KR100373689B1

KR100373689B1 - 진드기구충제로서활성인테트라진유도체

Info

Publication number: KR100373689B1
Application number: KR1019940017412A
Authority: KR
Inventors: 쟈니스하지미카엘; 산도르보타르; 에디트블레이쳐; 라스즐로팝; 이스트반제켈리; 카탈린마르마로시네켈너; 쟈노스오리
Original assignee: 애그로-캐미 너베이뉴베이더스에르 기아르토 에이르테이케시터 에이스 포르갈마조 케프트.
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 2003-04-23
Also published as: BG62196B1; RO113988B1; LV10950A; EP0635499A2; KR950003277A; CA2128378C; EP0635499A3; TW326386B; CA2128378A1; HU212613B; DE69416739T2; DK0635499T3; BR1100149A; UA27871C2; US5455237A; DE69416739D1; PL178152B1; JPH07309848A; RU2142949C1; EG20427A

Abstract

본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 신규한 테트라진 유도체와 그 제조방법에 관한 것이다.

상기에서,

X는 불소, 염소 또는 브롬이고, Y는 수소 또는 불소이디·.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유한 조성물과 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물과 조성물은 진드기구충 유충사멸 및 해충의 알을 죽이는 효과를 가지고 있다. 본 발명에 따른 활성화합물의 장점은 박층을 통과하며 또한 계통적 효과를 나타낸다는 것이다. 이는 특히 해충의 테트라미키대(Tetramychidae)과에 속하는 진드기를 퇴치하는데 있어서 효과적이다.

Description

진드기 구충제로서 활성인 테트라진 유도체{NOVEL ACARICIDALLY ACTIVE TETRAZINE DERIVATIVES}

[기술분야]

본 발명은 신규한 테트라진 유도체와 그 제조방법에 관한 것이다. 또한, 상기 신규한 화합물을 함유하고 있는 진드기 구충 조성물과 이 조성물의 제조 및 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 진드기와 그 유충 및 특히 그 알의 퇴치에 효과적이다.

[배경기술]

초식성 진드기는 저장된 곡식은 물론 경작물, 상업용 및 관상용 식물에 손상을 입히는 잠재적으로 가장 중요한 해충이며, 체외 진드기는 공중위생과 가축병 치료의 위생이라는 관점에서 볼때 매우 위험한 것으로 알려져 있다.

상기 손실은 초식성 진드기에 의해 야기되었고 그들에 대한 보호의 중요성은 크게 증가되고 있다. 이것은 필수적으로 다음의 두가지 이유에 의해서 기인된다;

1) 진드기 개체군을 손실의 역치값 이하로 유지하는 육식동물과 기생충이 비선택적인 살충제의 사용에 의해 희박해지고 있으며,

2) 많은 세대수 및 적응성으로 인해 진드기의 저항성이 상대적으로 짧은 기간안에 증대되고 있다.

현안이 되는 해로운 진드기 종중에서 전형적으로 대표적인 것은: 거미 진드기[테트가니쿠스 우르티카(Tetranychus urticae)], 옴-진드기[프소롭트스 쿠니쿨리(psoroptes cuniculi)], 붉은거미 진드기[테트라니쿠스 씬나바리누스(Tetranychus cinnabarinus) 및 이하에서 상세하게 기술된 다른 종들이 있다.

진드기에 의해 야기된 증가되는 손실때문에 매우 효과적이며 종 특유성을 갖는 진드기 구충제의 개발이 주목의 대상으로 부상되었다. 이런 목적으로 많은 수의 테트라진 유도체가 다양한 연구 그룹들에 의해 합성되었다(공개된 유럽특허출원 제 5,912 호, 제 29,657 호 및 제 248,466 호 및 헝가리 특허명세서 제 184,684 호 참조).

공개된 유럽특허출원 제 5912 호에서 몇개의 3,6-비스(2-할로페닐)-1,2,4,5-테트라{3,6-bis(2-halophenyl)-1,2,4,5-tetrazines}과 3,6-비스(2-할로페닐)-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진{3,6-bis(2-halophenyl)-1,2-dihydro-1,2,4,5-tetrazines}이 공개되었는데, 여기서 할로겐은 각각의 화합물에 대해 같거나 다르며 불소, 염소 또는 브롬이다. 공개된 유럽 특허출원 제 29,657 호에서 또 다른 다수의 3,6-비스(2-할로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3,6-bis(2-halophenyl)-1,2,4,5-tetrazines}과 3-(2,5-디클로로페닐)-6-(2-클로로페닐)-1,2,4,5-테트라진13-(2,5-dichlorophenyl)-6-(2-chlorophenyl)-tetraziues}이 기술되었다.

이런 화합물로부터 공개된 유럽 특허출원 제 5,912 호에 기재된 3,6-비스(2-클로로페닐)-1,2,4,5-테트라진은 상표명 아폴로(Apollo^R)로서 상업적으로 입수가 가능하게 되었다.

