RO113988B1 - Derivati de 1,2,4,5-tetrazina 3,6-disubstituiti si procedeu de obtinere a acestora - Google Patents

Description

RO 113988 Bl 1

Invenţia se referă la derivaţi de 1.2.4.5- tetrazină-3,6-disubstituiţi, compuşi care sunt eficienţi împotriva insectelor, a larvelor lor şi mai ales a ouă-lelor lor.

Este cunoscut faptul că insectele fitofage sunt cele mai importante în distrugerile de mare amploare ale plantelor cultivate industrial - alimentare - şi ale plantelor ornamentale ca şi ale recoltelor depozitate, în care insectele octoparazite sunt deseori periculoase, din punct de vedere al igienei publice şi veterinare.

Pierderea cauzată de insectele fitofage şi importanţa protejării de acestea au căpătat o deosebită importanţă. în esenţă, aceasta poate fi definită prin aceea că, prădătorii şi paraziţii care menţin populaţiile de insecte la o valoare limită , sensibilă, de distrugere, sunt micşorate ca număr prin utilizarea insecticidelor neselective, precum şi prin aceea că, datorită numărului mare de generaţii şi adaptabilităţii lor se dezvoltă în timp relativ scurt, o rezistenţă a insectelor.

Tipuri reprezentative de insecte distrugătoare, relativ la cele spuse mai sus sunt: păianjenul insectă [Tetranychus urticae), insecta râie [Psoroptes cuni-culi], păianjenul roşu-insectă [Tetranychus sinnabarinus) şi alte specii, care sunt prezentate detaliat.

Datorită creşterii pierderilor cauzate de insecte, se dă atenţie sporită dezvoltării unor acaricide cu eficienţă specifică crescută. în acest scop, se sintetizează un mare număr de derivaţi de tetrazină EP 5912, 29657 şi SU 248466, ca şi HU 184684 . în EP 5912, se prezintă 3,6-bis-(2-halofenil)-1,2,4,5-tetrazină şi 3,6-bis-(2-halofenil)-1 ,2-dihidro-l ,2,4,5-tetrazină, în care halogenii fiind aceiaşi sau diferiţi pentru fiecare component, poate fi fluorul, clorul sau bromul. în EP 29657 sunt descrişi alţi compuşi 3,6-bis(2-halofenil]-1,2,4,5-te-trazine şi 3-(2,5-diclorfenil]-6-(2-clorfenil- 1.2.4.5- tetrazine.

De la aceşti derivaţi de 3,6-bis(2-clorfenil)-1,2,4,5-tetrazină , descrise în 2 EP 5912, se ajunge la produse cunoscute comercial sub denumirea de Apollo(R) , (clofentezină ; Manual de pes-ticide 1987, p. 188] . Fiind inactive împotriva insectelor adulte sau a nimfelor lor, ca forme de dezvoltare, clofentezină este un compus ovicid selectiv , contra ouălelor. De la aceste proprietăţi preferabile, este de menţionat că, acest compus este selectiv, datorită noului mecanism de acţiune, foarte activ, netoxic pentru speciile cu sânge cald, are acţiune prelungită şi este esenţial protector pentru organismul viu , (Ento-mofaga 36, pp. 55-67, 1991).

Totuşi, contrar multelor avantaje ale clofentezinei este, de asemenea, cunoscut faptul că, aceasta are efect de contact, nu este absorbită de frunză şi prin urmare este ineficace pentru ouăle de insecte nepulverizate, care sunt prezente la îmbinarea frunzei , (Pesticic. Scindabile. 18, pp. 179-190, 1987). □ completă acoperire a frunzişului nu se asigură în orice caz. Astfel, compoziţii care pot penetra în planta puiet şi apoi, pot fi translocate ca atare, au eficacitate numai asupra distrugerii în masă şi nu asupra fiecărei plante. în publicaţia cererii de brevet EP-□005912A1 se revendică compuşi diferiţi de 3,6-bis(2-clorfenil)-1,2,4,5-tetrazină.

Scopul acestei invenţia este de a dezvolta un acaricid activ ovicidal , contra ouălelor de insectă , care având proprietăţile favorabile ale clofentezinei exercită un efect excelent translaminar. Astfel, un mare număr de derivaţi de tetrazină, care nu sunt descrişi aici, au fost sintetizaţi şi a fost studiată influenţarea modificărilor moleculare prin efectul acaricid translaminar, în special, efectul ovicid.

Invenţia lărgeşte gama derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituiţi , cu formula generală (I):

N — N

(I) RO 113988 Bl 3 prin aceea că, în formula (I) X este un atom de fluor, clor , sau brom şi Y este un atom de hidrogen sau fluor, compuşi cu activitate translaminară.

Alt obiect al invenţiei îl constitue un procedeu de preparare a derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituiţi, cu formula generală (I) , care constă în tratarea unei bis-azine substituite cu formula (II] :

în care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus şi A şi B sunt atomi de halogen sau grupe cian- sau alcoxi cu 1-4 atomi de carbon , cu hidrazina cu formula (III] : H2N - NH2 (III] sau hidratul corespunzător, când se obţine 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazina-3,6-di-substituită cu formula (IV] :

V f (IV) în care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus, care se oxidează .

Alt obiect al invenţiei îl constitue un procedeu de preparare a derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituiţi, cu formula [I], care constă în tratarea unui derivat 1,3,4-tiadiazol cu formula (V) :

In care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus, cu un alchil-sulfat cu formula (VII] : R2S04 (VII] în care : R reprezintă o grupă alchil cu 1-4 atomi de carbon, urmată de tratarea sării de tiadiazol obţinută, cu formula (VI): 4

în care : X , Y şi R au semnificaţiile de mai sus, cu hidrazina cu formula (III), sau hidratul corespunzător şi apoi oxidarea produsului obţinut 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituită, cu formula (IV), în care X şi Y au semnificaţiile de mai sus.

