KR100549092B1 - 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 및 그의 제조를 위한 중간체 생성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(I)의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 및 그의 제조를 위한 중간체, 및 화학식(VIII)의 5-플루오로-1,3-크실렌으로부터 출발하여, 화학식(VIII)의 5-플루오로-1,3-크실렌을 이온성 조건하 및 촉매의 존재하에서 고리내 이염소화시킴에 의해 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 수득한 후, 자유-래디칼 조건하에서 측쇄를 염소화시킴에 의해 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 수득한 후, 화학식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸벤조산을 경유하여 가수분해한 후, 필요하다면, 분리시켜 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀 -벤조산을 수득한 후, 알데히드 그룹을 반응시켜 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산을 수득한 후, 카복실그룹을 클로로카보닐 그룹으로 전환시킴과 동시에 산 염화물을 사용하여 물을 제거함에 의해 화학식(II)의 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드를 수득한 후, 마지막으로 불소/염소 교환에 의하여 화학식(I)의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
없음.
Description
본 발명은 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드, 그의 제조방법, 및 중간체로서의 신규한 다른 할로게노벤젠 유도체에 관한 것이다.
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드는 항감염성 퀴놀론카복실산의 제조용으로 사용될 수 있다(참조: DE-A 1 963 805 No.19 606 762.6 = WO 97/31001). 2,4-디클로로-5-플루오로-3-시아노벤조산으로부터 출발하여, 공지된 방법(참조: DE 3702393 A1)에 따라 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드를 수득한 후, 불소화하여 제조한다. 이러한 방법의 단점은, 특히, 1 몰량의 시안화구리 및 추가로 3배 과량의 시안화나트륨을 사용하여 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조산을 제조하는 불충분한 재생 수율을 갖는 샌드메이어 (Sandmeyer) 반응에 있다. 그와 같은 다량의 시안화물을 사용하면, 그 반응을 공업적으로 수행할 때 상당한 잠재적 위험을 또한 가진다.
본 발명은 화학식(I)의 신규한 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드의 염소화에 의한 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드의 제조방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 퀴놀론의 합성을 위한 3-시아노-2,4,5-트리플루오로 -벤조일 플루오라이드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식(VIII)의 5-플루오로-1,3-크실렌으로부터 출발하여, 화학식(VIII)의 5-플루오로-1,3-크실렌을 이온성 조건하 및 촉매의 존재하에서 고리내 이염소화시킴에 의해 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 수득한 후, 자유-래디칼 조건하에서 측쇄를 염소화시킴에 의해 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 수득한 후, 화학식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸벤조산을 경유하여 가수분해한 후, 필요하다면, 분리시켜 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산 을 수득한 후, 알데히드 그룹을 반응시켜 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산을 수득한 후, 카복실그룹을 클로로카보닐 그룹으로 전환시킴과 동시에 산 염화물을 사용하여 물을 제거함에 의해 화학식(II)의 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드를 수득한 후, 마지막으로 불소/염소 교환에 의하여 화학식(I)의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드를 제조하는 다단계 방법에 관한 것이다.
또는, 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산을 반응시켜 화학식(IX)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-시아노-벤조산을 제조한 후, 이를 화학식(II)의 산 염화물로 전환시킬 수도 있다.
화학식(III) 내지 (VII)의 중간체들은 예외없이 신규하며, 본 발명에 의해 또한 제공된다.
본원에 기술된 방법에 의해 용이하게 수득할 수 있는 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드는 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드를 제조하기 위한 중간체이다.
본 발명에 따른 방법을 하기에 보다 상세히 기술한다.
상업적으로 구매가능한 화학식(VIII)의 5-플루오로-1,3-크실렌을 염소기체를 사용하여 고리 염소화하여 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 수득한다.
화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠은 신규하다.
