EA003247B1

EA003247B1 - Композиция, содержащая мезилат тровафлоксацина (варианты)

Info

Publication number: EA003247B1
Application number: EA199900046A
Authority: EA
Inventors: Элтон Дейл Джонсон; Кристофер Майкл Синко
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-21
Publication date: 2003-02-27
Also published as: EP0930068A2; IS4947A; HUP9900154A3; HRP990023A2; TR199900089A2; OA10958A; MA24747A1; YU2399A; NO990243L; GT199900004A; BR9900116A; AU758381B2; KR100314977B1; TR199900089A3; AP9901443A0; ID23735A; EA199900046A3; EA199900046A2; HU9900154D0; PE20000169A1

Abstract

Композиции, особенно в форме таблеток, содержащие форму полиморф II мезилата тровафлоксацина, смазывающее вещество и микрокристаллическую целлюлозу (МЦ) в качестве разбавителя. Такие композиции с использованием МЦ в качестве разбавителя показывают хорошие свойства стабильности при хранении и растворения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к таблеточной лекарственной форме мезилата тровафлоксацина.

Предпосылки изобретения

Тровафлоксацин является хинолоновым антибиотиком, имеющим структуру

В настоящее время его вводят в форме соли мезилата. Тровафлоксацин и его соль мезилат описаны и заявлены в патенте США 5164402, включенном здесь путем ссылки.

Мезилат тровафлоксацина может существовать в ряде полиморфных форм, как описано в РСТ/и895/07211 (одним из указанных государств которого является, в частности, США), который был опубликован как \УО 96/39406, и который включен здесь путем ссылки. Эти полиморфы также описаны в Ληαΐίδΐ. 1иие 1997, ν.122, рр. 549-552 как полиморф I (Ро1утотрй), полиморф II и моногидрат мезилата. Полиморф II, в частности, является ангидратом, который, как установлено, обладает гидрофобной устойчивостью, так что частично устраняются проблемы технологии приготовления активных ингредиентов во время операций таблетирования или инкапсуляции. Полиморф I, также будучи ангидратом, невыгоден тем, что, как сообщается, в значительной степени гигроскопичен, так что он набирает воду из атмосферы, образуя моногидрат, третью форму тровафлоксацина. Для последовательности, ссылка на полиморфы в данной заявке использует те же самые номенклатурные обозначения, как в статье в Апа1уй.

Получая таблеточную (или другую) лекарственную форму из соединения, обычно пытаются найти, в частности, препарат, который при хранении стабилен при уровнях температуры и относительной влажности, превышающих уровни, с которыми типично сталкиваются. Дополнительно, могут пытаться найти другие желаемые свойства в препарате, такие как быстрое растворение, так что данная таблетка быстро растворяется и данное лекарственное средство доступно для всасывания, а также свойства, такие как хорошая прессуемость и высокая пластичность, и легкость приготовления в общем. Таким образом, хорошая стабильность при хранении и быстрое растворение являлись, в частности, признаками, которые пытались найти как желаемые характеристики для настоящего изобретения. Неожиданным является то, что лишь один разбавитель или наполнитель среди многих проверенных обеспечил хорошие стабильность при хранении и растворение в сочетании с хорошей технологичностью.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к таблетке, обладающей хорошей стабильностью при хранении и проявляющей много преимуществ препарата. В последующем обсуждении и в других местах данной заявки, обозначение количеств в % означает % по массе (мас.%), основанный на массе таблетки, не покрытой оболочкой.

Согласно данному изобретению предложена таблетка, содержащая форму полиморф II мезилата тровафлоксацина, смазывающее вещество и, по меньшей мере, 5% микрокристаллической целлюлозы (МЦ). Таблетка, не покрытая оболочкой, предпочтительно содержит, по меньшей мере, 20% микрокристаллической целлюлозы, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%. Термин микрокристаллическая целлюлоза имеет свое обычное, признанное в фармацевтике, значение, т. е. частично деполимеризованная целлюлоза, полученная из αцеллюлозы. Замечено, что полиморф II характеризуется следующей картиной порошковой диффракции рентгеновских лучей (воспроизведено из XV О 96/39406):