Alt obiect al invenţiei îl constitue un procedeu de preparare a derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituiţi, prin oxidarea 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetra-zinei-3,6-disubstituită cu formula (IV) :

Y F (iv) în care: X şi Y au semnificaţiile de mai sus.

Invenţia, prezintă avantaje prin aceea că, realizează compuşi a căror eficacitatea crescută face posibilă administrarea unei doze mici, ceea ce conduce la o încărcare joasă a mediului şi datorită activităţii lor excelente translâminare sunt distruse chiar şi ouăle de insectă care au scăpat la pulverizare.

De asemenea, datorită efectului transovarian excelent, sunt distruse ouăle dezvoltate în femelă. Acţiunea lor sistemică rezultă, dar lărgirea semnificativă a spectrului de efecte şi prin urmare al scopului şi domeniului de întrebuinţare.

Alte avantaje constau în aceea că, datorită duratei lungi a efectului şi a activităţii transovariene a acestora, timpul de protecţie optim se poate determina mai raţional din punct de vedere tehnologic şi datorită efectului lor transovarian, acestea sunt folosite pentru lărgire a câmpului de protecţie în procesul de protecţie a plantelor, de exemplu, RO 113988 Bl 5 protecţia după recoltare.

Derivaţi preferaţi de 1,2,4,5-te-trazină-3,6-disubstituiţi sunt 3-(2-brom-fenil]-6-(2,6-difluorfenil)-1,2,4,5-tetrazină 3,6-bis-(2, 6-difluorfenil]-1,2,4,5- 5 tetrazină sau 3-(2-clorfenil)-6-(2,6-difluor-fenil)-1,2,4,5-tetrazină.

Derivaţii de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituiţi, conform invenţiei, se utilizează sub formă de compoziţie activă cu io acţiune acaricidă, larvicidă şi ovicidă, conţinând 0,5 la 99 %, în greutate, din unul sau mai mulţi derivaţi de tetrazină cu formula (I), în amestec cu unul sau mai mulţi agenţi vehiculări de diluţie, de 15 îngroşare şi/sau agenţi activi de suprafaţă, prin aplicare în locurile infectate de insecte, larve sau ouăle acestora sau în locurile expuse unor astfel de infecţii. 6

Se dau, în continuare,mai multe exemple de realizare a invenţiei:

Exemplul 1. Prepararea 3-(2-bromofenil)-6-(2,6-difluorfenil)-1,2,4,5-tetrazinei a). N-(2-bromobenzoil]-N'-(2,6-difluoro-benzoilj-tetrazină 0,94 g (1,05 echivalent] de 2,6-difluorobenzoil clorură, se adaugă prin picurare, la un amestec de 1,1 g de (2-bromobenzoilj-hidrazină, 3 ml de dimetil-formamidă şi 0,5 ml de piridină cu răcire. Suspensia obţinută se agită la temperatura camerei ,timp de 30 min, apoi se toarnă în apă. Precipitatul solid se separă prin filtarare şi se usucă, obţinându-se produsul, sub formă de cristale albe, în cantitate de 1,35 g.

Analiza,% : C Η N Calculat: 47,35 2,55 7,89 Determinat : 47,38 2,41 7,88 1H RMN (MeOD) , ppm : 7,07-7,12 (2H, t, 3- şi 5-protoni de Ar(2,6-F2) 7,54 (1H, m, 4-protoni de Ar(2,6-F2) ; 7,68 (1H, dd, 3-protoni de Ar(2-Br) ; 7,63 (1H, dd, 6-protoni de Ar(2-Br] ; 7,39 [ 1H, dt, 4-protoni de Ar(2-Br) ; 7,46 (1H, dt, 5-protoni de Ar(2-Br) ; 13C-RMN (MeCD)’ ppm Ar (2,6-F2)-C0-NH

Br 22,45 22,50 F 10,7 10,4

Ar(2-Br]-CGNH Ar(2,6-F2): 1 2 3 4 168,93 161,734 114 162,54 112,81 133,7 16,03 113,06 137,120, 134, 128, 130, 132, 1 2 3 4 5 6 55 07 40 86 50 85 taclorură de fosfor, iar reziduul se toarnă în soluţie de 10 % hidroxid de sodiu, cu răcire, apoi se extrage cu ace-tat de etil. Faza organică se spală cu apă până la neutral, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru şi se evaporă . Produsul brut se purifică pe o coloană cro-matografică pe coloană de gel de silice, obţinându-se 0,96 g de produs dorit, sub formă de cristale albe ca zăpada.

Br(2-Br) b). N-[clor-(2-bromofenil)metilene]- 40 N‘-[cloro-(2,6-difluor-fenil)metilenă]-hidrazină La o soluţie de 3,95 g de penta-clorură de fosfor în 10 ml de tetra-clorură de carbon, se adaugă 1,35 g de 45 produs preparat în faza (a], în proporţii mici, timp de 5 min, cu încălzire. După încălzire, amestecul de reacţie sub reflux, timp de 8 h, se evaporă pentru îndepărtarea excesului de solvent şi pen- 5 o RO 113988 Bl 7 8 1H-RMN (CDCy , ppm 7,00-7,06 (2H, t, 3- şi 5-protoni de Ar(2,6-Fa) 7,35-7,50 (4H, m, 4,5,6-protoni de Ar(2-Br) şi 4-protoni de Ar(2,6-F2] 7,61-7,72 (1H, dd, 3-protoni de Ar(2-Br) 13C-RMN (CDCI3) , ppm N- Ν Ar(2-Br] - C 136,16 Ar(2,6-F2] - C 141,67 CI α Ar(2-Br] : 1 132,51 Ar(2,6-Fs) : 1 113,61 2 121,48 2,6 158,85 , 164,40 3 132,61 3,6 111,90 , 112,14 4 130,87 4 132,61 5 127,48 6 133,76 c). 3-[2-bromfenil}-6-(2,6-difluoro- 20 fertil]-1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazină

La o soluţie ce conţine 0,96 g de N-[cloro-(2-bromofenil)-metilenă]-N’-{cloro-(2,4-difluorofenil]-metilenă]-hidrazină preparat ca în faza (b), în 20 ml de 25 tetrahidrofuran , se adaugă prin picurare 0,62 g de hidrazină hidrat la 40 °C. Precipitatul se filtrează , se spală cu apă şi se usucă , rezultând 0,62 g de produs finit, sub formă de cristale galbene. 30 d }.3-(2-bromofenil]-6-(2,6-difluoro fenil]-1,2,4,5-tetrazină O soluţie de 0,26 g nitrit de sodiu în 1 ml de apă se adaugă la o soluţie ce are 0,62 g de 3-(2-bromofenil)-6-(2,6-difluorofenil]-1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazină preparată ca în faza (c), în 2 ml de acid acetic rece, la temperatura camerei, cu agitare. Reacţia se controlează prin cro-matografie în strat subţire (TLC). Cristalele roşu-violet obţinute, se filtrează , se spală cu apă până la neutru, se usucă obţinându-se 0,59 g de produs cristal finit, ca cel din exemplul 1. Acest produs se recristalizează din amestec de gazolină şi acetonă şi are un punct de topire, de 168 °C .

Analiză,% : C Η N

Calculat: 48,16 2,02 16,05

Determinat: 48,23 1,94 16,07 1H - RMN (CDCI3) , ppm 7,16-7,26 (2H, t, 3-protoni de Ar(2,6-F2) ; 7,47-7,51 (1H, t, 4-protoni de Ar(2-Br) ; 7,57-7,61 (1H, 5-protoni de Ar{2-Br] ; 7,63 (1H, 4-protoni de Ar(2,6-F2) ; 7,83 (1H, d, 3-protoni de Ar(2-Br] ; 8,05 (1H, d, 6-protoni de Ar(2-Br) ; 13C-RMN (CDCI3) , ppm N- N- Ar(2-Br) - C N- 160,65 Ar(2,6-F2) - C N- 165,85 Ar(2-Br) : 1 132,95 Ar(2,6-F2) : 1 114,00 2 122,08 2,6 159,45 , 162,00 3 132,64 3,6 112,02 , 112,27 4 132,14 4 133,68 5 127,77 6 132,16 RO 113988 Bl 9 10

Exemplul 2. Prepararea 3,6-bis (2-clorfenil)-1,2,4,5-tetrazinei a). N, N'-bis(2,6-difluorobenzoil]-hi-drazină 9,G5 de 2,6-clorură de difluoro- 5 benzoil şi o soluţie de 2,17 g de hidroxid de sodiu în 7,5 ml apă, se adaugă, simultan, sub formă de picături, la o soluţie de 1,25 g hidrat de hidrazină în 25 ml apă, cu agitare şi răcire în gheaţă şi apă. După adăugarea reactanţilor, suspensia albă obţinută se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. După filtrare, produsul solid obţinut se spală cu apă şi se recristalizează din acid acetic glacial, obţinându-se 6,3 g de produs dorit, sub formă de cristale albe. F 24,35 24,15

Analiză,%: C Η N

Calculat: 53,84 2,56 8,97

Determinat: 53,67 2,46 8,97 1H -RMN (dimetilsulfoxid) , ppm 7,24-7,67 (6H, m, Ar) 11.00 (2H, s, NH) 13C-RMN (dimetilsulfoxid] , ppm COHN 158,35

Ar (2,6-Fp) 1 113,12 2.6 157,86 159,80 3.6 112,01 4 132,60 IR (bromura de potasiu) 1640 cm1 C = 0 MS M(+) = 312 m/z tetraclorura de carbon şi oxiclorura de 35 Analiză,% : C H N CI F Calculat: 48,16 1,73 8,03 20,31 21,77 Determinat: 47,93 1,38 8,06 19,70 20,73 1H-RMN (acetonă-D6 Ar(2,6-F2) ppm 4 7,75 (m) 3,6 7,29 (m) = 1630 cm1 13C-RMN (acetonă-DB) , ppm N- Ar(2,6-Fo] - C 132,79 CI Ar(2,6-F2) 1 113,29 2,6 158,79 161,34 3,6 11,86 112,08 4 132,50 b). bis[cloro-(2,6-difluorobenzili- 2 5 dene]]hidrazină

La un amestec de 12,5 g de pen-taclorură de fosfor şi 25 ml de tetra-clorură de carbon, se adaugă porţionat 2 g de N,N’-bis-(2,6-difluorobenzoil) hi- 30 drazină, preparat în faza (a), timp de 5 min, cu încălzire sub reflux. După încălzire, amestecul de reacţie se menţine sub reflux, timp de 8 h, când se evaporă IR (bromura de potasiu)

C = N MS M (+) = 348 m/s fosfor, la presiune redusă. După adăugarea unei soluţii de 10 % hidroxid de sodiu, răcită, reziduul se preia în acetat de etil, se spală cu apă până la neutu şi se evaporă . Produsul brut obţinut se purifică în coloană cromatografică. Folosind 10:1 amestec de gazolină şi acetonă, ca eluent, se obţin 0,9 g de produs finit, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 142-147 °C. RO 113988 Bl 11 12 c] . 3,6-bis(2-clorfenil]-1,2-dihidro- 1.2.4.5- tetrazină