사용되는 촉매는 하나 이상의 프리델-크래프트 촉매(Friedel-Crafts catalyst), 바람직하게 루이스 산, 예를 들어 염화철(III) 또는 염화알루미늄이다. 예를 들어, 5-플루오로-1,3-크실렌에 기초하여 0.1 내지 10 몰%, 바람직하게 0.2 내지 2 몰% 가 사용된다.
반응은 실온이하의 온도 또는 약간 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 0 내지 40℃의 온도가 바람직하다.
염소화는 희석제 없이 또는 적당한 불활성 희석제 중에서 수행될 수 있다. 특히 적당한 희석제는 디클로로-, 트리클로로-, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1,2,4-트리클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소이다. 염소화는 연속적으로 또는 배치식으로 수행될 수 있다. 연속적인 방법에 있어서, 염소화는 완전히 선택적으로 일어나지 않기 때문에, 저전환까지 만을 수행하는 것이 현명한 방법이다. 배치식 방법에 있어서, 염소는 이론적인 양의 약 0.8-1.1 배, 바람직하게 0.8-0.95 배 이하의 양으로 도입되며, 반응 혼합물은 희석제 없이 염소화중에 단단한 컨시스턴시(consistency)를 얻는다. 이러한 너무 높지 않은 전환까지 만 수행하는 것이, 한편으로는 과염소화로 인한 손실이, 다른 한편으로는 공간-시간 수율이 최적 범위내로 되기 때문에, 또한 유리하다.
혼합물은 예를 들어 분별증류에 의해 후처리한다. 회수된 출발물질 및 일염소화된 화합물을 공정으로 되돌려보내는 것이 유리하다.
화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 수득하기 위한 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠의 측 쇄 염소화는 희석제 없이 염소 기체를 사용하여 바람직하게 수행된다.
화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠은 신규하다.
자유-래디칼 반응을 위한 조건은 상승된 온도 및 광원을 사용하는 임의의 조사선 또는 통상적인 자유-래디칼 개시제의 첨가에 의해 달성된다. 적당한 광원은 백열전구, 예를 들어, 바람직하게 할로겐 램프 또는 중간- 또는 고-압 수은 증기 램프이다. 적당한 자유-래디칼 개시제는 예를 들어, 벤조일퍼옥사이드, 디-t-부틸퍼옥사이드 또는 2,2-아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN)이다. 반응온도는 80 내지 200℃, 바람직하게 100 내지 180℃, 특히 바람직하게 120 내지 170℃일 수 있다.
염소화는 연속적으로 또는 배치식으로 수행될 수 있다. 연속적인 방법에 있어서, 염소화는 완전히 선택적으로 일어나지 않기 때문에, 저전환까지 만을 수행하는 것이 현명하다. 배치식 방법에 있어서, 염소는 이론적인 양의 약 0.8-1.2 배, 바람직하게 0.95-1.15 배 이하의 양으로 도입되며, 이는 원하는 생성물로의 40 내지 75%, 바람직하게 65 내지 75%의 전환에 상응한다.
반응 혼합물은 예를 들어, 분별증류 또는 예를 들어 메탄올과 같은 적당한 용매로부터 재결정화함에 의해 후처리할 수 있다. 증류가 바람직하다. 불충분하게 염소화된 화합물들은 다시 염소화 공정으로 도입될 수 있다.
염소화된 측쇄는 임의로 물의 존재하에서 양성자성 산(protic acid)을 사용하여 가수분해된다. 적당한 양성자성 산은 예를 들어 황산, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 및 예를 들어 포름산, 아세트산 또는 옥살산과 같은 유기산, 및 예를 들어 물과 같은 양성자성 용매와 그들의 혼합물이다.
한 단계 또는 두 단계를 거쳐 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀 -벤조산으로 가수분해할 수 있는데, 이는 산의 유형, 농도와 양 및 반응 온도에 의존한다. 트리클로로메틸 그룹은 상당히 보다 신속하게 가수분해되기 때문에 화학식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸벤조산은, 반응 조건이 적당하다면, 직접적으로 분리되어 추가의 가수분해 단계에서 화학식(IV)의 화합물로 전환될 수 있다. 본 발명에 따른 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 제조의 전 과정이 관여하는 한, 한 단계로 가수분해를 수행하는 것이 유리하다.
