SK4299A3

SK4299A3 - A tablet contaning methanesulfonate of trovafloxacin

Info

Publication number: SK4299A3
Application number: SK42-99A
Authority: SK
Inventors: Dale Alton Johnson; Christopher Michael Sinko
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-14
Publication date: 2000-06-12
Also published as: TNSN99007A1; BG103106A; TW518224B; NO990243L; NZ333838A; AP9901443A0; JPH11269072A; NO990243D0; IS4947A; BR9900116A; EP0930068A2; EA199900046A3; KR19990068014A; MA24747A1; AR012780A1; CO4810225A1; DZ2712A1; PE20000169A1; HRP990023A2; CN1227743A

Description

V súčasnosti sa podáva vo forme metánsulfonátovej soli. Trovaf loxacin a jeho metánsulfonátová sol sú predmetom US patentu 5 164 402, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.

Metánsulfonát trovafloxacinu sa môže vyskytovať v rade polymorfných foriem, ako je to opísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/US95/07211, ktorá bola zverejnená ako W096/39406 a je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu. Polymorfné formy sú rovnako opísané v Analyst, jún 1997, V. 122, str. 549 až 552, ako polymorfná forma I, polymorfná forma II a monohydrát metánsulfonátu. O polymorfnéj forme II, ktorá je bezvodá, sa konkrétne uvádza, že je hydrofóbne stabilná, čo zmierňuje problémy pri formulácii účinnej zložky počas prípravy tabliet alebo toboliek. 0 polymorfnej forme I, ktorá je tiež bez2 vodá, sa uvádza, že je nevýhodná vzhľadom na to, že je značne hygroskopická, takže pohlcuje vodu z atmosféry za vzniku monohydrátu, tretej formy trovafloxacinu. V tomto opise sa v odkazoch na polymorfné formy v záujmu nadväznosti využívajú rovnaké názvoslovné označenia ako v hore citovanom článku Analyst.

Pri formulácii zlúčeniny na tabletovú (alebo inú) dávkovaciu formu, sa zvyčajne mi. hľadá prostriedok, ktorý je stabilný pri skladovaní pri teplotách a hodnotách relatívnej vlhkosti, ktoré sú vyššie, než s akými sa zvyčajne stretáva. Okrem toho je možné hľadať ďalšie žiadúce vlastnosti prostriedku, ako je rýchle rozpúšťanie, takže sa tableta rýchlo rozpustí a účinná látka je dostupná pre absorpciu, a ďalej tiež vlastnosti, ako je dobrá lisovateľnosť a vysoká tvárnosť a všeobecne ľahká spracovateľnosť. Dobrá stabilita pri skladovaní a rýchlosť rozpúšťania sú mi. vlastnosti, ktoré sú z hľadiska tohto vynálezu považované za žiadúce. Z množstiev skúšaných riedidiel, alebo plnív, poskytuje dobrú stabilitu pri skladovaní a rýchlosť rozpúšťania spolu s dobrou spracovateľnosťou prekvapivo iba jediné.

Predmetom vynálezu je tableta s dobrou stabilitou pri skladovaní, ktorá vykazuje rad formulačných výhod.

V nasledujúcej diskusii i na iných miestach tohto textu sa pod percentuálnymi údajmi označujúcimi množstvo rozumejú percentá hmotnostné, vztiahnuté na hmotnosť nepotiahnutej tablety, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Predmetom vynálezu je tableta obsahujúca polymorfnú formu II metánsulfonátu trovafloxacinu, lubrikačné činidlo a aspoň 5 % mikrokryštalickej celulózy (MC). Nepotiahnutá tableta prednostne obsahuje aspoň 20 %, výhodnejšie aspoň 30 %, mikrokryštalickej celulózy. Pojem mikrokryštalická celulóza sa používa v obvyklom zmysle, známom v tomto od3 bore, tzn. na označenie sčasti depolymérovanej celulózy získanej z α-celulózy. Polymorfná forma II je charakterizovaná nasledujúcim rôntgenovým práškovým difrakčný obrazcom (prevzaté z WO 96/39406)

Polymorfná forma II (B2) (bezvodá)

Pik Č. 12345678 téta (·) Cu 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8 vzdialenosť d 19,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9

Ako nezbytné zložky jadra tablety je teda možné uviesť lubrikačné činidlo, metánsulfonát trovafloxacinu a mikrokryštalickú celulózu. Keď je mikrokryštalická celulóza prítomná v množstve nižšom než asi 10 %, venuje sa prednosť súčasnej prítomnosti rozvolňovacieho činidla v množstve, ktoré je aspoň rovnaké ako množstvo v percentách hmotnostných mikrokryštalickej celulózy potrebnej na jeho doplnenie do 10 %. Tak napríklad, keď tableta obsahuje 8 % mikrokryštalickej celulózy, v prednostnom rozpracovaní tableta prídavné obsahuje aspoň 2 % rozvoľňovadla. Keď je mikrokryštalická celulóza prítomná v množstve aspoň 10 %, potom, okrem lubrikačného činidla, prítomnosť žiadnych ďalších excipientov, ako rozvoíňovadla, nie je nutná, hoci prídavok takej látky môže zlepšiť rozpúšťacie vlastnosti.