La o soluţie de 0.9 g de bis-[cloro-(2,6-difluorobenziliden)]-hidrazină preparată ca în faza (b), în 18 ml de te- 5 trahidrofuran la 40 °C , se adaugă 0,59 ml hidrat de hidrazină, timp de 1 min. După filtrare, precipitatul se spală cu apă, se usucă , obţinându-se 0,5 g de produs finit, sub formă de cristale gal- io bene. d) . 3,6-bis(2,6-difluorofenil)-1, 2, 4.5- tetrazină O soluţie de 0,12 g de nitrat de sodiu, în 1 ml de apă se adaugă prin pi- 15 curare la o suspensie de 0,4 g de 3,6-bis(2,6-difluorofenil)-1,2,4,5-tetrazină preparată ca în faza (c), în 2,5 ml de acid acetic glacial, la temperatura camerei, cu agitare. Desfăşurarea reacţiei se controlează prin cromatografie în strat subţire. După filtrarea cristalelor de culoare roşu-carmin, se spală cu apă până la neutru, obţinându-se 0,34 g de produs finit. Acest produs brut se re-cristalizează dintr-un amestec de gazolină şi acetonă, obţinându-se 0,251 g de produs finit, ca în exemplul 2, cu punct de topire 213,6 °C . F 24,82 25,00

Analiză,% : C N H

Calculat: 54,91 18,30 1,97

Determinat: 55,09 18,34 1,82 1H-RMN (CDCIg) , ppm 7,15-7,21 (4H, t, 3- şi 5-protoni de inel aromatic 7,58-7,65 (2H, m, 4-protoni de inel aromatic 13C-RMN (CDCy , ppm N-

Ar(2,6-F2)-C 111,52 N-

Ar(2,6-F2) 3.6 2.6 4 1 112,45 161,08 (ϋσ=256,5 Hz) 133,72 111,52

Exemplul 3. Prepararea 3-(2-clorofenil]-6-(2,6-difluorofenil)-1,2,4,5-tetrazinei a). N-(2-clorobenzoil)-N-(2,6-di-fluorobenzoilj-hidrazină

Se aplică faza (a) din exemplul 1, cu excepţia faptului că se utilizează 2 g de (2-clorobenzoil)hidrazină, ca substanţă de bază, în loc de (2-bromoben-zoil)hidrazină pentru a se obţine 2,03 g de produs cristalin de culoare albă . N CI F 9,02 11,41 12,23 9,05 11,05 11,63

Analiză,% : C H

Calculat: 54,12 2,92

Determinat: 53,85 2,86 1H-RMN {dimetilsulfoxid] , ppm 7,25-7,63 (7H, m, Ar) 10,71 (1H, s, CINH) 10,91 (1H, s, Fnh) b). Se aplică faza (b) din exemplul 1, cu excepţia că produsul preparat în faza (a) este adaugat în porţii, la o soluţie de pentaclorură de fosfor în tetra-clorură de carbon . După recristalizare, produsul obţinut din amestec cu metanol şi acetat de etil este în cantitate de 1,26 g produs cristalin alb, cu punct de topire 85-92 °C . RO 113988 Bl 13 14 Analiză,% : C Η N CI F Calculat: 48,37 2,03 8,06 30,6 10,93 Determinat: 48,40 1,74 7,90 30,3 10,79 1H-RMN (CDCIg) , ppm ,99-7,67 (7H, m, Ar) 13C-RMN (CDCy , ppm N- N- Ar(2,6-CI) - C 133,95 Ar(2,6-Fa) - C 140,55 CI CI Ar(2,6-CI) : 1 131,68 Ar(2,6-F2) : 1 113,47 2 132,71 2,6 158,76 3 131,68 3,6 111,79 4 130,79 4 132,53 5 130,49 6 126,80 161,3 112,0

IR (bromura de potasiu) = 1627 cm 1 C = N c) Se aplică faza (c) din exemplul 1. Produsul brut este oxidat fără purificare. d) Se aplică procesul descris în exemplul 1. După recristalizarea produsului de culoare violet, din acetat de etil, se obţin 0,7 g de produs, ca în exemplul 3, cu punct de topire 148,5 °C .

Analiză,%: C H N CI F Calculat: 55,19 2,32 18,39 11,64 12,47 Determinat: 55,05 2,19 18,28 10,94 12,22 1H-RMN (CDCy , ppm 7,14-7,20 (2H, t, 3 şi 5-protoni de Ar(2,6-F2) 7,51-7,66 [4H, m, 4,5,6-protoni de Ar(2-CI) şi 4-protoni de Ar(2,6-F2j 8,00-8,11 (1H, dd, 3-protoni de Ar(2-CI) 13ORMN (CDCy , ppm N-

Ar(2,6-F2) - C 165,33 N-

Ar(2,6-F2): 1 111,58 2,6 159,71 3,6 112,20 4 133,60 Ar(2-CI) 1 131,34 2 133,89 3 132,74 4 131,21 5 127,33 6 132,88 IR (bromura de potasiu) 162,26 112,45 bis[2-clorobenzoil)-1,2,4,5-tetrazină Se aplică fazele : (a) , (b) , (c) şi (d) de la exemplul 2, cu excepţia că se utilizează 2-clorobenzoil clorură, în faza (a), în loc de 2,6-difluorobenzoil clorură. Astfel, 0,7 g de compus finit cristalin, 1390 cm1 (atomi de N - sunt în hete-rocilclu aromatic). în acelaşi mod se prepară urmă-toarii compuşi :

Exemplul de referinţă 1. 3,6- RO 113988 Bl

Analiza,%: C H Calculat: 48,37 2,32 Determinat: 47,40 2,18 1H-RMN (CDCI3) , ppm 8,10-8,13 (1H, dd, 6-protoni de Ar(2-Br) 8,06-8,08 (1H, dd, 6-protonr de Ar(2-CI) 7,83-7,85 (1H, dd, 3-protoni de Ar(2-Br) 7,46-7,61 (1H, m, Ar(2-CI) 15 violet intens se obţin, cu punct de topire 179-182 °C , care este identic, în toate situaţiile, cu produsul de la exemplul 14 (EP 5912).

Exemplul de referinţă 2. 3-12- 5 clorofenil)-6-(2-bromofenil)-1,2,4,5-tetrazină

Se realizează exemplul 1, prin uti- 16 lizarea în faza (a), de 2 g de 2-(bromo-benzilj-hidrazină şi 2,7 g de 2-bromo-benzil clorură, în loc de 2,6-difluoro-benzoil clorură. Astfel, se obţin 0,6 g de produs finit, cristalin de culoare roşu-violet, cu punct de topire 168-170 °C , ca re este identic cu produsul obţinut în exemplul 17 (EP 5912).