화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산 및 화학식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸벤조산은 신규하다.
양성자성 산의 양은 중요하지 않다. 산은 예를 들어 초기에 도입되며, 용해된 방향족 화합물(VI) 또는 (V)가 첨가된다. 반응 혼합물을 교반할 수 있도록 충분한 산(혼합물)을 사용하는 것이 바람직하다.
가수분해를 위한 온도는 목적 생성물, 산 및 반응시간에 따라 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 온도는 일반적으로 0 내지 100℃ 이다.
생성물은 예를 들어, 물을 사용하여 침전시키고 여과나 추출에 의해 제거함에 의해 분리될 수 있다.
화학식(III)의 옥심은 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산으로 부터 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산은 신규하다.
사용되는 시약은 예를 들어 하이드로클로라이드 또는 설페이트와 같은 하이드록실아민의 염, 또는 또한 유리 염기이다.
하이드록실아민의 염이 사용된다면, 반응은 산 수용체의 존재하에서 수행된다. 적당한 산 수용체는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게 알카리 토금속 또는 알카리 금속의 하이드록사이드, 알콕사이드, 아세테이트, 카보네이트 및 하이드로젼 카보네이트, 예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 암모늄의 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 암모늄의 아세테이트, 소듐, 포타슘 또는 암모늄의 카보네이트, 소듐 또는 포타슘의 하이드로젼 카보네이트, 및 3급 아민, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸-벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)을 포함한다.
반응은 희석제의 존재하에서 수행된다. 적당한 희석제는 물, 유기 용매 및 그들의 어느 혼합물이다. 언급될 수 있는 예는: 에테르, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, iso-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르; 물이 있다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로 10 내지 100℃, 바람직하게 20 내지 80℃가 선택된다.
화학식(IV)의 포르밀 벤조산 1몰당 하이드록실아민(염) 1 내지 1.5 당량이 사용되며, 희석제 200 내지 2000㎖, 바람직하게 500 내지 1000㎖가 사용된다. 하이드록실아민 1 당량당 산 수용체 1 내지 5, 바람직하게 1.1 내지 3 당량이 사용된다.
후처리를 위하여, 반응 혼합물은 예를 들어 무기산을 사용하여 산성화되고, 적합하다면 생성물은 예를 들어 메틸 t-부틸에테르와 같은 적당한 용매를 사용하여 추출되거나, 고체가 여과된다.
하이드록실아민 또는 하이드록실아민의 염을 사용하는 화학식(IV)의 반응이 포름산의 존재하에서 수행되면, 얻어지는 반응 생성물은 화학식(IX)의 니트릴이다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 희석제의 존재하에서 수행될 수 있다. 적당한 희석제는 물, 유기 용매 및 그들의 어떤 혼합물이다. 바람직하게, 반응은 85% 내지 98% 세기 수성 포름산중에서 수행된다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로 10 내지 120℃, 바람직하게 50 내지 110℃가 선택된다.
화학식(IV)의 화합물 1몰당, 하이드록실아민(염) 1 내지 1.5 당량이 사용되며, 수성 포름산 100 내지 3000㎖, 바람직하게 500 내지 1500㎖가 사용된다.
출발물질들은 상이한 순서로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 모든 출발물질은 처음에 도입되어 함께 반응온도까지 가열될 수 있다. 그러나, 처음에 하이드록실 아민(염)을 수성 포름산내로 도입하고, 반응 온도에서 화학식(IV)의 출발물질을 도입하는 것 또한 가능하다.
대안적으로, 또한 사용될 수 있는 황산으로 축축해진 화학식(IV)의 출발물질이 수성 포름산내로 도입될 수 있고, 물 또는 수성 포름산중의 하이드록실아민(염)의 용액 또는 하이드록실아민(염)이 반응온도에서 계량되어 도입될 수 있다.
