JPH11269072A

JPH11269072A - トロバフロキサシンメシレ―ト錠剤

Info

Publication number: JPH11269072A
Application number: JP11010298A
Authority: JP
Inventors: Alton D Johnson; ディー．ジョンソン，アルトン; Christopher M Sinko; エム．シンコー，クリストファー
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-19
Publication date: 1999-10-05
Also published as: US6187341B1; TNSN99007A1; CA2259698A1; TR199900089A2; AP1094A; HUP9900154A3; SG70666A1; AU758381B2; ID23735A; HU9900154D0; EA199900046A2; KR100314977B1; IL128051A0; MA24747A1; NO990243L; KR19990068014A; IS4947A; HRP990023A2; DZ2712A1; NZ333838A

Abstract

(57)【要約】【課題】トロバフロキサシンメシレート錠剤を提供す
る。【解決手段】前記錠剤は、ポリモルフII形態のトロバ
フロキサシンメシレート、潤滑剤、及び少なくとも５％
の微結晶性セルロース（ＭＣ）を含む乾燥顆粒化組成物
からなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、錠剤投与形態のト
ロバフロキサシンメシレートに関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】トロバ
フロキサシンは、式：

【化１】で表されるキノロン抗生物質である。これは、現在、メ
シレート塩の形態で投与されている。トロバフロキサシ
ン及びそのメシレート塩は、米国特許第５１６４４０２
号明細書中に開示及び請求されており、詳細については
前記明細書を参照されたい。

【０００３】トロバフロキサシンメシレートは、ＰＣＴ
／ＵＳ９５／０７２１１〔これは、特に米国を指定して
おり、ＷＯ９６／３９４０６号公報として公開されてい
るので参照されたい〕中に開示されているように、多く
の多形形態で存在することができる。また、そのポリモ
ルフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）が、ポリモルフＩ、ポリモ
ルフII、及びメシレートモノ水化物として「Ａｎａｌｙ
ｓｔ，Ｊｕｎｅ１９９７，Ｖ．１２２，ｐｐ．５４９−
５５２」中に開示されている。特にポリモルフIIは、疎
水的に安定と報告されている非水化物（ａｎｈｙｄｒａ
ｔｅ）であり、錠剤化作業間又はカプセル封入作業間の
活性成分の製剤化問題を軽減する。ポリモルフＩも非水
化物であり、実質的に吸湿性で、雰囲気から水を取り込
んでモノ水化物（トロバフロキサシンの第３形態）を形
成すると報告されていることから、不利である。本明細
書において用いるポリモルフは、前記「Ａｎａｌｙｓ
ｔ」論文における用語と同じ学術用語を用いる。これは
密接な関連性を考慮したからである。

【０００４】化合物を錠剤の（又は別の）投与形態に製
剤化する場合は、典型的に遭遇する温度及び相対湿度を
超える温度及び相対湿度において保存安定性を有する製
剤化が特に典型的に求められる。更に、製剤化において
望まれる別の特性、例えば速溶性（これにより、錠剤が
素早く溶解し、そして薬剤を吸収させることができる）
も求められることがある。また、良好な圧縮性及び高い
延性、並びに一般的な製剤化能力の容易性などの特性も
求めることがある。従って、良好な保存安定性及び速溶
性が、本発明に所望の特徴として特に求められる特徴で
ある。驚くべきことに、多くの試験した希釈剤又は充填
剤の中で、たった一種だけが、良好な製造能力と共に良
好な保存安定性及び溶解性を提供した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、良好な保存安
定性を有し、多くの製剤化の利点を示す錠剤に関する。
本明細書の以下の説明及びその他の部分において、量の
記載中の「％」は、無コート錠剤の重量に対する重量％
を意味する。

【０００６】本発明は、ポリモルフII形態のトロバフロ
キサシンメシレート、潤滑剤、及び少なくとも５％の微
結晶性セルロース（ＭＣ）を含む、錠剤を提供する。前
記の無コート錠剤は、好ましくは少なくとも２０％、よ
り好ましくは少なくとも３０％の微結晶性セルロースを
含む。