Полиморф II (Б2), безводный

№ пика	1	2	3	4	5	6	7	8
20(°) Си	4,5	7,7	9,1	13,6	15,0	18,2	18,6	22,8
Пространственный угол	19,5	11,5	9,7	6,5	5,9	4,9	4,8	3,9

Необходимые ингредиенты ядра таблетки, таким образом, включают смазывающее вещество, мезилат тровафлоксацина и МЦ. Если МЦ представлена в количестве ниже приблизительно 10%, то предпочтительно, чтобы разрыхлитель также был бы представлен в количестве, по меньшей мере, равном количеству, выраженному в мас.%, МЦ, которое потребовалось бы для того, чтобы довести фактически существующее количество МЦ до 10%. Например, если таблетка содержит 8% МЦ, то предпочтительно, чтобы таблетка дополнительно содержала бы, по меньшей мере, 2% разрыхлителя. Если МЦ представлена в количестве, по меньшей мере, 10%, то не нужны никакие другие эксципиенты в дополнение к смазывающему веществу, такие как разрыхляющий агент, хотя их добавление может улучшить характеристики растворения.

В дополнение к мезилату тровафлоксацина, смазывающему веществу и МЦ, другие общепринятые эксципиенты также могут быть использованы в композициях по данному изобретению. Как упомянуто выше, разрыхлитель желателен когда количество МЦ составляет менее чем 10%, но также может быть пригоден когда количество МЦ превышает 10%. Другие эксципиенты в дополнение к разрыхлителям, включающие связующие вещества, смазывающие вещества, корригенты, красители и скользящие вещества, могут также быть пригодны. Некоторые эксципиенты могут выполнять множественные функции, например, как связующего вещества, так и разрыхлителя.

Желательно, чтобы таблетка была покрыта обычным пленочным покрытием, которое придает конечному продукту прочность, легкость проглатывания и элегантный внешний вид. Предпочтительны пленочные покрытия, приготовленные полностью или частично из гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), хотя с таким же успехом могут быть использованы полимеры пленочных покрытий, обладающие равной прочностью. Пленкообразователь, используемый для образования пленочного покрытия, может также содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Использование пленочного покрытия предпочтительно, поскольку оно улучшает светостабильность лекарственной формы.

Данное изобретение является неочевидным, поскольку микрокристаллическая целлюлоза является одним из многих обычных разбавителей, используемых в фармацевтике, причем разбавитель является инертным эксципиентом, который не имеет других функций, кроме как добавлять массу твердой лекарственной форме. Другие общепринятые разбавители включают в себя, например, соли кальция, такие как двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция и карбонат кальция; и сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза, мальтодекстрин и маннит. Кроме того, было установлено, что сочетание микрокристаллической целлюлозы с полиморфом II мезилата тровафлоксацина дает таблетку, которая высокостабильна при хранении в том смысле, что таблетка, не покрытая оболочкой, сохраняет свою химическую стабильность, так что существует небольшое, если вообще имеется, разложение мезилата тровафлоксацина или эксципиентов при длительном хранении. Другие разбавители, такие как фосфат кальция, как было обнаружено, подавляют профиль растворения после хранения, а разбавители, такие как сахара, как было обнаружено, приводят к разложению мезилата тровафлоксацина после хранения. Было обнаружено, что полиморф I превращается в форму моногидрата мезилата во время хранения.

Композиции (т.е. таблетки, не покрытые оболочкой) по изобретению, могут быть испытаны на растворение в приборе И8Р-2 в 900 мл водного КН₂РО₄ при рН 2, концентрации 50 мМ, с лопастями, вращающимися при 50-100 об/мин. Композиции по изобретению показывают, по меньшей мере, критерии принятия, приведенные для стадии 1 (С₁) испытания в И8Р-23 (Т11С ИпйеЛ 81а1с5 Рйаттасоре1а (Фармакопея США), под редакцией ИпйеЛ 81а1е5 Рйаттасоре1а1 Сопуепйоп, 1пс., 12601 ТтешЬгоок Раткгеау, ВоскуШе, ΜΌ 20852; издана ВапЛ МсЫа11у, 1пс., 23гЛ ЕЛШоп. СорупдЫ 1994):

Стадия	Испытанное кол-во	Критерии принятия
С1	6	Каждая единица не менее чем (,)+5¹½

где О в данном случае представляет собой 80% растворение тровафлоксацина в течение 30 мин после помещения таблетки, не покрытой оболочкой, в фосфатный буфер.

