CZ9399A3 - Tableta obsahující methansulfonát trovafloxacinu - Google Patents

Abstract

Kompozice, zejména ve formě tablet, obsahující polymoríhí formu II methansulfonátu trovafloxacinu, lubrikační činidlo a mikrokrystalickou celulosu,jako ředidlo. Tyto kompozice vykazují dobrou stálost při skladování a rozpustnost.

Description

Tableta obsahující methansulfonát trovafloxacinu

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tabletová dávkovači forma methansulfonátu trovafloxacinu.

Dosavadní stav techniky

Trovafloxacin je chinolonové antibiotikum, které

V současné době se podává ve formě methansulfonátové soli. Trovafloxacin a jeho methansulfonátová sůl jsou předmětem US patentu 5 164 402, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.

Methansulfonát trovafloxacinu se může vyskytovat v řadě polymorfních forem, jak je to popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/US95/07211, která byla zveřejněna jako W096/39406 a je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Polymorfní formy jsou rovněž popsány v Analyst, červen 1997, V. 122, str. 549 až 552, jako polymorfní forma I, polymorfní forma II a monohydrát methansulfonátu. O polymorfní formě II, která je bezvodá, se konkrétně uvádí, že je hydrofobně stabilní, • ·· · ··· • · · Β ·

ΒΒΒ «Β· ΒΒ ΒΒ což zmírňuje problémy při formulaci účinné složky během přípravy tablet nebo tobolek. O polymorfní formě I, která je také bezvodá, se uvádí, že je nevýhodná vzhledem k tomu, že je značně hygroskopická, takže pohlcuje vodu z atmosféry za vzniku monohydrátu, třetí formy trovafloxacinu. V tomto popisu se v odkazech na polymorfní formy v zájmu návaznosti využívá stejných názvoslovných označení jako ve výše citovaném článku Analyst.

Při formulaci sloučeniny na tabletovou (nebo jinou) dávkovači formu, se obvykle mj. hledá prostředek, který je stabilní při skladování při teplotách a hodnotách relativní vlhkosti, které jsou vyšší, než s jakými se obvykle setká. Kromě toho je možno hledat další žádoucí vlastnosti prostředku, jako je rychlé rozpouštění, takže se tableta rychle rozpustí a účinná látka je dostupná pro absorpci, a dále také vlastnosti, jako je dobrá lisovatelnost a vysoká tvárnost a obecně snadná zpracovatelnost. Dobrá stabilita při skladování a rychlost rozpouštění jsou mj. vlastnosti, které jsou z hlediska tohoto vynálezu považovány za žádoucí. Z množství zkoušených ředidel, či plniv, poskytuje dobrou stabilitu při skladování a rychlost rozpouštění spolu s dobrou zpracovatelností překvapivě pouze jediné.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tableta s dobrou stabilitou při skladování, která vykazuje řadu formulačních výhod. V následující diskusi i na jiných místech tohoto textu se pod procentickými údaji označujícími množství rozumí procenta hmotnostní, vztaženo na hmotnost nepotažené tablety, pokud není uvedeno jinak.

Předmětem vynálezu je tableta obsahující polymorfní formu II methansulfonátu trovafloxacinu, lubrikační činidlo ·· • ·· * * ·· · ·· » t · · * · · · · * • » · ······ • · · · ·· · ·· · · · ·· a alespoň 5 % mikrokrystalické celulosy (MC). Nepotažená tableta přednostně obsahuje alespoň 20 %, výhodněji alespoň 30 %, mikrokrystalické celulosy. Pojmu mikrokrystalická celulosa se používá v obvyklém smyslu, známém v tomto oboru, tj. pro označení zčásti depolymerované celulosy získané z α-celulosy. Polymorfní forma II je charakterizována následujícím rentgenovým práškovým difrakční obrazcem (převzat z WO 96/39406)

Polymorfní forma II (B2) (bezvodá)

Pík č.	1	2	3	4	5	6	7	8
2 théta (’) Cu	4,5	7,7	9,1	13,6	15,0	18,2	18,6	22,8
vzdálenost d	19,5	11,5	9,7	6,5	5,9	4,9	4,8	3,9

Jako nezbytné složky jádra tablety je tedy možno uvést lubrikační činidlo, methansulfonát trovafloxacinu a mikrokrystalickou celulosu. Jestliže je mikrokrystalická celulosa přítomna v množství nižším než asi 10 %, dává se přednost současné přítomnosti rozvolňovadla v množství, které je alespoň stejné jako množství v procentech hmotnostních mikrokrystalické celulosy potřebné pro jeho doplnění do 10 %. Tak například, jestliže tableta obsahuje 8 % mikrokrystalické celulosy, v přednostním provedení tableta přídavně obsahuje alespoň 2 % rozvolňovadla. Jestliže je mikrokrystalická celulosa přítomna v množství alespoň 10 %, potom, kromě lubrikačního činidla, přítomnost žádných dalších excipientů, jako rozvolňovadla, není nutná, ačkoliv přídavek takové látky může zlepšit rozpouštěcí vlastnosti.