【０００７】

【発明の実施の形態】「微結晶性セルロース」とは、当
業界で認識されている通常の意味（すなわちα−セルロ
ースを部分的に解重合することにより得られるセルロー
ス）を意味する。ポリモルフIIが以下のＸ線粉末回折パ
ターン（ＷＯ９６／３９４０６から再製）によって特徴
付けられることに注意されたい。

【０００８】

【表１】

【０００９】従って、前記錠剤の中心（コア）に必要な
成分としては、潤滑剤、トロバフロキサシンメシレー
ト、及びＭＣが含まれる。ＭＣが約１０％未満の量で存
在する場合は、少なくともＭＣの量と同じ量の重量％
（ＭＣの実際の量が１０％以下である必要がある）で崩
壊剤も存在させることが好ましい。例えば、錠剤がＭＣ
を８％含む場合は、前記錠剤は更に少なくとも２％の崩
壊剤を含むことが好ましい。ＭＣが少なくとも１０％の
量で存在する場合には、溶解の仕様を向上可能なもので
あっても、潤滑剤以外の別の賦形剤（例えば、崩壊剤）
は不要である。

【００１０】トロバフロキサシンメシレート、潤滑剤、
及びＭＣに加えて、通常の別の賦形剤を、本発明の組成
物中に用いることができる。前記のように、ＭＣの量が
１０％未満である場合には崩壊剤が望ましいが、ＭＣの
量が１０％を超える場合でも有用なことがある。崩壊剤
以外に添加する別の賦形剤としては、結合剤、潤滑剤、
香料、着色料、及びグライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）も
有用なことがある。いくつかの賦形剤は、多種の機能
（例えば、結合剤及び崩壊剤の両方の機能）を供給する
ことがある。

【００１１】前記錠剤は、通常のフィルムコーティング
でコートして、最終生成物に、強度、飲み込み易さ、及
び上品な外見を付与することが望ましい。フィルムコー
ティングは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
を、全体的又は部分的に用いて製造することが好ましい
が、同等の強度を有するフィルムコーティングポリマー
も同じように用いることができる。フィルムコートを形
成するのに用いるフィルム形成体は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むこともできる。
フィルムコーティングを使用することは、投与形態の光
安定性を向上させるので好ましい。

【００１２】微結晶性セルロースは製剤業界で使用され
る多くの通常の希釈剤（すなわち、固形物投与形態の質
量を増加させる機能しかない不活性賦形剤）の一種であ
るので、本発明は驚くべきものである。別の一般的な希
釈剤としては、例えば、カルシウム塩〔例えば、第二リ
ン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ｄｉｂａｓｉｃ）、硫酸カルシウム、及び炭酸カルシ
ウム〕、並びに糖類（例えば、ラクトース、スクロー
ス、デキストロース、マルトデキストリン、及びマンニ
トール）を挙げることができる。セルロースとポリモル
フIIのトロバフロキサシンメシレートとの前記組合せ
は、無コート錠剤がその化学的安定性を保持するので、
延長された貯蔵に際してトロバフロキサシンメシレート
又は賦形剤の分解が、あるとしても少ないという意味
で、保存安定性の高い錠剤を生成することが決定され
た。しかし、別の希釈剤（例えばリン酸カルシウム）
は、保存後の溶解プロフィールを抑制させることが分か
っていたし、糖類のような希釈剤は、保存後にトロバフ
ロキサシンメシレートの分解をもたらすことが分かって
いた。ポリモルフＩは、保存の間に、前記メシレートモ
ノ水化物に変換することが分かっていた。

【００１３】本発明の組成物（すなわち、無コート錠
剤）は、ＵＳＰ−２装置中で、水性ＫＨ₂ＰＯ₄（ｐＨ
２，濃度５０ｍＭ）９００ｍｌ中で、パドルの回転を５
０〜１００ＲＰＭとして溶解試験を実施することができ
る。本発明の組成物は、少なくともＵＳＰ２３（Ｔｈｅ
ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅ
ｉａ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏ
ｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．編，１２
６０１ＴｗｉｎｂｒｏｏｋＰａｒｋｗａｙ，Ｒｏｃｋ
ｖｉｌｌｅ，ＭＤ２０８５２；ＲａｎｄＭｃＮａｌｌ
ｙ，Ｉｎｃ．発行．，２３版，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ１９
９４）におけるステージ１（Ｓ₁）試験に対する許容基
準を示す。