V kompozíciách podía tohto vynálezu je možné, okrem metánsulfonátu trovafloxacinu, lubrikačného činidla a mikrokryštalickej celulózy, použiť ďalšie obvyklé excipienty. Ako už bolo uvedené hore, je prítomnosť rozvolňovadla žiadúca, keď množstvo mikrokryštalickej celulózy je nižšie než 10 %, ale môže byť tiež užitočná, keď množstvo mikrokryštalickej celulózy prekročí 10 %. Okrem rozvoíňovadiel môžu byt užitočné ďalšie excipienty, ako spojivá, lubrikačné činidlá, látky zlepšujúce chuť a vôňu, farbiace činidlá a klzné látky. Niektoré excipienty môžu plniť niekoľko funkcií, napríklad funkciu spojiva aj rozvoľňovadla.

Tableta je s výhodou potiahnutá obvyklým povlakovým filmom, ktorý konečnému produktu udeľuje pevnosť, ľahkú prehltnuteľnosť a elegantný vzhľad. Prednosť sa venuje povlakovým filmom vyrobeným úplne alebo sčasti z hydroxypropylcelulózy (HPC), hoci je možné tiež použiť filmotvorné polyméry s ekvivalentnou pevnosťou. Filmotvorná látka použitá na vytvorenie povlakového filmu môže tiež obsahovať hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC). Použitie povlakového filmu má prednosť, pretože zlepšuje svetelnú stálosť dávkovacej formy.

Vynález je prekvapujúci, pretože mikrokryštalická celulóza je jedným z radu obvyklých riedidiel, ktoré sa vo farmácii používajú, riedidlom, ktoré je inertným excipientom a nemá žiadnu ďalšiu funkciu, ako pridávať hmotu pevnej dávkovacej forme. Ako iné obvyklé riedidlá je možné uviesť napríklad vápenaté soli, ako dibázický fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan vápenatý a cukry, ako laktózu, sacharózu, dextrózu, maltodextrín a manitol. Bolo však zistené, že pri kombinácii mikrokryštalickej celulózy s polymorfnou formou II metánsulfonátu trovafloxacinu vzniká tableta, ktorá je pri skladovaní vysoko stabilná v tom zmysle, že nepotiahnutá tableta si udržuje svoju chemickú stabilitu, takže počas predĺženého skladovania dochádza k malej, pokiaľ vôbec dajakej, degradácii metánsulfonátu trovaf loxacinu alebo excipientov.

Pri iných riedidlách, ako je fosforečnan vápenatý, bolo zistené, že po skladovaní zhoršujú disolučný profil, a pri riedidlách, ako sú cukry, sa zistilo, že po skladovaní vedú k degradácii metánsulfonátu trovafloxacinu. Zistilo sa, že polymorfná forma I počas skladovania prechádza na monohydrát metánsulfonátu.

Kompozície (tzn. nepotiahnuté tablety) podlá vynálezu je možné podrobiť disolučným skúškam na prístroji USP-2 v 900 ml vodného dihydrogenfosforečnanu draselného s pH 2, koncentráciou 50 mM a frekvencii otáčania lopatiek 50 až 100 min^-1. Kompozícia podlá vynálezu prinajmenšom vykazuje kritériá akceptancie uvádzané pre Fázu 1 (Stage 1, S^) skúšania v USP 23 (The United States Pharmacopeia, ed. United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601, Twinbrook Parkway, Rockville, MD, 20852, USA, vydanej Rand McNally, Inc., 23. vydanie, Copyright 1994):

Fáza Počet skúšaných Kritériá akceptancie

Sj 6 každá jednotka ne menej ako Q+5 % kde Q v tomto prípade predstavuje 80% rozpustenie trovafloxacinu do 30 minút po ponorení nepotiahnutej tablety do fos fátového tlmivého roztoku.

