HRP990023A2 - Trovafloxacin mesylate tablet - Google Patents
Trovafloxacin mesylate tabletInfo
- Publication number
- HRP990023A2 HRP990023A2 HR60/072,013A HRP990023A HRP990023A2 HR P990023 A2 HRP990023 A2 HR P990023A2 HR P990023 A HRP990023 A HR P990023A HR P990023 A2 HRP990023 A2 HR P990023A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mixture according
- tablet
- trovafloxacin
- tablets
- mixture
- Prior art date
Links
- DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N trovafloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N 0.000 title claims description 20
- 229960005021 trovafloxacin mesylate Drugs 0.000 title claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 35
- 239000008380 degradant Substances 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 20
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ZIUSSTSXXLLKKK-KOBPDPAPSA-N (1e,4z,6e)-5-hydroxy-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 ZIUSSTSXXLLKKK-KOBPDPAPSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N Curcumin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001511 capsicum annuum Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940119201 cedar leaf oil Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYCYSAGHGKNHM-UHFFFAOYSA-N dodecyl octadecanoate;magnesium Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC QXYCYSAGHGKNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 229940083282 fd&c blue #2 lake Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001327 prunus amygdalus amara l. extract Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001789 thuja occidentalis l. leaf oil Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na tabletni oblik doziranja trovafloksacin mesilata.
Pozadina izuma
Trovafloksacin je kinolonski antibiotik slijedeće strukture:
[image]
Trenutno se primjenjuje u obliku mesilatne soli. Trovafloksacin i njegova mesilatna sol otkriveni su i zaštićeni U.S. patentom 5,164,402, uklopljenim ovdje referencom.
Trovafloksacin mesilat može postojati u brojnim polimorfnim oblicima kako je otkriveno u PCT/US95/07211 (koji određuju, među ostalima, Sjedinjene Države), što je objavljeno kao WO 96/39406, i što je ovdje naznačeno referencom. Polimorfi su također objavljeni u Analyst, lipanj 1997., V. 122, str. 549-552 kao polimorf I, polimorf II, i mesilat monohidrat. Polimorf II, potanko, je anhidrat za kojeg je utvrđeno da je hidrofobno stabilan tako da su umanjeni problemi formulacije aktivne tvari za vrijeme tabletiranja ili kapsuliranja. Polimorf II, također anhidrat, je nezgodan zbog toga što je opisano da je vrlo higroskopan tako da primanjem vode iz atmosfere formira monohidrat, treći oblik trovafloksacina. U referencama na polimorfe u ovoj prijavi koriste se isti znakovi u nomenklaturi kao u članku u Analyst zbog kontinuiteta.
Kad se spoj formulira u tabletni (ili drugi) oblik doziranja, obično se traži, među ostalim, formulacija koja je stabilna za uskladištenje na temperaturama i granicama relativne vlažnosti iznad onih koje se obično susreću. Također se mogu tražiti ostala poželjna svojstva formulacije kao npr. brza topljivost tako da se tableta brzo otopi i lijek je dostupan za apsorpciju, i također svojstva kao dobra kompresibilnost i velika podatnost, i općenito lakoća formuliranja. Prema tome, dobra stabilnost pri uskladištenju i brza topljivost su, među ostalim, bile osobine koje su se tražile kao poželjne karakteristike za izum koji brzo nastupa. Iznenađujuće, samo jedan razrjeđivač ili punilo između mnogih testiranih je omogućilo dobru stabilnost pri uskladištenju i topljivost u vezi sa dobrom proizvodnošću.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na tabletu koja ima dobru stabilnost pri uskladištenju i pokazuje mnoge prednosti pri formulaciji. U raspravi koja slijedi i drugdje u ovom tekstu, oznaka količine u “%” znači maseni %-tak koji se temelji na masi neobložene tablete.
Ovaj izum predstavlja tabletu koja sadrži polimorf II-oblik trovafloksacin mesilata, klizno sredstvo, i najmanje 5 % mikrokristalinične celuloze (MC). Neobložena tableta poželjno sadrži barem 20 % mikrokristalinične celuloze, još poželjnije najmanje 30 %. “Mikrokristalinična celuloza” se upotrebljava zbog svog konvencionalnog, stručno poznatog značenja, tj. djelomično depolimerizirana celuloza dobivena iz α-celuloze. Zabilježeno je da je za polimorf II karakterističan slijedeći uzorak difrakcije X-zraka na prašku (reproducirano iz WO 96/39406):
Bezvodni polimorf II (B2)
[image] Potrebni sastojci u jezgri tablete uključuju klizno sredstvo, trovafloksacin mesilat, i MC. Ako je MC prisutna u količini manjoj od oko 10 %, onda je poželjno da bude također prisutan i dezintegrant (sredstvo za raspadanje) u količini najmanje jednakoj masenom %-tku MC koji bi bio potreban da se postigne stvarna količina MC do 10 %. Na primjer, ako tableta sadrži 8 % MC, poželjno je da tableta dodatno sadrži barem 2 % dezintegranta. Ako je MC prisutna u količini od barem 10 %, onda nisu potrebne druge podloge kao dodatak kliznom sredstvu, kao npr. dezintegracijsko sredstvo, iako takvi dodaci mogu poboljšati topljivost.