【００１４】

【表２】

【００１５】潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを
用いて製造した本発明の組成物は、４０℃及び相対湿度
７５％の一定の条件下で、開放容器中で１２週間にわた
って錠剤を保存することによって、イン・ビトロで安定
性試験を実施することができる。１２週間経過後に、高
性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び／又は薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、各組成物を
分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）に関して試験する。本発
明の範囲内の組成物は、以下の分解物レベル、すなわち（Ａ）以下の２つの特定の化合物、すなわち式（Ｉ）：

【化２】で表されるＮ−ステアロイルトロバフロキサシン、及び
式（II）：

【化３】で表されるＮ−パルミトイルトロバフロキサシンの各々
が０．５重量％未満；（Ｂ）その他の任意の不特定分解物（起源は問わない）
の各々が０．２重量％未満；そして（Ｃ）全ての分解物の合計〔すなわち、（Ａ）＋
（Ｂ）〕が、１．０重量％未満；よりも低い分解物レベ
ルを示す。

【００１６】化学的安定性試験を実施する場合には、錠
剤化していない錠剤ブレンドを用いてサンプルの調製を
行うことができる。あるいは、１又は複数の錠剤を用い
てサンプルの調製を行うことができる。トロバフロキサ
シンの最終濃度５０μｇ／ｍｌを達成するのに充分な量
のブレンド又は錠剤は、サンプル溶媒としてＨＰＬＣ移
動相（下記の例示を参照されたい）を用いることによっ
て調製する。サンプルの使用量によって、移動相による
連続希釈物が必要になることもあるであろう。前記錠剤
ブレンドを用いる場合には、音波破砕を実施して、サン
プルの完全な溶解を保証することが望ましい。サンプル
として１又は複数の錠剤を用いる場合には、機械的振盪
を（例えば、振盪機械、例えばＪａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅ
ｌ社のＨＳ５００モデルを用いて）通常１時間以上で実
施して、ＨＰＬＣ移動相中における完全な崩壊及び溶解
を保証することが好ましい。

【００１７】分解物化合物（Ｉ）及び分解物化合物（I
I）を検出するのに適当なＨＰＬＣアッセイは、例えば
逆相ＨＰＬＣを実施して従属化合物（Ｉ）及び（II）か
らトロバフロキサシンを分離するアッセイである。錠剤
及び作業標準に対するピ−ク面積の反応（ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ）及び保持時間を比較して、トロバフロキサシン並
びに分解物（Ｉ）及び分解物（II）に対する定量的アッ
セイ及び同定試験が提供される。前記試験は、当業者に
周知の装備及び方法で実施することができる。例えば、
ＷａｔｅｒｓＰｕｒｅｓｉｌ（商品名）（Ｃ₁₈ＨＰＬ
Ｃカラム，縦１５ｃｍ×内径４．６ｍｍ）において、カ
ラム温度３５℃で、（ガス抜きした）アセトニトリル／
水／トリフルオロ酢酸（９００／１００／１，ｖ／ｖ／
ｖ）のイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）な移動相
を用いて、流速１ｍｌ／分で実施することができる。検
出は、２７０ｎｍにおけるＵＶで実施する。分析（操
作）時間は、一般的に約２０分である。前記トロバフロ
キサチンは、本質的に保持されず、溶媒の前に溶出す
る。Ｎ−ステアロイルトロバフロキサシン〔化合物
（Ｉ）〕の保持時間は、通常約１６分間である。Ｎ−ス
テアロイルトロバフロキサシンと比較して測定した、化
合物（II）の相対的保持時間は、約０．６である。