Композиции по изобретению, приготовленные с использованием стеарата магния в качестве смазывающего вещества, могут быть ίη уйто испытаны на стабильность путем хранения таблеток в течение 12 недель в открытом контейнере при постоянных условиях 40°С и относительной влажности 75%. После окончания 12ти недельного периода каждую композицию исследуют на наличие продуктов разложения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и/или тонкослойной хроматографии (ТСХ). Композиции в рамках данного изобретения показывают уровень продуктов разложения менее, чем следующие.

А. менее чем 0,5% по массе каждого из следующих двух конкретных соединений, Νстеароилтровафлоксацина и Ν-пальмитоилтровафлоксацина, обозначенных формулами (I)

Б. менее чем 0,2% по массе любого другого точно не определенного продукта разложения, независимо от источника; и

В. сумма всех продуктов разложения (т.е. (А)+(Б)) составляет менее чем 1,0% по массе.

Когда проводят испытание на химическую стабильность, приготовление пробы можно осуществить, используя нетаблетированную таблеточную смесь. В качестве альтернативы, приготовление пробы можно осуществить, используя одну или более таблеток. Количество смеси или таблеток, достаточное для достижения конечной концентрации 50 мкг/мл тровафлоксацина готовят, используя подвижную фазу ВЭЖХ (примеры смотри ниже) в качестве растворителя пробы. Последовательные разведения подвижной фазой могут быть необходимы в зависимости от количества используемой пробы. Если используется таблеточная смесь, желательна обработка ультразвуком для обеспечения полного растворения пробы. Если в качестве пробы используется одна или более таблеток, то для обеспечения полного распада и растворения в подвижной фазе ВЭЖХ должно быть использовано механическое встряхивание, обычно в течение 1 ч или более (например, используя механический шейкер, такой как 1апке & Кипке1, МоЛе1 Н8500).

Примером подходящего ВЭЖХ анализа для детектирования продуктов разложения соединений (I) и (II) является метод хроматографии с обращенной фазой для отделения тровафлоксацина от соединений (I) и (II). Сравнение площади пика ответа и времен удерживания для таблетки и рабочих стандартов обеспечивает количественный анализ и идентификационный тест для тровафлоксацина и для продуктов разложения (I) и (II). Тест может быть проведен с использованием оборудования и методики, хорошо известных из уровня техники, таких как колонка ВЭЖХ \Уа1сге РигекИ® С₁₈, 15 см длиной х 4,6 мм ВД, температура колонки 35°С, с использованием изократической подвижной фазы (дегазированных) ацетонитрила/воды/трифторуксусной кислоты в соотношении 900/100/1 об % и при скорости потока 1 мл/мин. Детектирование УФ при 270 нм. Время анализа (опыта), как правило, составляет около 20 мин. Тровафлоксацин, по существу, не удерживается и элюируется с фронтом растворителя. Время удерживания для Ν-стеароилтровафлоксацина (соединение (I)) обычно около 16 мин. Относительное время удерживания для соединения (II), измеренное в сравнении с Ν-стеароилтровафлоксацином, составляет около 0,6. Относительное содержание этих продуктов разложения рассчитывают путем определения площади пика и затем используя следующую формулу:

Относительное содержание, % =

Пп х ФР х 100

ФО_(ср1 х УМ где Пп=площадь пика в пробе,

ФР=фактор разбавления=разбавление пробы/разбавление стандарта,

ФО(_ср)=средний стандартный фактор ответа для Ν-стеароилтровафлоксацина,

УМ=указываемая на этикетке масса таб летки, мг.

Стандартный фактор ответа для Νстеароилтровафлоксацина определяется как

где Пс=площадь пика Ν-стеароилтровафлок сацина в стандарте,

Мс=масса используемого рабочего стан дарта, мг,

ФЧ=фактор чистоты рабочего стандарта.

Продукты разложения, отличные от соединений (I) и (II) могут быть определены количественно с использованием той же самой системы ВЭЖХ как описано выше, за исключением того, что изократическая подвижная фаза представляет собой 25% ацетонитрила (об.%)и 75% (об.%) 0,05 М КН₂РО₄ буфера (приготовленного с использованием очищенной воды), имеющего рН 2,5. Значение рН может быть установлено выше или ниже, с использованием гидроксида калия или соляной кислоты, обычно 0,1-0,5 М, как потребуется. Данный метод пригоден для наблюдения продуктов разложения, которые более полярны или слегка менее полярны, чем тровафлоксацин. Используя данный метод, продукты разложения наблюдали в виде пиков на хроматограмме, которые обладали временами удерживания, отчетливо отличающимися от основного пика, ассоциированного с тровафлоксацином. Тровафлоксацин элюируется на приблизительно 4,5 мин. Продукты разложения наблюдали при следующих относительных временах удерживания: 0,6, 0,7, 0,9, 1,2, 1,4, 1,6, 1,9, 2,3, 2,8, 4,0. Продукты разложения количественно определяют путем деления площади пика, ассоциированного с продуктом разложения на хроматограмме, на площадь пика, ассоциированного с мезилатом тровафлоксацина.

Тонкослойная хроматография может также быть использована для того, чтобы идентифицировать тровафлоксацин и метансульфоновую кислоту в сравнении с рабочим стандартом мезилата тровафлоксацина, с использованием стандартных пластин силикагеля с толщиной силикагеля 250 мкм (доступны от Е.М. 8с1епсе) и метилизобутилкетонового (МИК) проявляющего растворителя.

Эксципиенты лекарственной формы не мешают определению. Проявляющий растворитель может быть приготовлен путем объединения МИК, чистого реагента, ледяной уксусной кислоты и воды в соотношении 2:1:1 (об.%).

Если требуется, разбавители, которые нереакционноспособны по отношению к тровафлоксацину, могут быть использованы в дополнение к МЦ в препаратах по данному изобретению, при условии, что сама МЦ представлена в количестве, по меньшей мере, 5%. Такие другие разбавители включают те, которые неблагоприятно влияют на растворение, при условии, что характеристики растворения, отмеченные выше, удовлетворяются для получающейся таблетки. Такие другие нереакционноспособные разбавители предпочтительно используются в количестве менее чем 20%, предпочтительно менее чем 10%, более предпочтительно 0%.

Подробное обсуждение

Связующие вещества представляют собой эксципиенты, которые содействуют адгезии частиц в твердом препарате. Примеры связующих веществ включают смолу акации, производные целлюлозы (карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу), соли кальция, такие как двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция и карбонат кальция и сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза, глюкоза, мальтодекстрин и маннит, желатин, ксилит, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, крахмальную пасту, сорбит, прежелатинизированный крахмал, трагакантовую камедь, альгиновые кислоты и их соли, такие как альгинат натрия, силикат алю003247 миния-магния, полиэтиленгликоль, гуаровую смолу, бетониты и тому подобное. Обычно количество связующего вещества может быть от 0 до 50% по массе.

Разрыхлители представляют собой эксципиенты, которые препятствуют физическим силам связывания частиц в таблетке или капсуле, когда лекарственная форма помещена в водную среду. Примеры разрыхлителей могут включать поперечно связанный поливинилпирролидон, крахмальный гликоллят натрия, поперечно связанную натрийкарбоксиметилцеллюлозу (натриевую кросскармеллозу) и прежелатинизированный крахмал. Обычно количество разрыхлителя может быть от 0 до 25% по массе.

Примеры корригентов включают синтетические масла-корригенты, и ароматические и/или природные масла-корригенты, экстракты из листьев растений, цветов, фруктов и так далее и их сочетания. Последние могут включать коричное масло, масло грушанки, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, масло чабреца, масло листьев кедра, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло миндаля обыкновенного и масло кассии. Также в качестве корригентов пригодны ваниль, цитрусовое масло, включая масло лимона, апельсина, винограда, лайма настоящего и грейпфрута и фруктовые эссенции, включая яблочную, банановую, грушевую, персиковую, земляничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Количество корригентов может зависеть от ряда факторов, включая желаемое органолептическое действие. Не обязательно всегда включать корригенты, но если они включаются, то типично составляют от 0 до приблизительно 3 мас.% таблетки.

Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбегаптат, полиэтиленгликоль, полимеры этиленоксида (например доступный под зарегистрированной торговой маркой СагЬо^ах от υηίοη СагЫбе, 1пс., ОапЬигу, СТ), лаурилсульфат натрия, лаурилстеарат магния, смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия и гидрированное растительное масло. Предпочтительные смазывающие вещества включают в себя стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия. Стеарат магния наиболее предпочтителен в качестве смазывающего вещества. Обычно смазывающие вещества составляют от 0,5 до 7,0% от общей массы таблетки (не покрытой оболочкой). Используемое количество обычно составляет приблизительно от 1 до 5,0%, предпочтительно от 0,5 до 2,0%. Примеры веществ, способствующих скольжению, включают коллоидный диоксид кремния и тальк, обычно используемые в количестве от 0 до 5%.

Примеры красителей включают диоксид титана и/или красящие вещества, пригодные для пищи, такие как те, которые известны как красящие вещества Ε.Ό. & С. и природные красящие агенты, такие как экстракт кожицы винограда, порошок из свеклы обыкновенной, бетакаротин, аннатто, кармин, курукма, паприка и так далее. Красящие агенты являются необязательными ингредиентами в композициях по данному изобретению, но если они используются, то обычно должны быть представлены в количестве до приблизительно 4,0%.

В предпочтительном воплощении, таблетки по данному изобретению покрыты пленкой для того, чтобы обеспечить прочность, легкость проглатывания и элегантный внешний вид. Многие полимерные материалы пленочного покрытия известны из уровня техники. Предпочтительным материалом пленочного покрытия является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). ГПМЦ может быть получена коммерчески, например из Со1огсоп Согр., в покрывающих составах, содержащих эксципиенты, которые служат в качестве покрывающих вспомогательных средств, под зарегистрированной торговой маркой Орабгу. Препараты Орабгу могут содержать лактозу, полидекстрозу, триацетин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, диоксид титана и один или более красителей или лаков. Здесь могут быть использованы также другие пригодные пленкообразующие полимеры, включая гидроксипропилцеллюлозу, сополимеры винила, такие как поливинилпирролидон и поливинилацетат и сополимеры акрилатметакрилата.

Количество мезилата тровафлоксацина в таблетке, не покрытой оболочкой, может быть от приблизительно 10 до приблизительно 90%, предпочтительно от 20 до 80%, более предпочтительно от 40 до 80%. По меньшей мере, 5% по массе таблетки, не покрытой оболочкой, должна составлять МЦ, предпочтительно, по меньшей мере, 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, 20% по массе. МЦ может составлять до 90% по массе таблетки. Наиболее предпочтительно количество МЦ от 40 до 80%.

Предпочтительные таблетки тровафлоксацина по данному изобретению приготавливают, используя стадию гранулирования. Препарат может быть переработан в таблетки путем обычных методик сухого гранулирования, то есть путем смешивания мезилата тровафлоксацина, микрокристаллической целлюлозы и других эксципиентов в сухой гранулят, который затем прессуется на обычном таблеточном прессе при давлении типично от 5 до 40 килоньютонов. Сухое гранулирование, которое, как обычно подразумевали, означает валковое прессование или комкование зерен, хорошо известно специалистам, как описано, например, в Рйагтасеибса1 Эохаде Еогтз: ТаЬ1е1з; под редакцией ЬуЬегтап, Ьасйтап, апб 8сйетай5; Опубликованная Магсе1 Эеккег. 1пс., 2б Ебйюп, СоругщЫ 1989, и также РеттЦоп'х Рйагтасеибса1 δα9 епсек, 18^4Ь ебйюп, 1990, под редакцией Л.К. Сеииаго, Маск РиЬНкЫпд Со., Еак1оп, Ра., текст обеих здесь включен в качестве ссылки. Влаж ное гранулирование не является предпочтительным, поскольку оно может заставить форму полиморф II мезилата тровафлоксацина образовывать моногидрат. Сам процесс таблетирования в других отношениях является стандартным и легко применяется на практике путем формования таблетки в подходящую форму из желаемой смеси ингредиентов с использованием обычного таблеточного пресса.