Kompozície podlá vynálezu pripravené pri použití stearanu horečnatého, ako lubrikačného činidla, je možné skúšať na stabilitu in vitro tak, že sa tablety skladujú 12 týždňov v otvorenom kontejnere za konštantných podmienok pri 40’C a relatívnej vlhkosti 75 %. Po uplynutí dvanásťtýždenného obdobia sa každá kompozícia skúša na rozkladné produkty pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromátografie (HPLC) a/alebo chromátografie na tenké vrstve (TLC). Kompozície podlá tohto vynálezu vykazujú nasledujúce hladiny roz kladných produktov:

A. menej ako 0,5 % hmotnostného každej z nasledujú cich dvoch konkrétnych zlúčenín, N-stearoyltrovafloxacinu a N-palmitoyltrovafloxacinu, ktoré zodpovedajú vzorcom I a II

B. menej ako 0,2 % hmotnostných akéhokoľvek iného nešpecifického rozkladného produktu, bez ohľadu na zdroj;

C. celkové množstvo všetkých rozkladných produktov, tzn. (A) + (B) menej ako 1,0 % hmotnostné.

Pri skúškach na chemickú stabilitu je vzorku možné pripravovať pri použití netabletovanej tabletovacej zmesi. Alternatívne je možné vzorky pripraviť pri použití jednej alebo väčšieho počtu tabliet. Množstvo zmesi alebo tabliet, ktoré je dostatočné na dosiahnutie konečnej koncentrácie 50 pg/ml trovafloxacinu sa pripraví pri použití mobilnej fázy HPLC (pozri nasledujúce príklady), ako rozpúšťadla vzorky. V závislosti od množstva použitej vzorky môže byt nezbytné urobiť sériové riedenie. Kečf sa použije tabletovacia zmes, je vhodné použiť sonikáciu, aby sa dosiahlo úplné rozpustenie vzorky. V prípade, že sa pracuje s jednou table7 tou alebo väčším počtom tabliet, ako vzorkou, malo by sa za účelom úplného rozvolnenia a rozpustenia v mobilnej fáze HPLC použiť mechanické trepanie (napríklad pri použití mechanickej trepačky, ako je Janke & Kunkel, Model HS 5000), zvyčajne počas jednej hodiny alebo dlhšie.

Ako príklad HPLC stanovenia vhodného pre detekciu rozkladných zlúčenín vzorca I a II je možné uviesť HPLC s reverznými fázami, ktorou sa oddelí trovafloxacin od zlúčenín vzorca I a II od nej odvodených. Porovnanie plochy pikov odozvy a retenčných časov pre tablety a pracovné štandardy predstavuje kvantitatívne stanovenie a identifikačný text na trovafloxacin a jeho rozkladné produkty vzorca I a II. Skúšku je možné vykonávať pri použití zariadení a postupov dobre známych v tomto odbore, ako je napríklad stĺpec Waters Puresil^^R^ C₁₈ HPLC, s dĺžkou 15 cm a vnútorným priemerom 4,6 mm, pri teplote stĺpca 35*C, pri použití odplynenej zmesi acetonitrilu, vody a trifluóroctovej kyseliny v pomere 900 : 100 : 1 (objemovo), ako izokratickej mobilnej bázy, pričom elúcia sa vykonáva rýchlosťou 1 ml/min. Detekcia sa uskutočňuje UV žiarením s 270 nm. Čas analýzy je zvyčajne asi 20 minút. Trovafloxacin sa v podstate nezadržuje a je eluovaný čelom rozpúšťadla. Retenčný čas pre N-stearoyltrovafloxacin (zlúčenina vzorca I) je zvyčajne asi 16 minút. Relatívny retenčný čas pre zlúčeninu vzorca II, vztiahnuté na N-stearoyltrovafloxacin, je asi 0,6. Abundancia týchto rozkladných produktov sa vyráta tak, že sa stanoví plocha piku a potom sa použije nasledujúca rovnica:

Ai x DF x 100

Abundancia (%) =

R(priem) x LC kde

Ai = plocha piku pri vzorke

DF = zriedfovací faktor = zriedenie vzorky/zriedenie štandardu

R(priem) = priemerný faktor štandardnej odozvy pre N-stearoyltrovafloxacin

LC = hmotnosť deklarovaná pri tablete (mg)

Faktor štandardnej odpovedi (R) pre N-stearoyltrova floxacin sa stanoví takto:

Ws x PF kde

A = plocha piku N-stearoyltrovafloxacinu pri štandarde Ws - hmotnosť použitého pracovného štandardu (mg)