클로펜테진(clofenthesine)은 진드기의 성장 형태에 마른 각각의 성충과 애벌레에 대해 비활성이기 때문에 선택적으로 해충의 알을 죽이는 화합물이다. 그 바람직한 성질로 인해 상기 화합물은 선택적이고(그것의 작용 메카니즘에서 기인함) 활성이 크며, 온혈동물종에게 비독성이고 연장된 활성을 가지고 있으며, 유익한 생물유기체에게 안전한 것으로 언급되고 있다{엔토모파가(Entomophaga)36, 55-67 페이지 (1991)}.

그러나, 클로펜테진은 많은 장점에도 불구하고, 접촉효과(contact effect)를 가지고 있어서 나뭇잎을 통해 흡수되지 않으며, 예를들어 앞의 축방향으로부터 벗어난 표면위에 있는 분사되지 않은 진드기 알에 대해서는 비효과적이라는 것이 또한 알려져 있다 {페스틱(Pestic Sci. 18, 179-190페이지 (1987)}.

잎의 완전한 커버력은 실제적으로 어느 경우에 있어서도 보장되지 않는다. 따라서, 식물속으로 침투하여 적절한 곳으로 이동될 수 있는 조성물이 은폐된 방식으로 살거나 안전한 곳에서 움직이지 않는 상태, 휴지상태에 있는 해충에 대해서만 효과적이다.

상기한 사실에 기초한 본 발명의 목적은 해충의 알을 죽이는데 활성이 있는 진드기 구충제를 개발하는 것이며, 이는 클로펜테진의 바람직한 특성을 가지면서도또한 우수한 박막관통(translaminar) 효과를 나타낸다.

따라서, 현재까지 기술되지 않았던 다수의 신규한 테트라진 유도체의 합성되었으며, 박막관통 진드기 구충제 효과에 영향을 미치는 분자 구조의 변형, 특히 해충의 알을 죽이는 효과가 연구되었다.

하기 구조식(Ⅰ)의 3,6-디페닐-1,2,4,5-테트라진 유도체(3,6-diphenyl-1,2,4,5-tetrazine derivatives)가 발견되었다.

상기에서,

X는 불소, 염소 또는 브롬이고,

Y는 불소 또는 수소이며,

오르쏘(ortho) 위치에서 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환되며 3-페닐기의 오르쏘-위치에 불소 또는 수소를 함유하고 있을 뿐만아니라, 6-페닐기의 오르쏘와 오르쏘-위치에서 둘다 불소에 의해 치환되며, 필수적으로 새로운 성질, 즉 보다 강력하고 고유의 해충의 알을 죽이는 효과에 더하여 박막을 관통하는 활성을 갖는 새로운 성질을 가진다. 이는 실제적인 응용을 위해서 결정적으로 중요하다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 대표물은 3-(2-브로모페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3-(2-bromophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazines}, 3,6-비스(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3,6-bis(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazines}과 3-(2-클로로페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3-(2-clorophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazines}과 그들의 호변체(tantomers)들이다.

또한, 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물은 계통적인 효과를 나타내는데, 즉 상기 화합물은 뿌리를 통해 흡수되어 싹으로 이동된 후 작용을 한다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물의 장점은 다음과 같이 요약될 수 있다.

1) 상기 화합물의 고효율은 보다 낮으며 특정화된 투여량을 제공하고 환경의 부담을 감소시킨다.

2) 상기 화합물의 뛰어난 박막관통효과로 인해, 분사를 피한 진드기 알도 또한 사멸된다.

3) 상기 화합물의 뛰어난 알집관통효과로 인해, 암컷에게서 불임의 알이 발생한다.

4) 상기 화합물의 계통적인 작용은 광범위한 효과를 낳게 되고, 결국 적용범위를 넓게한다.

5) 보다 장기간의 효과 지속성과 알집관통효과로 인해 적정한 보호의 시간은 기술적 관점에서 볼 때 더욱 신속하게 결정된다.

6) 알집관통효과로 인해, 상기 화합물은 식물보호의 환경보존 공정을 발전시키는데 유용하다(예를들어 수확후의 보호).

구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이를 함유하는 각각의 조성물은 테트라니쿠스 우르티카(Tetranychus urticae), 테크라니쿠스 씬나바리너스(Tetranychus cinnabarinus), 테트라니쿠스 비엔넨시스카(Tetranychus vienuesis), 파노니쿠스울름미(Panocychus ulmi), 브리오비아(Bryobia) 및 테트라니쿠스(Tetranychus)과에 속하는 시조테트라니쿠스(schizotetranychus)종; 테리오피대 (Eriophyde)와 테누니팔피대(Tenuipalpidae)과에 속하는 많은 종에 대해 뛰어난 결과를 가져온다.