V kompozicích podle tohoto vynálezu je možno, kromě methansulfonátu trovafloxacinu, lubrikačního činidla a ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· »· mikrokrystalické celulosy, použít dalších obvyklých excipientů. Jak již bylo uvedeno výše, je přítomnost rozvolňovadla žádoucí, když množství mikrokrystalické celulosy je nižší než 10 %, ale může být také užitečná, když množství mikrokrystalické celulosy překročí 10 %. Kromě rozvolňovadel mohou být užitečné další excipienty, jako pojivá, lubrikační činidla, korigencia chuti a vůně, barvicí činidla a kluzné látky. Některé excipienty mohou plnit několik funkcí, například funkci pojivá i rozvolňovadla.

Tableta je s výhodou potažena obvyklým povlakovým filmem, který konečnému produktu propůjčuje pevnost, lehkou polykatelnost a elegantní vzhled. Přednost se dává povlakovým filmům vyrobeným zcela nebo zčásti z hydroxypropylcelulosy (HPC), ačkoliv je možno také použít filmotvorných polymerů o ekvivalentní pevnosti. Filmotvorná látka použitá pro vytvoření povlakového filmu může také obsahovat hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC). Použití povlakového filmu se dává přednost, protože zlepšuje světelnou stálost dávkovači formy.

Vynález je překvapující, jelikož mikrokrystalické celosa je jedním z řady obvyklých ředidel, jichž se ve farmacii používá, ředidlem, které je inertním excipientem, jenž nemá žádnou další funkci, než přidávat hmotu pevné dávkovači formě. Jako jiná obvyklá ředidla je možno uvést například vápenaté soli, jako dibázický fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan vápenatý a cukry, jako laktosu, sacharosu, dextrosu, maltodextrin a mannitol. Leč bylo zjištěno, že při kombinaci mikrokrystalické celulosy s polymorfní formou II methansulfonátu trovafloxacinu vzniká tableta, která je při skladování vysoce stabilní v tom smyslu, že nepotažená tableta si udržuje svou chemickou stabilitu, takže během prodlouženého skladování dochází k malé, pokud vůbec nějaké, degradaci methansulfonátu trovafloxacinu nebo excipientů. U • ··*· * · ·· ♦ · · ·· ·· ····

9 99 9 9 9999 • · » · 99999999 • , · · . · · · ··· 999 999 999 99 9· jiných ředidel, jako fosforečnanu vápenatého, bylo zjištěno, že po skladování zhoršují disoluční profil, a u ředidel jako jsou cukry, se zjistilo, že po skladování vedou k degradaci methansulfonátu trovafloxacinu. Zjistilo se, že polymorfní forma I během skladování přechází na monohydrát methansulfonátu.

Kompozice (tj. nepotažené tablety) podle vynálezu je možno podrobit disolučním zkouškám na přístroji USP-2 v 900 ml vodného dihydrogenfosforečnanu draselného o pH 2 o koncentraci 50mM a frekvenci otáčení lopatek 50 až 100 min^-1. Kompozice podle vynálezu přinejmenším vykazuje kritéria akceptance uváděná pro Fázi 1 (Stage 1, Sj) zkoušení v USP 23 (The United States Pharmacopeia, ed. United States Pharmacopeial Convention, lne., 12601, Twinbrook Parkway, Rockville, MD, 20852, USA, vydané Rand McNally, lne., 23. vydání, copyright 1994):

Fáze Počet zkoušených Kriteria akceptance

S-l 6 každá jednotka ne méně než Q+5 % kde Q v tomto případě představuje 80% rozpuštění trovafloxacinu do 30 minut po ponoření nepotažené tablety do fosfátového pufru.