PF = faktor čistoty pracovného štandardu

Iné rozkladné produkty ako zlúčeniny vzorca I a II je možné kvantifikovať pri použití rovnakého systému HPLC, aký je opísaný hore, pričom sa však ako izokratická mobilná fáza použije zmes 25 % objemových acetonitrilu a 75 % objemových 0,05M KH₂P0₄ tlmivého roztoku (pripraveného pri použití purifikovanej vody) s pH 2,5. Hodnotu pH je pri použití hydroxidu draselného alebo kyseliny chlorovodíkovej, zvyčajne 0,1 až 0,5M, možné podľa potreby zvýšiť alebo znížiť. Tento postup je užitočný pre stanovenie rozkladných produktov, ktoré sú polárnejšie alebo nepatrne menej polárne ako trovafloxacin. Pri použití tohto postupu sa rozkladné produkty stanovia ako piky na chromátograme, ktoré majú re9 tenčné časy zreteľne odlišné od hlavného piku trovafloxacinu Trovafloxacin sa eluuje v čase asi 4,5 minúty. Rozkladné produkty sú pozorované pri relatívnych retenčných časoch 0,6, 0,7, 0,9, 1,2, 1,4, 1,6, 1,9, 2,3, 2,8 a 4,0. Rozkladné produkty sa kvantifikujú tak, že sa delí plocha piku rozkladného produktu v chromatograme plochou piku metánsulfonátu trovafloxacinu.

Za účelom identifikácie trovafloxacinu a metánsulfónovej kyseliny proti pracovnému štandardu metánsulfonátu trovafloxacinu je tiež možné použil: chromatografiu na tenkej vrstve na doskách potiahnutých silikagélom s hrúbkou 250 μιη (dostupný od E. M. Science) pri použití metylizobutylketónu (MIK), ako vyvíjačieho rozpúšťadla. Excipienty obsiahnuté v dávkovacej forme s týmto stanovením neinterferujú. Vyvíjacie rozpúšťadlo je možné pripraviť tak, že sa zmieša MIK, ľadová kyselina octová s laboratórnou čistotou a voda v pomere 2:1:1 (objemovo).

V prípravkoch podľa vynálezu je v prípadoch, keď je to žiadúce, možné používať okrem mikrokryštalickej celulózy riedidlá, ktoré sú voči trovafloxacinu inertné, za predpokladu, že je mikrokryštalická celulóza samotná prítomná v množstve aspoň 5 %. Do takých ďalších riedidiel spadajú riedidlá, ktoré nepriaznivým spôsobom ovplyvňujú rozpustnosť, za podmienky, že výsledná tableta splní rozpúšťacie charakteristiky uvedené hore. Tieto ďalšie inertné riedidlá sa prednostne používajú v množstve menšom ako 20 %, prednostne menšom ako 10 %, výhodnejšie v množstve 0 %.

Nasleduje podrobnejšia diskusia.

Spojivá sú excipienty, ktoré v pevných prostriedkoch prispievajú k adhézii častíc. Ako príklad spojív je možné uviesť živicu, deriváty celulózy (karboxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, etylcelulózu a mikrokryštalickú celulózu), soli vápnika, ako dibázický fosforečnan vápenatý, tribázický fosforečnan vápenatý, síran vápenatý a uhličitan vápenatý, a cukry, ako laktózu, sacharózu, dextrózu, glukózu, maltodextrín a manitol, želatínu, xylitol, polymetakryláty, polyvinylpyrolidón, škrobový maz, sorbitol, predželatinovaný škrob, tragant, kyseliny algínové a ich soli, ako alginát sodný, kremičitan horečnatohlinitý, polyetylénglykol, guárovú živicu, bentonity apod. Spojivo zvyčajne môže tvoriť 0 až 50 % hmotnostných.

Rozvoiňovadlá sú excipienty, ktoré pôsobia proti fyzikálnym silám spojujúcim častice v tablete alebo tobolke, keď je dávkovacia forma umiestnená do vodného prostredia.

Ako príklady rozvoľňovadiel je možné uviesť zositovaný polyvinylpyrolidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, zositovanú sodnú soľ karboxymetylcelulózy (sodná soľ kroskarmelózy) a predželatinovaný škrob. Rozvoiňovadlá môžu zvyčajne tvoriť 0 až 25 % hmotnostných.

Ako príklady korigencií chuti a vône látok je možné uviesť syntetické vonné silice a vonné arómy a/alebo prírodné silice, extrakty z listov rastlín, kvetov, plodov apod. a ich kombinácie. Takými látkami sú napríklad škoricová silica, silica libavky položenej, silice mäty piepornej, klinčeková silica, silica myrty, anízová silica, eukalyptová silice, dymiánová silica, silica listov cédru, muškátová silice, šalviová silica, silice horúcich mandlí a kasiová silica. Ako také korigencie sú tiež užitočné vanilka, citrusové silice, ako citrónová, pomarančová, limetková a grape11 fruitová silica, a ovocné esencie, ako jablčná, banánová, hrušková, broskyňová, jahodová, malinová, čerešňová, slivková, ananásová, marhuľová apod. Množstvo korigencií chuti a vône závisí od radu faktorov, ako sú požadované organoleptické účinky. Tieto látky vôbec nemusia byt prítomné, a pokial sú, potom zvyčajne tvoria 0 až asi 3 % hmotnosti tablety.