【００１８】これらの分解物のアバンダンス（存在量）
は、ピーク面積を決定し、次に以下の式を用いることに
よって計算する。

【数１】ここで、Ａｉは、サンプルにおけるピ−ク面積であり、
ＤＦ（希釈係数）は、サンプル希釈度／標準希釈度であ
り、Ｒ（ａｖｇ）は、Ｎ−ステアロイルトロバフロキサ
シンに関する標準反応係数の平均値であり、ＬＣは、錠
剤のラベルクレーム（ｌａｂｅｌｃｌａｉｍ）〔ｍ
ｇ〕である。

【００１９】Ｎ−ステアロイルトロバフロキサシンに関
する標準反応係数は、以下の式によって決定する。

【数２】ここで、Ａは、標準におけるＮ−ステアロイルトロバフ
ロキサシンのピーク面積であり、Ｗｓは、使用する作業
標準の重量〔ｍｇ〕であり、ＰＦは、前記作業標準の純
度係数（ｐｕｒｉｔｙｆａｃｔｏｒ）である。

【００２０】化合物（Ｉ）及び化合物（II）以外の分解
物は、２５％（ｖ／ｖ）がアセトニトリルであり、７５
％（ｖ／ｖ）が０．０５Ｍ−ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（純水で
製造；ｐＨ２．５）であるイソクラチックな移動相を用
いること以外は前記と同じＨＰＬＣ系を用いて定量する
ことができる。ｐＨは、必要に応じて水酸化カリウム又
は塩酸（典型的には０．１〜０．５Ｍ）を使用して上昇
又は下降させて調整することができる。この方法は、ト
ロバフロキサシンよりも極性が大きいか又は極性がわず
かに小さい分解物を観察するのに有用である。この方法
を用いて、各分解物が、トロバフロキサシンに関するメ
インピークと明らかに異なる保持時間を有するクロマト
グラム上のピークとして観察された。トロバフロキサシ
ンは、約４．５分間で溶出する。各分解物は、以下の相
対的保持時間で観察された：０．６，０．７，０．９，
１．２，１．４，１．６，１．９，２．３，２．８，
４．０。クロマトグラム中の分解物に関するピーク面積
を、トロバフロキサシンメシレートに関するピーク面積
で除算することによって、各分解物を定量する。

【００２１】また、シリカゲルの厚さが２５０μｍであ
る標準的シリカゲルプレート（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ
から入手）、及び展開溶媒としてのメチルイソブチルケ
トン（ＭＩＫ）を使用する薄層クロマトグラフィーを用
いて、トロバフロキサシンメシレートの作業標準に対し
てトロバフロキサシン及びメタンスルホン酸を同定する
こともできる。投与形態賦形剤は、前記評価の妨害にな
らない。前記展開溶媒は、ＭＩＫ、試薬等級（グレー
ド）の氷酢酸、及び水を、２：１：１の割合（ｖ／ｖ）
で組み合わせることによって製造することができる。

【００２２】存在するＭＣ自体の量が少なくとも５％で
ある限り、本発明の製剤中に、所望により、ＭＣに加え
て更に、トロバフロキサシンと反応性の無い希釈剤を用
いることができる。前記の別の希釈剤としては、得られ
る錠剤に関して、前記の溶解仕様が満たされる限り、溶
解に悪影響を与えるものが含まれる。前記の反応性の無
い別の希釈剤は、好ましくは２０％未満の量、好ましく
は１０％未満の量、より好ましくは０％の量で使用す
る。

【００２３】結合剤とは、固形物製剤中の粒子接着性に
寄与する賦形剤である。結合剤としては、例えばアラビ
アゴム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、エチルセルロース、及び微結晶性セルロース）、
カルシウム塩〔例えば、第二リン酸カルシウム、第三リ
ン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ｔｒｉｂａｓｉｃ）、硫酸カルシウム、及び炭酸カル
シウム〕、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、デ
キストロース、グルコース、マルトデキストリン、及び
マンニトール）、ゼラチン、キシリトール、ポリメタク
リレート、ポリビニルピロリドン、デンプンペースト、
ソルビトール、予備ゼラチン化デンプン、トラガカント
ガム、アルギン酸及びその塩（例えば、アルギン酸ナト
リウム）、マグネシウムアルミニウムシリケート、ポリ
エチレングリコール、グアーガム、及びベントナイトな
どを挙げることができる。一般的に、結合剤の量は０重
量％〜５０重量％にすることができる。