Таблетки, приготовленные как описано выше, могут быть обычно покрыты пленкой. Покрытие препочтительно содержит гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), обладающую вязкостью 75 мПас (миллипаскаль-секунды), измеренной при концентрации 5% (масса/объем) в воде с использованием вискозиметра Втоокйе1б Мобе1 ЬУТ ^упскто-Бесйтс, оборудованного и.Ь. адаптером. Другие обычно используемые пленкообразующие полимеры, например гидроксипропилметилцеллюлоза, могут быть использованы в дополнение к ГПЦ, или взамен ГПЦ при условии, что полимер показывает прочность, равную прочности ГПЦ. Пленочное покрытие может быть нанесено с помощью обычной методики, например путем использования метода нанесения покрытия в дражировочном котле с боковой вентиляцией.

Изобретение далее раскрывается и описывается посредством следующих примеров, которыми оно не ограничивается.

Пример 1.

Следующая композиция веществ является препаратом, который был приготовлен в соответствии с тем, как здесь указано.

КОМПОНЕНТ	мас.%
Мезилат тровафлоксацина*	52,7
Микрокристаллическая целлюлоза	36,8
Натриевая кросскармеллоза	4,8
Стеарат магния	1,9
Орабгу® В1ие (Υ-5-10670)¹	3,8

¹ Содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль, лак ЕБ&С В1ие #2 * Полиморф II

Мезилат тровафлоксацина, полиморф II, МЦ, натриевую кросскармеллозу и половину стеарата магния смешали в барабанном смеси теле, затем подвергли сухому гранулированию, используя валковый пресс Егеипб ТЕ Μίηί при установленном давлении 3,92 МПа (40 кгс/см²) и затем протерли в качающемся грануляторе, используя сито 20 меш. Оставшийся стеарат магния добавили в гранулят и смешали перед прессованием на обычном таблеточном прессе. Ядра таблеток затем покрывали водной суспензией Орабгу® (зарегистрированная торговая марка Со1согоп Мс. для серий систем пленочных покрытий) В1ие.

Пример 2.

Таблетки, имеющие состав, показанный ниже, в котором лактозу использовали в качестве разбавителя в дополнение к МЦ, были приготовлены путем влажной грануляции мезилата тровафлоксацина, лактозы, МЦ, гидроксипропилцеллюлозы и половины количества поперечно связанной натриевой карбоксиметилцеллюлозы с водой и высушивания при 50°С в течение 18 ч. Гранулят затем пропускали через сито 40 меш из нержавеющей стали. Добавляли оставшееся количество поперечно связанной натриевой карбоксиметилцеллюлозы и перемешивали. Затем добавляли стеарат магния и перемешивали для образования конечной смеси. Конечную смесь прессовали в таблетки, используя Мапейу Е-Ргекк.

КОМПОНЕНТ	мас.%
Мезилат тровафлоксацина*	57,8
Лактоза безводная	15,0
Микрокристаллическая целлюлоза 19,2
Гидроксипропилцеллюлоза	2,0
Натриевая кросскармеллоза	4,5
Стеарат магния	1,5
* Полиморф I
Эти таблетки совместно	с таблетками

сравнения, приготовленными как в примере 1, испытали на стабильность путем хранения таблеток в течение 12 недель в открытом контейнере при постоянных условиях 40°С и относительной влажности 75%. После окончания 12 недельного периода каждую композицию исследовали на профиль продуктов ее разложения путем анализа с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой для отделения тровафлоксацина от любых возможных продуктов разложения, соединений, связанных с процессом, и эксципиентов в препарате. Площади пиков и времена удерживания для таблеток сравнивали с рабочими стандартами для идентификации и количественного определения тровафлоксацина и идентификации продуктов разложения. Исследование проводили с использованием колонки ВЭЖХ \Уа1егк Ритекй® С₁₈, 15 см длиной х 4,6 мм ВД, температура колонки 35°С, с использованием изократической подвижной фазы из 25% (об.%) ацетонитрила и 75% (об.%) 0,05 М буфера КН₂РО₄(приготовленного с использованием очищенной воды), имеющего рН 2,5, и при скорости потока 1 мл/мин. Детекция осуществлялась УФ при 270 нм. Таблетки по примеру 1 показали общий уровень примесей 0,3%, по сравнению с таблетками по данному примеру, которые показали разложение на уровне 2,4%.

Пример 3.

Данный пример демонстрирует, что разбавители, отличные от МЦ, могут неблагоприятно влиять на свойства растворения таблеток, содержащих мезилат тровафлоксацина.

Таблетки, имеющие следующую композицию, приготавливали путем смешивания мезилата тровафлоксацина (полиморф II), двухос11 новного фосфата кальция, дигидрата, натриевой кросскармеллозы и половины стеарата магния. Смесь затем подвергали сухому гранулированию путем комкования зерен на МапеЛу РРгезз. Зерна затем разбивали на куски в ступке с пестиком и пропускали через сито 30 меш. Оставшийся стеарат магния добавляли в гранулят и таблетки прессовали, используя МапеЛу РРте88.

КОМПОНЕНТ	мас.%
Мезилат тровафлоксацина	54,7
Фосфат кальция, двухосновный,
дигидрат	38,3
Натриевая кросскармеллоза	5,0
Стеарат магния	2,0

Таблетки, имеющие вышеприведенную композицию испытывали на растворение в приборе И8Р-2 с лопатками, вращающимися при 50 об./мин, в 900 мл фосфатного буфера при рН 2,0 (50 мМ), и результат сравнили с результатами растворения для таблеток, приготовленных как в примере 1. Таблетки по примеру 1 показали 96% растворение полиморфа II в течение 30 мин. Таблетки по данному примеру показали в среднем 84% растворение полиморфа II в течение 30 мин, таким образом не удовлетворяя критерию И8Р стадии 1 (С₁):

Стадия	Испытанное кол-во	Критерий принятия
С1	6	Каждая единица не менее чем (,)+5%

где О в данном случае представляет собой 80% растворение тровафлоксацина в течение 30 мин после помещения таблетки в фосфатный буфер.

Пример 4.

Испытание растворения провели как описано в примере 3 для таблеток, имеющих следующую композицию:

Компонент	мас.%
Мезилат тровафлоксацина, полиморф I	87,5
Лимонная кислота	6,5
Крахмальный гликолят натрия	5,0
Стеарат магния	1,0

Таблетки, содержащие композицию, описанную в вышеприведенной таблице, изготовили согласно способу, описанному в примере 3, и сравнили со следующей композицией (также приготовленной согласно способу, описанному в примере 4), в которой лимонную кислоту заменили на МЦ.

Компонент	мас.%
Мезилат тровафлоксацина, полиморф I	87,5
Микрокристаллическая целлюлоза	6,5
Натриевая кросскармеллоза	5,0
Стеарат магния	1,0

Первый препарат, содержащий лимонную кислоту, показал 5% растворение в течение 30 мин. Второй препарат, в котором МЦ заменил лимонную кислоту, показал 100% растворение в течение 30 мин.

Пример 5.

Таблетки (не покрытые оболочкой) приготовили из следующей композиции, выходящей за рамки данного изобретения:

КОМПОЗИЦИЯ	мас.%
Мезилат тровафлоксацина,
полиморф I	87,5
Сульфат кальция	6,5
Крахмальный гликолят натрия	5,0
Стеарат магния	1,0

Таблетки при общей массе 300 мг, приготовленные из вышеприведенного препарата, показали низкую прочность таблеток, что измерено с помощью прибора для проверки прочности таблеток 8сЫеишдет Мойе1 2-Е, типично 8 кП (килопон) (кПороп). Напротив, таблетки, приготовленные как в примере 1, при общей массе 450 мг показали прочность 11-15 кП. Прочность является важным физическим свойством таблеток, поскольку мягкие таблетки могут разрушаться во время обработки, транспортировки и покрытия пленкой. Предпочтительные таблетки тровафлоксацина имеют прочность более чем 8 кП.