Kompozice podle vynálezu připravené za použití stearanu hořečnatého, jako lubrikačního činidla, lze zkoušet na stabilitu in vitro tak, že se tablety skladují 12 týdnů v otevřeném konteineru za konstantních podmínek, při 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. Po uplynutí dvanáctitýdenního období se každá kompozice zkouší na rozkladné produkty pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a/nebo ·· * · « ·*♦ ♦ P ·· ·· • 9 ·« · · · · • · · · · · • » · ·····« • · · · ·«« ··· «· chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Kompozice podle tohoto vynálezu vykazují následující hladiny rozkladných produktů:

A. méně než 0,5 % hmotnostního každé z následujících dvou konkrétních sloučenin, N-stearoyltrovafloxacinu a N-palmitoyltrovafloxacinu, které odpovídají vzorcům I a II

B. méně než 0,2 % hmotnostního jakéhokoliv jiného nespecifického rozkladného produktu, bez ohledu na zdroj;

C. celkové množství všech rozkladných produktů, tj. (A) + (B) méně než 1,0 % hmotnostního.

Při zkouškách na chemickou stabilitu je vzorek možno připravovat za použití netabletované tabletovací směsi. Alternativně lze vzorky připravit za použití jedné nebo většího počtu tablet. Množství směsi nebo tablet, které je dostatečné pro dosažení konečné koncentrace 50 μg/ml

	9949	•	4		• 4	49
	•		99	9	•	9 9
	• ··	•	•	9	9	9 4
	• ·	«	9	9	999	9 9»
	•	•	•		9	9
		*«·	9 9 9		99	99

trovafloxacinu se připraví za použití mobilní fáze HPLC (viz následující příklady), jako rozpouštědla vzorku. V závislosti na množství použitého vzorku může být nezbytné provést sériová ředění. Jestliže se použije tabletovací směsi, je vhodné použít sonikace, aby se dosáhlo úplného rozpuštění vzorku. V případě, že se pracuje s jednou tabletou nebo větším počtem tablet, jako vzorkem, mělo by se za účelem úplného rozvolnění a rozpuštění v mobilní fázi HPLC použít mechanického třepání (například za použití mechanické třepačky, jako je Janke & Kunkel, Model HS 5000), obvykle po dobu jedné hodiny nebo déle.

Jako příklad HPLC stanovení vhodného pro detekci rozkladných sloučenin vzorce I a II je možno uvést HPLC s reversními fázemi, kterou se oddělí trovafloxacin od sloučenin vzorce I a II od něj odvozených. Porovnání plochy píků odezvy a retenčních dob pro tablety a pracovní standardy představuje kvantitativní stanovení a identifikační text na trovafloxacin a jeho rozkladné produkty vzorce I a II. Zkoušku je možno provádět za použití zařízení a postupů dobře známých v tomto oboru, jako je například sloupec Waters Puresil^^R^ C_lg HPLC, o délce 15 cm a vnitřním průměru 4,6 mm, při teplotě sloupce 35°C, za použití odplyněné směsi acetonitrilu, vody a trifluoroctové kyseliny v poměru 900 : 100 : 1 (objemově), jako isokratické mofilní báze, přičemž eluce se provádí rychlostí 1 ml/min. Detekce se provádí UV zářením o 270 nm. Doba analýzy je obvykle asi 20 minut. Trovafloxacin se v podstatě nezadržuje a je eluován čelem rozpouštědla. Retenční doba pro N-stearoyltrovafloxacin (sloučenina vzorce I) je obvykle asi 16 minut. Relativní retenční doba pro sloučeninu vzorce II, vztaženo na N-stearoyltrovafloxacin, je asi 0,6. Abundance těchto rozkladných produktů se vypočte tak, že se stanoví plocha píku a poté se použije následující rovnice:

Abundance (%) • ···· · ·· · »· • ··· · • 4 4 4

4 4

444 444 444 • 44 44 ·· «44« • 4 4 4 4

4 444 444 • 4 4

444 44 44

Ai x DF x 100

R(prům) x LC kde

Ai = plocha píku u vzorku

DF = zřeďovací faktor = zředění vzorku/zředění standardu

R(prům) = průměrný faktor standardní odezvy pro N-stearoyltrovafloxacin

LC = hmotnost deklarovaná u tablety (mg)

Faktor standardní odpovědi (R) pro N-stearoyltrovafloxacin se stanoví takto:

Ws x PF kde

A = plocha píku N-stearoyltrovafloxacinu u standardu Ws = hmotnost použitého pracovního standardu (mg)

PF = faktor čistoty pracovního standardu

Jiné rozkladné produkty než sloučeniny vzorce I a II je možno kvantifikovat za použití stejného systému HPLC, jaký je popsán výše, přičemž se však jako isokratické mobilní fáze použije směsi 25 % objemových acetonitrilu a 75 % objemových 0,05M KH₂PO₄ pufru (připraveného za použití purifikované vody) o pH 2,5. Hodnotu pH je za použití hydroxidu draselného nebo kyseliny chlorovodíkové, obvykle 0,1 až 0,5M, možno podle potřeby zvýšit nebo snížit. Tento postup je užitečný pro stanovení rozkladných produktů, které jsou polárnější nebo nepatrně méně polární než trovafloxacin. Za použití tohoto postupu se rozkladné produkty stanoví jako píky na chromatogramu, které mají retenční doby zřetelně odlišné od hlavního píku trovafloxacinu. Trovafloxacin se eluuje v čase asi 4,5 minuty. Rozkladné produkty jsou pozorovány při relativních retenčních dobách 0,6, 0,7, 0,9, 1,2, 1,4, 1,6, 1,9, 2,3, 2,8 a 4,0. Rozkladné produkty se kvantifikují tak, že se dělí plocha píku rozkladného produktu v chromatogramu plochou píku methansulfonátu trovafloxacinu.

Za účelem identifikace trovafloxacinu a methansulfonové kyseliny proti pracovnímu standardu methansulfonátu trovafloxacinu je také možno použít chromatografie na tenké vrstvě na deskách potažených silikagelem o tloušťce 250 μιη (dostupný od E. M. Science) za použití methylisobutylketonu (MIK), jako vyvíjecího rozpouštědla. Excipienty obsažené v dávkovači formě s tímto stanovením neinterferují. Vyvíjecí rozpouštědlo lze připravit tak, že se smísí MIK, ledová kyselina octová o laboratorní čistotě a voda v poměru 2:1:1(obj emově).

V přípravcích podle vynálezu je v případech, kdy je to žádoucí, možno používat kromě mikrokrystalické celulosy ředidel, která jsou vůči trovafloxacinu inertní, za předpokladu, že je mikrokrystalická celulosa samotná přítomna v množství alespoň 5 %. Do takových dalších ředidel spadají ředidla, která nepříznivým způsobem ovlivňují rozpustnost, za podmínky, že se výsledná tableta splní rozpouštěcí charakteristiky uvedené výše. Těchto dalších inertních ředidel se přednostně používá v množství menším než 20, přednostně menších 10 %, výhodněji v množství 0 %.

Následuje podrobnější diskuse.

Pojivá jsou excipienty, které v pevných prostředcích přispívají k adhesi částic. Jako příklad pojiv lze uvést klovatinu, deriváty celulosy (karboxymethylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, ethylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu), soli vápníku, jako dibázický fosforečnan vápenatý, tribázický fosforečnan vápenatý, síran vápenatý a uhličitan vápenatý, a cukry, jako laktosu, sacharosu, dextrosu, glukosu, maltodextrin a mannitol, želatinu, xylitol, polymethakryláty, polyvinylpyrrolidon, škrobový maz, sorbitol, předželatinovaný škrob, tragant, kyseliny alginové a jejich soli, jako alginát sodný, křemičitan hořečnatohlinitý, polyethylenglykol, guarovou pryskyřici, bentonity apod. Pojivo obvykle může tvořit 0 až 50 % hmotnostních.

Rozvolňovadla jsou excipienty, které působí proti fyzikálním silám spojujícím částice v tabletě nebo tobolce, je-li dávkovači forma umístěna do vodného prostředí. Jako příklady rozvolňovadel je možno uvést zesířovaný polyvinylpyrrolidon, sodnou sůl glykolátu škrobu, zesilovanou sodnou sůl karboxymethylcelulosy (sodná sůl kroskarmelosy) a předželatinovaný škrob. Rozvolňovadla mohou obvykle tvořit 0 až 25 % hmotnostních.

Jako příklady korigencií chuti a vůně látek je možno uvést syntetické vonné silice a vonná aromata a/nebo přírodní silice, extrakty z listů rostlin, květů, plodů apod. a jejich kombinace. Jakovými látkami jsou například skořicová silice, silice libavky položené, silice máty peprné, hřebíčková silice, silice myrthy, anýzová silice, eukalyptová silice, thymiánová silice, silice listů cedru, muškátová silice, šalvějová silice, silice hořkých mandlí a kasiová silice. Jako taková korigencia jsou také užitečné vanilka, citrusové silice, jako citrónová, pomerančová, • · · · limetková a grapefruitová silice, a ovocné esence, jako jablečná, banánová, hrušková, broskvová, jahodová, malinová, třešňová, švestková, ananasová, meruňková atd. Množství korigencií chuti a vůně závisí na řadě faktorů, jako jsou požadované organoleptické účinky. Tyto látky vůbec nemusí být přítomny, a pokud jsou, potom obvykle tvoří 0 až asi 3 % hmotnostní tablety.

Jako příklady lubrikačních činidel je možno uvést stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný, kyselinu stearovou, glycerylbehaptát, polyethylenglykol, polymery ethylenoxidu (například dostupné pod ochrannou známkou Carbowax od firmy Union Carbide, lne., Danbury, CT, USA), laurylsulfát sodný, laurylstearát horečnatý, směsi stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného, a hydrogenované rostlinné oleje. Přednostními lubrikanty jsou například stearan vápenatý, stearan horečnatý a stearylfumarát sodný. Největší přednost se jako lubrikantu dává stearanu horečnatému. Lubrikanty obvykle tvoří 0,5 až 7,0 % hmotnostního celkové hmostnosti (nepotažené) tablety. Obvykle se jich používá v množství asi 1 až 5,0 %, přednostně 0,5 až 2,0 %.

Jako příklady kluzných látek lze uvést koloidní oxid křemičitý a mastek, které obvykle tvoří 0 až 5 %.

Jako příklady barvicích činidel je možno jmenovat oxid titaničitý a/nebo potravinářská barviva, známá jako F. D. & C. barviva a přírodní barvicí činidla, jako je extrakt ze slupek vinných hroznů, prášek z červené řepy, beta karoten, annatová červeň, karmín, kurkuma, paprika atd. Barvicí činidla představují v kompozicích podle vynálezu pouze případnou složku, ale pokud jsou přítomna, používá se jich obvykle v množství až asi 4,0 %.

V přednostním provedení jsou tablety podle vynálezu potažené filmem, což tabletám dodá mechanickou odolnost, snadnou polykatelnost a elegantní vzhled. V tomto oboru je známa řada filmotvorných polymerů. Přednostní filmotvornou látkou je hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC). HPMC je možno získat na trhu, například od firmy Colorcon Corp, v povlakotvorných prostředcích obsahujících excipienty, které slouží jako látky napomáhající obalování, pod ochrannou známkou Opadry. Prostředky Opadry mohou obsahovat laktosu, polydextrosu, triacetin, polyethylenglykol, Polysorbate 80, oxid titaničitý a jedno nebo více barviv nebo mořidel. Jako další vhodné filmotvorné polymery, jichž lze použít pro tento účel, je možno uvést hydroxypropylcelulosu, vinylové kopolymery, jako polyvinylpyrrolidon a polyvinylacetát, a akrylátové-methakrylátové kopolymery.

Methansulfonát trovafloxacinu může být v nepotažené tabletě přítomen v množství od asi 10 do asi 90, přednostně od 20 do 80, výhodněji od 40 do 80 %. Alespoň 5, přednostně alespoň 10, výhodněji alespoň 20 % hmotnostních nepotažené tablety by měla tvořit mikrokrystalická celulosa. Mikrokrystalická celulosa může tvořit až 90 % hmotnostních tablety. Nejvýhodnější množství mikrokrystalické celulosy je 40 až 80 %.

Tablety podle vynálezu se přednostně připravují za použití granulačního stupně. Formulace na tablety se provádí obvyklými postupy granulace za sucha tak, že se smísí methansulfonát trovafloxacinu, mikrokrystalická celulosa a další excipienty na suchý granulát, který se poté lisuje na obvyklém tabletovacím lisu (obvykle 5 až 40 kN). Granulací za sucha se rozumí válcové kompaktování nebo zhušťování. Tyto postupy jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru a jsou popsány například v Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets; ed. Lieberman, Lachman a Schwartz, vyd. Marcel • · ·

- 13 Dekker, lne., 2. vydání, Copyright 1989 a také Remington's Pharmaceutical Science, 18. vydání, 1990, vyd. A. R.

Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA. Tyto publikace jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Granulaci za vlhka se nedává přednost, jelikož může být příčinou přechodu polymorfní formy II methansulfonátu trovafloxacinu na monohydrát. Proces samotného tabletování je jinak obvyklý a provádí se tak, že se na obvyklém tabletovacím lisu z požadované tabletovací hmoty nebo směsi složek lisují tablety o vhodném tvaru.

Tablety vyrobené výše popsaným postupem je možno obyklým způsobem potahovat. Potah přednostně obsahuje hydroxypropylcelulosu (HPC) o viskozitě 75 mPa.s, měřeno v roztoku o koncentraci 50 g/1 litr vody za použití viskosimetru Brookfield Model LVT Synchro-Lectric vybaveného U.L. adaptérem. Další obvykle používané filmotvorné polymery, jako je například hydroxypropylcelulosa, lze použít přídavně k HPC nebo náhradou za ni, jestliže vykazují pevnost srovnatelnou s HPC. Filmové povlaky je možno nanášet obvyklými postupy, například za použití bubnu s postranní perforací.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V souladu s popsanými principy se připraví kompozice o následujícím složení:

• · · · • · ·

Složka • · « · • · · · • · · · • · · · « · 9 9 ♦ 9 9 % hmotnostní

Methansulfonát trovafloxacinu* 52,7 Mikrokrystalická celulosa 36,8 Sodná sůl kroskarmelosy 4,8 Stearan hořečnatý 1,9 Opadry Blue (Y-5-10670)¹ 3,8 polymorfní forma II obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, FD & C modré mořidlo č. 2

Methansulfonát trovafloxacinu, polymorfní forma II, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy a polovina stearanu horečnatého se smísí v bubnovém mísiči, poté granuluje za sucha za použití válcového kompaktoru Freund TF Mini nastaveným na tlak 4 MPa a poté rozdrobní v oscilačním granulátoru za použití síta o velikosti otvorů 833 μπι. K výslednému granulátu se přidá zbývající stearan hořečnatý. Vzniklá směs se promísí a poté lisuje na obvyklém tabletovacím lisu. Získaná jádra tablet se poté potáhnou vodnou suspenzí Opadry(ochranná známka Colorcon lne. pro řadu filmových potahovacích systémů) Blue.

Příklad 2

Tablety o dále uvedeném složení, v nichž se jako ředidla použije kromě mikrokrystalické celulosy také laktosy, se připraví tak, že se za vlhka granuluje methansulfonát trovafloxacinu, laktosa, mikrokrystalická celulosa, hydroxypropylcelulosa a polovina množství zesíťované sodné soli karboxymethylcelulosy s vodou. Granulát se suší 18 hodin při • ta • · · · · · · ·· • · · ·· ·· · ·· · • · ·· · · ···· • ·« · · · ······ • ta · · · · ··· ««ta ta·· ··· ·· ··

- 15 50°C, protluče sítem o velikosti otvorů 425 um z nezerové oceli a přidá se k němu zbývající množství zesítované sodné soli karboxymethylcelulosy. Vzniklá směs se promísí a přidá se k ní stearan hořečnatý. Po následném promísení se získá konečná směs, z níž se za použití lisu Manesty F lisují tablety.

Složka % hmotnostní

Methansulfonát trovafloxacinu*	57,8
Laktosa, bezvodá	15,0
Mikrokrystalická celulosa	19,2
Hydroxypropylcelulosa	2,0
Sodná sůl kroskarmelosy	4,5
Stearan hořečnatý	1,5

* polymorfní forma I

Provede se srovnávací zkoušení tablet připravených \ podle příkladů 1 a 2. Při této zkoušce stability se \ tablety 12 týdnů skladují v otevřeném kontejneru za kon- V stantních podmínek při 40°C a 75% relativní vlhkosti. Po j uplynutí 12 týdnů se každá kompozice zkouší na degradační i’ profil pomocí HPLC s reversními fázemi, aby se trovafloxacin oddělil od jakýchkoliv rozkladných produktů, sloučenin spojených s výrobou a formulačních excipientů. Plochy píků a retenční doby tablet se porovnají s pracovním standardem, za účelem identifikace a stanovení množství trovafloxacinu a identifikace rozkladných produktů. Zkouška se provádí na sloupci pro HPLC Puresil(^R) C_lg (Waters) o délce 15 cm a vnitřním průměru 4,6 mm, při teplotě sloupce 35°C, za použití směsi 25 % objemových acetonitrilu a 75 % objemových 0,05M KH₂PO₄ pufru (připraveného za použití purifikované vody) o pH 2,5, jako isokratické mobilní fáze, při rychlosti eluce 1 ml/min. Detekce se provádí UV zářením o vlnové délce ·

• · ·

270 nm. Tablety při- pravené podle příkladu 1 vykazují celkový obsah nečistot 0,3 %, na rozdíl od tablet podle tohoto příkladu, které vykazují obsah rozkladných produktů 2,4 %.

Příklad 3

Tento příklad demonstruje, že ředidla jiná než mikrokrystalická celulosa mohou mít nepříznivý vliv na disoluční vlastnosti tablet obsahujících methansulfonát trovafloxacinu.

Tablety o následujícím složení se připraví tak, že se smísí methansulfonát trovafloxacinu (polymorfní forma II), dihydrát dibázického fosforečnanu vápenatého, sodná sůl kroskarmelosy a polovina množství stearanu hořečnatého. Směs se granuluje za sucha předliskovým postupem za použití lisu Manesty F. Předlisky se poté rozmělní za použití třecí misky a protlučou sítem o velikost otvorů 600 um. Ke granulátu se přidá zbývající stearan hořečnatý. Tablety se lisují za použití lisu Manesty F.

Složka % hmotnostní

Methansulfonát trovafloxacinu 54,7 Dihydrát dibázického fosforečnanu vápenatého 38,3 Sodná sůl kroskarmelosy 5,0 Stearan hořečnatý 2,0

Tablety o výše uvedeném složení se podrobí disoluční zkoušce v přístroji USP-2, při frekvenci otáčení lopatek 50 min”¹ v 900 ml fosfátového pufru (50mM) o pH 2,0. Výsledky se porovnají s výsledky disoluční zkoušky u tablet připravených podle příkladu 1. Tablety podle • « · · · · • · ♦ · · · · «· · «· · · · • ··· · · · · · · «4 « · · · · · ··· ··· ··· «·· ·· ·· příkladu 1 vykazují 96% rozpuštění polymorfní formy II v průbězu 30 minut. Tablety podle tohoto příkladu vykazují průměrně 84% rozpuštění polymorfní formy II během 30 minut, a tedy nesplňují kritérium fáze 1 (Sj) USP:

Fáze Počet zkoušených Kriteria akceptance každá jednotka ne méně než Q+5 % kde Q v tomto případě představuje 80% rozpuštění trovafloxacinu v průběhu 30 minut po ponoření tablety do fosfátového pufru.

Příklad 4

Disoluční zkouška se provede způsobem popsaným v příkladu 3 za použití tablet o následujícím složení

Složka % hmotnostní

Methansulfonát trovafloxacinu, polymorfní forma I 87,5 Kyselina citrónová 6,5 Sodná sůl glykolátu škrobu 5,0 Stearan hořečnatý 1,o

Způsobem popsaným v příkladu 3 se připraví tablety o výše uvedeném složení a porovnají se s tabletami o následujícím složení (které byly také připraveny způsobem popsaným v příkladu 4), v nichž se však kyselina citrónová nahradí mikrokrystalickou celulosou.

·· ·· • · · 4

Složka % hmotnostní

Methansulfonát trovafloxacinu, 87,5 Mikrokrystalická celulosa 6,5 Sodná sůl kroskarmelosy 5,0 Stearan horečnatý 1,o

Prostředek obsahující kyselinu citrónovou vykazuje 5% rozpuštění během 30 minut. Prostředek, v němž byla kyselina citrónová nahrazena mikrokrystalickou celulosou vykazuje 100% rozpuštění během 30 minut.

Příklad 5

Z kompozice o následujícím složení, která není podle tohoto vynálezu, se připraví tablety (neobalené):

Složka % hmotnostní

Methansulfonát trovafloxacinu, polymorfní forma I	87,5
Síran vápenatý	6,5
Sodná sůl glykolátu škrobu	5,0
Stearan horečnatý	1,0

Tablety o celkové hmotnosti 300 mg připravené z prostředku o výše uvedeném složení vykazují nízkou tvrdost při měření v zařízení pro měření tvrdosti tablet Schleuniger Model 2-E, obvykle 80 kN. Oproti tomu tablety připravené podle příkladu 1 o celkové hmotnosti 450 mg vykazují tvrdost 110 až 150 kN. Tvrdost je důležitou fyzikální vlastností tablet, protože měkké tablety mohou být během manipulace, • · * * · ·· » · • · ·· ·· 99

9 9 9 • 9 9 9

999 999

999 9 transporfu a potahování erodovány. Přednostní trovafloxacinové tablety vykazují tvrdost vyšší než 80 kN.

Tablety připravené z výše uvedeného prostředku vykazují snížený disoluční profil (průměrně 82% rozpuštění polymorfní formy I během 30 minut), a tedy nesplňují kritérium USP fáze 1 (S-^) popsané v příkladu 3.

Tablety připravené podle příkladu 1 se rozpouštějí rychleji (96% rozpuštění polymorfní formy II během 30 minut).

Příklady 6 až 22

Dále jsou uvedeny příklady prostředků podle vynálezu připravených granulací za sucha, buď válcovým kompaktováním nebo předliskovým postupem.

- 20 Příklady kompozic pro tablety¹ obsahující methansulfonát trovafloxacinu

Příklad

11 ♦ · ·· » · · 4 «·< ·«· • · «« ··

Methansulfonát trovafloxacinu*

78,3 39,5 31,6 52,7 52,7 52,7

Mikrokrystalická celulosa

8,9 50,0 57,9 35,6 37,8 37,7

Sodná sůl glykolátu škrobu

Sodná sůl kroskarmelosy

7,1 4,8 4,8 6,0 4,8 4,8

Polyvinylpyrrolidon XL

Stearan hořečnatý 1,9 1,9 1,9 1,9 0,9 1,9

Stearylfumarát sodný

Stearan vápenatý

Opadry Blue (Y-5-10670)

3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 2,9

Opadry White (Y-5-7068) • · ♦· ·· ·· ·· · ·· · • · · · · · • · ♦ ♦♦· ·♦· • · · · ♦ · · 4 · · · · · ·

Příklad

13 14 15 16 17

Methansulfonát
trovafloxacinu*	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7	52,7
Mikrokrysta1ická celulosa	36,8	31,6	36,8	34,7	36,8	36,8
Sodná sůl glyko- látu škrobu	4,8	10,0	—	—	—	—
Sodná sůl kros- karmelosy	—	—	—	4,8	4,8	4,8
Polyfinylpyrroli- don XL	—	—	4,8	—	—	—
Stearan hořečnatý	1,9	1,9	1,9	—	—	1,9
Stearylfumarát sodný	—	—	—	4,0	—	—
Stearan vápenatý					1,9	—
Opadry Blue (Y-5-10670)	3,8	3,8	3,8	3,8	3,8	—
Opadry White (Y-5-7068)						3,8

·· ·♦ ♦ · ·· » · · ·

I · · · ··· ···

Příklad	18	19	20	21	22
Methansulfonát trovafloxacinu*	59,3	47,0	52,7	33,9	78,3
Mikrokrystalická celulosa	22,9	43,3	37,8	48,4	11,5
Sodná sůl glyko- látu škrobu	10,0	—	—	10,0	—
Sodná sůl kros- karmelosy	—	—	4,8	—	—
Polyfinylpyrroli- don XL	—	6,0	—	—	5,5
Stearan hořečnatý	—	—	1,9	0,9	—
Stearylfumarát sodný	4,0	—	—	2,0	—
Stearan vápenatý	—	0,9	—	—	1,9
Opadry Blue (Y-5-10670)	—	2,8	—	—	—
Opadry White (Y-5-7068)	3,8	—	2,8	4,8	2,8
1 čísla představují	hodnoty	procent	hmotnostních

* polymorfní forma II

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kompozice granulovaná za sucha, vyznačující se tím, že obsahuje polymorfní formu II methansulfonátu trovafloxacinu, lubrikační činidlo a alespoň 5 % mikrokrystalické celulosy.
2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu tablety.
3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že splňuje kritéria akceptance USP fáze 1 (S-l ).
4. 4. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje filmový povlak.
5. 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačuj ít í m , že filmový povlak obsahuje hydroxyproc í se pylcelulosu
6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy.
7. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 30 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy.
8. 8. Kompozice podle nároku 2, vyznačují se t í m , že dále obsahuje rozvolňovadlo.
9. 9. Kompozice podle nároku 2, vyznačují se t í m , že vykazuje tvrdost alespoň 80 kN.

   « ··«« • · ·· • • · • · • · • · ··· • • • · • · • · • • • ··· ··· 9 • • • • ♦ ·· ··· ··
10. 10. Kompozice obsahující methansulfonát trovafloxacinu ve formě farmaceutické tablety, vyznačující se tím, že po zkoušce stability 12-týdenním skladováním v otevřeném kontejneru za konstantních podmínek, 40 °C a 75% relativní vlhkosti, vykazuje následující hladiny rozkladných produktů:

    A. méně než 0,5 % hmotnostního každé z následujících sloučenin, N-stearoyltrovafloxacinu a N-palmitoyltrovafloxacinu;

    B. méně než 0,2 % hmotnostního jakéhokoliv jiného rozkladného produktu; a

    C. celkové množství rozkladných produktů (A) + (B) méně než 1,0 % hmotnostního.
11. 11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje filmový povlak.
12. 12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že povlak obsahuje hydroxypropylcelulosu.
13. 13. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 5 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy.
14. 14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy.
15. 15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 30 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy.

    • 4·4 · · · ·· 4« ··· ·· ·· 4 4 4 4 • · 44 4 4 «4·· • · * 4 4 4 444 444

    4 4 4 4 4 4 • 44 444 444 ··· 44 44
16. 16. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 52,7 % polymorfní formy II methansulfonátu trovafloxacinu, 36,8 % mikrokrystalické celulosy, 4,8 % zesíťované sodné soli karboxymethylcelulosy, 1,9 % stearanu horečnatého a 3,8 % filmového povlaku.