후 처리를 위하여, 혼합물을 물을 사용하여 추가로 희석하고, 화학식(IX)의 화합물이 고체로서 여과된다.
화학식(IX)의 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로벤조산은 시약으로서 염소화제를 사용하여 화학식(II)의 벤조일 클로라이드로 전환된다.
적당한 염소화제는 이하에서 진술되는 반응 조건하의 거기에서 주어지는 염소화제이다.
시약으로서 염소화제를 사용하여, 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산으로 부터 물을 제거함과 동시에 카복실산 작용기를 카보닐클로라이드로 전환시킴에 의해 화학식(II)의 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일클로라이드를 제조한다.
적당한 염소화제는 무기 또는 유기산 염화물, 예를 들어, 포스겐(카보닐 디클로라이드) 또는 합성 등가물 트리클로로메틸 클로로포르메이트 또는 비스(트리클로로메틸) 카보네이트, 옥살릴클로라이드, 아세틸클로라이드, 티오닐클로라이드, 설퓨릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스포러스옥시클로라이드 및 그들의 혼합물이다. 포스겐 또는 티오닐클로라이드가 바람직하다.
반응은 적당한 희석제의 존재 또는 부재중에 수행될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적당한 희석제는 유기 용매, 반응 조건하에서 액체인 산 염화물, 즉, 시약 그 자신, 및 그들의 어떤 혼합물이다. 언급될 수 있는 유기 용매의 예는: 지방족, 지방족 고리 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에틸렌; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 또는 아니솔이 있다.
옥심 화합물 및 염소화제는 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 용매-유리 시약은 처음에 도입되고, 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산은 연속적으로 또는 조절가능한 기체 방출(염화수소 및 일부 경우에는 이산화탄소 또는 이산화황과 같은 다른 기체)의 속도에서 조금씩 계량되어 도입된다.
일반적으로, 화학식(III)의 화합물 1몰당 산 염화물 2 내지 10몰이 사용된다. 특히 산 염화물이 또한 희석제로서 기능할 때, 과량을 사용하는 것이 또한 가능하다.
반응에 있어서의 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로 0 및 150℃사이, 바람직하게 30℃ 및 끓는 온도 사이가 선택된다. 반응은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 감압 또는 가압하에서 반응을 수행하는 것 또한 가능하다. 예를 들어, 포스겐이 사용될 때, 상기 끓는 점 온도에서 대기압에서 그것을 액체로 유지시키고, 압력-제거 장치를 사용하여 유리되는 기체를 방출시키는 것이 현명하다.
혼합물은 예를 들어 분별 증류에 의해 후 처리할 수 있다.
최종 불소/염소 교환은 불소 원(fluoride source)을 사용하여 친핵적으로 일어난다.
적당한 불소 원(fluoride source)은 예를 들어, 금속 불소화물, 바람직하게 예를 들어 포타슘 플루오라이드 또는 세슘 플루오라이드와 같은 알칼리 금속 불소 화물이다.
불소화는 희석제의 존재하에서 수행된다. 적당한 희석제는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐라이드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포라미드; 우레아, 예를 들어, N,N-디메틸프로필렌우레아, N,N-디메틸에틸렌우레아; 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸설폭사이드; 설폰, 예를 들어, 설폴란이다.
불소화는 할렉스(halex) 반응용으로 공지된 촉매의 존재하에서 또한 수행될 수 있다.
2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드 1몰당, 플루오라이드 3 내지 10몰, 바람직하게 3.4 내지 8몰, 특히 바람직하게 3.7 내지 6몰이 사용된다.
불소화는 상승된 온도에서 수행된다. 온도는 일반적으로 100 내지 250℃, 바람직하게 130 내지 200℃이다.