Kao dodatak trovafloksacin mesilatu, kliznom sredstvu, i MC, mogu se upotrijebiti i drugi obični ekscipijenti u smjesama ovog izuma. Kako je gore spomenuto, dezintegrant je poželjan kad je količina MC manja od 10 %, ali može također biti koristan kad količina MC prelazi 10 %. Drugi ekscipijenti mogu također biti korisni kao dodatak dezintegrantima, uključujući veziva, sredstva za podmazivanje, arome, boje, i klizna sredstva. Neki ekscipijenti mogu služiti u mnoge svrhe, na primjer kao vezivo i kao dezintegrant.
Tableta se poželjno oblaže uobičajenom film-ovojnicom koja pruža čvrstoću, lakoću gutanja, i lijep izgled konačnog proizvoda. Poželjne su film-ovojnice načinjene potpuno ili djelomično od hidroksipropil celuloze (HPC), iako se također mogu upotrijebiti polimeri za film-ovojnice koji imaju jednaku čvrstoću. Film formirajući spoj koji se koristi za oblikovanje film-ovojnice može također sadržavati hidroksipropilmetil celulozu (HPMC). Upotreba film-ovojnice je poželjna jer poboljšava stabilnost na svjetlu doziranog oblika.
Ovaj izum iznenađuje zato što je mikrokristalinična celuloza jedno od mnogih konvencionalnih punila koja se koriste u farmaceutskoj struci, punilo koje je inertni ekscipijent koji nema drugu funkciju nego da doda masu krutom obliku doziranja. Ostala uobičajena punila uključuju, na primjer, kalcijeve soli kao npr. dibazični kalcij-fosfat, kalcij-sulfat, i kalcij-karbonat i šećere kao npr. laktoza, saharoza, dekstroza, maltodekstrin, i manitol. Pa ipak je ustanovljeno da kombinacija mikrokristalinične celuloze sa polimorf II-oblikom trovafloksacin mesilata daje tabletu koja ima visoku stabilnost pri uskladištenju u tom smislu da neobložena tableta zadržava svoju kemijsku stabilnost tako da je degradacija trovafloksacin mesilata ili podloge kod produljenog uskladištenja mala ako uopće postoji. Za ostala punila kao npr. kalcij-fosfat je ustanovljeno da smanjuju profil topljivosti nakon uskladištenja, i za punila kao npr. šećere je ustanovljeno da rezultiraju degradacijom trovafloksacin mesilata nakon uskladištenja. Za polimorf I je ustanovljeno da se pretvara u mesilat monohidrat tijekom uskladištenja.
Smjesama (tj. neobloženim tabletama) prema izumu se može ispitati topljivost u USP-2 aparaturi u 900 ml vodenog KH2PO4 pri pH 2, koncentracije 50 mM, uz lopatice koje rotiraju 50-100 okr/min. Smjese prema izumu pokazuju, najmanje, kriterije prihvaćanja navedene za stadij 1 (S1) testiranja u USP 23 (The United States Pharmacopeia, urednik United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852; izdavač Rand McNally, Inc., 23rd Edition, Copyright 1994):
[image]
gdje je Q u ovom slučaju 80 % otapanje trovafloksacina unutar 30 minuta nakon stavljanja neobložene tablete u fosfatni pufer.
Smjesama prema izumu načinjenim upotrebom magnezij-stearata kao kliznog sredstva se stabilnost može ispitati in vitro pohranjivanjem tableta 12 tjedana u otvoreni spremnik na konstantnim uvjetima od 40°C i 75 % relativne vlažnosti. Nakon što prođe period od 12 tjedana, svaka smjesa se ispita na prisutnost degradanata tekućom kromatografijom visoke rezolucije (HPLC) i/ili kromatografijom na tankom sloju (TLC). Smjese u okviru izuma pokazuju razinu degradacije nižu od slijedeće
A. manje od 0,5 mas. % svakog od slijedeća dva specifična spoja, N-stearoiltrovafloksacina i N-palmitoil trova floksacina označenih kao formule (I) i (II):
[image]
[image]
B. manje od 0,2 mas. % bilo kojeg drugog nespecificiranog degradanta, bez obzira na izvor; i
C. zbroj svih degradanata (tj. (A) + (B)) iznosi manje od 1,0 mas. %.
Kad se provodi test na kemijsku stabilnost, uzorak se može pripremiti upotrebom netabletirane tabletne smjese. Alternativno, uzorak se može pripremiti upotrebom jedne ili više tableta. Pripremi se količina smjese ili tableta dovoljna da se dobije konačna koncentracija 50 µg/ml trovafloksacina upotrebom HPLC mobilne faze (vidi dalje za primjere) kao otapala za uzorak. Možda će biti potrebna serijska razrjeđivanja sa mobilnom fazom, ovisno o količini uzorka. Ako se koristi tabletna smjesa, poželjna je obrada ultrazvukom da se osigura potpuno otapanje uzorka. Ako se koristi jedna ili više tableta kao uzorak, moralo bi se upotrijebiti mehaničko mućkanje (npr. upotrebom mehaničke miješalice kao što je Janke & Kunkel, Model HS500), obično jedan sat ili više, da se osigura potpuna dezintegracija i otapanje u HPLC mobilnoj fazi.