Ako príklady lubrikačných činidiel je možné uviest stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný, kyselinu stearovú, glycerylbehaptát, polyetylénglykol, polyméry etylénoxidu (napríklad dostupné pod ochrannou známkou Carbowax od firmy Union Carbide, Inc., Danbury, CT, USA), laurylsulfát sodný, laurylstearát horečnatý, zmesi stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného, a hydrogenované rastlinné oleje. Prednostnými lubrikantmi sú napríklad stearan vápenatý, stearan horečnatý a stearylfumarát sodný. Najväčšia prednost sa ako lubrikantu venuje stearanu horečnatému. Lubrikanty zvyčajne tvoria 0,5 až 7,0 % hmotnostných celkovej hmotnosti (nepotiahnutej) tablety. Zvyčajne sa používajú v množstve asi 1 až 5,0 %, prednostne 0,5 až 2,0 %.

Ako príklady klzných látok je možné uvies£ koloidný oxid kremičitý a mastenec, ktoré zvyčajne tvoria 0 až 5 %.

Ako príklady farbiacich činidiel je možné menovať oxid titaničitý a/alebo potravinárske farbivá, známe ako F. D. & C. farbivá a prírodné farbiace činidlá, ako je extrakt zo šupiek vinného hrozna, prášok z červenej repy, beta karotén, annatová červeň, karmín, kurkuma, paprika apod. Farbiace činidlá predstavujú v kompozíciách podlá vynálezu iba prípadnú zložku, ale pokial sú prítomné, používajú sa zvyčajne v množstve až asi 4,0 %.

V prednostnom rozpracovaní sú tablety podľa vynálezu potiahnuté filmom, čo tabletám dodá mechanickú odolnosť, ľahkú prehltnuteľnosť a elegantný vzhľad. V tomto odbore je známy rad filmotvorných polymérov. Prednostnou filmotvornou látkou je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC). HPMC je možné získať na trhu, napríklad od firmy Colorcon Corp, v povlakotvorných prostriedkoch obsahujúcich excipienty, ktoré slúžia ako látky napomáhajúce obaľovaniu, pod ochrannou známkou Opadry. Prostriedky Opadry môžu obsahovať laktózu, polydextrózu, triacetín, polyetylénglykol, Polysorbate 80, oxid titaničitý a jedno alebo viac farbív alebo moridiel. Ako ďalšie vhodné filmotvorné polyméry, ktoré sa dajú použiť na tento účel, je možné uviesť hydroxypropylcelulózu, vinylové kopolyméry, ako polyvinylpyrolidón a polyvinylacetát, a akrylátové-metakrylátové kopolyméry.

Metánsulfonát trovafloxacinu môže byť v nepotiahnutej tablete prítomný v množstve od asi 10 do asi 90, prednostne od 20 do 80, výhodnejšie od 40 do 80 %. Aspoň 5, prednostne aspoň 10, výhodnejšie aspoň 20 % hmotnostných nepotiahnutej tablety by mala tvoriť mikrokryštalická celulóza. Mikrokryštalická celulóza môže tvoriť až 90 % hmotnostných tablety. Najvýhodnejšie množstvo mikrokryštalickej celulózy je 40 až 80 %.

Tablety podľa vynálezu sa prednostne pripravujú pri použití granulačného stupňa. Formulácia na tablety sa vykonáva obvyklými postupmi granulácie za sucha tak, že sa zmieša metánsulfonát trovafloxacinu, mikrokryštalická celulóza a ďalšie excipienty na suchý granulát, ktorý sa potom lisuje na obvyklom tabletovacom lise (zvyčajne 5 až 40 kN). Granuláciou za sucha sa rozumie valcové kompaktovanie alebo zhusťovanie. Tieto postupy sú dobre známe odborníkom v tomto odbore a sú opísané napríklad v Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets; ed. Lieberman, Lachman a Schwartz, vyd. Marcel De13 kker, Inc., 2. vydanie, Copyright 1989 a tiež Remington's Pharmaceutical Science, 18. vydanie, 1990, vyd. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA. Tieto publikácie sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Granulácia za vlhka sa nemá prednosť, pretože môže byt príčinou prechodu polymorfnej formy II metánsulfonátu trovafloxacinu na monohydrát. Proces samotného tabletovania je inak obvyklý a realizuje sa tak, že sa na obvyklom tabletovacom lise z požadovanej tabletovacej hmoty alebo zmesi zložiek lisujú tablety s vhodným tvarom.

