KR100634029B1 - 프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
(R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르는 화학식 2의 화합물을 불활성 유기 용매 속에서 중간체 생성물을 분리하지 않고 화학식 7의 화합물을 사용하여 화학식 3의 화합물로 전환시키고, 이를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시킨 다음, 이를 화학식 6의 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시켜 제조한다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
M2CO3
위의 화학식 1 내지 화학식 7에서,
M은 나트륨 또는 칼륨이고,
Z는 페닐설포닐, 토실, 메틸설포닐, 노실, 브로모페닐, Cl-, Br- 또는 ClCO2-이다.
(R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르, 제초 활성, 상 이동 촉매, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴
Description
본 발명은 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
(R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르는 제초 활성을 갖고 있으며, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 248 968호에 기재되어 있다. 4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 유도체는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 439 857호에 따라서 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘을 무수 염기의 존재하에 용매의 부재하에 상응하는 4-하이드록시프로피온산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법은 하이드록시프로피온산 에스테르의 삼중 결합이 상기 공정 조건 및 염기성 조건하에 중합체를 형성시키는 경향이 있기 때문에, (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 제조하기에 부적합하다. 또한, 이 방법은 반응 혼합물이 삼중 결합의 높은 열 포텐셜로 인해 용매 부재하의 위험 상태에서만 가열될 수 있기 때문에, 안전성 면에서 특히 문제가 있다.
유럽 공개특허공보 제0 248 968호의 12면 내지 14면에 따르면, (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르는
디메틸 설폭사이드 속의 화학식 A의 화합물을 디메틸 설폭사이드 속의 하이드로퀴논과 수산화칼륨과의 혼합물과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성시키는 제1 단계(a),
화학식 B의 화합물을 디메틸 설폭사이드 속에서 탄산칼륨의 존재하에 S(-)-락트산 메틸 에스테르 토실레이트와 반응시켜 화학식 C의 화합물을 형성시키는 제2 단계(b),
화학식 C의 화합물을 디옥산 속에서 수산화나트륨 용액의 존재하에 반응시켜 화학식 D의 화합물을 형성시키는 제3 단계(c),
화학식 D의 화합물을 톨루엔 속에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 E의 화합물을 형성시키는 제4 단계(d) 및
화학식 E의 화합물을 추가로 분리하지 않고 톨루엔 속의 트리에틸아민과 프로피놀과의 혼합물과 반응시켜 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 형성시키는 최종 단계(e)로 수득된다.
화학식 A
화학식 B
화학식 C
화학식 D
화학식 E
이 방법의 주요 단점은, 4단계의 반응 과정으로 인해 복잡한 분리 단계 및 정제 단계가 필요하다는 것이다. 이는 수율의 상당한 손실을 야기한다. 또한, 공정이 수행되는 동안, 용매를 2회 교체해야 한다. 이는 시간 소모적이고 비용이 많이 드는 추가의 증류 단계를 필요로 한다. 그러므로, 공지된 방법은 특히 대규모로 사용하기에 최적 방법은 아니다.
그러므로, 본 발명의 목적은 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 보다 간단한 방법으로, 보다 높은 순도로 그리고 보다 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 화학식 1의 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르는, 화학식 2의 화합물을 불활성 유기 용매 속에서 중간체 생성물을 분리하지 않고 화학식 7의 화합물을 사용하여 화학식 3의 화합물로 전환시키고, 이 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시킨 다음, 이 화합물을 화학식 6의 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시킴으로써 특히 유리한 방식으로 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
위의 화학식 1 내지 화학식 7에서,
M은 나트륨 또는 칼륨이고,
Z는 페닐설포닐, 토실, 메틸설포닐, 노실, 브로모페닐, Cl-, Br- 또는 ClCO2-와 같은 이탈 그룹이다.
출발 화합물은 화학량론적 양으로 사용될 수 있다. 화학식 3의 화합물을 기준으로 하여, 0.05 초과 내지 0.3당량, 가장 바람직하게는 0.1당량의 화학식 4의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 6의 화합물은 바람직하게는 0.05 초과 내지 0.15당량으로 사용된다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 M2CO3에서 M은 바람직하게는 칼륨이다.
본 발명의 범위내에서 적합한 불활성 유기 용매는 특히 케톤, 에스테르 및 에테르이다. 용매로서 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸 피롤리돈 또는 아세토니트릴이 특히 적합하다. 디메틸 포름아미드 및 아세토니트릴이 특히 바람직하며, 디메틸 포름아미드가 가장 바람직하다. 본 발명에 따르는 방법의 바람직한 양태에 있어서, 화학식 6에서 Z는 염소이다. 본 발명에 따르는 방법은 승온에서, 특히 40 내지 120℃에서 수행될 수 있다. 60 내지 90℃, 가장 바람직하게는 70 내지 75℃의 온도 범위가 바람직하다.
화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물과의 반응은 반응을 촉진시키기 위해서 상 이동 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 상 이동 촉매는, 예를 들면, 4급 암모늄염, 4급 포스포늄염 또는 크라운 에테르이다.
화학식 2, 화학식 4 및 화학식 6의 출발 화합물들은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 4의 화합물은, 예를 들면, 제EP-A-0 248 968호에 기재되어 있고, 화학식 2의 화합물은 제EP-A-0 083 556호에 기재되어 있다. Z가 염소인 화학식 6의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 77, 1831 (1955)]에 따라서 제조할 수 있으며, 이 반응에 적합한 염기는 피리딘, 바람직하게는 5-에틸-2-메틸피리딘이다.