Primjer pogodnog HPLC ispitivanja za detekciju spojeva degradanata (I) i (II) je ono koje se vodi u obrnutoj fazi kako bi se odvojio trovafloksacin od zavisnih spojeva (I) i (II). Usporedbom visine vrha i vremena zadržavanja za tabletu i radni standard se dobiva kvantitativna analiza i identifikacijski test za trovafloksacin i za degradante (I) i (II). Test se može provesti opremom i metodologijom dobro poznatom u struci, kao npr. Waters Puresil® C18 HPLC stupac, dugačak 15 cm × 4,6 mm unutarnji promjer, temperatura stupca 35°C, sa izokratskom mobilnom fazom (bez plinova) acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina u omjeru 900/100/1, v/v/v, i uz brzinu prolaza 1 ml/min. Detekcija se vrši pod UV svjetlom na 270 nm. Vrijeme analize (serije) je općenito oko 20 minuta. Trovafloksacin je uglavnom nezadržan i eluira sa frontom otapala. Vrijeme retencije za N-stearoiltrovafloksacin (spoj (I)) je obično oko 16 minuta. Relativno vrijeme retencije za spoj (II), mjereno prema N-stearoiltrovafloksacinu, je oko 0,6. Množine ovih degradanata se izračunaju određivanjem površine vrha i zatim upotrebom slijedeće formule:
[image]
gdje je Ai = površina vrha u uzorku
DF = faktor razrjeđenja = razrjeđenje uzorka / razrjeđenje standarda
R(avg) = prosječni standardni faktor odziva za N-stearoiltrovafloksacin
LC = efektivna masa tablete, mg
Standardni faktor odziva za N-stearoiltrovafloksacin se određuje formulom:
[image]
gdje je A = površina vrha N-stearoiltrovafloksacina u standardu
Ws = masa upotrijebljenog radnog standarda, mg
PF = faktor čistoće radnog standarda
Degradanti osim spojeva (I) i (II) se mogu kvantitativno odrediti upotrebom istog HPLC sustava kako je gore opisano, osim što je izokratska mobilna faza 25 % (v/v) acetonitril i 75 % (v/v) 0,05 M KH2PO4 pufer (napravljen sa pročišćenom vodom) koji ima pH 2,5. pH se može podesiti na nižu ili višu vrijednost upotrebom kalij-hidroksida ili kloridne kiseline, obično 0,1-0,5 M, kako je potrebno. Ova metoda je korisna za promatranje degradanata koji su polarniji ili malo manje polarni od trovafloksacina. Upotrebom ove metode, degradanti koji se promatraju kao vrhovi na kromatogramu imaju izrazito različito vrijeme retencije od glavnog vrha povezanog sa trovafloksacinom. Trovafloksacin eluira otprilike 4,5 minute. Degradanti koji se promatraju imaju slijedeća različita vremena retencije: 0,6; 0,7; 0,9; 1,2; 1,4; 1,6; 1,9; 2,3; 2,8; 4,0. Degradanti se kvantitativno određuju dijeljenjem površine vrha u kromatogramu povezane s degradantom, sa površinom vrha povezanog sa trovafloksacin mesilatom.
Kromatografija na tankom sloju se također može upotrijebiti za identifikaciju trovafloksacina i metansulfonske kiseline prema radnom standardu trovafloksacin mesilatu, upotrebom standardnih ploča silikagela sa debljinom sloja silikagela 250 µm (koje se mogu dobiti od E. M. Science) i otapala za razvijanje metil izobutil ketona (MIK). Ekscipijenti doznih oblika ne interferiraju sa razvijanjem. Otapalo za razvijanje se može načiniti kombinacijom MIK, glacijalne octene kiseline reakcijske kakvoće, i vode u omjeru 2:1:1 (v/v).
Ako je poželjno, mogu se upotrijebiti razrjeđivači koji ne reagiraju s trovafloksacinom u dodatku MC u formulacijama iz ovog izuma, sve dok je sama MC prisutna u količini od barem 5 %. Takvi drugi razrjeđivači uključuju one koji nepovoljno utječu na topljivost sve dok su ispunjene gore spomenute specifikacije topljivosti za rezultirajuću tabletu. Takvi drugi nereaktivni razrjeđivači se poželjno upotrebljavaju u količini manjoj od 20 %, poželjno manje od 10 %, još poželjnije 0 %.