【００２４】崩壊剤とは、その投与形態が水性環境下に
置かれた際に、錠剤又はカプセル中で結合している粒子
の物理的な力に対抗する、賦形剤である。崩壊剤として
は、例えば架橋化ポリビニルピロリドン、ナトリウムデ
ンプングリコレート、架橋化ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース〔ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏ
ｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）〕、及び予備ゼラチン化デン
プンを挙げることができる。一般的に、崩壊剤の量は、
０〜２５重量％にすることができる。

【００２５】香料としては、合成の香料油状体及び香味
付け芳香剤、及び／又は植物の葉、花、及び果実などか
ら抽出した天然油状体並びにそれらの混合物を挙げるこ
とができる。例えば、シナモン油、ウインターグリーン
油、ペパーミント油、クローブ油、月桂樹（ｂａｙ）
油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シーダー葉油、ナ
ツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油、及びカッシ
ア油を挙げることができる。また、バニラ、シトラス油
（シトラスとしては、レモン、オレンジ、グレープ、ラ
イム、及びグレープフルーツを挙げることができる）、
並びに果実エッセンス（果実としては、リンゴ、バナ
ナ、西洋なし、ピーチ、イチゴ、ラズベリー、チェリ
ー、プラム、パイナップル、及びアプリコットなどを挙
げることができる）も香料として有用である。香料の量
は、多くの要素（例えば、所望する感覚刺激効果）に依
存するであろう。香料は、含ませる必要が全くないが、
含ませるのであれば、典型的には錠剤重量の０〜約３重
量％で含有させる。

【００２６】潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフ
マレート、ステアリン酸、グリセリルベハプテート（ｇ
ｌｙｃｅｒｙｌｂｅｈａｐｔａｔｅ）、ポリエチレング
リコール、酸化エチレン重合体（例えば、商標名Ｃａｒ
ｂｏｗａｘとして、コネチカット州ダンブリーのＵｎｉ
ｏｎＣａｒｂｉｄｅ，Ｉｎｃ．から市販されているも
の）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫
酸ナトリウムとの混合物、及び水素化植物性油を挙げる
ことができる。好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びナトリウ
ムステアリルフマレートを挙げることができる。最も好
ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一
般的に、潤滑剤は合計（無コート）錠剤重量の０．５〜
７．０％で含有させる。使用量は、一般的に、約１〜
５．０％、好ましくは０．５〜２．０％である。

【００２７】グライダントとしては、コロイド状の二酸
化ケイ素及びタルクを挙げることができ、一般的に０〜
５％の量で使用する。着色料としては、例えば二酸化チ
タン及び／又は食品に適した染料、例えばＦ．Ｄ．＆
Ｃ．染料として知られている染料、並びに天然着色料
（グレープ皮抽出物、ビート赤色粉、ベータカロテン、
アンナット、カーミン、ターメリック、及びパプリカな
ど）を挙げることができる。着色料は、本発明の組成物
における所望成分であるが、着色料を使用する場合は、
一般的に、約４．０％以下の量で使用する。

【００２８】好ましい態様の本発明の錠剤は、フィルム
コートして、強度、飲み込み易さ、及び上品な外見が付
与された錠剤である。多くの重合性フィルムコーティン
グ材料が、当業界内で知られている。好ましいフィルム
コーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣは市販されており、
例えば賦形剤（これはコーティング助剤として作用す
る）を含むコーティング製剤中で商標名Ｏｐａｄｒｙと
してＣｏｌｏｒｃｏｎＣｏｒｐ．から購入することが
できる。Ｏｐａｄｒｙ製剤は、ラクトース、ポリデキス
トロース、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポ
リソルベート８０、二酸化チタン、及び１種以上の染料
又はレーキを含むことができる。また、本発明で使用す
ることのできる別の適当なフィルム形成ポリマーとして
は、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ビニル共重
合体（例えば、ポリビニルピロリドン及びポリビニル酢
酸）、及びアクリレート−メタクリレート共重合体を挙
げることができる。