Таблетки, приготовленные из вышеприведенного препарата, показали подавленный профиль растворения (в среднем 82% растворение полиморфа I в течение 30 мин), таким образом не удовлетворяя критерию И8Р стадия 1 (С₁), описанному в примере 3.

Таблетки, приготовленные как в примере 1, показали более быстрое растворение (96% растворение полиморфа II в течение 30 мин).

Примеры 6-22.

Следующие примеры представляют собой препараты, приготовленные сухим гранулированием или валковым прессованием или комкованием зерен, в рамках данного изобретения.

Примеры препаратов для таблеток, содержащих мезилат тровафлоксацина¹

Примеры	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22
Мезилат тровафлоксацина	78,3	39,5	31,6	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	59,3	47,0	52,7	33,9	78,3
Микрокристаллич. целлюлоза	8,9	50,0	57,9	35,6	37,8	37,7	36,8	31,6	36,8	34,7	36,8	36,8	22,9	43,3	37,8	48,4	11,5
Крахмальный гликолят натрия		-	-	-	-	-	4,8	10,0	-	-	-	-	10,0	-	-	10,0	-
Натриевая кросскармеллоза	7,1	4,8	4,8	6,0	4,8	4,8	-	-	-	4,8	4,8	4,8	-	-	4,8	-	-
Поливинилпирролидон ХЬ		-	-	-	-	-	-	-	4,8	-	-	-	-	6,0	-	-	5,5
Стеарат магния	1,9	1,9	1,9	1,9	0,9	1,9	1,9	1,9	1,9	-	-	1,9	-	-	1,9	0,9	-
Стеарилфумарат натрия		-	-	-	-	-	-	-	-	4,0	-	-	4,0	-	-	2,0	-
Стеарат кальция		-	-	-	-	-	-	-	-	-	1,9	-	-	0,9	-	-	1,9
Орайгу В1ие (Υ-5-10670)	3,8	3,8	3,8	3,8	3,8	2,9	3,8	3,8	3,8	3,8	3,8	-	-	2,8	-	-	-
Орайгу ^Ьйе (Υ-5-7068)												3,8	3,8	-	2,8	4,8	2,8

¹ Числа выражены в процентах (мас.%) *Полиморф II

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Подвергнутая сухому гранулированию композиция, содержащая форму полиморф II мезилата тровафлоксацина, смазывающее вещество и, по меньшей мере, 5% микрокристаллической целлюлозы (МЦ).
2. Композиция по п.1 в форме таблетки.
3. Композиция по п.1, которая удовлетворяет критериям принятия стадии 1 (С₁) Фармакопеи США (И8Р).
4. Композиция по п.2, дополнительно содержащая пленочное покрытие.
5. Композиция по п.4, где указанное покрытие содержит гидроксипропилцеллюлозу.
6. Композиция по п.1, содержащая, по меньшей мере, 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
7. Композиция по п.6, содержащая, по меньшей мере, 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
8. Композиция по п.2, дополнительно содержащая разрыхлитель.
9. Композиция по п.2, обладающая прочностью, по меньшей мере, 8 кП (кР).
10. Композиция в форме фармацевтической таблетки, содержащая мезилат тровафлоксацина и обычные эксципиенты, отличающаяся тем, что после испытания на стабильность путем хранения в течение 12 недель в открытом контейнере при постоянных температуре, равной 40°С, и относительной влажности 75%, по казывает следующие уровни продуктов разложения:

A. менее чем 0,5 мас.% каждого из Νстеароилтровафлоксацина и Ν-пальмитоилтровафлоксацина;

Б. менее чем 0,2 мас.% любого другого продукта разложения; и

B. сумма (А)+(Б) составляет менее чем 1,0 мас.%.
11. Композиция по п.10, дополнительно содержащая пленочное покрытие.
12. Композиция по п.11, где указанное покрытие содержит гидроксипропилцеллюлозу.
13. Композиция по п.10, содержащая, по меньшей мере, 5 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
14. Композиция по п.13, содержащая, по меньшей мере, 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
15. Композиция по п.14, содержащая, по меньшей мере, 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
16. Композиция, содержащая форму полиморф II мезилата тровафлоксацина, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую кросскармеллозу, стеарат магния и пленочное покрытие, со следующим содержанием компонентов, мас.%: