TW533195B - Process for preparation of propionic acid derivatives - Google Patents
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Description
89»533195 A7 B7 五、發明說明（I ) 本發明關於一種製備（R)(+)-2-〔 4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基 氧基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯的方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)(+)-2-〔4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基〕-丙酸 丙炔酯具有除草劑活性且例如說明於ΕΡ-Α-0 24_8 968中。. 4-(5-氯-3-氟毗啶-2-基氧基)-苯氧基〕-丙酸丙衍生物例如可 根據ΕΡ-Α-0 439 857來製備，其藉由將5-氯-2，3-二氟吡 ’啶與相對應之4-羥基丙酸酯在沒有水之鹼的存在和沒有溶 劑之下來進行反應。然而，本方法不適合製備(R)(+)-2-〔4-(5-氯-3-氟吡症-2-基氧基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯，因爲羥基 丙酸酯的三鍵傾向於在本方法的條件下和在鹼的條件下形 成聚合物。此外，本方法特別關心的問題是安全方面，由 於三鍵的高熱勢，反應混合物只可在沒有溶劑之風險下加 熱。 根據 ΕΡ-Α-0 248 968，第 12 到 14 頁 ’（R)(+)-2-〔 4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯的獲得是藉由 a)在第一步驟中，在二甲亞楓中,將下式A化合物與一種在 C! 經濟部智慧財產局員工.消費合作社印製 ㈧
N F 以形下式B化合物
CI N \〇
XJ
0H (8) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘i規格（210 X 297公釐） 533195 A7 B7 年 補充 五、發明說明（>) b)在第二步驟中，在二甲亞硼中，於碳酸鉀之存在下，將 式B化合物與S(+乳酸甲酯甲苯磺酸塩反應以形成下式c 化合物
0-CH] (〇 C)在第三步驟中，在二嚼垸中，將式C化合物於氫氧化鈉 溶液之存在下反應而形成下式D化合物
0-H (〇) d)在第四步驟中，在甲本中，將式D化合物與亞硫醯氯反 應以形成下式E化合物
CI
(ε) CK ----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最後5在沒有進一步分離下，將式E化合物 e )與-種三乙胺和炔丙醇在甲苯中之混合物反應以形成 (R)(+)-2-〔4-(5-氯-3-氟Μ淀基氧基)_苯氧基〕_丙酸丙炔 酯 本方法的主要缺點是因馬四階段反應步驟，必須要複 雜的分離和純化步驟。此_讀質的產率損失。此外，當
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X
533195 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 本方法進行時，必須更換兩次溶液。此造成額外的時間消 耗及昂貴的蒸餾步驟。因此習知方法沒有特別地對大量使 用最佳化。 因此，本發明的目的是提供一種以更簡單的方法，製 備高純度和高產率的（R)(+)-2-〔 4-(5-氯冬氟吡啶-2-基氧基 )-苯氧基〕-丙酸丙炔酯的方法。 如今可發現下式I(R)(+)-2-〔4-(5·氯-3-氟毗啶-2-基氧 基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯 (I) 可以特別有利的方法製得，其在一惰性有機溶液中，而不 需分離中間體產物下，藉由將下式π化合物 OH (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與M2C〇3，其中Μ是鈉或鉀，轉化成爲下式瓜化合物
其中Μ是鈉或鉀，將式Π化合物與下式IV化合物反應 (IV).