N 16,12 15,40

Exemplul de referinţă 3. 3,6-bis 20 (2-clorfenil)-1,2-dihidro-1 -metil-1,2,4,5-tetrazină a) . N, N'-bis(2-clorobenzoil)hidrazină într-un balon echipat cu termometru şi barbotare, se introduc 0,7 g (14 25 mmol] de hidrazinăhidrat şi 4 ml de apă. în alt balon se introduc 1,2 g (30 mmol) hidroxid de sodiu dizolvat în 5 ml de apă. Soluţia de hidroxid de sodiu şi 5 g (28 mmol) de 2-clorobenzoil clorură sunt 30 simultan adăugate la soluţia de hidrat de hidrazină la o astfel de viteză, încât, temperatura să rămână, sub 20 °C , răcire cu apă. Se formează un precipitat alb. După agitare, încă 2 h precipitatul se 35 filtrează, se spală cu apă şi se usucă, rezultând 5,04 g (57 %) de produs finit, cu punct de topire 218 °C , după recris-talizare din acid acetic b) . bis-(alfa-2-diciorobenzilidenă) 40 hidrazină

La o soluţie în fierbere de 10,5 g (50 mmol ; 2,5 echivalent) pentaclorură de fosfor, în 50 ml de tetraclorură de carbon, se adaugă 3,1 g (10 mmol) de 45 solid N,N’-bis(2-cloro-benzoil)hidrazină.

Se continuă fierberea, sub reflux, până când reactanţii se consumă conform cro-matografiei în strat subţire, circa 5 h .

Se utilizează TLC şi 1:2 amestec de 50 gazolină şi acetonă. Produsul obţinut se toarnă într-un amestec de 50 g gheaţă şi 50 ml apă, apoi se agită cu 100 ml de clorură de metilen. După separare, faza organică se spală cu apă distilată, se usucă şi se evaporă . Produsul brut se recristalizează din metanol obţinându-se 1,43 g (41 %) de produs finit, cu punct de topire 102 °C. c). 3,6-bis(2-clorfenil)-1,3-dihidro-1 -metil-1,2,4,5-tetrazină

Suspensia conţinând 3,74 g (26 mmol) de metilhidrazină sulfat , 11,9 ml (86 mmol) de trietil-amină în 11,2 ml de etanol , se fierbe, la reflux, adaugându-se 1,12 g (3,2 mmol) de bis-[a/fa,2-di-clorobenzilidenă)-hidrazină. Amestecul de reacţie se fierbe cu reflux, încă 2 h, cu agitare. După preluarea produsului în acetat de etil, acesta se spală cu apă, se usucă , se evaporă . Se foloseşte analiza TLC, cu 1:2 amestec de gazolină şi acetonă ca eluent. Produsul brut în cantitate de 0,90 g , se purifică prin coloană cromatografică, cu 3:1 amestec de gazolină şi acetonă, ca eluent. Astfel se obţin 0,48 g , 48 % de compus , care este conform cu produsul descris în exemplul 1 (EP 5912) . 1H-RMN (dimetilsulfoxid + D2G) , ppm 9,00 (1H, s, NH) ; 7,37-7,58 (8H, m, Ar protoni) ; 2,68-2,71 (3H, s, Me) ;

Exemplul de referinţă 4. 3-(2-clorofenil)-6-(2bromofenil]-1,2-dihidro-1 -(sau-2-)-metil-1,2,4,5-tetrazină RO 113988 Bl 17 a) . 2,7 g de N-(2-clorobenzoil)-N’-(2-bromobenzoilJhidrazină şi o-bromo-benzoil clorură se adaugă sub formă de picături, la o soluţie de 2 g de (2-cloro-benzoil)-hidrazină, în 2 ml dimetilforma-midă şi 1 ml piridină cu răcire. Suspensia obţinută se agită, la temperatura camerei, timp de încă 10 min, apoi, se toarnă în apă. Precipitatul alb format se filtrează şi se usucă , se obţin 2,95 g de compus finit cristalin, alb. b] . Se utilizează faza (b) de la referinţe, exemplul 3.

După purificare în cromatografie, se obţin 0.57 g de compus, conform cu referinţa, de la exemplul 4, care este perfect, cu cel descris în exemplul 13,

1H-RMN

7,49-7,66 (6H, m, aromatic protoni] ; 8,11-8,14 (1H, d, aromatic protoni]. Analiză,% : C

Calculat: 49,8

Determinat : 49,58

Compuşii cu formula generală (I), conform invenţiei, sau compoziţiile ce le conţin, dau rezultate excelente contra, respectiv, Tetranychus urticae, Te-tranycus cinnabarinus, Tetranychus vien-nensis, Panonychus ulmi, briobia şi Schizotetranychus specia , ce face parte din familia Tetranychus ; ca şi împotriva multor specii de tipul Eriophydae şi a familiilor Tenuipalpidae ; în plus ,pot fi folosite cu bune rezultate în toate cazurile ce prezintă pericol de distrugere datorat insectelor, de exemplu în producţia de depozite, magazii cu provizii sau în domeniu igienei publice şi veterinare. Alte distrugeri sunt cauzate de speciile Boophilus, Dermacenter, Ixodes, Rhipicephalus, Psoroptes şi Sarcoptes . Compuşii ce au formula (I], conform invenţiei, pot fi transformaţi în compoziţii, prin folosirea unor procese de fabricaţie cunoscute pentru protecţia plantelor, formulări pesticide şi pentru igiena veterinară, care pot fi aplicate, atât pe plante, cât şi pe recolte depozitate, pe pământ, îngrăşământ şi în ferme de animale. 18 din EP 5912. 1H-RMN (CDCy , ppm 7,26-7,65 (9H, m, aromatic protoni în NH] ; 3,00 (3H, s, Me) .