또한, 상기 화합물 및 그 조성물은 진드기에 의한 손실의 위험을 받는 모든지역, 예를들어 저장시설의 보호 또는 공중위생과 가축병치료위생 등에 위험을 받는 모든 지역에서 우수한 효과를 가지며 이용될 수 있다. 후자의 지역에서 보다 중요한 해충은 부필러스(Boophilus), 더마센터(Dermacentor), 익소데스(Ixodes), 리피세팔러스(Rhipicephalus), 프소롭트스(Psoroptes) 및 사르코프테(Sarcopte)종이 예시되었다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물은 식물, 저장된 곡식, 토양과 농장동물에 동등하게 적용될 수 있는 식물 보호제, 농약 및 가축병 치료를 위한 위생 제형의 제조를 위해 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 조성물로 전환시킬 수 있다.

상기 화합물은 적절한 유화제를 함유하고 있는 매개체로서 고비점의 탄화수소[예를들어, 크실렌(xylene)]와 같이 물과 혼화되지 않는 용매에 녹는다; 따라서 물이 첨가된 후 이런 조성물은 스스로 유화하는 오일과 같이 작용한다.

또한, 치환된 테트라진은 물에 녹거나 분산되는 가용성 분말을 얻기 위해 습윤제(Wetting agent) 및 선택적으로 고형의 담체와 혼합되거나, 고형제품의 제조를 위하여 고형 담체와 혼합될 수 있다.

수성 현탁액 농축물은 활성성분을 물, 습윤제 및 현탁제 등과 함께 그라인딩하므로써 제조될 수 있다. 계면 활성제는 이온성, 음이온성, 또는 양이온성일 수 있다. 바람직한 계면활성제로는 에톡실레이티드 패티 알콜 황산염(ethoylated fatty alcohol sulfates), 리그닌술포네이트(lignin sulfonates), 알킬아릴 술포네이트(alkylaryl sulfonates), 술포네이티드 나프탈린 염/포름알데히드 응축물, 술포네이티드 페놀염/포름알테히드 응축물, 소디움 올레일-N-메틸타우리드, 디알킬술포숙시네이트, 알킬페닐 에톡실레이트 및 패티알킬 에톡실레이트 등이 있다.

치환된 테트라진에 부가해서, 본 발명에 따른 상기 조성물은 살충제,진드기 구충제, 해충의 알을 죽이는 살양제 박테리아 또는 곰팡이를 죽이는 약제와 같은 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 활성성분을 함유하는 상기 조성물은 진드기에 의해 감염된 어느 장소에서든지 사용될 수 있으며 또한 진드기의 알이나 유충이 존재하거나 출몰할 것으로 예상되는 곳에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 식물, 동물 혹은 토양에 사용될 수 있다.

본 발명 조성물로 처리될 수 있는 식물은 ;

면, 담배, 쌀, 과실나무와 같은 곡물, 플렌테이션, 관상용 식물종, 사과나무, 배나무, 살구나무, 복숭아 나무, 감귤류 종, 옥수수, 보리 또는 밀, 콩, 사탕수수, 감자 또는 당근; 후추, 토마토, 오이, 멜론 및 딸기와 같은 온상식물과 수확곡물이 있다.

다양한 사용 용례에 따라 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 조성물은 다양한양으로 사용될 수 있다.

17 내지 1120g/헥타(g/ha)양의 조성물이 식물에 응용될 수 있으며; 또는 1내지 2000ppm의 농도, 바람직하게는 100 내지 1000ppm, 특히 활성제의 35 내지 280g/ha가 식물에 손상을 일으키는 해충을 죽이기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물은 공개된 유럽특허출원 제 5912 호에서 상세하게 기재된 바와 같이 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다.

하기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.

상기에서,

X는 불소,염소 또는 브롬이고, Y는 불소 또는 수소이다.

a) 치환된 하기 구조식(Ⅱ)의 비스-아진(bis-azine)을

상기에서,

X와 Y는 위에서 정의된 바와 같으며, A와 B는 쪼개질 수 있는 그룹이다.

하기 구조식(Ⅲ)의 히드라진 또는 그것의 수화물과 반응시킨 후,

수득된 하기 구조식(IV)의 3,6-이중치환된-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진{3,6-disubstituted-1,2-dihydro-1,2,4,5-tetrazine}을 산화시키거나; 또는,

상기에서,

X와 Y는 위에서 정의된 바와 같다.

b) 하기 구조식(Ⅴ)의 1,3,4-티아디아졸(thiadiazole) 유도체를

상기에서,

X와 Y는 위에서 정의된 바와 같다.

하기 구조식(Ⅶ)의 설페이트와 반응시킨 다음,

상기에서 R은 C_1-4알킬기를 의미한다.

수득된 하기 구조식(VI)의 티아디아졸리움(thidiazolium)염을

구조식(Ⅲ)의 히드라진 또는 그 수화물을 이용하여 변형시키고, 계속해서 얻어진 구조식(Ⅳ)의 3,6-이중치환된-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진을 산화시키거나(X와 Y는 위에서 정의된 바와 같다); 또는

C) 구조식(Ⅳ)의 3,6-이중치환된-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진 유도체를 산화시키며 X와 Y는 위에서 정의한 바와 같다.

상업적으로 입수가능한 제품으로부터 구조식(Ⅲ)와 (Ⅴ)의 출발물질의 제조는 공개된 유럽특허출원 제5912호에 기술되어 있다.

