TW518224B - Trovafloxacin mesylate tablet - Google Patents
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Description
518224 五、發明說明（1) 發明範· 本發明有關一種多伐氟克辛曱磺酸鹽之錠劑。 /發明背景 多伐氟克辛係為具以下結構之2-羥基喹啉抗生素：
目前其係以甲磺酸鹽形式用藥。多伐氟克辛及其曱磺酸鹽 係揭示於美國專利第5, 164, 402號中，以提及之方式侨入 本發明。 根據PCT/US9 5 / 0 72 1 1 (特別稱為美國）所揭示，多伐氟 克辛曱磺酸鹽可具有數種多晶形式，該案已公告為 ㈣9 6 / 3 9 4 0 6，而以提及之方式併入本發明。1 9 9 7年6月號 之分析第1 2 2冊第5 4 9 - 5 5 2頁亦揭示該多晶形式，標題為多 晶形物I、多晶形物I I、及曱磺酸鹽單水合物。尤其多晶 形物I I係為無水物，根據卩東述其具有疏水安定性，以舒缓 活性成份於製錠或封裝膠囊期間的調配問題。多晶形物I (亦為無水物）之缺點係為根據記錄，其具有實質吸溼性， 使之自大氣吸收溼氣而形成單水合物（多伐氟克辛之第三 種形式）。為了 一貫性之故，多晶形物於本發明中之名稱 係與該分析文件中相同。
Ύ 518224 五、發明說明¢2) 將一化合物調配成疑劑（或其他）劑型時，一般會尋求一 種尤其是於鬲於一般環境之溫度及相對溼度下具有儲存安· 定性之調配物。另外尋求於調配時所需之其他性質諸如使 該鍵劑迅速；谷解而可吸收藥物之快速溶解性、及其他性質 諸如良好之壓縮性及高延展性、及調配簡易性。因此，良 好之儲存安定性及快速溶解性特別為本發明所尋求之特 性。於所測試之許多物質中，意外地發現僅有單一稀釋劑 或填料提供良好之儲存安定性及溶解性和良好之製造性。 本發明有關一種具有良好之儲·存安.定性並具有許多辑·配 優點之錠背1。於下文及本發明其他地方中，以“百分比: 表示之數量意指“以未經塗佈之錠劑之重量計的番旦 4 。 $里百分 本發明提供一種錠劑，其包含多晶形π形式之多 辛甲磺酸鹽、潤滑劑、及至少5百分比之微晶纖维彳、氣克 。未經塗佈之錠劑以包含至少20百分比之微晶織維'<MC) 佳，而至少3 0百分比更佳。“微晶纖維素，，係為其^為 藝界所確認之定義，即自α -纖維素所得之部分解p自用技 素。已知多晶形II係由以下X -射線粉末繞射圖繫定織維 WO 96/ 3940 6複製）： 疋性C自 尖峰 編號 1 2 3 4 5 6 7 20(°) Cu 4.5 7.7 9.1 13.6 15.0 18.2 18.6^ d間隙 19.5 11.5 9.7 6.5 5.9 4.9 4.8 ~
518224 五、發明說明（3) 該錠心中之必要成分因此包括潤滑劑、多伐氟克辛曱磺 酸鹽、及MC。若MC含量低於約1 0百分比，則亦使兩含量至 少等於MC之重量百分比·的崩解劑為佳，MC之實際含量需高 達1 0百分比。例如，若錠劑含有8百分比之MC，則該錠劑 以另外含有至少2百分比之崩解劑為佳。若MC含量係至少 1 0百分比，則除消滑劑外不需要其他賦形劑諸如崩解劑， 唯添加彼者可能改善溶解特性。 除多伐氟克辛甲續酸塱、潤滑劑、及MC外，本發明組合 物中亦可使用其他常用之賦形劑。如前文所述，當MC含量 低於1 0百分比時需要崩解劑，但少M C含量高於1 0百分比時 亦可使兩。崩解劑以外之其他賦形劑包括黏合劑、調味 劑、著色劑、及爽滑劑亦可使用。有些賦形劑可具有多重 功能，例如同時作為黏合劑及崩解劑。 期望鍵劑塗佈以習甩膜塗層，使最終產物具有勃性、易 吞服性及悦目之外觀。膜塗層以完全或部分自羥丙基纖維 素（HPC )製造為佳，唯亦可使闬具有同等韌性之膜塗層。 用以形成該膜塗層之膜形成劑亦可含有羥丙基曱基纖維素 (HPMC)。因改善劑型之光安定性故以使用膜塗層為佳。 本發明另人意外之處為微晶纖維素係醫藥界習用之許多 稀釋劑中，除了使固體劑型增加質量以外，不具有其他功 能之惰性賦形劑。其他常3之稀釋劑包括例如鈣鹽諸如二 狯式磷酸鈣、硫酸鈣、及碳酸鈣及糖諸如乳糖、蔗糖、右 旋糖、麥芽糖掏精及甘露糖醇。但已知微晶纖維素與多晶 形I I多伐氟克辛曱磺酸鹽之組合物產生高儲存安定性之錠
518224 五、發明說明（4) . 劑，即未經塗佈之錠劑保持其化學安定性，而於長期儲存 時多伐氟克辛曱磺酸鹽或賦形劑僅有極輕微（若有）之降 解。已發現其他稀釋射諸如磷酸鈣於儲存之後抑制溶解西 線，而已發現諸如糖之稀釋劑於儲存之後導致多伐氟克辛 曱磺酸望降解。已發現多晶形物I於儲存期間轉化成曱磺 酸鹽單水合物。 本發明組合物（即未經塗佈之錠劑）可於U S P - 2裝置中於 9 0 0毫升pH 2之濃度50 mM的〇/04水溶液中使用於50-100 轉每分鐘下旋轉之槳片進行溶解測試。本發明組合物在 USP 23所述之第一階段（Sd中具有至少可接受之標準（差 國藥典，美國藥典學會修訂，12601 Twinbrook Parkway， Rockville, MD 20852 ; Rand McNally 出版，第23 版，版 權 1 9 9 4 ): 階段 測試數目 接受標準 Ί St 6 每個單元不低於Q+5% 其中此情況下之Q係為將未經塗佈之錠劑置入磷酸鹽缓衝 劑中之後，多伐氟克辛於3 0分鐘溶解8 0 %。 本發明使同硬脂酸鎂作為潤滑劑之組合物可籍著於4 0 °C 及7 5%相對溼度下之開放式容器中儲存該錠劑歷經12選， 而於體外測試安定性。歷經12週後，使高效液相層析 (Η P L C )及/或薄層層析（T L C )測試各組合物之降解物=本發 明範圍内之組合物具有低於以下之降解程度： A.以下兩特定化合物皆低於0 . 5重量百分比，其係使用
518224 五、發明說明（5) 式（I)及（II)表示之N-硬脂醯多伐氟克辛及N-棕櫚醯多伐 氟克辛：
⑴
(II) B.不論來源，任何其他不特定之降解物皆低於0 . 2重量 百分t匕；而 C .所有降解物（即（A ) + ( B ))之總量低於1 . 0重量百分比： 進行化學安定性測試時，使用末製錠之錠劑摻合物進行試 樣製備。或可使同一或多個錠劑進行試樣製備。使同HPLC 移動相（參照下有實施例）作為試樣溶劑以製備足以使最终 濃度為5 0微克/毫升多伐氟克辛之摻合物或錠劑。根據所 使用之試樣量而進行必要之連續稀釋。若採用錠劑摻合
518224 五、發明說明（6) ' *---- 物，則需使兩超音波振盪以確定該試樣完全溶解。乂 :或多個錠劑作為試樣，，則應使同機械式搖動（例如^使^ 機械接動器堵如Janke Kunkel，HS500型）（通常1小時』 更久）以確定完全崩解及溶解於HPLC移動相中。 次 適於偵測降解化合物（J)及（I I )之HPLC係為逆相者，用 以自各化合物（I )及（I I )分擊多伐氟克辛。鍵劑及標準物 之尖峰面積應答時間及滯留時間之比較針對於多伐氟克辛 及降解物（I)及（Π)提供定量檢定及確認檢定。該試驗可 使用技藝界已知之裝置及方法進行，諸如Waters Pure si C1S HPLC管柱，長1 5厘来X内徑4. 6毫米，管溫35 °C，使周 比例為9 0 0 / 1 0 0 / 1，v/v/v之（經脫氣）乙腈/水/三氟乙酸的 等濃度移動相，流速1毫升/分鐘。於2 7 0毫微米紫外光下 <貞測。分析時間通常係約2 0分鐘。該多伐氟克辛基本上不 停留，而由溶劑前沿提出。Ν -硬脂醯多伐氟克辛（化合物 (I ))之滯留時問通常約為1 6分鐘°相對於Ν —硬脂龜多伐氟 克辛所測定之化合物（I I )之相對滯留時間係約〇 . 6。藉著 測定小峰面積，之後使用下式計算此等降解物之豐度：
AixDFx 100 豐度，％ 二[^R(avg)xLC — 其中A i二 DF 二 試樣义岭®牙貝 稀釋因數=試樣稀釋度/標準物稀釋度 N _竣脂藤多伐氟克辛之平均標準應答因數 旋劑之標記，毫克 R(avg) LC =
第9頁 518224 五、發明說明（Ό Ν-硬脂醯多伐氟克辛之標準應答因數係由下式決定：
「 A R, k WsxPF 其中A二標準物中N-硬脂醯多伐氟克辛尖峰之面積 Ws =所使用之標準物的重量，毫克 PF =標準物之純度因數
除化合物（I )及（II )之外的降解物可使用與前文相同之 HPLC系統定量，不同處係使兩pH 2. 5之25百分比（v/v)乙 睛及75百分比（ν/ν) 0.05 Μ ΚΗ2Ρ04緩衝劑（使用純水製造） 之等濃度移動相。該pH可視需要使用氫氧化鉀或鹽酸調高 或調低，一般為0 . 1 - 0. 5 Μ。此方法可用以觀察極性較多 伐氟克辛高或稍低之降解物。使用此種方法，可於層析圖 上發現降解物尖峰，其滯留時間明顯異於多伐氟克辛之主 峰。多伐氟克辛係於約4 . 5分鐘提出。於以下相對滯留時 問發現降解物：0 . 6，0. 7，0. 9，1 · 2，1 . 4，1 . 6，1 · 9， 2. 3，2 . 8，4 . 0。降解物係藉著將層析圖中降解物尖锋之 面積除以多伐氟克辛曱磺酸鹽之尖峰面積而定量。
亦可使同薄層層析以相對於多伐氟克辛甲磺酸鹽之標準 物確認多伐氟克辛及曱磺酸，使用具有2 5 0微米厚度之矽 膠的標準矽膠板（Ε，M. Science所售）及曱基異丙基酮 (Μ I K )作為展延溶劑。劑型賦形劑不干擾該評估。該展廷 溶劑可藉著混合比例為2 : 1 : 1 (ν/ν)之ΜΙΚ、試劑級冰醋 酸、及水而製造。
第10頁 518224 五、發明說明（8) 若需要，則除本發明調配物中之M C之外可使用對於多伐 氟克辛非反應性之稀釋劑，先決條件為MC本身之含量至少 5百分比。該其他稀釋-劑包括相溶解具有負面影響者，先 決條件為形成之錠劑符合前述溶解標準。該等其他非反應 性稀釋劑之闬量以低於2 0百分比為佳，以低於1 0百分比較 佳，而0百分比更佳。 詳細討論 黏合劑係為使固體調配物中之粒子黏合之成分。黏合劑 之實例包括阿拉伯膠、纖維素衍生物（羧曱基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖 維素、微晶纖維素）、鈣鹽諸如二鹼式磷酸鈣、硫酸鈣、 及礙酸妈及糖諸如乳糖、蔗糖、右旋糖、萄萄糖、參芽糖 糊精及甘露糖醇、明膠、木糖醇、聚曱基丙烯酸酯、聚乙 烯基吡咯咐嗣、澱粉糊、花揪糖醇、預先膠凝化之殺粉、 黃蓍膠、藻酸、及其鹽諸如藻酸鈉、矽酸鎂鋁、聚乙二 醇、巴西藤、膨潤土等。黏合劑之用量一般為0重量百分 比至50重量百分比。 崩解劑係為當該劑型置於含水環境下時，對抗錠劑或膠 囊中之粒子黏合之物理力的賦形劑。該崩解劑可包括交聯 之聚乙烯基吡咯啉酮、澱粉羥基乙酸鈉、交聯之羧曱基纖 維素納（克若士卡美洛（croscarmellose))及預先夥凝之激 粉ΰ崩解劑之一般闬量係甴0至2 5重量百分比。 調味劑之實例包括合成之調味油及調味芳族物及/或天 然油、來自植物葉、花、果等之萃取物、及其組合物。此
518224 五、發明說明（9) 等可包括肉桂治、白珠樹治、薄荷油、丁香油、月桂油、 茴香油、由加利、百里香油、香柏葉油、肉笪蔻油、鼠尾 草油、苦杏油、及肉桂油。亦可作為調味劑者有香草、掛 橘油包括檸檬、柳橙、葡萄、莱姆及葡萄柚、及水果精油 包括蘋果、香S、梨、桃、草苺、木苺、櫻桃、梅、鳳 梨、杏等。調味劑周量可根據數種因素而定，包括所需之 特殊感覺效應3並非必要使用調味劑，但若需要，其用量 一般為錠劑之0至3重量百分比。 潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯 二酸納、硬月旨酸、glyceryibehaptate、聚乙二醇、氧化 乙烯聚合物（例如Union Carbide， Inc.， Danbury，CT 所 售，商標C a r b o w a x )、硫酸月桂酯納、硬脂酸月桂酯蔡、 硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉之混合物、及經氫化之植物油。 較佳潤滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸 納。最佳潤滑劑係為硬脂酸鎖。潤滑劑之一般含量係為 (未經塗佈）鉸劑纟悤重量之0. 5至7 . 0百分比。使用量通常約 1至5 . 0百分比，以5 . 0至2 . 0為佳。 爽滑劑實例包括膠態二氧化石夕及滑石，一般用量係為0 至5百分比。 著色劑之實例包括二氧化鈦及/或適罔於食品之染斜諸 如F . D. & C.染料及著色劑諸如葡萄皮萃取物、雜菜紅粉、 /3 -胡蘿蔔素、函脂、洋紅、薑黃、紅板等。著色劑係為 本發明組合物視情況使用之成分，但用量一般高這約4. 0 百分比。
518224 五、發明說明（ίο)
於較佳具體實例中，本發明錠劑係經膜塗佈以提供韌 性、易吞服性及悦目外觀。技藝界已知有許多聚合物膜塗 佈材料。較佳之膜塗I材料係為羥丙基曱基纖維素（HPMC) 。ΗPMC可自例如C〇1〇r cοn C or ρ.講得，其係為含有作為助 塗劑之賦形劑之塗佈調配物，商標係為0 p a d r y。0 p a d r y調 配物可含有乳糖、聚右旋糖、三（乙醯甘油酯）、聚乙二 醇、聚花揪酸酯8 0、二氧化鈦、及一或多種染料或色澱。 本發明亦可使兩其他適當之膜形成性聚合物包括羥丙基纖 維素、乙烯基共聚物諸如聚乙烯吡咯啉嗣及聚乙酸乙烯 酯、及丙歸酸黯-甲基丙烯酸i旨共聚物。 未經塗佈之錠劑中多伐氟克辛甲磺酸鹽含量可由约1 0百 分比至約9 0百分比，以2 0百分比至8 0百分比為佳，而4 0百 分比至8 0百分比更佳。未經塗佈之錠劑至少5重量百分比 應為M C，以至少1 0重量百分比為佳，而至少2 0重量百分比 更佳。M C可高達該旋劑之9 0重量百分比。而由4 0至8 0百分 比之量的M C最佳。
較佳之本發明多伐氟克辛錠劑係使用造粒步驟製備。該 調配物可藉習罔乾式造粒法加工，即於乾式造粒中摻合多 伐氟克辛曱磺酸鹽、微晶織维素、及其他賦形劑，之後於 一般5至4 0仟牛頓之壓力下於習3壓錠機上壓製。乾式造 粒法，通常意指滾筒壓縮或擊打，係熟習此技藝者已知 揭示；^例如醫藥劑型：旋劑 ；Lieberman, Lachman， and Schwartz 修訂：Marcel Dekker, Inc 出版，第2 版，版權 1 9 8 9，及Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18
第13頁 518224 五、發明說明（11) 版，1990 ，A· R· Gennaro， Mack Publishing Co.， Easton, Pa·，修訂，兩書皆以提及方式併入本發明。溼式 造粒較為不佳，因其可/使多伐氟克辛曱磺酸鹽之多晶形I I 形成單水合物。製錠方法本身即不標準，無法使3習兩製 錠機自成分之所需摻合物或混合物形成具有適當之形狀的 鍵劑。 前文所製備之錠劑可進行習用之膜塗佈。該塗層以包含 羥丙基纖維素（HPC )之塗層為佳，於水中5百分比（重量/體 積）下使用裝置有U.L.接頭之計〇〇1^161〇11^下371^111~〇-L e c ΐ r i c型黏度計測量之黏度為7 5 m P a s (毫帕司卡-秒）。 除HPC外，可加成地或置換性地使用其他習用膜形成性聚 合物，例如羥丙基甲基纖維素，先決條件為該聚合物具有 等於HPC之韌性。該膜塗層可藉習闬方法施加，例如使用 側面通氣塗佈盤。 另外使用以下實施例揭示及描述本發明，其不構成限 币丨J 〇 實施例1 調配以下物之组合物，其係根據本發明原理製造。 成分 百分比，重量：重量 多伐氣克妄甲磺酸1* 52.7 微晶纖維素 36.8 克若士卡美洛鈉 Λ 4.8 硬脂酸鎂 1.9
Opadry" Blue (Y-5-10670)1 [3.8
518224 五、發明說明（12) 1含有羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦、聚 乙二醇、FD&C Blue ;2 色殺。 *多晶形物I I。
多伐氟克辛曱磺酸鹽、多晶形物I I、MC、克若士卡美洛 鈉及一半硬脂酸鎂係於轉動摻合器中摻合，之後使兩 Freund Mini滚筒壓縮器乾式造粒，壓力投定為40公斤力/ 屋米2，使闬2 0目篩於振盪造粒機中研磨。殘留之硬脂酸 鎂添加於造粒機中，於習用製錠機上壓錠之前先摻合物。 鍵芯塗佈〇p a d r y® ( C ο 1 〇 r c ◦ η I n c .之一系列膜塗佈系統之 商標）Β 1 u e之懸浮水溶液。 實施例2 藉著將多伐氟克辛曱磺酸鹽、乳糖、MC、羥丙基纖維素 及一半量之交聯經甲基纖維素納渔式造粒並於5 0 °C下乾煤 1 8小時以製造具有以下組成之錠劑，其中除MC外亦使用乳 糖作為稀釋劑。該造粒物通經4 0目不鎮鋼篩。添加殘留量 之交聯羧曱基纖維素鈉，並摻合。添加硬脂酸鎂，並摻合 而形成最終#合物。該最终接合物使用M a n e s t y “ F ”壓機 壓製。
成分 百分比，重量：重量 多伐氛克妄甲磺酸鹽* 57.S 無水乳糖 15.0 微晶織維瓦 19.2 羥丙基纖維素 2.0 克若士卡美洛鈉 4.5 I1·5 多晶形扬ί
第15頁 518224 五、發明說明（13) 該錠劑及實施例1所製造之對照錠劑一起籍著於4 0°C及 7 5百分比相對溼度下於開放式容器中儲存1 2週而測試安定 性。歷經12週後，使屏逆相進行之HPLC自任何其他潛在降 解產物分離多伐氟克辛，而測拭其降解物、舆加工有關之 化合物、及調配賦形劑之特性。錠劑之尖峰面積及滯留時 間與標準物比較，以確認並定量多伐氟克辛並禮認降解 物。此試驗係使兩Waters Puresil® Ci8 HPLC管柱（長度15 度米X内徑4 . 6毫采）進行，管溫3 5 °C ，而等濃度移動相為 2 5百分比（體積/體積）乙腈及7 5百分比（體積/體積.）0 . 0 5 Μ ΚΗ2Ρ04缓衝劑（使闬純水製造）pH 2. 5，流速1毫升/分鐘。 偵測紫外光係為2 7 0毫微米。實施例1之錠劑具有〇 . 3百分 比之雜質總濃度，與具有2. 4百分比降解物之此實施例錠 劑比較。 實施例3 此實施例係說明MC以外之稀釋劑會對含多伐氟克辛·甲磺 酸鹽之錠劑的溶解性質產生負面影響。 具有以下組成之錠劑係藉著摻合多伐氟克辛曱磺酸鹽 (多晶形物Π )、二絵：式碟鼓妈、二水合物、克若士卡美洛 納及一半量之硬脂酸鎂而製造。該摻合物之後於M a n e s t y F-壓機上乾式造粒。該沖壓物於碾杵中壓碎，之後通經30 目之篩網。於所造粒子中添加殘留之硬脂酸鎂，使同 M a n e s t y F -壓機壓製鍵劑"
518224 五、發明說明（14) 成分 ^ i百分比，重量：重量 多伐1克辛曱磺酸鹽 丨 54.7 二鹼式磷酸齊二水合物 (38.3 克若士卡美洛鈞 5.0 硬脂酸鎮 |2.0 具有前述組成之旋劑於具有於50轉每分鐘下旋轉之槳片 之USP-2裝置中於9 0 0毫升pH 2.0磷酸鹽緩衝劑（50 mM)中 進行溶解測試，結果與實施例1所製造之錠劑的溶解結杲 比較。實施例1之錠劑於3 0分鐘内具有9 6百分比之多晶形 物I I溶解度。此實施例之錠劑於3 0分鐘内具有平均8 4百分 比之多晶形物I I溶解度，因此不符合USP階段1 (S^之標 平 · 階段 測試數目 可接受之標準 S. 6 |每個單元不低於Q+5% 其中此情況下之Q係為將錠劑置入磷酸鹽緩衝劑中之後於 3 0分鐘内為8 0百分比之多伐氟克辛溶解度。 實施例4 如實施例3般地針對具有以下組成之錠劑進行溶解澍試 成分 百分比，重量：重量 多伐氣克妄曱磺酸a，多晶形物i S7.5 棒揼毁 6.5 澱粉羥基乙酸鈉 5.0 硬fe酸镇 1.0 包含前表所述組成之錠劑係根據實施例3所述之方法製 造，而與以下組合物（亦根據實施例4所述之方法製造）（其 中檸檬酸甴MC置換）比較。
518224 五、發明說明（15) 成分 百分比，重量：重量 多伐氟克辛曱磺酸鹽 87.5 微晶纖难方 _， 6.5 克若士卡美洛釣 5.0 硬脂酸鎂 1.0 前種含有檸檬酸之調配物於30分鐘内具有5百分比之溶 解度。後種調配物（其中MC置換檸檬酸）於3 0分鐘内具有 1 0 0百分比之溶解度。 實施例5 自以下.非本發明範圍之組合物製造鍵劑（未經塗佈）·· 成分 百分比，重量：重量 多伐氟克辛曱磺酸望，多晶形物I 87.5 6.5 澱粉羥基乙酸鈉 5.0 硬月§酸Μ 1.0
自前述調配物製造而總重3 0 0毫克之旋劑使用 S c h 1 e u n i g e r 2 - E型旋劑硬度測試機測定時具有低鍵劑硬 度，一般為8 kP (仟磅重）。相對地，實施例1所製造總重 為4 5 0毫克之錠劑具有1 1 -丨5 k P之硬度。硬度係本旋劑之 重要性質，因為系軟之旋劑含於操作、運輸及膜塗佈過程 中腐蝕。較佳多伐氟克辛錠劑具有大於8 kP之硬度。 由前述調配物所製造之錠劑具有受到抑制之溶解特性 (多晶形物1於3 0分鐘内平均溶解8 2百分比），因此不符合 實施例3所描述之USP階段1 (Si )標準。 實施例1所製造之錠劑具有較袂速之溶解度（多晶形物I I 於3 0分鐘内溶解9 6百分比）。
第18頁 518224 五、發明說明（16) — 實施例6 - 2 2 以下實施例係藉乾式造粒法（或為滾筒壓縮或為擊打）製 造調配物，其係本發明範圍。
第19頁 518224 五、發明說明（π) ;xEi今tb>^~^Im(-5*、VH:^»t ··»!:) 穿Η
Opadry White (Y-5-7000) Opadry Bluq (Y-5-10670) * 备: 硬脂蛆反丁烯二酼納 > 狀乙蛘基IU噃咐終χϊ, 克妗-L-卡其洛納 观忪衩基乙酸納 微品織維氽 多伐軋九辛f頰炚後 實施例 1 CJ C3 1 ι I ! C3 CO 78.3 〇% 1 CO CD l : CO : b 1 50.0 I_ 39.5 N 1 CJ CD ί : CO ι 二 CD 丨 57.9 31.6 CD CJ CD I 1 CO 1 σ> b 1 35,6 ! 52.7 <〇 I CJ C3 1 丨 ο ο 1 二 CD S 37.8 52.7 1 ro Id 1 1 Ιο 1 么 C3 丨 37.7 52.7 -A cj CT ! 丨 ο 1 丨 CD 36.0 52.7 1 OJ CD 丨 丨 ο 1 : 10.0 31.6 52.7 -A 1 CJ CD 1 1 ώ CD ·· I 36.8 52.7 z CJ CD ! A 〇 ι 1 CD 1 34.7 52.7 CJ CD O 丨 ： 丨 么 C0 丨 36.8 52.7 C3 I 1 ! ο 丨 A α 丨 36.0 I CT： ro - U) CD 1 丨 二 b 丨 t ： 10.0 ! 22.9 I 59.3 t M CO 〇 o ! 1 σ) ο ： ! 43.3 47.0 I - 丨 •Ξ ： 二 CD 37.0 52.7 二 03 1 Μ b Ο ο 1 : ：10.0 I 復4 33.9 KJ ΓΟ CD 丨 c〇 ! 1 Cn cn ： 78.3 KJ ♦ W^IL^^,^綦# 0辫逢6〇^赞參^昝窆
Claims (1)
- 本年月β 巧充9a 5· 18案I號88100897_年i月If曰 修正__ 六、申請專利範圍 1 . 一種經乾式造粒之組合物，其包含多晶形I I形式之多 伐氟克辛曱磺酸鹽、潤滑劑、及5至9 0重量百分比之微晶 纖維素（MC)。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係為錠劑形式。 3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其具有USP階段1 (SJ之接受標準。 4·如申請專利範圍第2項之組合物，其另外包含膜塗 層。 5. 如申請專利範圍第4項之組合物，其中該塗層係包含 經丙基纖維素。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其包含至少2 0重量 百分比之微晶纖維素。 7..如申請專利範圍第6項之組合物，其包含至少3 0重量 百分比之微晶纖維素。 8 ·如申請專利範圍第2項之組合物，其另外包含崩解 劑。 9.如申請專利範圍第2項之組合物，其具有至少8 kP之 硬度。 1 0 .如申請專利範圍第1項之組合物，其係醫藥錠劑形 式，於4 0 °C及7 5百分比相對溼度之固定條件下於開放式容 器中儲存1 2週後以測試安定性，具有以下降解物濃度： A. 低於0.5重量百分比之N -硬脂醯多伐氟克辛及N -棕櫊醯多伐氟克辛各； B. 低於0.2重量百分比之任何其他降解物；而O:\56\56597.ptc 第1頁 2001.05.17. 022 518224 _案號88100897 5 〇年厂月（Pa 修正__ 六、申請專利範圍 C · ( A ) + ( B )低於1 · 0重量百分比。 1 1.如申請專利範圍第1 0項之組合物，其另外包含膜塗 層。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之組合物，其中該塗層係包 含經丙基纖維素。 1 3.如申請專利範圍第1 0項之組合物，其包含至少5重量 百分比之微晶纖維素。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之組合物，其包含至少2 0重 量百分比之微晶纖維素。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之組合物，其包含至少3 0重 量百分比之微晶纖維素。 16.如申請專利範圍第1項之組合物，其包含5 2. 7重量％ 之多伐氟克辛曱磺酸鹽（多晶形物I I )，3 6 · 8重量％之微晶 纖維素，4. 8重量％之克若士卡美洛鈉，1 . 9重量％之硬脂 酸鎮及3. 8重量％之膜塗層。O:\56\56597.ptc 第2頁 2001.05.17. 023
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