Detaljan opis
Veziva su ekscipijenti koji doprinose prianjanju čestica u čvrstom obliku. Primjeri veziva uključuju akaciju, derivate celuloze (karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, etil celuloza, mikrokristalinična celuloza), kalcijeve soli kao npr. dibazični kalcij-fosfat, tribazični kalcij-fosfat, kalcij-sulfat i kalcij-karbonat i šećere kao npr. laktoza, saharoza, dekstroza, glukoza, maltodekstrin, i manitol, želatinu, ksilitol, polimetakrilate, polivinilpirolidon, škrobno ljepilo, sorbitol, preželatinizirani škrob, tragantnu smolu, alginske kiseline, i njihove soli kao npr. natrij-alginat, magnezij-aluminij-silikat, polietilen glikol, smolu guar, bentonite, i slično. Općenito količina veziva može biti od 0 % do 50 % mase.
Dezintegranti (sredstva za raspadanje) su ekscipijenti koji se suprotstavljaju fizikalnim silama povezivanja čestica u tableti ili kapsuli kad se oblik doziranja stavi u vodenu okolinu. Primjeri dezintegranata mogu uključivati polivinilpirolidon s unakrsnim vezama, natrij-škrob-glikolat, natrij-karboksimetil celulozu s unakrsnim vezama (natrij-kroskarameloza), i preželatinizirani škrob. Općenito količina dezintegranta može biti od 0 do 25 % mase.
Primjeri aroma uključuju sintetska aromatska ulja i aromatske spojeve i/ili prirodna ulja, ekstrakte iz biljnih listova, cvjetova, plodova, i tako dalje i njihove kombinacije. Ona mogu uključivati ulje cimeta, ulje zimzelena, ulja paprene metvice, ulje klinčića, ulje lovora, ulje anisa, eukaliptusa, ulje timijana, ulje cedrovih listova, ulje oraščića, ulje kadulje, ulje gorkih badema, i ulje kasije. Također korisni kao arome su vanilija, ulje citrusa, uključujući limun, naranču, grejp, i voćni ekstrakti, uključujući jabuku, bananu, krušku, breskvu, jagodu, malinu, višnju, šljivu, ananas, marelicu, i tako dalje. Količina sredstva za aromatiziranje može ovisiti o brojnim faktorima uključujući željeni organoleptički efekt. Arome ne moraju uopće biti uključene, ali ako su uključene obično obuhvaćaju 0 do 3 % mase tablete.
Primjeri sredstava za podmazivanje uključuju magnezij-stearat, kalcij-stearat, natrij-stearil-fumarat, stearinsku kiselinu, glicerilbehaptat, polietilen glikol, polimere etilen oksida (na primjer, one dostupne pod registriranim zaštitnim žigom Carbowax od Union Carbide, Inc., Danbury, CT), natrij-lauril sulfat, magnezij-lauril stearat, smjese magnezij-stearata sa natrij-lauril sulfatom, i hidrogenirano biljno ulje. Poželjna sredstva za podmazivanje uključuju kalcij-stearat, magnezij-stearat i natrij-stearil fumarat. Najpoželjniji kao sredstvo za podmazivanje je magnezij-stearat. Sredstva za podmazivanje općenito obuhvaćaju 0,5 do 7,0 % ukupne mase (neobložene) tablete. Količina koja se koristi je obično oko 1 do 5,0 %, poželjno 0,5 do 2,0 %.
Primjeri kliznih sredstava uključuju koloidni silicij-dioksid i talk, obično upotrijebljeni u količini od 0 do 5 %.
Primjeri boja uključuju titan-dioksid i/ili boje prikladne za hranu kao one poznate kao F. D. & C. boje i prirodna sredstva za bojanje kao npr. ekstrakt kore grejpa, prašak cikle, beta-karoten, annato - narančasto crvena, karmin - grimizno crvena, kurkuma - žuta, paprika - crvena, i tako dalje. Sredstvo za bojanje je opcionalni sastojak u smjesama iz ovog izuma, ali kad se upotrebljava je općenito prisutno u količini do oko 4,0 %.
U poželjnom utjelovljenju, tablete iz ovog izuma su obložene film-ovojnicom da bi se postigla čvrstoća, lakoća gutanja i lijep izgled. Mnogi polimerne tvari za film-ovojnice su poznate u struci. Poželjna tvar za film-ovojnice je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC). HPMC se može nabaviti, na primjer od Colorcon Corp., u formulacijama koje sadrže podloge koje služe kao pomoć pri oblaganju, pod registriranim zaštitnim žigom Opadry. Opadry formulacije mogu sadržavati laktozu, polidekstrozu, triacetin, polietilenglikol, polisorbat 80, titan-dioksid, i jednu ili više boja ili lakova. Ostali prigodni film-formirajući polimeri se također mogu ovdje upotrijebiti, uključujući hidroksipropilcelulozu, vinilne kopolimere kao npr. polivinil pirolidon i polivinil acetat, i akrilat-metakrilat kopolimere.
Količina trovafloksacin-mesilata u neobloženim tabletama može biti od oko 10 % do oko 90 %, poželjno od 20 % do 80 %, još poželjnije 40 % do 80 %. Najmanje 5 % mase neobložene tablete bi morala biti MC, poželjno najmanje 10 %, još poželjnije barem 20 % mase. MC može obuhvaćati do 90 % mase tablete. Količina MC od 40 do 80 % je najpoželjnija.
Poželjne tablete trovafloksacina iz ovog izuma se dobivaju upotrebom granulacijskog koraka. Formulacija se može preraditi u tablete konvencionalnim metodama suhe granulacije, to jest miješanjem trovafloksacin mesilata, mikrokristalinične celuloze, i drugih podloga u suhi granulat koji se zatim komprimira u konvencionalnoj tabletnoj preši pod tipičnim pritiscima od 5 do 40 KNewtona. Pod suhom granulacijom se obično podrazumijeva komprimiranje valjkom ili sabijanjem, što je dobro poznato stručnjacima kako je objavljeno, na primjer u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets; urednik Lieberman, Lachman, i Schwartz; izdavač Marcel Dekker, Inc., 2nd edition, Copyright 1989, i također Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, urednik A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., tekst iz oba je ovdje uklopljen po referenci. Vlažna granulacija nije poželjna jer može uzrokovati promjenu polimorf II-oblika trovafloksacin mesilata u monohidrat. Sam postupak tabletiranja je inače standardan i lako se obavlja formiranjem tablete iz željene mješavine ili smjese sastojaka u odgovarajući oblik upotrebom konvencionalne tabletne preše.
Tablete dobivene kako je gore opisano se mogu konvencionalno obložiti film-ovojnicom. Ovojnica poželjno sadrži hidroksipropil celulozu (HPC) koja ima viskoznost 75 mPas (mili Pascal-sekunda), mjereno na 5 % (mas/v) u vodi upotrebom viskozimetra Brookfield Model LVT Synchro-Lectric opremljenog U.L. adapterom. Ostali konvencionalno upotrebljavani film-formirajući polimeri, na primjer hidroksipropilmetil celuloza, se mogu upotrijebiti u dodatku HPC, ili umjesto HPC sve dok polimer pokazuje ekvivalentnu čvrstoću kao HPC. Oblaganje filmom se može obaviti konvencionalnom metodologijom, na primjer upotrebom posude za oblaganje s bočnim ventilom.
Izum je dalje otkriven i opisan slijedećim primjerima, koje ne treba uzeti kao ograničavajuće.
Primjer 1
Slijedeći sastav je formulacija napravljena u skladu s principima ovdje prikazanim.
[image] 1Sadrži hidroksipropilmetil celulozu, hidroksipropil celulozu, titan-dioksid, polietilen glikol, FD&C Blue #2 Lake
*polimorf II
Trovafloksacin mesilat, polimorf II, MC, natrij-kroskarameloza i pola magnezij-stearata se pomiješa u mješalici, zatim suho granulira upotrebom Freund TF Mini valjkastog kompresora s pritiskom od 40 Kgf/cm2 i zatim samelje oscilacijskim granulatorom uz rešetku sita 20. Preostali magnezij-stearat se doda granulatu i umiješa prije komprimiranja na konvencionalnoj tabletnoj preši. Tabletne jezgre se zatim oblože vodenom suspenzijom Opadry® (registrirani tvornički znak Colorcon Inc., za serije sustava film-ovojnica) Blue.
Primjer 2
Tablete koje imaju sastav prikazan niže, u kojem se laktoza koristi kao punilo u dodatku MC, su načinjene vlažnom granulacijom trovafloksacin mesilata, laktoze, MC, hidroksipropil celuloze i pola količine natrij-karboksimetil celuloze s unakrsnim vezama s vodom i sušenjem na 50°C 18 sati. Granulat se zatim protisne kroz rešetku sita 40 od nerđajućeg čelika. Preostala količina natrij-karboksimetil celuloze s unakrsnim vezama se doda i pomiješa. Zatim se doda magnezij-stearat i pomiješa da se dobije konačna smjesa. Konačna smjesa se komprimira u tablete pomoću Manesty “F”-preše.
[image] *polimorf I
Tablete, zajedno sa poredbenim tabletama napravljenim u Primjeru 1, se ispitaju na stabilnost pohranom tableta 12 tjedana u otvoreni spremnik na konstantnim uvjetima od 40°C i 75 % relativne vlažnosti. Nakon isteka perioda od 12 tjedana, svaka smjesa se ispita na profil degradanata analizom HPLC koja se vodi u obrnutoj fazi kako bi se odvojio trovafloksacin od potencijalnih produkata degradacije, spojeva vezanih uz proces, i ekscipijenata formulacije. Površine vrhova i vremena retencije se usporede s radnim standardom za identifikaciju i kvantitativno određivanje trovafloksacina i identifikaciju degradanata. Test se provodi pomoću Waters Puresil® C18 HPLC stupca, duljine 15 cm × 4,6 mm unutarnjeg promjera, temperatura stupca 35°C, sa izokratskom mobilnom fazom od 25 % acetonitrila (v/v) i 75 % (v/v) 0,05M K2PO4 pufera (načinjenog s pročišćenom vodom) koji ima pH 2,5, i uz brzinu prolaza 1 ml/min. Detekcija se vrši pod UV svjetlom na 270 nm. Tablete iz Primjera 1 su pokazale ukupnu razinu onečišćenja 0,3 %, za usporedbu s tabletama iz ovog primjera koje su pokazale onečišćenje 2,4 %.