본 발명에 따르는 방법은 특히 용매를 교체하지 않고 원-포트(one-pot) 공정으로 수행됨을 특징으로 한다. 이러한 방법에 있어서, 장치에 대한 지출이 상당히 감소될 뿐만 아니라 복잡한 분리 공정 및 정제 공정을 피할 수 있고, 시간 역시 상당히 절약할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 달성된 용매 잔류물의 상당한 감소는 경제적 관점에서 특히 유리하다. 더 낮은 생성물의 열 부하량으로 목적하지 않은 부산물의 형성을 감소시키고, 특히 반응의 선택적인 과정이 반응물의 보다 정밀한 부가를 달성하도록 하고, 이는 또한 보다 높은 수율 및 상당히 개선된 순도의 생성물을 유도하다.
제조예:
실시예 P1: (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 제조
DMF 600g 속의 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산 100% 182g(1mol)에 70℃에서 탄산칼륨 분말 69g(0.5mol)을 CO2가 분해될 때까지 첨가하여 상응하는 칼륨염으로 전환시킨다. 이 용액에 탄산칼륨 분말 193g(1.4mol)을 첨가한 다음, 70 내지 75℃의 온도에서 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 165g(1.1mol)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 4시간 후, 이렇게 수득한 화학식 5의 화합물을 60 내지 70% 톨루엔 용액으로서 프로파르길 클로라이드 86g(1.15mol) 속에서 70 내지 75℃의 온도에서 2시간에 걸쳐 분리하지 않고 직접 완전히 반응시켜서, (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 형성시킨다. 이 염을 여과하고, 분획으로 DMF 300g으로 세척하고, 여액을 120℃에서 진공하에 회전 증발기에서 용융물로 농축시킨다. (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 조악한 용융물을 50℃에서 에탄올/물(9:1) 300g과 혼합하고, 30 내지 35℃에서 씨딩하고 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 결정 펄프를 흡인 여과기에 첨가하고, 에탄올/물(9:1) 70g으로 세척하고, 30℃에서 진공하에 건조시킨다. (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산을 기준으로 한, 이론적 수율의 85%에 상응하는, 97%(GC)의 함량으로 활성 물질을 307g 수득한다.
실시예 P2: (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 제조
아세토니트릴 1500g 속의 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산 100% 182g(1mol)에 70℃에서 탄산칼륨 분말 69g(0.5mol)을 CO2가 분해될 때까지 첨가하여 상응하는 칼륨염으로 전환시킨다. 그 다음, 탄산칼륨 분말 193g(1.4mol)과 테트라부틸 암모늄 브로마이드 2g을 상 이동 촉매로서 반응 혼합물에 첨가하고, 70 내지 75℃의 온도에서 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 165g(1.1mol)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 8시간 후, 이렇게 수득한 화학식 5의 화합물을 60 내지 70% 톨루엔 용액으로서 프로파르길 메실레이트 154g(1.15mol) 속에서 70 내지 75℃의 온도에서 2시간에 걸쳐 분리하지 않고 직접 완전히 반응시켜서, (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 형성시킨다. 실시예 P1과 유사하게 후처리를 수행한다. (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산을 기준으로 한, 이론적 수율의 85%에 상응하는, 98%(GC) 함량으로 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 304g 수득한다.
실시예 P3: (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 제조
실시예 P1의 프로파르길 클로라이드를 벤조설포산 프로파르길 에스테르 226g(1.15mol)로 대체하여 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산을 기준으로 한, 이론적 수율의 84%에 상응하는, 96%(GC) 함량으로 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 305g 수득한다.
실시예 P4: (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 제조
아세토니트릴 1500g 속의 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산 100% 182g(1mol)에 70℃에서 탄산칼륨 분말 69g(0.5mol)을 CO2가 분해될 때까지 첨가하여 상응하는 칼륨염으로 전환시킨다. 그 다음, 탄산칼륨 분말 193g(1.4mol)과 테트라부틸 암모늄 브로마이드 2g을 상 이동 촉매로서 반응 혼합물에 첨가하고, 70 내지 75℃의 온도에서 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 165g(1.1mol)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 8시간 후, 이렇게 수득한 화학식 5의 화합물을 클로로포름산 프로파르길 에스테르 속에서 CO2는 방출시키면서, 70 내지 75℃의 온도에서 분리하지 않고 직접 완전히 반응시켜 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 형성시킨다. 실시예 P1과 유사하게 후처리를 수행한다. (R)-2-(p-하이드록시페녹시)-프로피온산을 기준으로 한, 이론적 수율의 80%에 상응하는, 97%(GC) 함량으로 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 수득한다.
본 발명의 방법에 따라서 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르를 보다 간단한 방법으로, 보다 높은 순도로 그리고 보다 높은 수율로 제조할 수 있다
Claims (1)
- 화학식 2의 화합물을 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸 피롤리돈 및 아세토니트릴로부터 선택된 불활성 유기 용매 속에서 중간체 생성물을 분리하지 않고 화학식 7의 화합물을 사용하여 화학식 3의 화합물로 전환시키고, 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성시킨 다음, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 (R)(+)-2-[4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일옥시)-페녹시]-프로피온산 프로피닐 에스테르의 제조방법.화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7M2CO3위의 화학식 1 내지 화학식 7에서,M은 나트륨 또는 칼륨이고,Z는 페닐설포닐, 토실, 메틸설포닐, 노실, 브로모페닐, Cl-, Br- 또는 ClCO2-이다.
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