【００２９】前記無コート錠剤中のトロバフロキサシン
メシレートの量は、約１０％〜約９０％、好ましくは２
０％〜８０％、より好ましくは４０％〜８０％であるこ
とができる。前記無コート錠剤の、少なくとも５重量
％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは
少なくとも２０重量％がＭＣであるのが好ましい。ＭＣ
は、錠剤重量の９０重量％以下の重量で含有されること
ができる。最も好ましいＭＣ量は、４０〜８０％であ
る。

【００３０】本発明のトロバフロキサシン錠剤は、顆粒
化工程（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｓｔｅｐ）を用いて調
製されることが好ましい。前記製剤は、通常の乾式顆粒
化方法によって、すなわち、乾式顆粒化においてトロバ
フロキサシンメシレートと微結晶性セルロースと他の賦
形剤とをブレンドし、次に通常の錠剤プレス機において
典型的には５〜４０Ｋニュートンの圧力下で圧縮するこ
とによって、錠剤に加工することができる。乾式顆粒化
は、一般的に、ローラーコンパクト化又はスラッジング
を意味すると考えられており、当業者に周知であり、例
えば「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ
ａｃｈｍａｎ，及びＳｃｈｗａｒｔｚ編；Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行，第２版，Ｃｏｐｙｒｉ
ｇｈｔ１９８９」及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１８
版，１９９０，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ペンシル
バニア州」中に開示されているので、各文献を参照され
たい。湿式顆粒化は、ポリモルフII形態のトロバフロキ
サシンメシレートをモノ水化物にしてしまうことがある
ので好ましくない。前記の錠剤化工程それ自体は、他の
点では標準的であり、所望の成分のブレンド又は混合物
を通常の錠剤プレス機を用いて適当な形態にして錠剤を
形成することによって、容易に実践することができる。

【００３１】前記のとおりに調製した錠剤は、通常、フ
ィルムでコートすることができる。前記コーティング
は、粘度が７５ｍＰａｓ（ミリパスカル−秒）〔水中５
％（ｗ／ｖ）で、Ｕ．Ｌ．アダプターを装備したＢｒｏ
ｏｋｆｉｅｌｄＭｏｄｅｌＬＶＴＳｙｎｃｈｒｏ−
Ｌｅｃｔｒｉｃ粘度計を用いることにより計測した〕の
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含むことが
好ましい。通常用いられる別のフィルム形成重合体（例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）がＨＰＣと
同等の強度を有する限り、ＨＰＣに加えて又はＨＰＣの
代わりにそれらを使用することができる。前記フィルム
コーティングは通常の方法（例えば、側方にベント穴の
開いたコーティングパンを用いる方法）によって適用す
ることができる。

【００３２】

【実施例】以下の実施例において、本発明を更に開示及
び説明するが、これらは本発明を限定するものではない
と理解されたい。

【００３３】

【実施例１】本質的に本発明に従って製造された製剤の
材料の組成を以下に示す。

【表３】

【００３４】前記のトロバフロキサシンメシレート（ポ
リモルフII）、ＭＣ、ナトリウムクロスカルメロース、
及び前記ステアリン酸マグネシウム（１／２）を、タン
ブリングブレンダー中でブレンドし、次に圧力を４０Ｋ
ｇ_f／ｃｍ²にセットしたＦｒｅｕｎｄＴＦＭｉｎｉ
ローラーコンパクターを用いて乾式顆粒化し、そして２
０メッシュの篩いを用いて振動顆粒機で製粉化した。前
記顆粒に残りのステアリン酸マグネシウムを加え、そし
てブレンドしてから通常の錠剤プレス機上で圧縮した。
次に、その錠剤中心部（コア）を、前記Ｏｐａｄｒｙ
（ＣｏｌｏｒｃｏｎＩｎｃ．の一連のフィルムコーテ
ィングシステムに対する商標名）Ｂｌｕｅの水性懸濁液
でコートした。