Exemplul de referinţă 5 .3-(2-clorofenil]-6-(2,6-diclorofenil)-1,2,4,5-tetrazină, N-(2-clorobenzoil)-N'-(2, B-di- clorobenzoilj-tetrazină

Se urmează exemplul 1, prin utilizarea în faza (a], de 1 g de (2-cloro-benzoil]hidrazină, în loc de (2-bromo-benzoiljhidrazină şi 1,47 g de 2,6-diclorbenzoilclorură ,în loc de 2,6-difluorbenzoil clorură, pentru a se obţine 108 mg cristale violet - pal, cu punct de fierbere 88 °C .

N 16,60 16,54

Aceşti compuşi sunt solubili, de exemplu în solvenţi nemiscibili cu apa, cum ar fi hidrocarburi cu punct de fierbere înalt, de exemplu xilen , ca agent vehicular ce conţin parte emul-sionabilă ; astfel , după ce sunt introduşi în apă, aceşti compuşi devin produşi uleioşi emulsionabili .

Alternativ, tetrazinele substituite pot fi amestecate cu un agent de udare şi opţional cu un produs solid corespunzător, pentru a se obţine pulberi umec-tabile, care să fie solubile sau să se disperseze în apă, sau amestecate cu produse solide corespunzătoare, de asemenea, să se obţină produse solide .

Un concentrat, de tip suspensie apoasă, poate fi, de asemenea, preparat prin măcinarea ingredientului activ cu apă, agent de udare şi de suspensie. A-gentul tensioactiv poate fi ionic, anionic sau cationic, în funcţie de scop. Agenţii tensioactivi, preferaţi, sunt, de exemplu, sulfaţi ai alcoolilor graşi etoxilaţi, lignin-sulfonaţi, alchilaril sulfonaţi, săruri ale RO 113988 Bl 19 sulfon-naftalenelor/ condensate formal-dehidice săruri sau fenol-sulfonaţi/ condensate formaldehidice, oleil-N-metil-tau-rid de sodiu, dialchil sulfosuccinaţi, alchil-fenil etoxilaţi şi grăsimi alchil etoxilate.

Pe lângă tetrazine substituite , compoziţiile, conform invenţiei de faţă, pot conţine, de asemenea, şi alte ingrediente active, de exemplu, agenţi insecticizi, acaricizi, ovicizi, bactericizi sau fungicizi .

Compoziţiile, care conţin ingrediente active, ce au formula (I), pot fi folosite în orice loc infectat cu insecte sau unde ouăle sau larvele acestora sunt prezente sau se aşteaptă să apară. Compoziţiile, conform cu invenţia de faţă, pot fi utilizate, de exemplu, la plante, animale sau îngrăşăminte, pământ tratat.

Plantele care pot fi tratate cu aceste compoziţii, conform invenţiei, sunt de exemplu, sorturi de cereale, plantaţii sau plante ornamentale de bumbac, tutun, orz, pomi fructiferi şi cereale, de exemplu: meri, peri, caişi, piersici, citrice, porumb, orz sau grâu, fasole, trestie de zahăr, cartofi sau carote ; zarzavaturi şi legume, de exemplu , roşii, castraveţi, pepeni şi căpşuni. Pentru diferite întrebuinţări, compoziţiile care conţin compuşii cu formula (I), pot fi formulate în diferite cantităţi.

Astfel, o cantitate de 17 la 1120 g/ha, de compoziţie se poate aplica pe plante, sau concentraţii de la 1 la 2000 ppm, de preferat 100 la 1QQ0 ppm, în special, 35 la 280 g/ha de agent activ poate fi folosit pentru a îndepărta distrugerea plantelor. Compuşii noi cu formula [I], conform invenţiei de faţă, pot fi preparaţi conform metodelor cunoscute în domeniu şi descrise în detaliu în EP 5912.

Compuşii cu formula (I), conform invenţiei, exercită, de asemenea, un efect sistemic, ei acţionează după ce sunt absorbiţi, prin rădăcină şi sunt transferaţi în lăstari.

Avantajele compusului cu formula (I), al prezentei invenţii, pot fi sintetizate după cum urmează, dar fără orice fel de

2Q limitare prin aceasta .

Se dau în continuare câteva moduri de obţinere a preparatelor farmaceutice: A. Pulberi umectabile.

Compoziţii de pulberi umectabile de, respectiv, 10,20 sau 50 % , sunt preparate din ingrediente active descrise în exemplele de referinţă 1 , 2 sau 3 , prin folosirea de 5 % de agent de udare şi dispersie, ca şi 85,75 sau 45 % de caolin, calculate la greutate în compoziţie. B. Concentrate în suspensie.

Concentratele, în suspensie a- poasă, se prepară, cu 10,20 şi, respectiv, 50 % ingredient activ, descris în exemplele de referinţă 1 , 2 sau 3, ca şi 0,2 la 2 % cauciuc xantan, 5 la 10 % agent activ de suprafaţa şi apă, calculat în greutate faţă de compoziţie. Substanţele active de suprafaţă utilizate pot fi lignin-sulfonaţi, sulfat-alcooli graşi-eto-xilaţi, alchilaril sulfonat, o sare de fenol sulfonat-formaldehidă condensat, o sare de metal alcalin a acidului citric etoxilat, acid tartric etoxilat, acid citric/tartric etoxilat, sare de trietilamină a acidului citric/tartric, sodiu-oleoil-N-metil-tauridă, dialchil-sulfosuccinat, alchil- fenil etoxilat sau un alcool gras etoxilat. C. Concentrate emulsifiabile.

Concentrate emulsifiabile sunt concentrate care conţin 5, 10 sau 20 % în greutate de ingrediente active, descrise în exemplele de referinţă 1 , 2 sau 3 , şi orice agent activ de suprafaţă, definit în formularea (B) , în cantitate de 1 la 5 % greutate, calculat faţă de compoziţie, ca şi amestecuri de hidrocarburi alifatice sau aromatice, ca solvenţi, în cantităţi ce suplimentează greutatea compoziţiei până la 100 % .