Tablety vyrobené hore opísaným postupom je možné obvyklým spôsobom potahovat. Poťah prednostne obsahuje hydro xypropylcelulózu (HPC) s viskozitou 75 mPa.s, merané v roztoku s koncentráciou 50 g/1 liter vody pri použití viskozimetru Brookfield Model LVT Synchro-Lectric opatreného U.L. adaptérom. Ďalšie obvykle používané filmotvorné polyméry, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza, je možné použiť prídavné k HPC alebo náhradou za ňu, keď vykazujú pevnosť porovnateľnú s HPC. Filmové povlaky je možné nanášať obvyklými postupmi, napríklad pri použití bubna s postrannou perforáciou.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

V súlade s opísanými princípmi sa pripraví kompozícia s nasledujúcim zložením:

Zložka % hmotnostné

Metánsulfonát trovafloxacinu* 52,7 Mikrokryštalická celulóza 36,8 Sodná soľ kroskarmelózy 4,8 Stearan horečnatý 1,9 Opadry(^R) Blue (Y-5-10670)^{* 1} 3,8 *polymorfná forma II ¹obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, oxid titaničitý, polyetylénglykol, FD & C modré moridlo č. 2

Metánsulfonát trovafloxacinu, polymorfná forma II, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a polovina stearanu horečnatého sa zmieša v bubnovom miešači, potom granuluje za sucha pri použití valcového kompaktoru Freund TF Mini nastavenom na tlak 4 MPa a potom rozdrobí v oscilačnom granulátore pri použití sita s veľkosťou otvorov 833 μιιι. K výslednému granulátu sa pridá zvyšný stearan horečnatý. Vzniknutá zmes sa premieša a potom lisuje na obvyklom tabletovacom lise. Získané jadrá tabliet sa potom potiahnu vodnou suspenziou Opadry(^R) (ochranná známka Colorcon Inc. pre rad filmových potahovacích systémov) Blue.

Príklad 2

Tablety s ďalej uvedeným zložením, v ktorých sa ako riedidlo použije okrem mikrokryštalickej celulózy tiež laktóza, sa pripravia tak, že sa za vlhka granuluje metánsulfonát trovafloxacinu, laktóza, mikrokryštalická celulóza, hydroxypropylcelulóza a polovina množstva zositovanej sodnej soli karboxymetylcelulózy s vodou. Granulát sa suší 18 hodín pri 50“C, potom prejde cez sito s veľkosťou otvorov 425 μπι z nehrdzavejúcej oceli a pridá sa k nemu zvyšné množstvo zositovanej sodnej soli karboxymetylcelulózy. Vzniknutá zmes sa premieša a pridá sa k nej stearan horečnatý. Po následnom premiešaní sa získa konečná zmes, z ktorej sa pri použití lisu Manesty F lisujú tablety.

Zložka % hmotnostné

Metánsulfonát trovafloxacinu*	57,8
Laktóza, bezvodá	15,0
Mikrokryštalická celulóza	19,2
Hydroxypropylcelulóza	2,0
Sodná sol kroskarmelózy	4,5
Stearan horečnatý	1,5

*polymorfná forma I

Uskutoční sa porovnávacie skúšanie tabliet pripravených podlá príkladov 1 a 2. Pri tejto skúške stability sa tablety 12 týždňov skladujú v otvorenom kontejnere za konštantných podmienok pri 40’C a 75% relatívnej vlhkosti. Po uplynutí 12 týždňov sa každá kompozícia skúša na degradačný profil pomocou HPLC s reverznými fázami, aby sa trovafloxacin oddelil od akýchkoľvek rozkladných produktov, zlúčenín spojených s výrobou a formulačných excipientov. Plochy pikov a retenčné časy tabliet sa porovnajú s pracovným štandardom, za účelom identifikácie a stanovenia množstva trovafloxacinu a identifikácie rozkladných produktov. Skúška sa vykonáva na stĺpci pre HPLC Puresil^^R^ C₁₈ (Waters) s dĺžkou 15 cm a vnútorným priemerom 4,6 mm, pri teplote stĺpca 35’C, pri použití zmesi 25 % objemových acetonitrilu a 75 % objemových 0,05M KH₂PO₄ tlmivého roztoku (pripraveného pri použití purifikovanej vody) s pH 2,5, ako izokratickej mobilnej fázy, pri rýchlosti elúcie 1 ml/min. Detekcia sa vykonáva UV žiarením s vlnovou dĺžkou 270 nm. Tablety pripravené podlá príkladu 1 vykazujú celkový obsah nečistôt 0,3 %, na rozdiel od tabliet podľa tohto príkladu, ktoré vykazujú obsah rozkladných produktov 2,4 %.

Príklad 3

Tento príklad demonštruje, že riedidlá iné ako mikrokryštalická celulóza môžu mať nepriaznivý vplyv na disolučné vlastnosti tabliet obsahujúcich metánsulfonát trovafloxacinu.