후 처리는 예를 들어, 감압하에서 생성물을 증류하거나, 용매를 사용하여 추출하고 연이어 분별증류하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드로 부터 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드의 제조는 카보닐 플루오라이드의 재염소화를 위한 공지된 방법과 유사하게 수행된다. 이러한 목적을 위해 적당한 시약은 각각의 경우에 예를 들어 알루미늄 클로라이드 또는 보론 트리클로라이드와 같은 촉매량의 루이스산의 존재하의 예를 들어, 실리콘 테트라클로라 이드, 트리메틸클로로실란 또는 디메틸디클로로실란과 같은 실리콘 클로라이드; 또는 칼슘클로라이드; 또는 상기 또는 다른 염소-함유 루이스산 그자신이다.
화학식(I)의 화합물 1몰당, 시약 1 내지 2 당량 및 적합하다면 루이스산 0.01 내지 0.1몰이 일반적으로 사용된다.
반응중의 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 반응은 실리콘클로라이드 및 루이스산이 사용될 때는 20 내지 150℃에서, 칼슘클로라이드가 사용될 때는 120 내지 200℃에서 일반적으로 수행된다.
후 처리는 바람직하게 진공 증류에 의한다.
본 발명에 따른 합성 순서가 불가능함 없이, 5-플루오로-1,3-크실렌을 고리 염소화하여 매우 고선택성 공정으로 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 제공하는 것은 매우 놀라운 것이다.
본 발명의 보다 상세한 방법이 하기의 실시예에 의해 주어지나, 그에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠의 제조
a) 용매-없음
무수 염화철(III) 1g을 3,5-디메틸-플루오로벤젠 124g 내로 도입한 후, 염소 를 반응 속도(약 4h)로 도입하였다. 반응은 처음에 약간 발열반응(온도가 24 내지 32℃ 증가함)이었고, 온화한 냉각에 의해 30℃이하로 유지되었다. 염소 120g을 도입한 후, 혼합물을 고체화하였다. GC 분석에 따르면, 일염소화된 화합물 33.4%, 목적 생성물 58.4% 및 과염소화된 화합물 5%가 생성되었다. 염화수소를 벗겨낸 후, 컬럼상의 수-젯트(water-jet) 진공중에서 증류를 수행하였다.
1차 분액에서, 72-74℃/22 mbar 에서, 2-클로로-5-플루오로-1,3-디메틸-벤젠 49g을 수득하였다. 5g의 중간 분액 후, 105℃/22 mbar 에서, 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 75g을 수득하였다.
용융 범위: 64-65℃
b) 1,2-디클로로에탄중에서
3,5-디메틸-플루오로벤젠 1kg 및 무수 염화철(III) 15g을 1,2-디클로로에탄 1ℓ내로 도입한 후, 염소를 반응 속도(약 4h)로 도입하였다. 반응은 처음에 약간 발열반응(온도가 24 내지 32℃ 증가함)이었고, 온화한 냉각에 의해 30℃이하로 유지되었다. 염소 1200g을 흡수시킨 후, GC 분석에 따르면, 일염소화된 화합물 4%, 목적 생성물 81.1% 및 과염소화된 화합물 13.3%가 생성되었다. 용매 및 염화수소를 벗겨낸 후, 컬럼상의 수-젯트(water-jet) 진공중에서 증류를 수행하였다.
1차 분액에서, 2-클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 40g을 수득하였다. 소량의 중간 분액 후, 127-128℃/50 mbar 에서, 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 1115g을 수득하였다.
실시예 2
2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠
2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 1890g을 염소 유입구, 세정기로 염화수소를 배출시키기 위한 배출구 및 염소 유입구 파이프 근처의 광원을 갖는 광염소화 장치내로 도입하였고, 염소를 140 내지 150℃에서 계량하여 도입하였다. 30시간 후, 염소 3850g을 도입하였다. GC 분석에 따르면, 목적 생성물 함량은 71.1%이고; 불충분하게 염소화된 화합물의 비율은 27.7%이었다.
