KR100314977B1

KR100314977B1 - 트로바플록사신 메실레이트 정제

Info

Publication number: KR100314977B1
Application number: KR1019990001589A
Authority: KR
Inventors: 존슨알톤데일; 신코크리스토퍼마이클
Original assignee: 실버스타인 아써 에이.; 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-20
Publication date: 2001-11-24
Also published as: CO4810225A1; TNSN99007A1; NZ333838A; TR199900089A3; NO990243L; HUP9900154A2; DZ2712A1; ID23735A; AU1217399A; BR9900116A; AP9901443A0; PA8466701A1; AR012780A1; NO990243D0; EA199900046A2; SK4299A3; TR199900089A2; HUP9900154A3; OA10958A; KR19990068014A

Abstract

본 발명은 특히 다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트, 활택제, 및 희석제로서 미세결정질 셀룰로오스(MC)를 포함하는 정제 형태의 조성물에 관한 것이다. 희석제로서 MC를 사용하는 그러한 조성물은 우수한 저장 안정 특성 및 용해성을 나타낸다.

Description

트로바플록사신 메실레이트 정제{Trovafloxacin Mesylate Tablet}

본 발명은 트로바플록사신 메실레이트의 정제 제형에 관한 것이다.

트로바플록사신은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 퀴놀론 항생물질이다:

이것은 현재 메실레이트염의 형태로 투여되고 있다. 트로바플록사신 및 그의 메실레이트염은 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 5,164,402 호에서 개시되고 특허청구되어 있다.

트로바플록사신 메실레이트는, 국제 특허 공개 제 96/39406 호로 공개되고 본원에서 참고로 인용된 PCT/US95/07211(이것은 특히 미국을 지정하고 있다)에 개시되어 있는 바와 같이 다수의 다형 형태로 존재할 수 있다. 또한 다형체(polymorph)는 애널리스트(Analyst, 1997년 6월, 122권, 549 내지 552 쪽)에 다형체 Ⅰ, 다형체 Ⅱ 및 메실레이트 일수화물로서 개시되어 있다. 특히 다형체 Ⅱ는 소수성으로 안정하여 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 활성 성분의 제제화 문제가 경감되는 것으로 알려진 무수물이다. 또한 무수물인 다형체 Ⅰ은, 실질적으로 흡습성이 있어서 대기로부터 수분을 흡수하여 트로바플록사신의 세 번째 형태인 일수화물을 형성하는 것으로 알려져 있는 점에서 불리하다. 본원에서 다형체를 언급함에 있어서는 통일성을 위하여 애널리스트 논문에서와 동일한 명칭을 사용한다.

전형적으로, 화합물을 정제 (또는 다른) 제형으로 제제화할 때는 전형적으로 마주치는 것 이상의 온도 및 상대 습도 수준에서 저장 안정성을 갖는 제제가 특히 추구되고 있다. 또한, 정제가 신속히 용해되어 약제가 흡수될 수 있도록 하는 빠른 용해성과 같은 제제에 있어서의 다른 바람직한 특성들 및 우수한 압축성(compressibility) 및 높은 연성(ductility)과 같은 특성들, 및 일반적인 제제화 능력의 용이성도 추구되고 있다. 따라서, 우수한 저장 안정성 및 빠른 용해성은, 특히 본 발명에서 바람직한 특징으로서 추구되고 있는 특성이다. 놀랍게도, 시험한 많은 것들 중에 단 하나의 희석제 또는 충전제가 우수한 제조 능력과 함께 우수한 저장 안정성 및 용해성을 제공하였다.

본 발명은 우수한 저장 안정성을 갖고 많은 제제화의 이점들을 나타내는 정제에 관한 것이다. 하기의 논의 및 본원의 다른 곳에서 '%' 단위의 양의 표시는 코팅되지 않은 정제의 중량을 기준으로 하는 중량 %를 의미한다.

본 발명은 다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트, 활택제 및 5% 이상의 미세결정질 셀룰로오스(MC)를 포함하는 정제를 제공한다. 코팅되지 않은 정제는 바람직하게는 20% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상의 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. '미세결정질 셀룰로오스'는 당해 기술분야에서 인식되고 있는 통상적인 의미, 즉, α-셀룰로오스로부터 얻어지는 부분적으로 해중합된(depolymerized) 셀룰로오스로 사용된다. 다형체 Ⅱ가 하기의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다는 점에 주의한다(국제 특허 공개 제 96/39406 호로부터 재생된 것임):

무수의 다형체 Ⅱ(B2)

피크 번호	1	2	3	4	5	6	7	8
20(°)Cu	4.5	7.7	9.1	13.6	15.0	18.2	18.6	22.8
d 공간(space)	19.5	11.5	9.7	6.5	5.9	4.9	4.8	3.9

따라서 정제 코어의 필수 성분은 활택제, 트로바플록사신 메실레이트, 및 MC를 포함한다. 만일 MC가 약 10% 미만의 양으로 존재한다면, MC의 실제 양을 10%까지 이르게 하는데 필요한 MC의 중량% 양과 적어도 동등한 양으로 붕해제가 또한 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 만일 정제가 8%의 MC를 포함한다면, 정제는 2% 이상의 붕해제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 만일 MC가 10% 이상의 양으로 존재한다면, 활택제 이외에 붕해제와 같은 다른 부형제는, 비록 그러한 것의 첨가가 용해 사양을 개선시킬 수 있다 해도, 필요하지 않다.

트로바플록사신 메실레이트, 활택제, 및 MC 이외에, 다른 통상적인 부형제도 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, MC의 양이 10% 미만일 때 붕해제가 바람직하나, MC의 양이 10%를 초과할 때도 또한 유용할 수 있다. 붕해제 이외에 결합제, 활택제, 향미료, 착색제, 및 글리던트(glidant)를 포함하는 다른 부형제도 또한 유용할 수 있다. 몇몇의 부형제는 다중 기능, 예컨대 결합제 및 붕해제 둘다로서의 기능을 할 수 있다.

정제는 최종 생성물에 강도 및 세련된 외양을 부여하고 삼키기 용이하도록 하는 통상적인 필름 코팅으로 코팅되는 것이 바람직하다. 필름 코팅은 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 전체적 또는 부분적으로 사용하여 제조되는 것이 바람직하지만, 동등한 강도를 갖는 필름 코팅 중합체 역시 사용될 수 있다. 필름 코팅을 형성하기 위해 사용되는 필름 형성제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 또한 포함할 수 있다. 필름 코팅을 이용하는 것은 그것이 제형의 광 안정성을 개선시키기 때문에 바람직하다.

희석제란 고형 제형의 질량을 증가시키는 것 이외의 다른 기능을 갖지 않는 불활성 부형제로서, 미세결정질 셀룰로오스가 약학 분야에서 사용되는 많은 통상적인 희석제 중 하나이기 때문에 본 발명은 놀라운 것이다.

다른 통상적인 희석제는 예컨대, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 및 탄산 칼슘과 같은 칼슘염 및, 유당, 자당, 덱스트로오스, 말토덱스트린 및 만니톨과 같은 당을 포함한다. 그러나, 미세결정질 셀룰로오스와 다형체 Ⅱ의 트로바플록사신 메실레이트의 조합이, 코팅되지 않은 정제가 화학적 안정성을 보유하여 저장기간이 연장되어도 트로바플록사신 메실레이트 또는 부형제의 분해가 거의 없다는 의미에서 높은 저장 안정성을 갖는 정제를 생성한다는 것이 밝혀졌다. 인산 칼슘과 같은 다른 희석제는 저장 후의 용해 프로파일을 억제한다는 것이 밝혀졌고, 당과 같은 희석제는 저장 후에 트로바플록사신 메실레이트의 분해를 초래한다는 것이 밝혀졌다. 다형체 Ⅰ은 저장하는 동안에 메실레이트 일수화물 형태로 전환된다는 것이 밝혀졌다.

본 발명에 따른 조성물(즉, 코팅되지 않은 정제)에 대해 pH 2, 농도 50mM의 900mL의 수성 KH₂PO₄내에서, 50 내지 100 RPM에서 회전하는 패들을 사용하여 USP-2 장치에서 용해성 시험을 할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 미국 약전(USP 23(The United States Pharmacopeia), 미국 약전 협회(The United States Pharmacopeial Convention, Inc.) 편집, 메릴랜드주 20852 록빌 트윈브룩 파크웨이 12601; 랜드 맥날리 인코포레이티드(Rand McNally, Inc.) 발간, 제 23 판, 1994)에서 1단계(Stage 1)(S₁) 시험에 대해 언급된 허용 기준 이상을 나타낸다.

단계	시험 횟수	허용 기준
S₁	6	각각의 유니트가 Q+5% 이상

상기 표에서 Q는 코팅되지 않은 정제를 인산 완충액에 넣은 후 30분 이내의 트로바플록사신의 80% 용해성이다.

활택제로서 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조되는 본 발명에 따른 조성물에 대해, 40℃ 및 상대 습도 75%의 일정한 조건에서 개방 용기내에 12주동안 정제를 저장함으로써 시험관내(in vitro) 안정성 시험을 할 수 있다. 12주의 기간 경과 후, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 각각의 조성물의 분해 산물에 대해 시험한다. 본 발명의 범위 내의 조성물은 하기보다 낮은 분해 산물 수준을 나타낸다:

A. 하기의 2가지의 특정 화합물, 즉 하기 화학식 2 및 3으로 표시되는 N-스테아로일트로바플록사신 및 N-팔미토일트로바플록사신이 각각 0.5 중량% 미만:

B. 공급원과 관계없는 다른 임의의 불특정 분해 산물이 0.2 중량% 미만;

C. 모든 분해 산물의 총합(즉, (A) + (B))이 1.0 중량% 미만.

화학적 안정성 시험을 할 때, 샘플 제조는 정제화되지 않은 정제 혼합물을 사용하여 실행될 수 있다. 또는, 샘플 제조는 하나 이상의 정제를 사용하여 실행될 수 있다. 트로바플록사신의 최종 농도 50㎍/mL를 달성하기에 충분한 양의 혼합물 또는 정제는 샘플 용매로서 HPLC 이동상(하기의 예시 참조)을 사용하여 제조된다. 사용되는 샘플의 양에 따라, 이동상을 이용한 일련의 희석(serial dilution)이 필요할 수 있다. 만일 정제 혼합물이 사용된다면, 샘플의 용해를 확실하게 완료시키기 위해 음파 파쇄(sonication)가 바람직하다. 만일 하나 이상의 정제가 샘플로 사용된다면, HPLC 이동상에서 붕해 및 용해를 확실하게 완료시키기 위하여 통상 한 시간 이상 기계적 진탕(예컨대, 쟝크 앤드 쿤켈(Janke & Kunkel), 모델 HS500과 같은 기계적 진탕기를 사용함)을 이용해야 한다.

화학식 2 및 3의 분해 산물을 검출하기 위한 적절한 HPLC 분석의 예는 종속하는 화학식 2 및 3의 화합물로부터 트로바플록사신을 분리하기 위해 역상(reverse phase)을 수행하는 것이다. 정제 및 작업 표준 시료의 피크 면적 응답 및 유지 시간에 관한 비교는 트로바플록사신 및 화학식 2 및 3의 분해 산물에 대한 정량적 분석 및 동정 시험을 제공한다. 용량/용량/용량 비율 900/100/1의 (가스가 제거된) 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산의 등용매(isocratic) 이동상을 이용하여, 1mL/분의 유동 속도에서 길이 15cm × 내경(ID) 4.6 mm, 칼럼 온도 35℃의 워터스 퓨레실(Waters Puresil, 등록상표) C₁₈HPLC 칼럼과 같이 당해 분야에 잘 알려진 장치 및 방법으로 시험을 수행할 수 있다. 270nm의 UV에서 검출한다. 분석(실행) 시간은 일반적으로 약 20분이다. 트로바플록사신은 본질적으로 보유되지 않고 용매 선단으로 용리된다. N-스테아로일트로바플록사신(화학식 2의 화합물)의 유지 시간은 통상 약 16분이다. N-스테아로일트로바플록사신에 대비하여 측정된, 화학식 3의 화합물의 상대적 유지 시간은 약 0.6이다. 이들 분해 산물의 존재비는 피크 면적을 측정한 후 하기 수학식 1을 이용하여 계산된다:

상기 식에서,

Ai = 샘플에서의 피크 면적

DF = 희석 계수(dilution factor) = 샘플 희석도/표준 시료 희석도

R_(avg)= N-스테아로일트로바플록사신에 대한 평균 표준 응답 계수

LC = 정제의 라벨 클레임(label claim), mg

N-스테아로일트로바플록사신에 대한 표준 응답 계수는 하기 수학식 2에 의해 결정된다:

상기 식에서,

A = 표준시료에서의 N-스테아로일트로바플록사신 피크 면적

Ws = 사용된 작업 표준 시료의 중량, mg

PF = 작업 표준 시료의 순도 계수

화학식 2 및 3 화합물 이외의 분해 산물은 등용매 이동상이 pH 2.5를 갖는 아세토니트릴 25%(v/v) 및 0.05M KH₂PO₄완충액(정제수로 만들어짐) 75%(v/v)인 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 동일한 HPLC 시스템을 사용하여 정량할 수 있다. pH는, 요구되는 바에 따라, 전형적으로 0.1 내지 0.5 M의 수산화칼륨 또는 염산을 사용하여 높이거나 낮추어 조절할 수 있다. 이 방법은 트로바플록사신보다 더 극성이거나, 약간 덜 극성인 분해 산물을 관찰하는데 유용하다. 이 방법을 사용하여, 트로바플록사신에 관한 주 피크와는 확연히 다른 유지 시간을 갖는 크로마토그램상의 피크로서 분해 산물들을 관찰하였다. 트로바플록사신은 약 4.5분에 용리한다. 분해 산물들은 하기의 상대적 유지 시간에서 관찰되었다: 0.6, 0.7, 0.9, 1.2, 1.4, 1.6, 1.9, 2.3, 2.8, 4.0. 크로마토그램에서 분해 산물에 관한 피크의 면적을 트로바플록사신 메실레이트에 관한 피크의 면적으로 나눔으로써 분해 산물을 정량한다.

250㎛ 두께의 실리카 겔(이.엠.사이언스(E.M.Science)로부터 구입할 수 있음)을 갖는 표준 실리카 겔 판 및 메틸 이소부틸 케톤(MIK) 전개 용매를 사용함으로써, 트로바플록사신 메실레이트의 작업 표준 시료에 대해 트로바플록사신 및 메탄설폰산을 동정하는 데에 박층 크로마토그래피를 또한 사용할 수 있다. 제형 부형제는 평가를 간섭하지 않는다. 전개 용매는 MIK, 시약 등급의 빙초산 및 물을 2:1:1의 비율(v/v)로 조합함으로써 제조할 수 있다.

MC 자체가 5% 이상의 양으로 존재하는 한, 필요에 따라 본 발명의 제제 내의 MC에 부가하여 트로바플록사신에 대해 비-반응성인 희석제를 사용할 수 있다. 생성되는 정제에 대해 상기에서 기술된 용해 사양이 충족되는 한, 이러한 다른 희석제는 용해성에 불리한 영향을 주는 것들을 포함한다. 그러한 다른 비-반응성 희석제는 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 0% 양으로 사용되는 것이 바람직하다.

결합제는 고형 제제 내의 입자 흡착에 기여하는 부형제이다. 결합제의 예로는 아카시아, 셀룰로오스 유도체(카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스), 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘 및 탄산칼슘과 같은 칼슘염 및, 유당, 자당, 덱스트로오스, 포도당, 말토덱스트린 및 만니톨과 같은 당, 젤라틴, 크실리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 전분 페이스트, 소르비톨, 전호화분(pregelatinized) 전분, 트래거캔트 검, 알긴산 및 알긴산 나트륨과 같은 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 벤토나이트 등과 같은 것을 포함한다. 일반적으로 결합제의 양은 0 내지 50 중량%일 수 있다.

붕해제는 제형이 수성 환경에 놓였을 때 정제 또는 캡슐 내의 입자 결합의 물리적 힘에 대항하는 부형제이다. 붕해제의 예는 교차결합된(crosslinked) 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 교차결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(나트륨 크로스카르멜로오스) 및 전호화분 전분을 포함할 수 있다. 일반적으로 붕해제의 양은 0 내지 25 중량%일 수 있다.

향미료의 예로는 합성 향미유 및 향미성 방향제 및/또는 천연유, 식물 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 그들의 조합을 포함한다. 이들은 육계유, 동록유, 박하유, 정향유, 월계수유, 아니스유, 유칼립투스(eucalyptus), 백리향유, 삼목엽유, 육두구유, 세이지유, 고편도유 및 계피유를 포함할 수 있다. 또한 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함하는 감귤유 및, 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 체리, 플럼, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 정유도 향미료로서 유용하다. 향미료의 양은 요구되는 관능효과(organoleptic effect)를 포함하는 다수의 요소에 의존할 수 있다. 향미료는 반드시 포함될 필요는 없으나, 포함된다면 전형적으로 정제의 0 내지 약 3 중량%가 포함된다.

활택제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 글리세릴베합테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체(예를 들면, 미국 코넥티컷주 댄버리 유니온 카바이드 인코포레이티드(Union Carbide, Inc.)로부터 등록상표 카르보왁스(Carbowax)로 구입할 수 있는 것), 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물 및 수소화 식물성유를 포함한다. 바람직한 활택제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 활택제로서 가장 바람직한 것은 마그네슘 스테아레이트이다. 활택제는 일반적으로 전체 (코팅되지 않은) 정제 중량의 0.5 내지 7.0%가 포함된다. 사용되는 양은 일반적으로 약 1 내지 5.0%, 바람직하게는 0.5 내지 2.0%이다.

글리던트의 예는 콜로이드상의 이산화규소 및 활석을 포함하는데, 일반적으로 0 내지 5%의 양으로 사용된다.

착색제의 예는 이산화 티탄 및/또는 에프.디.앤드 씨.(F.D.& C.) 염료로 알려진 것과 같은 식품에 적절한 염료 및 포도 껍질 추출물, 홍당무 분말, 베타 카로틴, 아나토, 카민, 심황(turmeric), 파프리카 등과 같은 천연 착색제를 포함한다. 착색제는 본 발명의 조성물에서 선택적인 성분이나, 사용될 때는 일반적으로 약 4.0% 이하의 양으로 존재할 것이다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명의 정제는 강도 및 세련된 외양을 제공하고 삼키기 용이하도록 하기 위하여 필름-코팅된다. 많은 중합체 필름-코팅 물질이 당해 분야에 알려져 있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 예컨대 콜로콘 코포레이션(Colorcon Corp.)으로부터, 등록상표 오파드리(Opadry)로서, 코팅 보조제로 기능하는 부형제를 포함하는 코팅 제제로 HPMC를 상업적으로 구입할 수 있다. 오파드리 제제는 유당, 폴리덱스트로오스, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 이산화티탄 및 하나 이상의 염료 또는 레이크(lake)를 포함할 수 있다. 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 비닐 공중합체 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적절한 필름-형성 중합체도 본원에서 사용될 수 있다.

코팅되지 않은 정제에서 트로바플록사신 메실레이트의 양은 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 20% 내지 80%, 더욱 바람직하게는 40% 내지 80%일 수 있다. 코팅되지 않은 정제의 5 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이상은 MC이어야 한다. MC는 정제의 90 중량%까지 포함될 수 있다. 40 내지 80%의 MC의 양이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 트로바플록사신 정제는 제립 단계를 이용하여 제조한다. 트로바플록사신 메실레이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 다른 부형제를 건식 제립기에서 혼합한 후 전형적으로 5 내지 40 킬로뉴톤(KNewtons)의 압력에서 통상적인 타정기(tablet press)상에서 압축함으로써 통상적인 건식 제립 방법에 의해 제제를 정제화할 수 있다. 롤러 압축 또는 슬러깅(slugging)을 의미하는 것으로 일반적으로 이해되는 건식 제립법은, 예컨대, 본원에 참고로 인용되어 있는, 파머슈티컬 도세지 폼: 타블렛츠(Pharmaceutical Dosage Form: Tablets; 리베르만(Lieberman), 라흐만(Lachman) 및 슈바르쯔(Schwartz) 편집; 마르셀 데커 인코포레이티드(Marcel Dekker, Inc.) 발간, 제 2 판, 1989) 및 레밍톤즈 파머슈티컬 사이언스(Remington's Pharmaceutical Science, 제 18 판, 1990, 에이.알.제나로(A.R.Gennaro) 편집, 펜실베니아주 이스톤 소재의 매크 출판사(Mack Publishing Co.)에 개시되어 있는 것처럼 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려져 있다. 습식 제립법은 다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트가 일수화물을 형성하도록 할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 정제화 공정 자체는 표준적이고, 통상적인 타정기를 사용하여 구성성분의 목적하는 블렌드(blend) 또는 혼합물로부터 적절한 모양으로 정제를 형성함으로써 용이하게 수행된다.

상기에서 기술된 바대로 제조된 정제는 통상적으로 필름 코팅될 수 있다. 코팅은, U.L.어댑터가 장착된 브룩필드 모델 LVT 싱크로-렉트릭 점도계(Brookfield Model LVT Synchro-Lectric viscometer)를 사용하여 물 내의 5%(w/v)에서 측정되었을 때, 75mPas(밀리 파스칼-초(milli Pascal-second))의 점도를 갖는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)를 포함하는 것이 바람직하다. 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같이 통상적으로 사용되는 다른 필름 형성 중합체는 HPC에 부가하여 또는, 중합체가 HPC와 등가의 강도를 나타내는 한 HPC를 대신하여 사용될 수 있다. 필름 코팅은 예컨대, 측면 배출(side vented) 코팅 팬을 사용하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 적용될 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 개시되고 설명되는데, 이것에 의해 제한되지는 않는다.

실시예 1

표 2의 물질의 조성물은 본원에 따라 제조된 제제이다.

조성	중량 %
트로바플록사신 메실레이트^*	52.7
미세결정질 셀룰로오스	36.8
나트륨 크로스카르멜로오스	4.8
마그네슘 스테아레이트	1.9
오파드리(등록상표) 블루(Y-5-10670)¹	3.8
¹히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 이산화 티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 에프디앤드씨(FD&C) 블루 #2 레이크를 포함함.^*다형체 Ⅱ

다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트, MC, 나트륨 크로스카르멜로오스 및 절반의 마그네슘 스테아레이트를 텀블링 혼합기(tumbling blender)에서 혼합한 후, 40kg_f/cm²의 세팅 압력을 갖는 프뢴드 티에프 미니 롤러 압축기(Freund TF Mini roller compactor)를 사용하여 건식 제립한 후 20 메쉬 스크린을 사용하는 진동 제립기로 분쇄하였다. 잔여 마그네슘 스테아레이트를 제립에 첨가한 후 혼합하여 통상적인 타정기 상에서 압축하였다. 그 후 오파드리(일련의 필름 코팅 시스템에 관한 콜로콘 인코퍼레이티드(Colorcon Inc.)의 등록상표) 블루의 수성 현탁액으로 정제 코어를 코팅하였다.

실시예 2

트로바플록사신 메실레이트, 유당, MC, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 절반 양의 교차결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 물을 사용하여 습식 제립하고 50℃에서 18시간동안 건조함으로써, MC에 부가하여 유당을 희석제로서 사용하는, 하기 표 3의 물질의 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 그 후에 제립을 40 메쉬 스테인레스강 스크린에 통과시켰다. 교차결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 잔여량을 첨가하고 혼합하였다. 그 후에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하여 최종 혼합물을 형성하였다. 마네스티 'F'-타정기(Manesty 'F'-press)를 사용하여 최종 혼합물을 정제로 압축시켰다.

조성	중량 %
트로바플록사신 메실레이트^*	57.8
무수 유당	15.0
미세결정질 셀룰로오스	19.2
히드록시프로필 셀룰로오스	2.0
나트륨 크로스카르멜로오스	4.5
마그네슘 스테아레이트	1.5
^*다형체 Ⅰ

실시예 1에서와 같이 제조된 비교 정제와 함께 정제를 12주동안 40℃ 및 75% 상대습도의 일정한 조건에서 개방 용기 내에 저장함으로써 안정성 시험을 하였다. 12주 기간이 경과한 후, 임의의 잠재적 분해 산물, 공정에 관련된 화합물 및 제제 부형제로부터 트로바플록사신을 분리하기 위해 역상 HPLC 분석에 의해 각각의 조성물을 분해 산물 프로파일에 대해 시험하였다. 트로바플록사신을 동정하고 정량하고 분해 산물을 동정하기 위해 정제에 대한 피크 면적 및 유지 시간을 작업 표준 시료와 비교하였다. 길이 15cm × 내경 4.6mm, 칼럼 온도 35℃의 워터스 퓨레실(Waters Puresil, 등록상표) C₁₈HPLC 칼럼으로 pH 2.5를 갖는 아세토니트릴 25%(v/v) 및 0.05M KH₂PO₄완충액(정제수로 만들어짐) 75%(v/v)의 등용매 이동상을 이용하여, 1mL/분의 유동속도에서 시험을 수행했다. 270nm의 UV에서 검출하였다. 2.4%의 분해 산물을 나타내는 본 실시예의 정제와 비교할 때, 실시예 1의 정제는 0.3%의 총 불순물 수준을 나타냈다.

실시예 3

본 실시예는 MC 이외의 다른 희석제가 트로바플록사신 메실레이트-함유 정제의 용해 특성에 불리한 영향을 미칠 수 있다는 것을 예시한다.

트로바플록사신 메실레이트(다형체 Ⅱ), 이염기성 인산 칼슘 이수화물, 나트륨 크로스카르멜로오스 및 절반의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 하기 표 4의 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 그 후에 마네스티 F-타정기 상에서 슬러깅 방법을 통하여 혼합물을 건식 제립하였다. 그 후 약절구(motar and pestle)에서 슬러그를 분쇄하고 30 메쉬 스크린을 통과시켰다. 잔여 마그네슘 스테아레이트를 제립에 첨가하고 마네스티 F-타정기를 사용하여 정제를 압축하였다.

조성	중량 %
트로바플록사신 메실레이트	54.7
이염기성 인산 칼슘 이수화물	38.3
나트륨 크로스카르멜로오스	5.0
마그네슘 스테아레이트	2.0

900mL의 pH 2.0 인산 완충액(50mM)내에서 50rpm에서 회전하는 패들을 사용하여 USP-2 장치에서 상기 표 4의 조성을 갖는 정제에 대해 용해성 시험을 하였고, 그 결과를 실시예 1에서와 같이 제조된 정제에 대한 용해성 결과와 비교하였다. 실시예 1의 정제는 30분 내에 다형체 Ⅱ의 96% 용해성을 나타냈다. 본 실시예의 정제는 30분 내에 다형체 Ⅱ의 평균 84% 용해성을 나타내어 하기의 USP 단계 1(S₁) 기준에 미치지 못하였다:

단계	시험 횟수	허용 기준
S₁	6	각각의 유니트가 Q+5% 이상

상기 표에서 Q는 정제를 인산 완충액에 넣은 후 30분 이내의 트로바플록사신의 80% 용해성이다.

실시예 4

하기 표 5의 조성을 갖는 정제에 대해 실시예 3에서 기술된 바와 같이 용해성 시험을 수행했다.

조성	중량 %
다형체Ⅰ의 트로바플록사신 메실레이트	87.5
시트르산	6.5
나트륨 스타치 글리콜레이트	5.0
마그네슘 스테아레이트	1.0

상기 표에서 기술된 조성을 포함하는 정제를 실시예 3에서 기술된 방법에 따라 제조하고, 시트르산을 MC로 대체한 하기 표 6의 조성물(실시예 4에서 기술된 방법에 따라 만들어짐)과 비교하였다.

조성	중량 %
트로바플록사신 메실레이트	87.5
미세결정질 셀룰로오스	6.5
나트륨 크로스카르멜로오스	5.0
마그네슘 스테아레이트	1.0

시트르산을 포함하는 전자의 제제는 30분 후에 5% 용해성을 나타냈다. 시트르산을 MC로 대체한 후자의 제제는 30분 후에 100% 용해성을 나타냈다.

실시예 5

정제(코팅되지 않은 것)를 본 발명의 범위 외인 하기 표 7의 조성으로부터 제조하였다:

조성	중량 %
다형체Ⅰ의 트로바플록사신 메실레이트	87.5
황산 칼슘	6.5
나트륨 스타치 글리콜레이트	5.0
마그네슘 스테아레이트	1.0

상기 제제로부터 제조되는 총중량 300mg의 정제는 슐로이니거 모델(Schleuniger Model) 2-E 정제 경도 시험기에 의해 측정했을 때, 낮은 정제 경도, 전형적으로 8kP(킬로폰(kilopon))을 나타냈다. 반면에, 실시예 1에서와 같이 제조된 총중량 450mg의 정제는 11 내지 15 kP의 경도를 나타냈다. 연질 정제는 취급, 선적 및 필름-코팅하는 동안 부서질 수 있기 때문에, 경도는 정제의 중요한 물리적 특성이다. 바람직한 트로바플록사신 정제는 8 kP보다 큰 경도를 갖는다.

상기 제제로부터 제조되는 정제는 억제된 용해 프로파일(30분 내에 다형체 Ⅰ의 평균 82% 용해성)을 나타내어 실시예 3에 기술되어 있는 USP 1단계(S₁) 기준에 미치지 못하였다.

실시예 1에서와 같이 제조된 정제는 보다 빠른 용해성을 나타내었다(30분 내에 다형체 Ⅱ의 96% 용해성).

실시예 6 내지 22

하기 표 8의 실시예는 본 발명의 범위 내에서, 건식 제립법에 의해, 롤러 압축 또는 슬러깅에 의해 제조되는 제제들이다.

트로바플록사신 메실레이트-함유 정제에 관한 제제 실시예¹

실시예	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22
트로바플록사신메실레이트^*	78.3	39.5	31.6	52.7	52.7	52.7	52.7	52.7	52.7	52.7	52.7	52.7	59.3	47.0	52.7	33.9	78.3
미세결정질 셀룰로오스	8.9	50.0	57.9	35.6	37.8	37.7	36.8	31.6	36.8	34.7	36.8	36.8	22.9	43.3	37.8	48.4	11.5
나트륨 스타치글리콜레이트	--	--	--	--	--	--	4.8	10.0	--	--	--	--	10.0	--	--	10.0	--
나트륨 크로스-카르멜로스	7.1	4.8	4.8	6.0	4.8	4.8	--	--	--	4.8	4.8	4.8	--	--	4.8	--	--
폴리비닐-피롤리돈-XL	--	--	--	--	--	--	--	--	4.8	--	--	--	--	6.0	--	--	5.5
마그네슘스테아레이트	1.9	1.9	1.9	1.9	0.9	1.9	1.9	1.9	1.9	--	--	1.9	--	--	1.9	0.9	--
나트륨 스테아릴푸마레이트	--	--	--	--	--	--	--	--	--	4.0	--	--	4.0	--	--	2.0	--
칼슘 스테아레이트	--	--	--	--	--	--	--	--	--	--	1.9	--	--	0.9	--	--	1.9
오파드리 블루(Y-5-10670)	3.8	3.8	3.8	3.8	3.8	2.9	3.8	3.8	3.8	3.8	3.8	--	--	2.8	--	--	--
오파드리 화이트(Y-5-7068)	--	--	--	--	--	--	--	--	--	--	--	3.8	3.8	--	2.8	4.8	2.8
¹숫자는 퍼센트로 표현된다(중량%)^*다형체 Ⅱ

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트, 활택제 및 5% 이상의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 정제는 우수한 저장 안정성 및 빠른 용해성을 갖고 많은 제제화의 이점들을 나타낸다.

Claims

(a) 다형체(polymorph) Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트 10 내지 90 중량%;

(b) 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 글리세릴베합테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물 및 수소화 식물성유로 이루어지는 군으로부터 선택된 활택제 0.5 내지 7.0 중량%; 및

(c) 미세결정질 셀룰로오스(MC) 5 내지 89.5 중량%를 포함하는 건식 제립된 조성물.
제 1 항에 있어서,

정제 형태의 조성물.
제 1 항에 있어서,

하기의 미국약전(USP) 1단계(S₁) 허용 기준을 통과하는 조성물.

단계 시험 횟수 허용 기준 S₁ 6 각각의 유니트가 Q+5% 이상 Q: 코팅되지 않은 정제를 인산 완충액에 넣은 후 30분 이내의트로바플록사신의 80% 용해성이다.
제 2 항에 있어서,

히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 비닐 공중합체 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된 필름 코팅을 추가로 포함하는 조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 코팅이 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

20 내지 89.5 중량%의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 조성물.
제 6 항에 있어서,

30 내지 89.5 중량%의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 조성물.
제 2 항에 있어서,

교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 교차결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(나트륨 크로스카르멜로스) 및 전호화분 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택된 붕해제를 추가로 포함하는 조성물.
제 2 항에 있어서,

8kP(킬로폰) 이상의 경도를 갖는 조성물.
(a) 다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트 10 내지 90 중량%;

(b) 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 글리세릴베합테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물 및 수소화 식물성유로 이루어지는 군으로부터 선택된 활택제 0.5 내지 7.0 중량%; 및

(c) 미세결정질 셀룰로오스(MC) 5 내지 89.5 중량%를 포함하되,

12주 동안 40℃ 및 상대 습도 75%의 일정한 조건에서 개방 용기내에 저장함으로써 안정성 시험을 한 후에 하기의 분해 산물 수준을 나타내는 정제 형태의 트로바플록사신 메실레이트를 포함하는 조성물:

A. N-스테아로일트로바플록사신 및 N-팔미토일트로바플록사신이 각각 0.5 중량% 미만;

B. 다른 분해 산물이 0.2 중량% 미만;

C. (A) + (B)의 총합이 1.0 중량% 미만.
제 10 항에 있어서,

히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 비닐 공중합체 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된 필름 코팅을 추가로 포함하는 조성물.
제 11 항에 있어서,

상기 코팅이 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 조성물.
제 10 항에 있어서,

20 내지 89.5 중량%의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 조성물.
제 14 항에 있어서,

30 내지 89.5 중량%의 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 조성물.
다형체 Ⅱ 형태의 트로바플록사신 메실레이트 52.7 중량%; 미세결정질 셀룰로오스 36.8 중량%; 나트륨 크로스카르멜로오스 4.8 중량%; 마그네슘 스테아레이트 1.9 중량%; 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 비닐 공중합체 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된 필름 코팅 3.8 중량%를 포함하는 조성물.