7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公慶） 533195
五、發明説明（4 以形成下式V化合物
OM (V) 其中Μ是鈉或鉀，並將式V化合物與下式VI化合物
ECH (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 轉化成爲式I化合物，其中Ζ表示一種離去基，例如苯基 磺醯基，甲苯磺醯基，甲基磺醯基，諾基(nosyl)，溴苯基 ，Cl-，Br-或 C1C0-。 起始化合物可使用化學計算量。在基於式ΙΠ化合物之 下，較佳使用過量0.05到0.3當量的式IV化合物，最佳0.1 當量，較佳地使用過量0.05到0.15當量之式VI化合物。 在本發明的範疇中，Μ在M2C〇3中較佳地是鉀。 在本發明範疇中之適當的隋性有機溶劑尤其爲酮類’ 酯類和醚類。二甲基甲醯胺，二甲亞硼’ N-甲基吡咯酮或 乙腈爲特別地適當作爲溶劑。二甲基甲醯胺和乙腈是特別 較佳的，最佳地爲二甲基甲醯胺。根據本發明的一個較佳 具體實施例中的方法，在式VI中，Z是氯。根據本發明的 方法可在提升溫度中進行，尤其是在40到120°C。一種較 佳溫度範圍爲60到90°C，最佳地爲70到75°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533195 A7 B7
.H： 濟 部 智 慧 財 產 X 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（’> ) 式瓜和式IV的反應可在有相轉變催化劑之存在下進行 以便於加快反應的速率。適當的相轉變催化劑爲例如四級 銨鹽，四級鍈鹽或冠醚。 起始之式Π，IV和VI化合物是習知或可由習知方法製 備。式IV化合物例如說明在EP-A-0248 968中，及在EP-A-〇083 556中的式Π化合物。式VI化合物，其中Z是氯，可 例如根據J.Am.Chem-Soc，77，1831(1955)製得，藉此用於 本反應之適當的鹼是毗啶且較佳地爲5-乙基-2-甲基吡啶。 根據本發明的方法尤其是可在一鍋(one-pot)內處理進 行而不需更換溶劑，因而與習知方有所區別。在本方法中 ，不僅設備上的支出較少，也可避免複雜的分離和蒸餾步 驟，而且實質上節省了時間。此外，根據本發明的方法， 從生態上的觀點也實質的減少了殘餘溶劑的量。產物的較 低熱能承載可減低不欲的副產物形成，而且特別地選擇反 應的途徑可更精確地達成反應物配量，其可導致較高產率 和改良產物的純度。 製備實施例： ‘實施例P1 ··製備(RK+V2-〔 4-(5二氯-3-氟DHJ定-2-基氧基)-苯 氧基〕-丙酸丙炔酯 182克的(R)-2-(對-羥基苯氧基)-丙酸100%(1莫耳)在600克 的DMF中，其藉由在7(TC時加入69克的碳酸鉀粉末(0.5 莫耳)而轉化成爲相對應的鉀鹽，同時C〇2釋出。對此溶液 加入193克的碳酸鉀粉末（1.4莫耳)而且，在70-75°C之溫度 下’ 165克的5-氯-2，3-二氟吡啶（1.1莫耳)以30分鍾的時 m m HI m n n I In In I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) a4規格（210X 297公釐） 533195 A7 B7 五、發明説明（b ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 間加入。在4小時之後，因此所獲得之式V化合物在70-75 °C溫度下，藉由在2小時間間內量測86克之60-70%炔丙 基氯（U5莫耳)之甲苯溶液以使式V化合物全部地反應， 並在不須分離下，形成(R)(+)-2-〔4-(5-氯-3」氟吡啶-2-基氧 基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯。此鹽類濾出，以300克的DMF 分批淸洗，且在旋轉蒸發器中之真空下以溫度12(TC將濾 液濃縮至熔融狀。此(R)(+)-2-〔4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基 )-苯氧基〕-丙酸丙炔酯之粗熔融物在溫度5(TC與300克的 乙醇/水9:1混合，在溫度30到35°C播晶種且冷却到溫度〇 到5°C。此結晶泥漿倒入吸濾器，以70克乙醇/水9 : 1淸 洗’且在溫度30°C之真空下乾燥，得到具有97%(GC)含量 之307克的活性物質，在基於(r)-2-(對-羥苯氧基)-丙酸之 理論上的相對應產率爲85%。 