgcagtgga agctcctatg agggaggaat atgcagactt caaaccattt gagcgagtat 120
gggaagtgaa agatagtaag gaagatagtg atatgttggc tgctggaggt aaaatcgaga 180
gcaacttgga aagtaaagtg gataaaaaat gttttgcaga tagccttgag caaactaatc 240
acgaaaaaga tagtgagagt agtaatgatg atacttcttt ccccagtacg ccagaaggta 300
taaaggatcg ttcaggagca tatatcacat gtgctccctt taacccagca gcaactgaga 360
gcattgcaac naacattttt cctttgttgg agatcctact tcagaaaatt agaccgtgaa 420
aaaaaataga agaaaagaag gccnaatgtt accgagaaga atactagcac aaanctcaac 480
cctttcttgt gcagcacagg ntctgngaca gatatgtccc acgnttatta ccaagtgctg 540
agantcttgc aacatcctga ngctgactcc gattgttccn gagctttgaa tggattgtgg 600
ttctggtcaa gttntttgan caaatggctt gtcactcgat 640
SEQ ID NO. 39
<211> 346
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)... (346) at all n positions
<223> n=a, c, g or t
<400> 39
ctgtgcccgg ccccaccccc tgggcagatg tcccccactg ctaaggctgc tggcttcagg 60
gagggttagc ctgcaccgcc gccaccctgc ccctaagtta ttacctctcc agttcctacc 120
gtactccctg caccgtctca ctgtgtgtnt cgtgtcagta atttatatgg tgttaaaatg 180
tgtatatttt tgtatgtnac tattttnact agggctgagg ggcctgcgcc cagagctggc 240
ctcccncaac acctgctgcg cttggtaggt gtggtggcgt tatggcagcc cggctgctgc 300
ttggatgcga gnttggnctt gggccggtgc tggggggcac agttgt 346
SEQ ID NO. 40
<211> 325
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
gtggcaaaca tgcctgaagg cctgactcca gatttagtac aggaagcatg tgaaagtgaa 60
ttgaatgaag ttactggtac aaagattgct tatgaaacaa aatggacttg gttcaaacat 120
cagaagttat gcaagagtca ctctatcctg cagcacagct ttgcccatca tttgaagagt 180
cagaagctac tccttcacca gttttgcctg acattgttat ggaagcacca ttgaattctg 240
cagttcctag tgctggtgct tccgtgatac agcccagctc atcaccatta gaggcttctt 300
cagttaatta tgaagcataa acatg 325
SEQ ID NO. 41
<211> 338
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
gcatgtgaaa gtgaattgaa tgaagttact ggtacaaaga ttgcttatga aacaaaaatg 60
gacttggttc aaacatcaga agttatgcaa gagtcactct atcctgcagc acagctttgc 120
ccatcatttg aagagtcaga agctactcct tcaccagttt tgcctgacat tgttatggaa 180
gcaccattga attctgcagt tcctagtgct ggtgcttccg tgatacagcc cagctcatca 240
ccattagaag cttcttcagt taattatgaa agcataaaac atgagcctga aaacccccca 300
ccatatgaag aggccatgag tgtatcacta aaaaaagt 338
SEQ ID NO. 42
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)... (480) at all n positions
<223> n=a, c, g or t
<400> 42
aagactggag tggtgtttgg tgccagccta ttcctgctgc tttcattgac agtattcagc 60
attgtgagcg taacagccta cattgccttg gccctgctct ctgtgaccat cagctttagg 120
atatacaagg gtgtgatcca agctatccag aaatcagatg aaggccaccc attcagggca 180
tatctggaat ctgaagttgc tatatctgag gagttggttc agaagtacag taattctgct 240
cttggtcatg tgaactgcac gataaaggaa ctcaggcgcc tcttcttagt tgatgattta 300
gttgattctc tgaagtttgc agtgttgatg tgggtattta cctatgttgg tgccttgttt 360
aatggtctga cactactgat ttnggctctc attccactcc tncaagtgtt cctggtattt 420
ntgaacggca tcnggcacag ntagatcatt atccaggact tgcaaatagg aatgtaaaga 480
SEQ ID NO. 43
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Met Glu Asp Leu Asp Gln Ser Pro Leu Val Ser Ser Ser
1 5 10
SEQ ID NO. 44
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Lys Ile Met Asp Leu Lys Glu Gln Pro Gly Asn Thr Ile Ser Ala Gly
1 5 10 15
SEQ ID NO. 45
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Lys Glu Asp Glu Val Val Ser Ser Glu Lys Ala Lys Asp Ser Phe Asn
1 5 10 15
Glu Lys Arg
SEQ ID NO. 46
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Gln Glu Ser Leu Tyr Pro Ala Ala Gln Leu Cys Pro Ser Phe Glu Glu
1 5 10 15
Ser Glu Ala Thr Pro Ser Pro Val Leu Pro Asp Ile Val Met Glu Ala
20 25 30
Pro Leu Asn Ser Ala Val Pro Ser Ala Gly Ala Ser Val Ile Gln Pro
35 40 45
Ser Ser
50
SEQ ID NO. 47
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> degenerate oligonucleotides designed from the bovine NI220 peptide 1 sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (1)... (26) at all n positions
<223> n=inosine
<400> 47
tcngtnggya anacngcngg yaartc 26
SEQ ID NO. 48
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> degenerate oligonucleotides designed from the bovine NI220 peptide 1 sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (1)... (23) at all n positions
<223> n=inosine
<400> 48
tcngtnggna gnacnggyaa ytc 23
SEQ ID NO. 49
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> degenerate oligonucleotides designed from the bovine NI220 peptide 1 sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (1)... (25) at all n positions
<223> n=inosine
<400> 49
tcngtnggya anacngcggn agrtc 25
SEQ ID NO. 50
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> degenerate oligonucleotides designed from the bovine NI220 peptide 1 sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (1)...(26) at all n positions
<223> n=inosine
<400> 50
tcngtnggna gnacngcngg nagrtc 26
SEQ ID NO. 51
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> degenerate oligonucleotides designed from the bovine NI220 peptide 2 sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (1)... (26) at all n positions
<223> n=inosine
<400> 51
garathgcng anathcarga yggnga 26
Claims (124)
- 아래의 서열에서 선택되는 서열을 보유하고, 중추 신경계 미엘린 물질이 존재하지 않도록 정제된 단백질:(i) SEQ ID NO:29의 아미노산 서열; 또는(ii) SEQ ID NO:29의 아미노산 991-1178에 융합된 아미노산 1-172.
- 아래의 서열에서 선택되는 서열을 보유하고, 중추 신경계 미엘린 물질이 존재하지 않도록 정제된 단백질:(i) SEQ ID NO:2의 아미노산 서열; 또는(ii) SEQ ID NO:2의 아미노산 975-1163에 융합된 아미노산 1-171의 아미노산 서열.
- 제 1항에 있어서, SEQ ID NO:29로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 제 2항에 있어서, SEQ ID NO:2로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 제 1항 또는 2항에 있어서, 포유동물 단백질인 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 제 1항 또는 2항에 있어서, 인간 단백질인 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 아래의 서열에서 선택되는 서열을 보유하고, 중추 신경계 미엘린 물질이 존재하지 않도록 정제된 단백질:(i) SEQ ID NO:29;(ii) SEQ ID NO:2; 또는(iii) SEQ ID NO:2의 아미노산 975-1163에 융합된 아미노산 1-171의 아미노산 서열, 여기서 상기 서열 내에서 하나이상의 아미노산 잔기가 기능적 등가체로서 기능하여 침묵 돌연변이(silent alteration)를 유도하는 유사 극성의 다른 아미노산으로 보존성 치환된다.
- 제 1항, 2항 또는 7항에 있어서, 비당화되는 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 아래의 서열에서 선택되는 서열을 보유하고, 중추 신경계 미엘린 물질이 존재하지 않도록 정제된 분자:(i) SEQ ID NO:29의 아미노산 1-131로 구성되는 아미노산 서열;(ii) SEQ ID NO:29의 아미노산 132-939로 구성되는 아미노산 서열;(iii) SEQ ID NO:29의 아미노산 206-501로 구성되는 아미노산 서열;(iv) SEQ ID NO:29의 아미노산 501-680으로 구성되는 아미노산 서열;(v) SEQ ID NO:29의 아미노산 132-206으로 구성되는 아미노산 서열;(vi) SEQ ID NO:29의 아미노산 680-939로 구성되는 아미노산 서열;(vii) SEQ ID NO:29의 아미노산 940-1127로 구성되는 아미노산 서열;(viii) SEQ ID NO:43의 아미노산 서열;(ix) SEQ ID NO:44의 아미노산 서열;(x) SEQ ID NO:45의 아미노산 서열;(xi) SEQ ID NO:46의 아미노산 서열;(xii) SEQ ID NO:2의 아미노산 172-974로 구성되는 아미노산 서열;(xiii) SEQ ID NO:2의 아미노산 172-723으로 구성되는 아미노산 서열;(xiv) SEQ ID NO:2의 아미노산 542-722로 구성되는 아미노산 서열;(xv) SEQ ID NO:2의 아미노산 31-57로 구성되는 아미노산 서열;(xvi) 도 14에 도시된 서열(SEQ ID NO:32)의 아미노산 11-191로 구성되는 아미노산 서열;(xvii) 도 2a에 도시된 서열(SEQ ID NO:2)의 아미노산 1090-1125로 구성되는 아미노산 서열;(xviii) SEQ ID NO:2의 아미노산 623-640으로 구성되는 아미노산 서열;(ixx) SEQ ID NO:2의 아미노산 1-171로 구성되는 아미노산 서열;(xx) SEQ ID NO:2의 아미노산 259-542로 구성되는 아미노산 서열;(xxi) SEQ ID NO:2의 아미노산 172-259로 구성되는 아미노산 서열;(xxii) SEQ ID NO:2의 아미노산 1-974로 구성되는 아미노산 서열; 또는(xxiii) SEQ ID NO:2의 아미노산 722-974로 구성되는 아미노산 서열.
- 제 9항에 있어서, NIH 3T3 섬유아세포-확산 검사에서 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 정제된 분자.
- 아래의 서열에서 선택되는 서열을 보유하고, 중추 신경계 미엘린 물질이 존재하지 않도록 정제된 단백질:(i) SEQ ID NO:29의 아미노산 1-131로 구성되는 아미노산 서열;(ii) SEQ ID NO:29의 아미노산 132-939로 구성되는 아미노산 서열;(iii) SEQ ID NO:29의 아미노산 206-501로 구성되는 아미노산 서열;(iv) SEQ ID NO:29의 아미노산 501-680으로 구성되는 아미노산 서열;(v) SEQ ID NO:29의 아미노산 132-206으로 구성되는 아미노산 서열;(vi) SEQ ID NO:29의 아미노산 680-939로 구성되는 아미노산 서열;(vii) SEQ ID NO:29의 아미노산 940-1127로 구성되는 아미노산 서열;(viii) SEQ ID NO:43의 아미노산 서열;(ix) SEQ ID NO:44의 아미노산 서열;(x) SEQ ID NO:45의 아미노산 서열;(xi) SEQ ID NO:46의 아미노산 서열;(xii) SEQ ID NO:2의 아미노산 172-974로 구성되는 아미노산 서열;(xiii) SEQ ID NO:2의 아미노산 172-723으로 구성되는 아미노산 서열;(xiv) SEQ ID NO:2의 아미노산 542-722로 구성되는 아미노산 서열;(xv) SEQ ID NO:2의 아미노산 31-57로 구성되는 아미노산 서열;(xvi) 도 14에 도시된 서열(SEQ ID NO:32)의 아미노산 11-191로 구성되는 아미노산 서열;(xvii) 도 2a에 도시된 서열(SEQ ID NO:2)의 아미노산 1090-1125로 구성되는 아미노산 서열;(xviii) SEQ ID NO:2의 아미노산 623-640으로 구성되는 아미노산 서열;(ixx) SEQ ID NO:2의 아미노산 1-171로 구성되는 아미노산 서열;(xx) SEQ ID NO:2의 아미노산 259-542로 구성되는 아미노산 서열;(xxi) SEQ ID NO:2의 아미노산 172-259로 구성되는 아미노산 서열;(xxii) SEQ ID NO:2의 아미노산 1-974로 구성되는 아미노산 서열; 또는(xxiii) SEQ ID NO:2의 아미노산 722-974로 구성되는 아미노산 서열.
- 제 9항에 있어서, 융합 단백질인 것을 특징으로 하는 정제된 분자.
- 제 1항, 2항, 3항, 4항, 7항, 11항중 어느 한 항에 따른 정제된 단백질, 또는 제 12항에 따른 정제된 분자를 인코딩하는 분리된 핵산.
- 제 13항에 있어서, 자연 발생 인간 단백질을 인코딩하는 것을 특징으로 하는 분리된 핵산.
- 비-고유 프로모터에 작동가능하게 연결된 제 13항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제 15항에 있어서, 발현 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
- 제 13항의 핵산으로 형질전환된 재조합 세포.
- 제 17항에 있어서, 원핵 또는 진핵 재조합 세포인 것을 특징으로 하는 재조합 세포.
- 재조합 단백질을 생산하는 방법에 있어서,(a) 제 13항의 핵산으로 형질전환된 숙주 세포를 배양하여 상기 핵산에 의해 인코딩된 단백질이 상기 숙주 세포에 의해 발현되도록 하고;(b) 발현된 단백질을 회수하는 것을 특징으로 하는 생산 방법.
- 제 19항에 있어서, 재조합 세포는 원핵 또는 진핵 재조합 세포인 것을 특징으로 하는 생산 방법.
- 중추 신경계의 종양 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는, 세포 증식을 저해하는데 유효한 제 1항, 2항, 3항, 4항, 7항, 11항중 어느 한 항에 따른 정제된 단백질.
- 제 21항에 있어서, 종양 질환은 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의 세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경 초종, 핍지교종, 수막종, 신경아세포종 또는 망막아세포종인 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 중추 신경계에 대한 손상을 치료하거나, 신경 단위의 재생이나 성장을 유도하거나, 또는 중추 신경계의 유연성(plasticity)을 증진하기 위한 약물의 제조에 사용되는, 제 1항, 2항, 3항, 4항, 7항, 11항중 어느 한 항에 따른 정제된 단백질의 생산을 저해하는 리보자임 또는 안티센스 핵산.
- 제 21항에 있어서, 약물은 인간 치료용인 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 제 11항의 정제된 단백질에 면역특이적으로 결합하는 단클론 항체.
- 제 25항에 있어서, 키메라 항체 또는 단일 사슬 항체인 것을 특징으로 하는 단클론 항체.
- 재조합 단백질에 대한 다클론 항체를 획득하는 방법에 있어서,(a) 제 1항, 2항, 3항, 4항, 7항, 11항중 어느 한 항에 따른 정제된 단백질, 또는 제 9항 내지 10항과 12항중 어느 한 항에 따른 정제된 분자의 면역학적 양(immunogenic amount)을 비-인간 동물에 투여하고;(b) 상기 동물로부터 다클론 항체를 회수하는 것을 특징으로 하는 획득 방법.
- SEQ ID NO:29 또는 SEQ ID NO:2에 면역특이적으로 결합하는, 제 27항의 방법으로 생산된 다클론 항체를 함유하는 분리된 항혈청 샘플.
- 아래의 서열에서 선택되는 서열을 보유하고, 중추 신경계 미엘린 물질이 존재하지 않도록 정제된 면역 단백질:(i) SEQ ID NO:29의 카르복시-말단 188개 아미노산;(ii) SEQ ID NO:2의 잔기 988-1023;(iii) SEQ ID NO:29의 잔기 994-1174;(iv) SEQ ID NO:29의 잔기 1079-1114.
- 제 15항의 벡터로 형질전환된 재조합 세포.
- 재조합 단백질을 생산하는 방법에 있어서,(a) 제 16항의 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양하여 상기 숙주 세포에서 상기 단백질을 발현시키고;(b) 발현된 단백질을 회수하는 것을 특징으로 하는 생산 방법.
- 제 22항에 있어서, 약물은 인간 치료용인 것을 특징으로 하는 정제된 단백질.
- 제 23항에 있어서, 약물은 인간 치료용인 것을 특징으로 하는 리보자임 또는 안티센스 핵산.
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