윌슨 나선형 장치(Wilson spiral)를 포함하는 60 cm 컬럼을 통과하는 증류에 의해 1142g의 1차 분액을 수득하였는데, 이는 염소화를 위해 재도입될 수 있다. 160-168℃/0.2 mbar 에서 주 분액은 74-76℃의 용융 범위를 갖는 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로-메틸벤젠 2200g을 제공하였다.
메탄올로부터 샘플을 재결정화한 후, 융점은 81-82℃였다. 이 반응으로 부터의 1차 분액은 새로운 출발물질(1555g)을 사용하는 염소화내로 재도입될 수 있다. 1차 분액 1377g 및 97.4%의 순도를 갖는 주 분액 2465g을 수득하였다.
실시예 3
2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산
70℃에서, 95% 세기 황산 2500㎖를 기체 배출구를 설비한 교반 장치내로 처음에 도입하였고, 용해된 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠 500g을 교반하면서 적가하였다. 잠시 후, 염화수소 방출이 시작되었다. 2시간 후, 모든 것이 계량되어 도입된 후, 기체의 방출이 멈출 때까지 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 그것을 4kg의 얼음상으로 배출시킨 후, 침전된 고체를 흡인 여과하였다. 그 후, 생성물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산 310g을 수득하였다.
용융 범위: 172-174℃.
출발물질 2390g, 황산 7170㎖를 사용하여 실험을 반복함에 의하여 생성물(97.8%의 순도) 1540g을 수득하였다.
실시예 4
2,4-디클로로-5-플루오로-3-
N
-하이드록시이미노메틸-벤조산
에탄올 500㎖중의 하이드록실암모늄 클로라이드 80g을 교반 장치내로 도입한 후, 45% 세기 소듐 하이드록사이드 200㎖를 적가한 후, 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산 200g을 40-45℃에서 도입하였다. 반응은 약간 발열 반응이었고, 60℃에서 5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 염산을 적가함에 의해 pH를 ＜3 으로 조정하였다. 생성물을 t-부틸메틸에테르중에 용해시킨 후, 유기 층을 분리하였다. 용매를 증류시켜 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산 185g을 수득하였다.
용융 범위: 190-194℃.
에탄올 대신 물중에서, 물 363㎖중의 하이드록실암모늄 클로라이드 60.5g, 45% NaOH 150㎖, 출발물질 150g을 사용하여 이 실시예를 반복함에 의하여 생성물(93.4%의 순도) 150g을 수득하였다.
실시예 5
2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일클로라이드
티오닐클로라이드 600㎖를 계량 장치 및 환류 응축기를 경유하여 세정기로 유도하는 기체 배출구를 설비한 교반 장치내로 도입한 후, 20℃에서, 출발물질 210g을 염화수소/이산화황 방출 속도로 도입하였다. 첨가 말기에, 기체의 방출이 멈출 때까지 혼합물을 환류로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 증류시켰다. 142- 145℃/10 mbar 의 끓음 범위에서, 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일클로라이드 149g(GC 에 따른 함량: 98.1%)을 수득하였다.
용융 범위: 73-75℃.
염소화제로서 클로로벤젠 200㎖중의 포스포러스 옥시클로라이드 450g을 사용하여 이 실시예를 반복함에 의하여, 출발물질(80%) 80g으로부터 생성물(89.0%의 순도) 48g을 수득하였다.
실시예 6
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드
포타슘 플루오라이드 50g을 테트라메틸렌 설폰 120㎖중에 현탁시킨 후, 현탁액을 15 mbar 에서 온화하게 증류시킴에 의해 건조시켰다 (약 20㎖). 그 후, 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드 50.4g을 첨가하였고, 혼합물을 180℃의 내부 온도에서 12시간 동안 습기를 배제하면서 교반하였다. 진공 증류하여 98-100℃/12 mbar 의 끓음 범위에서 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 32.9g을 수득하였다.