【００３５】

【実施例２】以下の手順により下記の材料の組成（ＭＣ
に加えて希釈剤としてラクトースを使用した）を有する
錠剤を製造した。トロバフロキサシンメシレート、ラク
トース、ＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、及び半
分量の架橋化ナトリウムカルボキシメチルセルロースを
水を用いて湿式顆粒化し、そして５０℃で１８時間乾燥
した。次に、その顆粒を４０メッシュのステンレス鋼篩
いにかけた。残りの量の架橋化ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースを加え、そしてブレンドした。次に、ス
テアリン酸マグネシウムを加え、そしてブレンドして最
終ブレンドを形成した。前記最終ブレンドを、Ｍａｎｅ
ｓｔｙ“Ｆ”−プレス機を用いて圧縮して錠剤にした。

【００３６】

【表４】

【００３７】前記錠剤及び実施例１のように製造した比
較用錠剤について、４０℃及び相対湿度７５％の一定の
条件下で、開放容器中で１２週間前記錠剤を保存するこ
とによって、一緒に安定性試験を実施した。１２週間経
過後に、ＨＰＬＣアッセイを逆相で実施して全ての潜在
的分解生成物、工程関連化合物、及び製剤賦形物からト
ロバフロキサシンを分離することにより、各組成物を、
それらの分解プロフィールに関して試験した。各錠剤に
対するピーク面積及び保持時間を作業標準と比較して、
トロバフロキサシンを同定及び定量し、そして分解物を
同定した。前記試験は、ＷａｔｅｒｓＰｕｒｅｓｉｌ
（商品名）（Ｃ₁₈ＨＰＬＣカラム，縦１５ｃｍ×内径
４．６ｍｍ）において、カラム温度３５℃で、アセトニ
トリル（２５％，ｖ／ｖ）及びＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（０．
０５Ｍ，純水で製造，ｐＨ２．５）（７５％，ｖ／ｖ）
のイソクラチックな移動相を用いて、流速１ｍｌ／分で
実施した。検出は、２７０ｎｍにおけるＵＶで実施し
た。本実施例の錠剤では、２．４％の分解を示したのに
対して、実施例１の錠剤は、０．３％の合計不純物レベ
ルを示した。

【００３８】

【実施例３】この実施例は、ＭＣ以外の希釈剤が、トロ
バフロキサシンメシレート含有錠剤の溶解特性に悪影響
を与えることを示す。以下の手順により下記の組成を有
する錠剤を製造した。トロバフロキサシンメシレート
（ポリモルフII）、第二リン酸カルシウム（ジ水化
物）、ナトリウムクロスカルメロース、及び半分のステ
アリン酸マグネシウムをブレンドした。次に、前記ブレ
ンドを、ＭａｎｅｓｔｙＦ−プレス機におけるスラッ
ジング工程によって乾燥顆粒化した。次に、前記スラッ
グを粉砕器中で粉々に破壊し、乳棒で擦り、そして３０
メッシュ篩いを通過させた。その顆粒に、残りのステア
リン酸マグネシウムを加え、そしてＭａｎｅｓｔｙＦ
−プレス機を用いて錠剤を圧縮した。

【００３９】

【表５】

【００４０】前記の組成を有する錠剤について、ＵＳＰ
−２装置中で、ｐＨ２．０のリン酸緩衝液（５０ｍＭ，
９００ｍｌ）中で、パドルの回転を５０ｒｐｍとして溶
解試験を実施し、そしてその結果を実施例１のように製
造した錠剤の溶解結果と比較した。実施例１の錠剤は、
３０分間で、９６％のポリモルフIIの溶解を示した。本
実施例の錠剤は、３０分間で、平均８４％のポリモルフ
IIの溶解を示し、従って、ＵＳＰステージ１（Ｓ₁）基
準を満たさない。

【００４１】

【表６】

【００４２】

【実施例４】以下の組成を有する錠剤に対して、溶解試
験を実施例３に記載のとおりに実施した。

【００４３】

【表７】

【００４４】前記表中に記載の組成からなる錠剤を、実
施例３に記載の工程に従って製造し、そして以下の組成
物（クエン酸をＭＣに置換した組成物；これも実施例４
に記載の工程に従って製造した）と比較した。

【００４５】

【表８】

【００４６】クエン酸を含む前者の製剤は、３０分間で
５％の溶解を示した。クエン酸をＭＣで置換した後者の
製剤は、３０分間で１００％溶解を示した。

【００４７】

【実施例５】本発明の範囲外である以下の組成から、錠
剤（無コート）を製造した。

【００４８】

【表９】

【００４９】前記製剤から製造した合計重量３００ｍｇ
の錠剤を、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒモデル２−Ｅ錠剤硬
度試験機によって硬度測定したところ、低い錠剤硬度
〔典型的に８ｋＰ（キロポン：ｋｉｌｏｐｏｎ）〕を示
した。対照的に、実施例１のように製造した合計重量４
５０ｍｇの錠剤は、１１〜１５ｋＰの硬度を示した。軟
質錠剤は取扱いの間、輸送する間、及びフィルムコート
する間に浸食されることがあるので、硬度は重要な物理
的特性である。好ましいトロバフロキサシン錠剤は、８
ｋＰを超える硬度を有する。

【００５０】前記製剤から製造した錠剤は、抑圧された
溶解プロフィール（３０分間で平均８２％のポリモルフ
Ｉの溶解）を示し、従って実施例３に記載のＵＳＰステ
ージ１（Ｓ₁）基準を満たさない。実施例１のように製
造した錠剤は、より速い溶解（３０分間で９６％のポリ
モルフIIの溶解）を示した。

【００５１】

【実施例６〜２２】以下の実施例において、ローラーコ
ンパクト化又はスラッジングにより乾燥顆粒化して、本
発明の範囲内に含まれる製剤を製造した。

【００５２】

【表１０】

【００５３】

【表１１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリモルフII形態のトロバフロキサシン
メシレート、潤滑剤、及び少なくとも５％の微結晶性セ
ルロース（ＭＣ）を含む、乾燥顆粒化組成物。
【請求項２】形態が錠剤である、請求項１に記載の組
成物。
【請求項３】ＵＳＰステージ１（Ｓ₁）許容基準を満
たす、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】フィルムコーティングを更に含む、請求
項２に記載の組成物。
【請求項５】前記コーティングが、ヒドロキシプロピ
ルセルロースを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】微結晶性セルロースを、少なくとも２０
重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】微結晶性セルロースを、少なくとも３０
重量％含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】崩壊剤を更に含む、請求項２に記載の組
成物。
【請求項９】硬度が、少なくとも８ｋＰである、請求
項２に記載の組成物。
【請求項１０】４０℃及び相対湿度７５％の一定の条
件下で、開放容器中で、１２週間放置することにより安
定性試験を実施した後に、分解物レベルが、Ａ．Ｎ−ステアロイルトロバフロキサシン及びＮ−パル
ミトイルトロバフロキサシンのそれぞれに関して０．５
重量％未満；Ｂ．別の全ての分解物に関して０．２重量％未満；及びＣ．（Ａ）＋（Ｂ）の合計に関して１．０重量％未満；であることを示す医薬的錠剤の形態である、トロバフロ
キサシンメシレートを含む材料の組成物。
【請求項１１】フィルムコーティングを更に含む、請
求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】前記コーティングが、ヒドロキシプロ
ピルセルロースを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】微結晶性セルロースを、少なくとも５
重量％含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】微結晶性セルロースを、少なくとも２
０重量％含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】微結晶性セルロースを、少なくとも３
０重量％含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】トロバフロキサシンメシレート（ポリ
モルフII）５２．７％（Ｗ：Ｗ）、微結晶性セルロース
３６．８％（Ｗ：Ｗ）、ナトリウムクロスカルメロース
４．８％（Ｗ：Ｗ）、ステアリン酸マグネシウム１．９
％（Ｗ：Ｗ）、及びフィルムコーティング３．８％
（Ｗ：Ｗ）を含む、組成物。