Tablety s nasledujúcim zložením sa pripravia tak, že sa zmieša metánsulfonát trovafloxacinu (polymorfná forma II), dihydrát dibázického fosforečnanu vápenatého, sodná sol kroskarmelózy a polovina množstva stearanu horeónatého. Zmes sa granulu j e za sucha predliskovým postupom pri použití lisu Manesty F. Predlisky sa potom rozdrvia pri použití trecej misky a prebijú sitom s veľkosťou otvorov 600 μια. Ku granulátu sa pridá zvyšný stearan horečnatý. Tablety sa lisujú pri použití lisu Manesty F.

Zložka % hmotnostné

	Metánsulfonát trovafloxacinu	54,7
	Dihydrát dibázického fosforečnanu vápenatého	38,3
	Sodná soľ kroskarmelózy	5,0
	Stearan horečnatý	2,0

Tablety s hore uvedeným zložením sa podrobia disolučnej skúške v prístroji USP-2, pri frekvencii otáčania lopatiek 50 min^-1 v 900 ml fosfátového tlmivého roztoku (50mM) s pH 2,0. Výsledky sa porovnajú s výsledkami disolučnej skúšky pri tabletách pripravených podľa príkladu 1. Tablety podľa príkladu l vykazujú 96% rozpustenie polymorf17 nej formy II počas 30 minút. Tablety podľa tohto príkladu vykazujú priemerne 84% rozpustenie polymorfnej formy II počas 30 minút, čiže nesplňujú kritérium fázy 1 (S^J USP:

Fáza Počet skúšaných Kritériá akceptancie

S-l 6 každá jednotka ne menej ako Q+5 % kde Q v tomto prípade predstavuje 80% rozpustenie trovafloxacinu počas 30 minút po ponorení tablety do fosfátového tlmivého roztoku.

Príklad 4

Disolučná skúška sa vykoná spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití tabliet s nasledujúcim zložením

Zložka % hmotnostné

Metánsulfonát trovafloxacinu, polymorfná forma I 87,5 Kyselina citrónová 6,5 Sodná soľ glykolátu škrobu 5,0 Stearan horečnatý 1,o

Spôsobom opísaným v príklade 3 sa pripravia tablety s hore uvedeným zložením a porovnajú sa s tabletami s nasledujúcim zložením (ktoré boli tiež pripravené spôsobom opísaným v príklade 4), v ktorých sa však kyselina citrónová nahradí mikrokryštalickou celulózou.

Zložka % hmotnostné

Metánsulfonát trovafloxacinu 87,5 Mikrokryštalická celulóza 6,5 Sodná sol kroskarmelózy 5,0 Stearan horečnatý 1,o

Prostriedok obsahujúci kyselinu citrónovú vykazuje 5% rozpustenie počas 30 minút. Prostriedok, v ktorom bola kyselina citrónová nahradená mikrokryštalickou celulózou vykazuje 100% rozpustenie počas 30 minút.

Príklad 5

Z kompozície s nasledujúcim zložením, ktorá nie je podlá tohto vynálezu, sa pripravia tablety (neobalené):

Zložka % hmotnostné

Metánsulfonát trovafloxacinu, polymorfná forma I 87,5 Síran vápenatý 6,5 Sodná sol glykolátu škrobu 5,0 Stearan horečnatý 1,0

Tablety s celkovou hmotnosťou 300 mg pripravené z prostriedku hore uvedeného zloženia vykazujú nízku tvrdosť pri meraní v zariadení na meranie tvrdosti tabliet Schleuni ger Model 2-E, zvyčajne 80 kN. Oproti tomu tablety príprave né podlá príkladu 1 s celkovou hmotnosťou 450 mg vykazujú tvrdosť 110 až 150 kN. Tvrdosť je dôležitá fyzikálna vlastnosť tabliet, pretože mäkké tablety môžu byť počas manipu19 lácie, transportu a poťahovania erodované. Prednostné trovafloxacinové tablety vykazujú tvrdosť vyššiu ako 80 kN.

Tablety pripravené z hore uvedeného prostriedku vykazujú znížený disolučný profil (priemerne 82% rozpustenia polymorfnej formy I počas 30 minút), čiže nesplňujú kritérium USP fázy 1 (S-^) opísanej v príklade 3.

Tablety pripravené podľa príkladu 1 sa rozpúšťajú rýchlejšie (96% rozpustenie polymorfnej formy II počas 30 minút).

Príklady 6 až 22

Ďalej sú uvedené príklady prostriedkov podľa vynálezu pripravených granuláciou za sucha, bud valcovým kompaktovaním alebo predliskovým postupom.