Primjer 3
Ovaj primjer pokazuje da ostali razrjeđivači osim MC mogu nepovoljno djelovati na osobine topljivosti tableta koje sadrže trovafloksacin mesilat.
Tablete koje imaju slijedeći sastav su načinjene miješanjem trovafloksacin mesilata (polimorfa II), dihidrata dibazičnog kalcij-fosfata, natrij-kroskarameloze i pola magnezij-stearata. Mješavina se zatim suho granulira preko granulacijskog procesa na Manesty F-preši. Granule su zatim odvojene u mužaru i usitnjene i protisnute kroz rešetku sita 30. Zatim je dodan preostali magnezij-stearat u granulat i tablete komprimirane pomoću Manesty F-preše.
[image]
Tablete koje imaju gornji sastav su testirane na topljivost u aparaturi USP-2 s lopaticama koje rotiraju brzinom od 50 okr/min u 900 ml fosfatnog pufera (50 mM) pH 2,0, i rezultat uspoređen s rezultatima otapanja za tablete načinjene kao u Primjeru 1. Tablete iz Primjera 1 su pokazale otapanje polimorfa II 96 % u 30 minuta. Tablete iz ovog primjera su pokazale otapanje polimorfa II prosječno 84 % u 30 minuta i prema tome nisu zadovoljile kriterij USP za stadij 1 (S1):
[image]
gdje je Q u ovom slučaju 80 % otapanja trovafloksacina unutar 30 minuta nakon stavljanja tablete u fosfatni pufer.
Primjer 4
Ispitivanje topljivosti je provedeno kako je opisano u Primjeru 3 za tablete koje imaju slijedeći sastav
[image]
Tablete koje imaju sastav opisan u gornjoj tablici su proizvedene prema procesu opisanom u Primjeru 3 i uspoređene sa slijedećim sastavom (također načinjenim procesom opisanim u Primjeru 3) u kojem je limunska kiselina zamijenjena sa MC.
[image]
Prva formulacija koja sadrži limunsku kiselinu je pokazala 5 % otapanja u 30 minuta. Druga formulacija u kojoj je limunska kiselina zamijenjena MC je pokazala 100 % otapanja u 30 minuta.
Primjer 5
Tablete (neobložene) su načinjene od slijedeće smjese izvan dosega izuma:
[image]
Tablete ukupne mase od 300 mg načinjene od gornje formulacije su pokazale nisku čvrstoću tableta kako je izmjereno ispitivačem čvrstoće tableta Schleuniger Model 2-E, tipično 8 kP (kiloponda). Suprotno, tablete načinjene kao u Primjeru 1 ukupne mase 450 mg su pokazale čvrstoću od 11-15 kP. Čvrstoća je važna fizikalna osobina tableta jer mekane tablete mogu erodirati prilikom rukovanja, prijevoza i oblaganja film-ovojnicom. Poželjne tablete trovafloksacina imaju čvrstoću veću od 8 kP.
Tablete načinjene od gornje formulacije su pokazale smanjeni profil topljivosti (prosječno 82 % otapanja polimorfa II u 30 minuta) i prema tome nisu zadovoljile kriterij USP za stadij 1 (S1) opisan u Primjeru 3.
Tablete načinjene prema Primjeru 1 su pokazale brže otapanje (96 % otapanja polimorfa II u 30 minuta).
Primjeri 6 do 22
Slijedeći primjeri su formulacije načinjene suhom granulacijom, ili komprimiranjem valjkom ili sabijanjem, unutar dosega izuma.
Primjeri formulacija za tablete koje sadrže trovafloksacin-mesilat1
[image]
1Brojevi su izraženi kao postoci (%, mas:mas)
*Polimorf II
Claims (16)
1. Suho granulirana smjesa, naznačena time, što sadrži polimorf II-oblik trovafloksacin mesilata, klizno sredstvo, i najmanje 5 % mikrokristalinične celuloze (MC).
2. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time, što je u obliku tablete.
3. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time, što zadovoljava kriterije prihvaćanja za stadij 1 (S1) prema USP.
4. Smjesa prema zahtjevu 2, naznačena time, što dalje sadrži film ovojnicu.
5. Smjesa prema zahtjevu 4, naznačena time, što spomenuta ovojnica sadrži hidroksipropil celulozu.
6. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time, što sadrži najmanje 20 mas. % mikrokristalinične celuloze.
7. Smjesa prema zahtjevu 6, naznačena time, što sadrži najmanje 30 mas. % mikrokristalinične celuloze.
8. Smjesa prema zahtjevu 2, naznačena time, što dalje sadrži dezintegrant.
9. Smjesa prema zahtjevu 2, naznačena time, što ima čvrstoću od najmanje 8 kP.
10. Smjesa, naznačena time, što sadrži trovafloksacin mesilat u obliku farmaceutske tablete koja, nakon ispitivanja na stabilnost pohranom u otvoreni spremnik 12 tjedana pri konstantnim uvjetima od 40°C i 75 % relativne vlažnosti, pokazuje slijedeće razine degradanata:
A. manje od 0,5 mas. % svakog od N-stearoiltrovafloksacina i N-palmitoiltrovafloksacina;
B. manje od 0,2 mas. % bilo kojeg drugog degradanta; i
C. ukupno (A) + (B) je manje od 1,0 % mase.
11. Smjesa prema zahtjevu 10, naznačena time, što dalje sadrži film ovojnicu.
12. Smjesa prema zahtjevu 11, naznačena time, što spomenuta ovojnica sadrži hidroksipropil celulozu.
13. Smjesa prema zahtjevu 10, naznačena time, što sadrži najmanje 5 mas. % mikrokristalinične celuloze.
14. Smjesa prema zahtjevu 13, naznačena time, što sadrži najmanje 20 mas. % mikrokristalinične celuloze.
15. Smjesa prema zahtjevu 14, naznačena time, što sadrži najmanje 30 mas. % mikrokristalinične celuloze.
16. Smjesa, naznačena time, što sadrži
[image]
*polimorf II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7201398P | 1998-01-21 | 1998-01-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990023A2 true HRP990023A2 (en) | 1999-08-31 |
Family
ID=22105016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/072,013A HRP990023A2 (en) | 1998-01-21 | 1999-01-21 | Trovafloxacin mesylate tablet |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187341B1 (hr) |
| EP (1) | EP0930068A3 (hr) |
| JP (1) | JPH11269072A (hr) |
| KR (1) | KR100314977B1 (hr) |
| CN (1) | CN1227743A (hr) |
| AP (1) | AP1094A (hr) |
| AR (1) | AR012780A1 (hr) |
| AU (1) | AU758381B2 (hr) |
| BG (1) | BG103106A (hr) |
| BR (1) | BR9900116A (hr) |
| CA (1) | CA2259698C (hr) |
| CO (1) | CO4810225A1 (hr) |
| DZ (1) | DZ2712A1 (hr) |
| EA (1) | EA003247B1 (hr) |
| GT (1) | GT199900004A (hr) |
| HR (1) | HRP990023A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9900154A3 (hr) |
| ID (1) | ID23735A (hr) |
| IL (1) | IL128051A0 (hr) |
| IS (1) | IS4947A (hr) |
| MA (1) | MA24747A1 (hr) |
| NO (1) | NO990243L (hr) |
| NZ (1) | NZ333838A (hr) |
| OA (1) | OA10958A (hr) |
| PA (1) | PA8466701A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000169A1 (hr) |
| PL (1) | PL330981A1 (hr) |
| SG (1) | SG70666A1 (hr) |
| SK (1) | SK4299A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99007A1 (hr) |
| TR (1) | TR199900089A3 (hr) |
| TW (1) | TW518224B (hr) |
| YU (1) | YU2399A (hr) |
| ZA (1) | ZA99393B (hr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU229065B1 (en) * | 1998-11-10 | 2013-07-29 | Bayer Ip Gmbh | Pharmaceutical moxifloxacin compositions |
| CA2382834A1 (en) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Alza Corporation | Process for lessening polymorphic conversion of a drug |
| JP4803935B2 (ja) * | 1999-10-08 | 2011-10-26 | アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｆａｂｉ阻害剤 |
| FR2808441B1 (fr) * | 2000-05-04 | 2004-06-18 | Oreal | Utilisation de fibres dans une composition de soin ou de maquillage pour matifier la peau |
| DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE420640T1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| EP1396263A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-10 | Warner-Lambert Company | Film coating for tablets and caplets |
| US7790709B2 (en) * | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| CN100415284C (zh) * | 2002-12-30 | 2008-09-03 | 毛友昌 | 六味木香片的制备方法 |
| CA2519429C (en) | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| ATE382338T1 (de) * | 2003-03-19 | 2008-01-15 | Jordanian Pharmaceutical Mfg | Nicht-hygroskopische pharmazeutische zusammensetzungen die nicht hydratisierte quinolon-carbonsäure enthalten |
| US8906413B2 (en) | 2003-05-12 | 2014-12-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations having reduced abuse potential |
| CA2531637A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | L. Perrigo Company | Cellulosic fiber containing composition |
| DK1828167T3 (da) | 2004-06-04 | 2014-10-20 | Debiopharm Int Sa | Acrylamidderivater som antibiotiske midler |
| WO2006044805A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Less abusable pharmaceutical preparations |
| US20090156578A1 (en) * | 2005-12-05 | 2009-06-18 | PAULS Henry | 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| US8263613B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-09-11 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors |
| NZ702695A (en) | 2012-06-19 | 2015-10-30 | Debiopharm Int Sa | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
| PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286754A (en) | 1986-01-21 | 1994-02-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin |
| DE3601566A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin |
| US4957554A (en) | 1989-08-16 | 1990-09-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Dimensionally-controlled ceramics |
| DE4120646A1 (de) | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| WO1997007800A1 (en) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Pfizer Inc. | Zwitterionic forms of trovafloxacin |
-
1999
- 1999-01-11 PA PA19998466701A patent/PA8466701A1/es unknown
- 1999-01-13 EP EP99300258A patent/EP0930068A3/en not_active Withdrawn
- 1999-01-14 AP APAP/P/1999/001443A patent/AP1094A/en active
- 1999-01-14 IL IL12805199A patent/IL128051A0/xx unknown
- 1999-01-14 TR TR1999/00089A patent/TR199900089A3/tr unknown
- 1999-01-14 SK SK42-99A patent/SK4299A3/sk unknown
- 1999-01-15 OA OA9900009A patent/OA10958A/en unknown
- 1999-01-15 ID IDP990036D patent/ID23735A/id unknown
- 1999-01-15 MA MA25433A patent/MA24747A1/fr unknown
- 1999-01-15 GT GT199900004A patent/GT199900004A/es unknown
- 1999-01-15 PE PE1999000036A patent/PE20000169A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 IS IS4947A patent/IS4947A/is unknown
- 1999-01-19 BR BR9900116-0A patent/BR9900116A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 JP JP11010298A patent/JPH11269072A/ja active Pending
- 1999-01-19 CA CA002259698A patent/CA2259698C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 AR ARP990100191A patent/AR012780A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-20 TN TNTNSN99007A patent/TNSN99007A1/fr unknown
- 1999-01-20 NO NO990243A patent/NO990243L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-01-20 ZA ZA9900393A patent/ZA99393B/xx unknown
- 1999-01-20 PL PL99330981A patent/PL330981A1/xx unknown
- 1999-01-20 HU HU9900154A patent/HUP9900154A3/hu unknown
- 1999-01-20 AU AU12173/99A patent/AU758381B2/en not_active Ceased
- 1999-01-20 NZ NZ333838A patent/NZ333838A/xx unknown
- 1999-01-20 SG SG1999000117A patent/SG70666A1/en unknown
- 1999-01-20 YU YU2399A patent/YU2399A/sh unknown
- 1999-01-20 KR KR1019990001589A patent/KR100314977B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-20 CN CN99101232A patent/CN1227743A/zh active Pending
- 1999-01-20 DZ DZ990013A patent/DZ2712A1/xx active
- 1999-01-20 US US09/233,823 patent/US6187341B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-21 HR HR60/072,013A patent/HRP990023A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-01-21 TW TW088100897A patent/TW518224B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-21 EA EA199900046A patent/EA003247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-21 CO CO99003190A patent/CO4810225A1/es unknown
- 1999-01-21 BG BG103106A patent/BG103106A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP990023A2 (en) | Trovafloxacin mesylate tablet | |
| TWI409064B (zh) | Pharmaceutical composition | |
| RU2428178C2 (ru) | Сахарные покрытия и способы их применения | |
| CN104902880B (zh) | 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物 | |
| HU227397B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing darifenacin | |
| EP1901719A2 (en) | Benzimidazole formulation | |
| CN105832687A (zh) | 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物 | |
| CZ20011845A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil | |
| KR100582350B1 (ko) | 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제 | |
| JP2009513622A (ja) | ロサルタンの医薬製剤 | |
| HU229569B1 (hu) | Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései | |
| EP2435029B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tamsulosin | |
| HRP20040959A2 (en) | Solid dispersion composition | |
| US20100172982A1 (en) | Sustained release formulations of divalproex sodium | |
| WO2010046418A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam | |
| US20070020334A1 (en) | Benzimidazole formulation | |
| AU2005313262A1 (en) | Tablets for the sustained release of indapamide and preparation method thereof | |
| JP2007504195A (ja) | 腸溶性ポリマーでコーティングされたピリミジン−ａ−オン誘導体を含んでなる医薬製剤 | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| EP3501504A1 (en) | Modified release tablet of paliperidone and a process for the preparation thereof | |
| US20080182908A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| MXPA01009934A (es) | Sistema de recubrimiento. | |
| CZ9399A3 (cs) | Tableta obsahující methansulfonát trovafloxacinu | |
| CA2659179A1 (en) | Stabilization of lorazepam into an orally distegrable dosage form | |
| CN114652685A (zh) | 一种高生物利用度的伊曲康唑胶囊剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030108 Year of fee payment: 5 |
|
| ODBC | Application rejected |