KR20080110197A - 클래리스로마이신 서방성 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에리스로마이신 유도체인 클래리스로마이신의 경구투여용 서방성 조성물에 관한 것으로, 위장 환경내 방출 지속을 위한 약제학적 조성물을 제시한다. 본 발명의 에리스로마이신 유도체 경구투여용 서방성 조성물은 서방성 담체로 폴리에틸렌옥사이드를 사용하며 함량이 균일하고 제제간의 용출 편차가 적은 약제학적 조성물이다.

클래리스로마이신, 폴리에틸렌옥사이드, 서방성 제제

Description

클래리스로마이신 서방성 제제 및 그 제조방법{A sustained release preparation of clarithromycin and manufacturing method thereof}

도면1은 본 발명에 따른 서방성제제(실시예 1, 2, 3 및 6)와 대조제제(클래리시드엑스엘 서방정 500mg)의 누적방출율을 나타낸 그래프이다.

도면2은 본 발명에 따른 서방성제제(실시예 2, 4 및 5)와 대조제제(클래리시드엑스엘 서방정 500mg)의 누적방출율을 나타낸 그래프이다.

도면3은 본 발명에 따른 서방성제제(실시예 7 내지 9)와 대조제제(클래리시드엑스엘 서방정 500mg)의 누적방출율을 나타낸 그래프이다.

도면4은 본 발명에 따른 서방성제제(실시예 10 내지 11)와 대조제제(클래리시드엑스엘 서방정 500mg)의 누적방출율을 나타낸 그래프이다.

도면5은 본 발명에 따른 서방성제제(실시예 7)의 용출구내의 회전 속도에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

도면6은 본 발명에 따른 대조제제(클래리시드엑스엘 서방정 500mg)의 용출구내의 회전 속도에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 위장 환경내에서 활성 화합물의 방출이 지속되는 에리스로마이신 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 에리스로마이신유도체의 경구 투여용 서방성 조성물에 관한 것이다.

클래리스로마이신은 6-O-메틸에리스로마이신(6-O-methylerythromycin)을 지칭하며 마크로라이드계열의 항생제로 산에 안정하여 위산에 거의 분해되지 않고 경구 투여 시 흡수가 좋기 때문에 기관지염, 폐렴 인두염 및 부비강염등 뿐만 아니라 마이코박테리아 감염증과 십이지장궤양 환자의 헤리코박터 파일로리 박멸에 널리 상용되고 있다. 통상적으로 2주간의 처방 기간을 가지며 처방 기간동안 1일 2회 또는 3회 투여 되는 것으로 알려져 있다.

종래에 사용된 클래리스로마이신 서방성 제제에 관한 특허로 WO제2005/102289에서는 약제학적으로 허용된 고분자로서 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐아세테이트 코폴리머 등을 이용하여 50%에서 65%의 중량비로 에리스로마이신 또는 그의 유도체를 서방화 하였으며, 원개발사인 애보트래보라토리스의 미국 특허 제 6,010,718호 ‘에리스로마이신 유도체의 서방화 처방’에서는 위장관내 환경에서 안정적인 에리스로마이신 유도체의 지속적 방출을 위하여 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 비닐아세테이트/크로토닉산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 무수말레익/메칠비닐에테르 코폴리머 또는 그 유도체 등 약제학적으로 안정한 수용성 고분자를 5에서 50%를 사용하였다.

삼투성을 이용하여 방출조절을 하는 경우, 제품 생산 공정상 레이저 천공 장비들을 사용하여야 하기 때문에 고비용이 소요되며, 제형의 손상이나 삼투 조절 구멍의 손상시 약물의 과다 방출이 일어나기 때문에 제품의 제조 및 관리에 큰 단점을 갖고 있다. 또한, 서방화 담체로 지방산에스테르 유도체를 사용하는 경우, 높은 온도로 조제하여야 하며, 지질의 함량이 높아짐에 따라서 타정 장애가 발생할 수 있는 빈도가 높아지게 된다.

이에 본 발명자들은 서방화 담체로서 수용성 고분자인 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 20시간 이상 장시간에 걸쳐 클래리스로마이신의 방출을 조절하며, 지속적인 효력을 유지하며, 제조방법 및 보관방법이 용이한 클래리스로마이신의 서방성 제제의 제조방법을 확립하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 안정적이고 지속적인 방출이 일어나는 클래리스로마이신의 서방성 제제 및 그 제조방법을 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 약리학적 활성성분으로서 클래리스로마이신, 서방성 담체로서 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 친수성 중합체의 혼합물 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 클래리스로마이신의 경구투여용 서방성 조성물을 제공한다.

본 발명의 경구투여용 서방성 조성물 중 활성성분으로 사용되는 약물로 클래리스로미이신을 사용한다.

본 발명에 사용된 폴리에틸렌옥사이드는 방출 제어기제로서 다우케미칼(Dow Chemical)사에서 폴리옥스(POLYOX)라는 상품명으로 판매하고 있다. 자세히 폴리옥스는 폴리옥스(POLYOX) WSR-303(점도 평균 분자량: 7,000,000, 점도: 7,500 내지 10,000mPa·s(밀리파스칼·초: 1%W/V수용액, 25℃), 폴리옥스(POLYOX) WSR응고제(점도 평균 분자량: 5,000,000, 점도: 5,500 내지 7,500mPa·s(밀리파스칼·초: 1%W/V수용액, 25℃), 폴리옥스(POLYOX) WSR-301(점도 평균 분자량: 4,000,000, 점도: 1,650 내지 5,500mPa·s(밀리파스칼·초: 1%W/V수용액, 25℃), 폴리옥스(POLYOX) WSR-60K(점도 평균 분자량: 2,000,000, 점도: 2,000 내지 4,000mPa·s(밀리파스칼·초: 1%W/V수용액, 25℃) 등으로 세분화된다. 이러한 폴리에틸렌옥사이드의 점도 평균 분자량이 100,000 내지 7,000,000의 것이고, 보다 적합하게는 , 점도 평균 분자량이 4,000,000 내지 7,000,000의 것이고, 가장 적합하게는 점도 평균 분자량이 5,000,000인 것이다. 폴리에틸렌옥사이드는 분자량, 등급 등이 다른 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 배합량은 통상적으로 하이드로겔 서방성제제로부터의 약물의 방출을 제어할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 적합하게는 제제 전체에 대하여 5내지 50중량%이고, 더욱 적합하게는, 제제 전체에 대하여 5내지 15중량%이다.

약학적으로 허용되는 첨가제로서 본 발명의 서방성 제제에 추가로 첨가되는 성분으로는 경구투여용 고형제제에 허용되는 약학적 첨가제로서 부형제, 결합제, 활택제 등이 포함될 수 있다.

부형제는 락토오스, 전분, 셀락토오스, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 등이 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

결합제로는 포비돈, 코포비돈과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰오로스 유도체, 전분, 젤라틴 등이 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

활택제로는 스테아린산의 마그네슘염, 아연염, 마그네슘 알루미늄실리케이트, 탈크 등이 사용 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

본 발명의 서방성 제제의 제형은 정제인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 상기 서방성 제제의 제조방법을 함께 제공한다.

본 발명은 서방성 제제의 제조 방법은 1) 클래리스로마이신과 폴리에틸렌옥사이드를 홉합한 뒤 서방성 혼합물을 제조하는 단계, 2) 상기 서방성 혼합물을 연합액을 이용하여 조립하는 단계, 3) 상기 조립물을 건조 후 일정한 사이즈로 분쇄하는 단계, 4) 분쇄된 서방성 혼합물을 약제학적 첨가제와 혼합하는 단계, 5) 최종 단계로 타정한 뒤 적당한 제피제로 코팅하여 서방성 제제로 하는 단계로 이루어진다.

제 1)단계에서는 클래리스로마이신과 폴리에틸렌옥사이드와 혼합하여 두 물질이 고르게 혼합되게 한다.

제 2)단계에서는 상기 1)단계에서 제조한 혼합물에 따로 조제한 연합액을 투입하면서 과립을 제조한다.

제 3)단계에서는 2)단계에서 제조된 서방성 혼합물을 통상 정제 제조에 필요한 첨가제를 첨가한 후, 건식 과립 압축법, 또는 직타법, 습식과립압축법 등의 통상적인 방법에 따라 정제를 제조한다.

실시예

클래리스로마이신 서방정의 제조

실시예1

본 발명의 제조방법에 의해 클래리스로마이신 서방정을 제조하였다.

각 성분의 혼합비는 표1과 같다.

클래리스로마이신과 폴리에틸렌옥사이드와 혼합하여 고속과립제조기(FM-VG-05, Powrex corporation)에 넣은 후 혼합한다. 따로 조제한 연합액을 서서히 가하면서 고속교반(agitator 200rpm, chopper 1500rpm)하여 균일한 혼합물을 제조하였다. 생성된 과립을 건조기에서 건조하여 과립 중 수분의 양을 5%이하로 한다. 건조 후 제16호 체망을 이용하여 사과하고, 여기에 부형제로 미결정셀룰로오스, 결합제로 코포비돈 일정량을 넣고 충분히 혼합하였다. 마지막으로 활택제로서 스테아린산마그네슘을 넣고 5분 동안 혼합하였다. 이후 일반적인 압축정제 제조 방법에 따라서 표 1의 구성의 정제를 제조하였다.

실시예2 내지 11

본 발명의 제조방법에 의해 클래리스로마이신 서방정을 제조하였다.

각성분의 혼합비는 표1과 같다.

시험예 1. 본 발명의 클래리스로마이신 서방성의 물성 확인

본 발명의 클래리스로마이신 서방정의 물성에 대하여 안식각, 하우스너비(Hausner's tation), 경도 및 마손도를 측정 측정하였다. 이때 Hausner's tation는 다음의 식을 이용하여 계산한다.

안식각은 각도기를 이용하였으며, 비용적은 A.B.D분체특성측정기(Tsutsui scientific instrument, Japan)을 이용하였으며, 경도는 C50 정제경도기(C50 tablet hardness tester)(HOLLAND, England) 및 마손도는 FAT-10마손도측정기(Fine scientific lab, Korea)를 이용하였다.

실험 결과 폴리에틸렌옥사이드 사용량 및 종류에 따라서 큰 변화가 나타나지 않았으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

시험예 2. 본 발명의 클래리스로마이신 서방정의 용출율 확인

본 발명의 클래리스로마이신 서방정의 용출율은 항생물질 의약품 기준집 중 클래리스로마신 서방정 항에 따라서 확인 하였으며, 샘플 채취의 시간은 0.5, 1, 2, 5, 8, 14 및 20시간으로 하였다.

상기 실시예 1내지 11에서 제조한 클래리스로마이신 서방정에 대해 다음의 용출시험 방법으로 약물의 용출율을 측정하였다. 이 때 대조제제로는 클래리시드엑스엘 서방정 500mg(한국애보트)을 사용하였다.

용출 시험법.

시험법 : 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법

용출시험장치 : VK7020S (Varian Inc. USA)

용출액 : 0.21 mol/L 인산염완충액 (pH 4.0)

용매양 : 900mL

용출액 온도 : 37 ± 0.5 ℃

회전속도 : 50 ± 5 rpm

샘플채취시간 : 0.5, 1, 2, 5, 8, 14 및 20시간에 용출용액 3.0mL을 취해 0.45㎛ 맴브래인 필터로 여과하며 신선한 용출액을 동량 보충하였다.

분석방법 : 채취하여 여과한 검액 및 클래리스로마이신표준액을 이용하여 다음의 분석조건으로 분석한다.

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)

칼럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 150 mm인 스테인레스강관에 5 의 액체크로마토그래프용옥타데실실릴화한실리카겔을 충전한다.

이동상 : 메탄올 : 0.067 mol/L 인산이수소칼륨액(3 : 2)혼합액을 인산을 넣어 pH 3.5로 조정한다.

유량 : 1.0 mL/분

방출량 계산 : 누적 방출량으로 계산 하였다.

그 결과, 도 1, 2, 3 및 4에서 보듯이, 서방화 담체인 폴리에틸렌옥사이드 사용량의 증가에 따라 용출속도가 지연되며, 폴리에틸렌옥사이드의 사용량이 동일하여도 그 분자량에 따라서 용출량이 차이를 나타냄을 알 수 있다. 또한, 결합제로 사용된 코포비돈의 양이 감소할수록 용출속도가 증가함을 알 수 있다. 이는 장시간동안 약물의 방출 속도를 조절하여 체내에서 안정적으로 약물을 흡수하게 할 수 있다.

시험예 3. 본 발명의 클래리스로마이신 서방정의 용출율 확인

상기 실험예 7에서 제조된 제제 및 대조제제로서 시판중인 클래리시드엑스엘 서방정 500mg을 사용하여 회전속도를 각각 50rpm, 75rpm, 100rpm으로 변화시키는 것을 제외하고는 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 용출시험을 수행 하였다.

그 결과, 도 5 및 6에서 나타난 것과 같이, 본 발명의 서방성 제제는 높은 회전 속도에서도 약물의 급격한 방출을 일으키지 않고 안정적으로 약물이 방출됨을 알 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 대조제제보다 더욱 우수한 누적방출률을 가진 것으로 확인되었다.

본 발명의 약제학적 제제는 주성분인 클래리스로마이신의 방출패턴을 조절하여 경구 투여시 그 투여 횟수를 줄일 수 있으며, 생체 투여시 지속적으로 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있어 약학적으로 유용하다.

Claims (3)

1. 약리학적 활성성분으로서 클래리스로마이신(clarithromycin), 서방화 담체로는 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 친수성 중합체와, 포비돈, 코포비돈 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 클래리스로마이신의 경구투여용 서방성 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 클래리스로마이신 1 중량부에 대해 서방화 담체를 0.01내지 1 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 서방화 담체로 사용된 폴리에틸렌옥사이드의 평균 분자량이 100,000 내지 7,000,000 Da인 것을 특징으로 하는 조성물.

Images