참고물질로서 공개된 유럽특허출원 제5912호에 기재된 물질뿐만 아니라 구조식(Ⅰ)의 화합물의 합성은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 상세하게 구체화된다. 또 다른 실시예에서는 구조식(Ⅰ)의 화합물로부터 조성물의 제조를 제시한다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물의 생물학적 활성은 생물학적 실시예에서 입증된다. 상기 실시예는 이에 한정되는 것이 아니며 단지 예시적인 것에 불과하다.

실시예 1

3-(2-브로모페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3-(2-bromophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazine}

a) N-(2-브로모벤조일)-N'-(2,6-디플루오로벤조일)-히드라진{N-(2-bromo-benzoyl)-N'-2,6-difluorobenzoyl hydrazine}

2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 0.94g(1.05당량)을 1.1g의 (2-브로모벤조일)히드라진, 3ml의 디메틸포름아미드 및 0.5ml의 피리딘을 포함하고 있는 혼합물에 냉각하면서 적가하였다. 얻어진 분산액을 상온에서 30분간 저어준 후 물에 쏟아 부었다. 고형 침전물을 여과하여 분리하고 건조시켜서 백색결정으로 된 목적물 1.35g을 얻었다.

분석

b) N-[클로로-(2-브로모페닐)메틸렌]-N'-[클로로-(2,6-디플루오로페닐)메틸렌]히드라진{N-[chloro-(2-bromophenyl)methylene]-N'-[chloro-(2,6-difluoro-phenyl)methylene]hydrazine}

10ml의 사염화탄소(carbon tetracloride)에 3.93g의 오염화인(phosphorus pentachloride)을 녹인 용액에 상기 a)단계의 생산물 1.35g을 가열하면서 5분간 일부분씩 가하였다.

반응물을 환류시키면서 8시간동안 끓이고 과량의 용매및 오염화인을 증발시킨후에, 냉각하면서 잔류물을 10% 수산화나트륨에 부어넣은 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상(organic phase)은 중성이 될때까지 물로 세척하고, 무수 마그네시움 황산염상에서 건조시키고 증발시켰다. 생산물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색결정으로된 목적물질 0.96g을 얻었다.

c) 3-(2-브로모페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진{3-(2-bromophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2-dihydro-1,2,4,5-tetrazine}

20ml의 테트라히드로푸란에 상기 b)단계에서 생산된 N-[클로로-(2-브로모페닐)메틸겐]-히드라진 0.96g이 포함된 용액속에 40℃에서 0.62g의 히드라진수화물을 적가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 목적물질을 황색결정 형태로 0.62g 얻었다.

d) 3-(2-브로모페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3-(2-bromophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazine}

1ml물에 0.26g의 아질산나트륨(sodium nitrate)가 포함된 용액을 2ml의 빙초산에 c)단계에서 생산된 3-(2-브로모페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-1,2,4,5,-테트라진이 포함된 용액에 상온에서 저어주면서 적가하였다.

반응물에 박층(thin layer)크로마토그라피(TLC)를 적용하였다. 적자색 결정을 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 씻은 후 건조시켜서 목적물 결정, 즉 3-(2-브로모페닐-6-(2,6-디플루오르페닐)-1,2,4,5-테트라진 0.5g을 얻었다. 이를 가솔린과 아세톤 혼합물로부터 재결정하였다. m.p.: 168℃

분석결과

실시예 2

3,6-비스(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진

a) N,N'-비스(2,6-디플루오로벤조일)히드라진{N,N'-bis(2,6-difluoro-benzoyl)hydrazine}

2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 9.05g과 7.5ml의 물에 2.17g의 수산화나트륨 2.17g이 포함된 용액을 25ml의 물속에 1.25g의 히드라진이 포함된 용액속으로 동시에 적가하면서 저어주고 얼음물로 냉각시켰다. 적가가 끝난후 흰색 분산액을 상온에서 2시간동안 저어주었다. 여과후 고형물을 물로 세척하고 빙초산으로부터 재결정하여서 목적물질을 흰색 결정형태로 6.3g 얻었다.

분석결과

b) 비스[클로로-(2,6-디플루오로벤질리덴)]히드라진{bis[chloro-(2,6-difluorobenzylidene hydrazine}

25g의 오염화인과 25g의 사염화탄소를 포함하는 혼합물에 상기 a)단계에서 생산된 N,N'-비스(2,6-디플루오르벤조일)히드라진 2g을 5분간 일부분씩 가하면서 환류하에 끓였다. 반응물을 8시간동안 환류하에 끓인 후에 강압시켜 사염화탄소와 옥시염화인을 증발시켰다. 얼음냉각된 10% 수산화나트륨 용액을 가한 후, 잔류물을 에틸아세테이트속에서 취하여 중성이 될 때까지 물로 세척하고 증발시켰다. 생산물을 컬럼크로마토그라피로 정제하였다. 가솔린과 아세톤이 10:1로 혼합된 것을 용출제로 사용하여 목적물질을 백색결정형태로 0.9g 얻었다. m.p.:142∼147℃

분석결과

c) 3,6-비스(2,6-플루오로벤조일)-1,2-디히드로-L,2,4,5-테트라진{3,6-bis(2,6-fluorobenzoyl)-1,2-dihydro-1,2,4,5-tetrazine}

40℃의 테트라히드로푸란 18ml에 상기 b)단계에서 생산된 비스[클로로-(2,6-디플루오로-벤질리덴)]히드라진 0.9g이 포함된 용액에 히드라진수화물 0.59ml를 1 분동안 적가하였다. 여과후에 침전물을 물로 세척하고 건조시켜서 황색결정으로된목적물질을 0.5g얻었다.

d) 3,6-비스(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3,6-bis(2,6-difluoro-phenyl)-1,2,4,5-tetrazine}

1ml물속에 0.12g의 아질산나트륨이 포함된 용액을 2.5ml의 빙초산에 상기 c) 단계에서 준비된 3,6-비스(2,6-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진 0.4g이 포함된 분산액속으로 상온에서 적가하면서 저어주었다. 반응물에 박층(thin layer)크로마토그래피를 적용시켰다. 여과후 양홍색 결정을 중성이 될때까지 씻어서 0.34g의 목적물질을 얻었다. 이를 가솔린과 아세톤의 혼합물로부터 재결정하여 0.251g의 순수한 3,6-비스(2,6-디플루오르페닐)-1,2,4,5-테트라진을 얻었다. m.p.: 213.5℃

분석결과

실시예 3

3-(2-클로로페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진

a) N-(2-클로로벤조일)-N'-(2,6-디플루오로벤조일)-히드라진

출발물질로서 (2-클로로벤조일)히드라진 대신에 (2-클로로벤조일)히드라진 2g을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1의 a)단계에 따라 반응을 행하여 목적물질을 백색결정형태로 2.03g 얻었다.

분석결과

b) 전기 a)단계에서 생산된 목적물을 사염화탄소속에 오염화인이 포함된 용액속으로 일부분씩 가한다는 점을 제외하고는 실시예1의 b)단계와 같은 방법으로 반응을 행하였다. 생산물을 메탄올과 에틸아세테이트 혼합물로부터 재결정하여 백색결정형태의 목적물질을 1.26g 얻었다.

분석결과

c) 실시예 1의 c)단계를 행하였다. 생산물은 정제함이 없이 산화되었다.

d) 실시예 1의 방법이 행하여졌다. 에틸아세테이트로부터 옅은 자주색 생산물을 재결정시킨 후 순수한 3-(2-클로로페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진 0.7g을 얻었다. m.p.: 184.5℃

분석결과

참고 실시예 1

3,6-비스(2,6-클로로벤조일)-1,2,4,5-테트라진

실시예2의 단계 a),b),c) 및 d)가 수행되며, 단 a)단계에서 2,6-디플루오로 벤조일클로라이드 대신 2-클로로벤조일 클로라이드가 사용되며, 짙은 보라색 결정의 표제화합물 0.7g이 수득된다. m.p.:179-182℃. 이는 공개된 유럽특허출원 제 5921호의 실시예 14의 목표산물과 모든 점에서 동일하다.

참고실시예 2

3-(2-클로로페닐)-6-(2-브로모페닐)-1,2,4,5-테트라진

단계a)에서 2-(브로모벤조일)-히드라진 대신에 2-(클로로벤조일)히드라진 2g과 2,6-디플루오로벤조일클로라이드 대신에 2-브로모벤조일클로라이드 2.7g을 이용하여 실시예 1을 수행한다. 붉은 빛을 띠는 보라색 결정의 표제화합물 0.62이 수득되며 m.p.:168-170℃이다. 이는 공개된 유럽특허출원 제5912호의 실시예 17에 기재된 목표산물과 모든 관점에서 동일하다.

분석결과

참고실시예 3

3,6-비스(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-1-메틸-1,2,4,5-테트라진

a) N,N'-비스(2-클로로벤조일)히드라진

온도계와 버블러(bubbler)가 장치된 플라스크 속에 있는 0.7g(0.014몰) 히드라진 수화물과 4ml의 물의 무게를 잰다. 또다른 플라스크에 수산화나트륨 1.2g(0.03mol)을 5ml의 물로 녹인다. 수산화나트륨용액과 2-클로로벤조일 클로라이드 5g(0.028mol)을 온도가 20℃이하로 유지되는 속도(물로 냉각하여)로 히드라진 수화물의 용액에 첨가한다. 흰색의 침전물이 생기며 부가적으로 2시간동안 휘저어준 후 흰색의 침전물을 여과하고 물로 씻어 건조하여 목적하는 산물 5.04g(57%)을 얻는다. m.p.: 218℃.

b) 비스(알파, 2-디클로로벤질이덴) 히드라진

사염화탄소 50ml에 오염화인 10.5g (0.05mol; 2.5당량)이 있는 끓는 용액에 고체 N,N'-비스(2-클로로-벤조일)히드라진 3.1g (0.01mol)을 조금씩 가한다. 박층크로마토그래피(TLC)에 따라 출발물질이 소모될 때까지 환류시키며 계속 가열한다(약 5시간).

TLC를 진전시키기 위해서 가솔린과 아세톤의 1:2 혼합물을 사용한다. 수득된 생산물을 50g의 얼음과 50ml 물이 혼합된 곳에 쏟아붓고 메틸렌 클로라이드 100ml와 함께 교반한다. 분리후 상기 유기상을 증류수로 이용해 세척, 건조하여 증발시킨다. 수득된 조생성물은 메탄올로 재결정하여 목적하는 화합물 1.43g(41%) m.p.: 102℃를 얻는다.

c) 3,6-비스(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-1-메틸-1,2,4,5-테트라진

메틸히드라진 황산염 3.74g(0.026mol), 무수에탄올 11.2ml의 트리메탈아민 11.9ml(0.086mol)을 함유하고 있는 현탄액을 환류하면서 가열하는 한편 비스(알파, 2-디클로로벤질이덴)히드라진 1.12g(0.0032mol)을 조금씩 가한다.

반응혼합물을 교반하면서 추가적으로 2시간동안 환류하에서 가열한다. 에틸아세테이트에서 산물을 취하여 물로 세척하고 건조한 후 증발시킨다. TLC분석은 가솔린과 아세톤의 1:2혼합물을 사용하여 수행한다. 수득된 0.9g의 조생성물은 용리액으로서 가솔린과 아세톤의 3:1 혼합물을 이용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 분리된다. 목적 화합물 0.48g(48%)이 수득되고, 이는 공개된 유럽특허출원 제 5921호 실시예 1에 기재된 산물과 완전히 일치한다.

참고실시예 4

3-(2-클로로페닐)-6-(2-브로모페닐)-1,2-디히드로-1-(또는 -2-)-메틸-1,2,4,5-테트라진

a) N-(2-클로로벤조일)-N'-(2-브로모벤조일) 히드라진

o-브로모벤조일 클로라이드 2.7g을 냉각하면서 디메틸포름아미드 2ml와 피리딘 1ml에(2-클로로벤조일)히드라진 2g을 용액에 조금씩 가한다. 얻어진 현탁액을 30분간 실온에서 교반한 후 물속에 붓는다. 흰색 결정의 침전물을 여과하고 건조하여 흰색결정의 목표화합물 2.95g을 얻는다.

b) 참고실시예 3의 b)단계를 따른다. 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제한 후 참고실시예 4의 표제화합물 0.57g이 얻어지는데, 이는 공개된 유럽 특허출원 제 5921 호의 실시예 13에서 기재된 화합물과 완전히 일치한다.

참고실시예 5

3-(2-클로로페닐)-6-(2,6-디클로페닐)-1,2,4,5-테트라진N-(2-클로로벤조일)-N'-(2,6-디클로벤조일)테트라진

(2-브로모벤조일)-히드라진 대신에 (2-클로로벤조일) 히드라진 1g과 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 2,6-디클로로벤조일클로라이드 1.47g을 단계 a)에서 이용하여 실시예 1을 수행한다. 엷은 보라색 결정 108mg을 얻으며 m.p.: 88℃이다.

제형 실시예 1

가용성 분말

10%, 20% 또는 50%의 가용성분말 조성물이 각각 그 질량에 따라 계산된 카올린(Kaolin) 85%, 75% 또는 45%와 5%의 가용제 및 분산제를 사용하여 각각 실시예 1, 2 또는 3에서 기재된 활성성분으로부터 제조된다.

제형 실시예 2

현탄액 농축물

수성의 현탁액 농축물이 제조되고, 이는 각각 실시예 1, 2 또는 3에서 기술된 활성성분 10, 20 또는 50%와 잔탄검(xanthan gum) 0.2-2%, 표면활성제 5 내지 10% 및 조성물의 무게에 따라 계산된 물을 포함한다. 유용한 표면활성물질은 리그닌-설포네이트, 에톡실레이티드 패티 알콜 설페이트, 알킬 아릴 설포네이트, 설포네이티드 페놀-포름알데히드-콘덴세이트의 염, 에톡실레이티드 시트릭산의 알칼리금속염, 에톡실레이티드 타르타릭산, 에톡실레이티드 시트릭/타르타릭산; 시트릭/타르타릭산의 트리에틸아민 염, 소디움 올레오일-N-메틸타우라이드, 디알킬설포숙시네이트, 알킬페닐, 에톡실레이트 또는 패티 알콜 에톡실레이트 등이다.

제형실시예 3

유화가능한 농축물

실시예 1,2 또는 3에서 기재된 활성성분 각각의 5중량%, 10중량% 또는 20중량% 와 조성물에 대해 계산된 1 내지 5중량%의 양으로 제형실시예 2에서 정의된 종류의 표면활성제와 용매로서 조성물의 중량이 100%가 되도록 보충하는 양으로 지방족 또는 방향족 탄화수소의 혼합물을 함유하는 유화가능한 농축물이 제조된다.

생물학적 실시예 1

활성화합물용액에 담그어 거미-진드기{테트라니쿠스우르티카에(Tetranichus urticae)}의 알을 죽이는 실험

어린 콩잎을 직경 15mm의 원반으로 자른 뒤, 거미-진드기(테트라니쿠스 우르티카에 WHO Sensitive Strain) 암컷 성충 4마리를 원반모양의 잎위에 올려놓는다. 26∼28℃의 온도를 24시간 유지하여 암컷 성충이 알을 낳게한 후, 암컷 성충을 드러내고 잎위에 낳은 알을 센다.

상기 잎을 적당한 농도를 가진 활성화합물용액 (아세톤은 공동용매로서 실험 용액의 5%를 넘지않는 양으로 사용한다.)에 5초동안 담그어 약물처리한다. 약물처리된 잎을 건조한 거름종이 위에서 말린 뒤, 세균배양용 페트리접시에 축축한 거름종이를 쌓고 그위에 상기 약물처리된 잎을 놓아 26∼28℃의 온도를 유지시켜 약물처리되지 않은 알이 부화되도록 하여 부화비를 구한다. 실험을 네번 반복하며, 같은 농도에서 적어도 세번의 실험을 진행한다. 각 농도에서 효용값은 평균적으로 적어도 250개의 진드기알이 약물처리됨을 보여준다. 보정사망률은 Abott의 다음식에 따라 계산된다.

퍼센트로 표시한 결과를 표1에 도시한다.

생물학적 실시예 2

활성화합물을 이용하여 박막을 관통하여 거미-진드기(테트라니쿠스 우르티카에)의 알을 죽이는 실험

20mm의 유리 실린더에 10mm의 실험용액을 채운다음, 싹이 튼지 7일이 지난콩의 잎사귀의 오른쪽 측면이 상기 실린더 주둥이에 5초동안 올려놓아 상기 잎사귀의 한 표면이 약물처리되도록 한다. 그 다음에 페트리접시에 축축한 거름종이를 여러겹으로 쌓고 상기 잎을 그 위에 놓으며, 페트리접시는 온도 26∼28℃, 상대습도 60∼70%, 광도 1600룩스에서 낮과 밤의 비율은 16:8이 되도록 유지한다. 24시간후 약물처리된 잎을 직경 15mm인 원반모양으로 잘라내고 약물처리되지 않은 다른면에 진드기가 알을 낳도록 하여 생물학적 실시예 1에 기술한 실험을 한다. 퍼센트로 표시한 결과를 표 2에 도시한다.

생물학적 실시예 3

활성화합물 용액을 사용하여 거미-진드기(테트라니쿠스 우르티카에)의 알집관통 실험

진드기(테트라니쿠스 우르티카에) 암컷 성충 네마리를 상기 생물학적 실시예1에서 기술한대로 처리한 콩잎 원반에 올려놓아 48시간동안 진드기가 콩잎을 먹게한다. 그 다음에 진드기를 7시간동안 약물처리되지 않은 원반위에 놓아 알을 낳게한 뒤 성충을 들어내고 알의 숫자를 센다. 상기 원반을 페트리접시속에 쌓아둔 거름종이 위에 올려놓고 26∼28℃의 온도를 유지하여 약물처리되지 않은 알이 부화하면 그 부화율을 구한다.

각실험은 네번 반복하며, 각각의 농도에서 적어도 세번의 실험을 진행한다. 각 농도에서 주어진 효용성은 평균적으로 적어도 120개의 진드기알이 약물처리됨을 나타낸다. 퍼센트로 나타내는 결과를 표3에 도시한다.

생물학적 실시예 4

조성물로 거미-진드기(테트라니쿠스 우르티카에)의 알을 죽이는 실험

제형실시예 1에 따라 실시예 2의 화합물로부터 제조된 200sc 제형이 알을 죽이는 효용성은 생물학적 실시예 1에서 기술한대로 실험된다. 결과는 표 4에 나타냈으며 농도는 활성화합물의 농도와 관련한다.

생물학적 실시예 5

조성물을 사용하여 거미-진드기(테트라니쿠스 우르티카에)의 박막을 관통하여 알을 죽이는 방법

제형실시예 2에 따라 실시예 3의 화합물로부터 제조된 200 SC 제형의 박막을 관통하는 효용성이 생물학적 실시예 2에 기술된 바와 같이 실험되었다. 결과는 표5에 나타내었다.

피리다벤 = 2-터트-부틸-5-(4)-terc-부틸-벤질티오-4-클로로-피리다진-3(2H)-원{pyridaben=2-tert-butyl-5-(4)terc-butyl-benzyltio-4-chloro-pyridazine-3(2H)-one}

생물학적 실시예 6

옴벌레(프소롭테스 쿠니쿨리)(Psoroptes cuniculi)의 알을 죽이는 효용성 옴에 걸린 토끼의 귀에서 50∼100개의 옴벌레 알을 가진 살갗을 분리하여 적당한 농도의 시험용액에 담근 뒤, 34℃에서 48시간동안 부화시켰다(이때 약물처리하지 않은 알의 부화율은 90%이상이다). 에톡시에탄올이 용매로 사용되었다(실험용액의 농도는 1%이하이다). 48시간이 지나 부화되지 않은 알을 세고 약물처리의 효용성을 억제율로 표시한다. 실시예 3에서 기술한 활성화합물과 수의학적 관점에서 중요한항-체외기생충 화합물의 효용성은 표 6에서 퍼센트로 표시했다.

화학물질 이름:

린단: -1,2,3,4,5,6-헥사클로로 사이클로 헥산(-1,2,3,4,5,6-hexachloro cyclo hexane)

아미트라즈: N,N'-[(메틸리미노)-디메틸리덴]-디(2,4-크리딘){N,N'-[(methyl-imino)-dimethylidene-di(2,4-xylidine)}

폭심 : 0,0-디에틸 알파-(시아노벤질리덴)아미노(옥시포스포로티오에이트)

디아지논: 0,0-디에틸-0-2-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-yl-포스포로디오에이트)

Claims

하기 구조식(Ⅰ)의 3,6-이중치환된-1,2,4,5-테트라진 유도체{3,6-disubstituted-1,2,4,5-tetrazine derivatives}.

상기에서,

X는 불소, 염소 또는 브롬이고, Y는 불소 또는 수소이다.
3-(2-브로모페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3-(2-bromophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazine}.
3,6-비스(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3,6-bis(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazine}.
3-(2-클로로페닐)-6-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4,5-테트라진{3-(2-clorophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazine}.
치환된 하기 구조식(Ⅱ)의 비스-아진(bis-azine)을

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같으며, A와 B는 절단할 수 있는 그룹이다)

하기 구조식(Ⅲ)의 히드라진 또는 그 수화물과 반응시킨 후,

수득된 하기 구조식(IV)의 3,6-이중치환된-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진을 산화시키는 것을 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 3,6-이중치환된-1,2,4,5-테트라진 유도체를 제조하는 방법.

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
제5항에 있어서, X와 Y가 제1항에서 정의된 바와 같고, A와 B가 할로겐(halogen), 시아노기(cyano group) 또는 C_1-4알콕시기(alkoxy group)인 구조식(Ⅱ)의 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로하는 제조방법.
X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 하나이상의 하기 구조식(Ⅰ)의 테트라진유도체 0.5내지 99중량%와 하나이상의 담체, 희석제, 충진제 및/또는 표면 활성제를 포함하는 것을 특징으로하는 진드기 구충, 유충사멸, 해충의 알을 죽이는데 활성인 조성물.

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
제7항에 있어서, 상기 조성물은 제2항 내지 제 4항의 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 포함하며, 박막을 통과하고 해충의 알을 죽이는데 활성인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 조성물은 제2항 내지 제4항의 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 포함하며, 알집관통효과를 갖는 조성물.
X와 Y가 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물중에서 하나이상의 대표화합물의 효과적인 양을 진드기나 그 유충 또는 알에 의해 감염된 지역 또는 그러한 감염에 노출된 지역에 적용하는 것을 포함하는 진드기의 총수, 유충 및 알을 소멸시키는 방법.

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
제10항에 있어서, 제2항 내지 제4항의 화합물 중 적어도 하나의 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 진드기의 총수, 유충 및 알을 소멸시키는 방법.
X와 Y가 제1항에서 정의된 바와 같은 하나이상의 하기 구조식(Ⅰ)의 테트라진 유도체 화합물을 담체, 희석제, 충진제 및 표면활성물질로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합하는 것을 포함하는 진드기구충, 유충 사멸 및 해충의 알을 죽이는데 활성인 조성물 제조방법.

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
제12항에 있어서, 제2항 내지 제4항의 화합물 중 적어도 하나의 화합물의 사용을 포함하는 것을 특징으로하는 제조방법
하기 구조식(V)의 1,3,4,-티아디아졸(thiadiazole) 유도체를

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)

하기 구조식(Ⅶ)의 알킬 설페이트와 반응시킨 후

(R은 C_1-4알킬기 이다)

수득된 하기 구조식(Ⅵ)의 티아디아졸리움염을

(X와 Y및 R은 위에서 정의된 바와 같다)

하기 구조식(Ⅲ)의 히드라진 또는 그 수화물을 이용하여 변형시키고 계속해서 얻어진 하기 구조식(Ⅳ)의 3,6-이중치환된-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진을 산화시키는 것을 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 3,6-이중치환된-1,2,4,5-테트라진 유도체를 제조하는 방법.

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
하기 구조식(Ⅳ)의 3,6-이중치환된-1,2-디히드로-1,2,4,5-테트라진 유도체를 산화시키는 것을 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 3,6-이중치환된-1,2,4,5-테트라진 유도체를 제조하는 방법.

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)

(X와 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)