Príklady kompozícií pre tablety¹ obsahujúce metánsulfonát trovafloxacinu

Príklad

9 10 11

Metánsulfonát trovafloxacinu*

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soí glykolátu škrobu

Sodná soí kroskarmelózy

Polyvinylpyrolidón XL

Stearan horečnatý

Stearylfumarát sodný

Stearan vápenatý

Opadry Blue (Y-5-10670)

78,3 39,5 31,6

8,9 50,0 57,9

7,1 4,8 4,8

1,9 1,9 1,9

3,8 3,8 3,8

52,7 52,7 52,7

35,6 37,8 37,7

6,0 4,8 4,8

1,9 0,9 1,9

3,8 3,8 2,9

Opadry White (Y-5-7068)

Príklad

13 14 15 16 17

Metánsulfonát trovafloxacinu*	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7
Mikrokryšta1ická celulóza	36,8	31,6	36,8	34,7	36,8	36,8
Sodná sol glykolátu škrobu	4,8	10,0	-	-	-	-
Sodná sol kros- karmelózy	-	-	-	4,8	4,8	4,8
Polyvinylpyro- lidón XL	-	-	4,8	-	-	-
Stearan horečnatý	1,9	1,9	1,9	-	-	1,9
Stearylfumarát sodný	-	-	-	4,0	-	-
Stearan vápenatý	-	-	-	-	1,9	-
Opadry Blue (Y-5-10670)	3,8	3,8	3,8	3,8	3,8	-
Opadry White (Y-5-7068)						3,8

Príklad	18	19	20	21	22
	Metánsulfonát trovafloxacinu*	59,3	47,0	52,7	33,9	78,3
e •	Mikrokryšta1ická celulóza	22,9	43,3	37,8	48,4	11,5
1	Sodná sol glyko- látu škrobu	10,0	-	-	10,0	-
	Sodná sol kroskarmelózy	-	-	4,8	-	-
	Polyvinylpyro- lidón XL	-	6,0	-	-	5,5
	Stearan horečnatý	-	-	1/9	0,9	-
	Stearylfumarát sodný	4,0	-	-	2,0	-
rf	Stearan vápenatý	-	0,9	-	-	1,9
	Opadry Blue (Y-5-10670)	-	2,8	-	-	-
	Opadry White (Y-5-7068)	3,8		2,8	4,8	2,8

¹čísla predstavujú hodnoty percent hmotnostných *polymorfná forma II

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozícia granulovaná za sucha, vyznačujúca sa tým, že obsahuje polymorfnú formu II metánsulfonátu trovafloxacinu, lubrikačné činidlo a aspoň 5 % mikrokryštalickej celulózy.
2. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m, že má formu tablety.
3. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m, že splňuje kritériá akceptancie USP fáza 1 (Sj).
4. Kompozícia podlá nároku 2, vyznačuj úca tým, že dalej obsahuje filmový povlak.
5.

tým,

Kompozícia podlá nároku 4, vyznačuj úca že filmový povlak obsahuje hydroxypropylcelulózu.

sa t lickej
6. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačuj úca ý m, že obsahuje aspoň 20 % hmotnostných mikrokryštacelulózy.
7. Kompozícia podlá nároku 6, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje aspoň 30 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy.
8. Kompozícia podlá nároku 2, vyznačuj úca sa t ý m, že dalej obsahuje rozvolňovadlo.
9. Kompozícia podlá nároku 2, vyznačuj úca sa t ý m, že vykazuje tvrdosť aspoň 80 kN.
10. Kompozícia obsahujúca metánsulfonát trovafloxacinu vo forme farmaceutickej tablety, vyznačuj úca sa t ý m, že po skúške stability 12-týždenným skladovaním v otvorenom kontejnere za konštantných podmienok, 40°C a 75% relatívnej vlhkosti, vykazuje nasledujúce hladiny rozkladných produktov:

A. menej ako 0,5 % hmotnostného každej z nasledujúcich zlúčenín, N-stearoyltrovafloxacinu a N-palmitoyltrova. floxacinu;

B. menej ako 0,2 % hmotnostných akéhokoľvek iného rozkladného produktu; a

C. celkové množstvo rozkladných produktov (A) + (B) menej ako 1,0 % hmotnostné.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačuj úca ý m, že ďalej obsahuje filmový povlak.
12. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačuj úca ý m, že povlak obsahuje hydroxypropylcelulózu.
13. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca ý m, že obsahuje aspoň 5 % hmotnostných mikrokryštacelulózy.
14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačuj úca ý m, že obsahuje aspoň 20 % hmotnostných mikrokryštacelulózy.
15. Kompozícia podľa nároku 14,vyznačujúca ý m, že obsahuje aspoň 30 % hmotnostných mikrokryštacelulózy.

sa t sa t sa t lickej sa t lickej sa t lickej
16. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hmotnostné 52,7 % polymorfnej formy II metánsulfonátu trovafloxacinu, 36,8 % mikrokryštalickej celulózy, 4,8 % zositovanej sodnej soli karboxymetylcelulózy, 1,9 % stearanu horečnatého a 3,8 % filmového povlaku.