In continuare se indică teste biologice: 1], Test ovicidal de imersie pe păianjen [Tetranychus urticae} prin utilizare de compuşi activi , 4 femele adulte de păianjen ( Tetranychus urticae WHO -specimen selectiv ) se plasează pe discuri - frunză de 15 ml, tăiate din frunze tinere de fasole. După ce se depun ouă, RO 113988 Bl 21 în 24 h la 26-28 °C, femelele se îndepărtează şi ouăle depuse pe discuri se numără. Tratarea lor se realizează prin imersia frunzei - disc în soluţii ce conţin concentraţii apropiate de compuşi activi, 5 utilizând acetona drept solvent , în cantitate de maxim 5 %, în soluţia de testate.

Imersia durează 5 s. După tratare, discurile se usucă în hârtie de io filtru uscată, apoi se ţin în hârtie umezită, la temperatura de 26-28 °C , în cuve Petri, până când este posibilă de- 22 terminarea raportului de ouă clocite netratate şi tratate.

Fiecare experiment se realizează în patru serii folosind minimum trei linii paralele pentru fiecare concentraţie. Valorile efective găsite pentru fiecare concentraţie, arată gradul performant de tratament pentru, minimum 250 ouă de insecte. Mortalitatea corectă se calculează conform regulei Abbott, folosind următoarea formulă :

Mortalitatea observată minus control - mortalitatea (%]

Mortalitatea = -:- corectă (%) 1QQ minus control - mortalitate [%)

Rezultatele experimentate în procente [%} sunt prezentate în tabelul 1:

Tabelul 1

Concentraţie Compuşi testaţi, conform exemplului nr. Exemplul de referinţă 4 Exemplul de referinţă 3 Exemplul de referinţă 2 Exemplul de referinţă 1(a) ' Exemplul 3 Mortalitate % (Abbot)(b) 0,06 0,5 3,6 1,0 1,8 19,0 0,12 1,5 5,0 15,9 20,6 60,0 0,25 5,0 7,1 41,7 59,2 94,3 a = clorofentesina se utilizează ca substanţă de referinţă b = referitor la numărul de ouă neclocite 2). Test ovicidal translaminar pe 40 păianjen-insectă [Tetranychus urticae) prin folosirea compuşilor activi, partea dreaptă a unei frunze de fasole având vârsta de 7 zile, se tratează în aşa fel, încât frunza de fasole se uneşte cu 45 partea dreaptă pe gura unui cilindru de sticlă, ce are un volum de 20 ml , conţinând 10 ml de soluţie de testare şi se expune în poziţia inversată, timp de 5 s. Apoi, frunza este scoasă din cilindrul 50 de sticlă şi se aşază pe o hârtie multistratificată umezită, într-un disc Petri. Discurile Petri sunt apoi păstrate, la temperatura de 26-28 °C, în umiditate relativă de 60-70 %, cu ciclu de lumină/ întuneric de 16:8, cu o intensitate a luminii de 1600 lucşi. După 24 h se taie discuri de 15 mm diametru din suprafeţele tratate aşezând ouă de insectă pe partea neutrală, apoi experimentul se continuă aşa cum este descris în testul biologic (1) . Rezultatele exprimate în procente sunt prezentate în tabelul 2: RO 113988 Bl 23 24 3). Test transovarian pe păianjen [Tetranychus urticae) folosind compuşi activi 4 femele adulte [Tetranychus urticae) pentru fiecare doză se plasează pe un disc de frunză de fasole, tratat ca în descrierea în testul biologic [1], alimentând insectele, timp de 48 de h. Apoi, femelele sunt lăsate să depună ouăle pe un disc netratat, timp de 7 h, adulţii se îndepărtează şi ouăle se numără. Discurile se păstrează în cutii 25 Petri pe hârtie de filtru umedă, la temperatura de 26-28 °C, până când ouăle sunt clocite, putându-se determina raportul acestora. Fiecare experiment se realizează 30 de patru ori cu câte trei linii paralele, procedee fiecare concentraţie. Valorile efective găsite, procedee fiecare concentraţie, reprezintă gradul performant de tratament, pentru minimum 120 ouă de 35 insecte.

Tabelul 2

Concentraţie (ppm) Compuşi testaţi conform exemplului nr. Exemplul de referinţă 1(a) Exemplul 2 Exemplul 3 Mortalitate % (AbbottJ(b) 400 18,9 100 100 200 18,3 100 100 100 11,4 100 100 50 7,7 100 95,8 20 4,7 84,8 91,8 10 0,0 71,3 66,7 5 C 40,1 24,9 a = clofentesina se utilizează ca substanţă de referinţă b = referitor la numărul de ouă neclocite c = netestate

Rezultatele exprimate în procente sunt prezentate în tabelul 3:

Tabelul 3

Concentraţie (ppm) Compuşi testaţi conform exemplului nr. Exemplul de referinţă 1(a) Exemplul 2 Exemplul 3 Mortalitate % (Abbott)[b] 100 35,3 90,2 80,5 50 11,2 88,8 63,2 10 6,6 61,6 44,8 a = clorfenetina se utilizează ca substanţă de referinţă b = se referă la numărul de ouă neclocite RO 113988 Bl 25 4). Testul ovicidal pe păianjenul [Tetranychus urticae) folosind compoziţii : activitatea ovicidală a 200 SC formulări preparate din compuul de la exemplul 2, conform cu formularea (A), se testează 26 aşa cum este descris în testul-biologic. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 4. Concentraţiile se referă la compusul activ .

Tabelul 4

Concentraţie (ppm) ApolloR 50 SC(a) 200 SC Mortalitate % (Abbottftb) 0,25 44,6 95,7 0,125 36,8 82,4 0,0625 18,5 62,3 a = folosind o compoziţie de referinţă ce conţine clorfentezină b = se referă la numărul de ouă clocite 5] Test ovicidal translaminar pe tează aşa cum este descris în testul- păianjen [Tetranychus urticae) folosind biologic 2 . Rezultatele sunt prezentate compoziţii: eficacitatea translaminară ( a în tabelul 5: 200 SC formulare) preparată din compusul prezentat în exemplul 2, se tes-

Tabelul 5

Concentraţie (ppm) Apollo0 50 SCfaj SanmiteR15 EC(b] 200 SC Mortalitate % (Abbott)fc] 400 20 20 100 200 20 20 100 100 20 10 100 50 10 10 100 25 10 10 96,8 12,5 10 10 84,5 6,25 10 10 54,7 a = se referă la compoziţii ce conţin clotfentesină b = se referă la compoziţii ce conţin piridaben c = se referă la numărul de ouă neclocite piridaben = 2-terţ-butil-5-(4)-terţ-butil-benziltio~4-cloro-piridazin-3(2H]-1 6). Eficacitatea ovicidală pe insecte păianjen râie [Psoroptes cuniculi): de la raia urechilor unor şoareci infestaţi se separă mici porţiuni conţinând 50 la 100 ouă de păianjen-râie , se imersează într-o soluţie de testare şi se pun în incubator la 34 °C, timp de 48 h , în acest timp raportul de ouă clocite din partea netratată depăşeşte 90 % . Se utilizează etoxietanolul drept co-solvent,

Claims (6)

1. RO 113988 Bl 27 în concentraţie de maximum 1 %, în soluţia de testare. După 48 h ouălele neclocite se numără şi eficacitatea tratamentului se exprimă ca procente de control. Eficacitatea compusului activ, descris în exemplul 3. şi a altor compoziţii 28 anti-octoparazitice fiind importantă din punct de vedere medicinal-veterinar , se exprimă în procente, aşa cum se arată în tabelul 6: Tabelul 6 Compus activ Compoziţie Concentraţie 1000 ppm 500 ppm Mortalitate % Lindan - 25,6 9,5 Amitraz MitacR 18,7 G Phoxim SebacilR 19,3 0 Diazinon NeocidolR 15,4 2,4 Compus ţintă al exemplului 3 - 89,1 52,5 Denumiri chimice : Lindan = 1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexan Amitraz = N,l\l-[(metilimino)-dimetiliden]-di(2,4-xilidină] Foxim = O,0-dietil-a-(cianobenziliden)amino(oxifosforotioat) Diazinon = 0,0-dietil-0-2-izoprapil-6-metilpirimidin-4-il-fosforotioat. [III] Revendicări 1. Derivaţi de 1,2,4,5-tetrazină- 30 3,6-disubstituiţi, cu formula generală (I):

   caracterizaţi prin aceea că în formula generală (I) : X este un atom de fluor, clor sau brom şi Y este un atom de hidrogen sau fluor, compuşi cu activitate 4 o translaminară.
2. 2. Derivaţi de 1,2,4,5-tetrazină- 3,6-disubstituiţi, conform rvendicării 1, caracterizaţi prin aceea că sunt 3-(2-bromofenil)-6-(2,6-difluorofenil]-1,2,4,5- 45 tetrazină, 3,6-bis-(2,6-difluorofenil]-1, 2, 4.5- tetrazină sau 3-(2-clorofenil)-6-(2,6-d if I u orof e n i I)-1,2,4,5-tetraz i nă.
3. 3. Derivaţi de 1,2,4,5-tetrazină- 3.6- disubstituiţi, conform revendicării 1, 50 caracterizaţi prin aceea că se utilizează sub formă de compoziţie activă cu acţiune acaricidă, larvicidă şi ovicidă, conţinând Q,5 la 99 %, în greutate din unul sau mai mulţi derivaţi de tetrazină cu formula (I], în amestec cu unul sau mai mulţi agenţi vehiculări de diluţie, de îngroşare şi/sau agenţi activi de suprafaţă, prin aplicare în locurile infectate de insecte, larve sau ouăle acestora sau în locurile expuse unor astfel de infecţii.
4. 4. Procedeu de preparare a derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disub-stituiţi, caracterizat prin aceea că se tratează o bis-azină substituită cu formula (II] :

   în care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus şi A şi B sunt atomi de halogen sau grupe cian- sau alcoxi cu 1-4 atomi de carbon , cu hidrazina cu formula (III] : H2N - NH2 RO 113988 Bl 29 sau hidratul corespunzător, când se obţine 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazina-3,6-disubstituită cu formula (IV) :

   în care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus , care se oxidează . io
5. 5. Procedeu de preparare a derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-di substituiţi, cu formula (I), caracterizat prin aceea că se tratează un derivat 1,3,4-tiadiazol cu formula (V) : X F | &<7> -φ X Y (V] 30 tarea sării de tiadiazol obţinută, cu formula (VI) :

   în care : X , Y şi R au semnificaţiile de mai sus, cu hidrazina cu formula (III), sau hidratul corespunzător şi apoi, oxidarea produsului obţinut 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubstituită cu formula (IV), în care X şi Y au semnificaţiile de mai sus.
6. 6. Procedeu de preparare a derivaţilor de 1,2,4,5-tetrazină-3,6-disubs-tituiţi, caracterizat prin aceea că se oxidează 1,2-dihidro-1,2,4,5-tetrazină-3,6- disubstituită cu formula (IV) : în care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus, cu un alchil-sulfat cu formula (VII): R2S04 (VII) în care : R reprezintă o grupă alchil cu 1-4 atomi de carbon, urmată de tra-

   în care : X şi Y au semnificaţiile de mai sus. Preşedintele comisiei de examinare: chim.Hăulică Mariela Examinator: ing.Orăşeanu Cornelia

   Editare ţi tehnoredactare computerizată * OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenţii şi Mărci