실시예 7
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 76.6g을 60-65℃에서 무수 염화 알루미늄 1g과 함께 처음에 도입한 후, 사염화 규소 25g을 기체 방출 속도로 적가하였다. 65℃에서 기체의 방출이 멈춘 후, 혼합물을 감압 증류하였다. 120-122℃/14 mbar 의 끓음 범위에서, 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드 73.2g을 수득하였다.
실시예 8
3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로벤조산
하이드록실아민 하이드로클로라이드 162g을 포름산(공업용 등급, 85% 세기) 2000㎖내로 도입하였다. 95℃에서, 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀벤조산(황산으로 적셔진 것, 42% 세기) 950g을 도입하였다. 그 결과, 혼합물은 간단히 거품이 일고, 그 후, 투명한 용액이 즉시 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 100 내지 105℃(환류)에서 4시간 동안 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 그것을 물에 붓고, 완전히 교반한 후, 흡인 여과한 후, 건조시켰다. GC에 따라 97.7%의 함량을 갖는 3-시아노-2,4-디클로로- 5-플루오로벤조산 364g(이론치의 90.3%)을 수득하였다.
실시예 9
3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드
티오닐클로라이드 4100㎖ 및 피리딘 41㎖를 계량장치 및 환류 응축기를 경유하여 세정기로 유도하는 기체 배출기를 설비한 교반 장치에 도입하였고, 20℃에서 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로벤조산(99.5% 세기) 2050g을 염화수소/이산화황 방출의 속도로 도입하였다. 첨가의 말기에, 기체의 방출이 멈출 때까지 혼합물을 환류로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 증류하였다. 142 내지 145℃/10 mbar 의 끓음 범위에서, 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 2150g(이론치의 95.7%)(GC 에 따른 함량: 98.0%) 을 수득하였다.
Claims (13)
- 화학식(I)의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드.(I)
- 하기 반응식에 따라 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드를 불소화 시약과 친핵적으로 반응시킴을 특징으로 하여 제 1 항에 따르는 화학식(I)의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드를 제조하는 방법.
- 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드를 임의로 희석제의 존재하에서, 염소화제와 반응시킴을 특징으로 하여 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드를 제조하는 방법.
- 하기 반응식에 따라 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산으로 부터 물을 제거함과 동시에 카복실산 작용기를 카보닐클로 라이드로 전환시킴에 의해 화학식(II)의 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드를 제조하는 방법.
- 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노-메틸-벤조산.(III)
- 하기 반응식에 따라 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산을 하이드록실아민과 반응시킴에 의해 제 5 항에 따르는 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산을 제조하는 방법.
- a) 하기 반응식에 따라 화학식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-하이드록시이미노메틸-벤조산으로 부터 물을 제거하거나,
b) 하기 반응식에 따라 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀 -벤조산을 포름산의 존재하에서 하이드록실아민과 반응시킴에 의해 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조산을 제조하는 방법.
- 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산.(IV)
- 각각의 경우에 있어서 산의 존재하 및 임의로 양성자성 용매중에서a) 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-벤조산을 가수분해하거나,b) 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로-메틸벤젠을 가수분해함에 의해 제 8 항에 따르는 화학식(IV)의 2,4-디클로로-5-플루오로 -3-포르밀-벤조산을 제조하는 방법.(IV)
- 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠.(VI)
- 염소화가 자유-래디칼 조건 및/또는 80 내지 200℃의 온도하에서 수행됨을 특징으로 하여 하기 반응식에 따라 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 측쇄 염소화하여 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 수득함에 의하여 제 10 항에 따르는 화학식(VI)의 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 제조하는 방법.
- 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠.(VII)
- 하기 반응식에 따라 임의로 희석제중에서 및 촉매의 존재하에서 염소 기체를 사용하여 화학식(VIII)의 5-플루오로-1,3-크실렌을 고리 염소화하여 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 수득함에 의하여 제 12 항에 따르는 화학식(VII)의 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠을 제조하는 방법.
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