製備（RK+V2-〔 4-(5-氯-3-氟毗啶-2-某氣基茏Μ某〕-丙酸 丙炔酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 182克的(R)-2-(對-羥苯氧基)-丙酸ι〇〇%(ι莫耳)在1500克 的乙腈中，其藉由在70°C加入69克的碳酸鉀粉末(0.5莫耳 )而轉化成相對應的鉀鹽，同時CCh釋出。然後，193克的 碳酸鉀粉末（1.4莫耳)和2克的溴四丁銨作爲相轉變催化劑 並加入反應混合物中，且在溫度70到75°C，在30分鐘內 加入165克的5-氯-2，3-二氟吡啶（U莫耳）。在8小時之 後，因此獲得的式V化合物在70-75°C溫度下，藉由在2小 時內量測154克60-70%炔丙基甲磺醯塩(1.15莫耳）之甲苯 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533195 A7
五、發明説明（ 溶液使式V化合物全部地反應，並在不需分離下，形成 (R)(+)_2_〔4-(5-氯-3-氟吡啶基氧基)-苯氧基〕-丙酸丙炔 酯。類似實施例p丨之處理得到具有98%(GC)之304克的 (RX+W-〔4-(5-氯-3-氟吡啶基氧基)_苯氧基〕·丙酸丙炔 酯’在基於(R)-2-對-羥苯氧基丙酸之理論上的相對應產率 爲 85% 〇 亶施例P3 :製備〔 4-(5·氛_3·氟吡啶-2-某氢某V苯 氧基〕-丙酸丙炔酯 若實施例P1中之炔丙基氯以226克(1.15莫耳)的苯並磺酸 炔丙基酯取代’得到具有96%(GC)含量之305克的(R)(+)-2-〔4-(5-氯-3-氟吡啶-2·基氧基苯氧基〕-丙酸丙炔酯。在基 於(R)-2-(對-經苯氧基)_丙酸之理論下的相應應產率爲84% 亶施例P4 :製備〔 4-(5-氯-3-氟吡啶-2-甚氬甚V茉 1 I- -I · - -I - 11 1 - I-j .......... I - -- ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基〕-丙酸丙炔酯 182克的(R)-2-(對-經苯氧基丙酸1〇〇%(1莫耳)在15〇〇克 的乙腈中，其藉由70°C下加入69克的碳酸鉀粉末(0.5莫耳） 而轉化成爲相對應的鉀鹽，同時釋出C〇2。然後，193克的 碳酸鉀粉末（1.4莫耳)和2克的溴四丁銨作爲相轉變催化劑 並加入反應混合物中，且在溫度70到75°C，在30分鐘內 加入165克的5-氯-2，3-二氟吡啶（1.1莫耳）。8小時之後， 而因此獲得式V化合物，其在70-75°C溫度下，於量測氯甲 酸炔丙基酯之下而完全地反應成爲（R)(+)-2、〔 4-(5-氯-3-氟 吡啶-2-基氧基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯，並在不需分離下， π 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 舞 533195 A7 B7 修jh 年月曰、89·!1·ί6 補天 五、發明説明（ 藉此釋放C〇2。類似實施例P1之處理得到具有97%(GC)之 ⑻⑴-2-〔 4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)-苯氧基〕-丙酸丙炔酯） ，在基於(R)-2-對-羥苯氧基)-丙酸之理論下的相對應產率爲 80%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 533195申請專利範圍OM (V) 其中Μ是鈉或鉀，並將式v化合物與下式VI化合物 ECH Ζ (VI) 請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 其中Ζ表不爲苯基礦釀基，甲苯礦酸基，甲基礦釀基，詰 基(nosyl)，溴苯基，ci-，Br_或C1C0-,轉化成爲式I化合物 ’其中該方法之反應溫度係自40至12(TC。 •Π 經濟.那智慧时3工消皆合作社印製 2
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| Date | Code | Title | Description |
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| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |