CN109789098A - 5-ht6拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

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罗摩克里希纳·尼罗吉
克特什瓦拉·穆迪贡达
达农贾伊·库马尔·多吉帕尔蒂
文卡特斯瓦卢·贾斯蒂
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Abstract

本发明涉及包含1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚或可药用盐和一种或更多种可药用赋形剂的速释(IR)药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法。

Description

5-HT6拮抗剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含作为活性成分的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐和一种或更多种可药用赋形剂的速释(immediaterelease，IR)药物组合物以及所述组合物的制备方法。
发明背景
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是全世界最常见的痴呆原因。在过去以及对接下来几十年的未来预测中AD病例的数量呈指数上升，预计将对发达经济体以及同样对发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。AD还给患者的家庭和社区带来了巨大的情感和经济负担。
本发明的化合物是纯的5-羟色胺6受体(5-HT6R)拮抗剂，其对密切相关的血清素受体亚型具有高亲和力和非常高的选择性，并在动物中改善学习和记忆。在US7875605(其通过引用并入)中描述了5-HT6R拮抗剂1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物(下文中称为化合物1)，其具有以下化学结构，
是一种有前景的药物活性剂，旨在用于对症治疗阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍，例如注意缺陷多动(attention deficient hyperactivity)、帕金森病(Parkinson’s disease)、精神分裂症、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。WO2015083179A1中描述了用于更大规模制备化合物1的方法。
需要开发化合物1的合适剂型以治疗患有AD以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动、帕金森病、精神分裂症、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆)的患者。在我们的本发明中，我们开发了化合物1的IR药物组合物，其具有(1)优异的片剂形成性质，(2)优异的润湿性、崩解性、迅速且完全的药物释放性质，(3)良好的纯度特性(purity profile)和(4)稳定的制剂，所述药物组合物用于治疗AD以及其他记忆和认知障碍，例如注意缺陷多动、帕金森病、精神分裂症、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。
发明概述
在一方面，本发明涉及包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐和一种或更多种可药用赋形剂的速释药物组合物。
在另一方面，本发明涉及包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物和一种或更多种可药用赋形剂的速释药物组合物。
在另一方面，本发明涉及包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述药物组合物包含黏合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和酸化剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，
(b)约36％至约97％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约0.5％至约2％的润滑剂；
(d)约0.5％至约1％的助流剂；
(e)0％至约10％的黏合剂；
(f)0％至约5％的崩解剂；以及
(g)0％至约2％的酸化剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约2％至约3％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约95％至约97％的稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；以及
(d)约0.5％的助流剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约11％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约61％至约87％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；
(e)约2％的崩解剂；以及
(f)约1％的酸化剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约24％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约61％至约72％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约1％至约1.25％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；以及
(e)约2％的崩解剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约37％至约51％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约45％至约60％的稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；
(e)约2％的崩解剂；以及
(f)约1％的酸化剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约36％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约62％的稀释剂；
(c)约0.5％至约1％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；以及
(e)约2％的崩解剂。
在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约11％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约61％至约72％的稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；
(d)约2％至约10％的黏合剂；
(e)约0.5％的助流剂；以及
(f)约2％至约5％的崩解剂。
在另一方面，本发明还涉及速释药物组合物的制备方法。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约97％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)0％至约10％的黏合剂；
(d)约0.5％至约2％的润滑剂；
(e)约0.5％至约1％的助流剂；
(f)0％至约5％的崩解剂；以及
(g)0％至约2％的酸化剂。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约2％至约3％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约95％至约97％的稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；以及
(d)约0.5％的助流剂。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约11％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约61％至约87％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；
(e)约2％的崩解剂；以及
(f)约1％的酸化剂。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约24％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约61％至约72％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约1％至约1.25％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；以及
(e)约2％的崩解剂。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约37％至约51％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约45％至约60％的稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；
(e)约2％的崩解剂；以及
(f)约1％的酸化剂。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约36％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约62％的稀释剂；
(c)约0.5％至约1％的润滑剂；
(d)约0.5％的助流剂；以及
(e)约2％的崩解剂。
在另一方面，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂按总重量100％计包含：
(a)约11％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约61％至约72％的稀释剂；
(c)约1％的润滑剂；
(d)约2％至约10％的黏合剂；
(e)约0.5％的助流剂；以及
(f)约2％至约5％的崩解剂。
在另一方面，本发明涉及剂量范围为约5mg至约200mg的速释药物组合物。
在另一方面，本发明涉及速释药物组合物，其中速释片剂的总重量为约100mg至约600mg。
在另一方面，本发明涉及速释药物组合物，其中所述速释药物组合物包含，
i)少于0.5％的氯杂质(chloro impurity)；
ii)少于0.5％的未知杂质；
iii)少于1％的总杂质。
在另一方面，本发明涉及速释药物组合物，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的纯度为约99.3％。
在另一方面，本发明涉及速释药物组合物，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在30分钟内释放约85％至约100％。
发明详述
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“可药用赋形剂”是指稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂(co-solvent)、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂或分散剂等。可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。
本发明的组合物中使用的“黏合剂”能够用于将成分保持在一起并形成具有所需机械强度的颗粒。黏合剂的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮(PVPK30))、聚乙二醇(PEG)、糖类、明胶、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和纤维素醚。
本发明的组合物中使用的“稀释剂”能够用于提供蓬松性(bulkiness)以获得期望的速释药物组合物。优选的稀释剂是无机磷酸盐，例如磷酸氢钙(dibasic calciumphosphate)、硫酸钙或磷酸二钙二水合物(dicalcium phosphate dihydrate)；糖，例如乳糖、乳糖水合物、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、右旋糖、赤藓糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇或麦芽糖醇；纤维素或纤维素衍生物，例如微晶纤维素；Avicel、Avicel PH101、Avicel PH 102或Avicel PH 103、玉米淀粉、Starcap-1500、Starlac和galenIQ-721。
本发明的组合物中使用的“崩解剂”当置于与水性介质接触时，能够促进由该组合物制备的速释药物组合物的破碎(breakup)。优选的崩解剂是藻酸或藻酸钠；纤维素或纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、粉状纤维素或交联羧甲基纤维素；铁交换树脂，例如安伯来特(amberlite)；树胶，例如琼脂、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和西黄蓍胶；交聚维酮(N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物，即交联的1-乙烯基-2-吡咯烷酮)；预胶化淀粉、羟乙酸淀粉钠或淀粉。
在本发明的组合物中使用的“润滑剂”能够防止成分聚集在一起并且防止黏结到形成它的设备上，例如，防止黏附至压制机的上冲头(黏连(picking))或下冲头(黏结(sticking))的表面。优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油；聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇(PEG))或苯甲酸钠等。
本发明的组合物中使用的“助流剂”能够提高流动性，是选自胶体二氧化硅(Aerosil)、高级脂肪酸、金属盐、滑石、氢化植物油等或其混合物的那些。
本发明的组合物中使用的“酸化剂”能够提高酸度，是选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、盐酸、马来酸、乙酸、硝酸等的那些。
本发明的组合物中使用的“着色剂(coloring agent)”(或“着色剂(colorant)”)可以是一种或更多种赋予组合物所期望颜色的化合物。例如，可使用添加着色剂，以便可容易地区分不同效力的片剂。着色剂的实例包括但不限于β-胡萝卜素、靛洋红、日落黄FCF、酒石黄、亮蓝FCF、二氧化钛、喹啉黄、诱惑红AC(allura red AC)、醌茜绿SS(quinizarinegreen SS)和铁氧化物，它们是普遍接受的。
本发明中定义的“活性成分”是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
本文中使用的术语“约”是指该值的限定范围±10％。例如，约2％意指1.8％至2.2％，约5％意指4.5％至5.5％，约10％意指9％至11％，且约40％意指36％至44％。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性成分的盐，并且通过与适当的酸或酸衍生物(取决于本文中所述化合物上存在的特定取代基)反应来制备。可药用盐包括但不限于二甲磺酸盐一水合物盐、二盐酸盐、草酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二甲磺酸盐一水合物盐和二盐酸盐。更优选地，可药用盐是二甲磺酸盐一水合物盐。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马和人的动物。更优选地，患者是人。
术语“速释组合物”是指在30分钟时迅速崩解并释放大于85％活性成分的组合物。
本发明的速释药物组合物可用于治疗或预防阿尔茨海默病和其他记忆和认知障碍，例如注意缺陷多动、帕金森病、精神分裂症、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。本发明的速释药物组合物可以以有效量经口施用于哺乳动物(尤其是人)对象以治疗或预防上述疾病。
包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物的有效剂量为约5mg至约200mg。基于患者的状况，速释药物组合物可每天施用1至3次。本发明速释药物组合物的总重量为约100mg至600mg。
基于我们的实验结果，根据BCS分类，化合物1属于I类，且因此化合物1的粒度在患者的治疗中不起作用。
在一个实施方案中，本发明涉及速释药物组合物，其包含：
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约2％至约3％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约10％至约40％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约20％至约40％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约30％至约50％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约30％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约40％至约80％的稀释剂的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约70％至约90％的稀释剂的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约20％至约40％的稀释剂的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及片剂或胶囊剂形式的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂包含，
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约97％的微晶纤维素；
(c)约0.5％至约2％的硬脂酸镁；
(d)约0.5％至约1％的胶体二氧化硅；
(e)0％至约5％的交聚维酮；以及
(f)0％至约2％的柠檬酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及速释片剂，其中所述片剂包含，
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约97％的微晶纤维素；
(c)约0.5％至约2％的硬脂酸镁；
(d)约0.5％至约1％的胶体二氧化硅；
(e)0％至约10％的聚维酮；
(f)0％至约5％的交聚维酮；以及
(g)0％至约2％的柠檬酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约40％至约80％的微晶纤维素的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约70％至约90％的微晶纤维素的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约20％至约40％的微晶纤维素的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约2％的交聚维酮的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约1％的柠檬酸的速释药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含按重量计约4％的聚维酮的速释药物组合物。
在另一方面，本发明涉及包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐和一种或更多种可药用赋形剂的速释药物组合物的用途，其用于治疗阿尔茨海默病和选自注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆的记忆和认知障碍。
在另一方面，本发明涉及治疗阿尔茨海默病，选自注意力缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆的记忆和认知障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐和一种或更多可药用赋形剂的速释药物组合物。
速释药物组合物的制备方法
在另一方面，本发明涉及用于制备包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐的速释药物组合物的方法。
速释药物组合物的制备包括两种方法，a)直接压制法和b)湿法制粒法。
在一个实施方案中，使用包括以下步骤的直接压制法制备速释药物组合物：
a)称量活性成分和一种或两种稀释剂并通过40号筛进行筛分；
b)将经筛分的活性成分与一种或两种稀释剂混合；
c)称量润滑剂、助流剂、崩解剂和酸化剂并通过40号筛进行筛分；
d)将步骤(c)中获得的混合物添加到步骤(b)中，并将所述混合物共混5至20分钟以形成均匀混合物；以及
e)压制经润滑的共混物以获得所需的剂型。
上述获得的剂型可任选地通过本领域中已知的方法用聚合物、溶剂和着色剂进行包衣。
在另一个实施方案中，使用包括以下步骤的湿法制粒方法制备速释药物组合物：
a)称量活性成分、稀释剂和超级崩解剂(super disintegrant)；
b)通过40号筛来筛分所称重的材料；
c)将经筛分的活性成分、稀释剂和超级崩解剂在八角形共混器(octagonalblender)中共混10分钟；
d)称量黏合剂并将其溶解在所需量的纯化水中；
e)将活性成分、稀释剂和超级崩解剂转移到RMG中；
f)将黏合剂溶液滴加至RMG以形成黏结团(cohesive mass)；
g)在50℃下在盘式干燥器中干燥共混物；
h)使共混物通过#18目筛以形成颗粒；
i)称量润滑剂和助流剂并通过40号筛；
j)将步骤(h)中获得的混合物添加至步骤(i)，并在八角形共混器中共混10分钟；以及
k)压制经润滑的共混物以获得所需的剂型。
上述获得的剂型可任选地通过本领域中已知的方法用聚合物、溶剂和着色剂进行包衣。
缩写：
AUC：曲线下面积
Cmax：最大血浆浓度
HDPE：高密度聚乙烯
HPMC：羟丙基甲基纤维素
HPLC：高效液相色谱
kg：千克
LC-MS/MS：液相色谱/串联质谱
mg：毫克
mL：毫升
ng：纳克
rpm：转/分钟
RMG：快速混合物制粒机(Rapid mixture granulator)
Tmax：最大血浆浓度的时间
T1/2：半衰期
℃：摄氏度
％W/W：百分比重量/重量
UV：紫外可见(Ultra visible)
实施例
提供以下实施例以举例说明本发明的一些优选实施方案，而不是旨在限制本发明的范围。
实施例1：化合物1IR片剂的药物组合物
通过使用下述表中的成分范围(％w/w)和上述制备方法中说明的操作，制备1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的IR片剂。
实施例2：
使用直接压制法制备IR片剂：
5mg剂量IR片剂的组成：
#相当于5mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
制备IR片剂的方法：
准确称量所有成分(化合物1为2.47％，Avicel PH 102为96.03％)并使用40号筛进行筛分。经筛分的化合物1和Avicel PH 102在八角形共混器中共混10分钟。将所获得的混合物添加至硬脂酸镁(1％)和aerosil(0.5％)，并在八角形共混器中共混10分钟。使用9mm圆形凹面冲头压制经润滑的共混物并在旋转压制机上冲模以获得300mg片剂。
通过使用适当量的活性成分、稀释剂、崩解剂、润滑剂和有/没有酸化剂，按照实施例2的制备方法制备实施例3至52。
实施例3至16：
25mg剂量IR片剂的组成：
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于25mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
实施例17至38：
50mg剂量IR片剂的组成：
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
实施例39到43：
75mg剂量IR片剂的组成：
#相当于75mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于75mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于75mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
实施例44至50：
100mg剂量IR片剂的组成：
#相当于100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
实施例51-52：
150mg和200mg剂量IR片剂的组成：
*相当于150mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
#相当于200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
实施例53：
使用湿法制粒法制备IR片剂
50mg IR片剂的组成：
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
制备IR片剂的方法：
准确称量所有成分(化合物1为24.67％，Avicel PH 102为66.83％，且交聚维酮为3％)，并使用40号筛进行筛分。经筛分的化合物1、Avicel PH 102和交聚维酮在八角形共混器中共混10分钟。将获得的混合物转移到RMG中，并将聚维酮黏合剂溶液(聚维酮(4％)溶于纯化水中)滴加至RMG以形成黏结团。将所获得的共混物在50℃下在盘式干燥器中干燥。将干燥的共混物通过#18筛以形成颗粒。将所获得的颗粒与硬脂酸镁和aerosil混合，并将混合物在八角形共混器中共混10分钟。使用9mm圆形凹面冲头压制经润滑的共混物并在旋转压制机上冲模以获得300mg片剂。
实施例54-55：
通过遵循实施例53的制备方法制备以下实施例。
50mg IR片剂的组成：
#相当于50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(游离碱化合物)
实施例56：
IR片剂的溶出研究
对本发明的速释片剂进行溶出研究以示出活性成分在不同时间间隔的释放％。
方案：
根据美国药典一般方法使用溶出装置II(桨法)进行溶出。在37℃下，将IR片剂置于900mL的模拟胃液(pH 1.2)，0.1N盐酸或水中，桨速为50rpm/100rpm并在15和30分钟时测量所溶解的活性成分的量(尤其地，使用在255nm下的UV或使用HPLC，波长220nm)。
结果：
IR片剂的溶出研究数据列表如下。
实施例57：
IR片剂的稳定性研究
进行稳定性研究以评估在不同储存条件下速释片剂的稳定性和本发明的杂质谱。
在环境温度、40℃/75％RH和60℃烘箱中进行稳定性研究持续6个月。方案：
将速释片剂包装在具有干燥剂的聚乙烯衬里的HDPE瓶中，在不同的储存条件下持续6个月时间。使用HPLC分析样品的纯度。
结果：
溶出：
在加速储存条件下不同时间点的实施例的溶出数据列表如下。
结论：
我们观察到在加速储存条件下(即，温度40±2℃，75±5％相对湿度(RH))储存6个月后，IR片剂的溶出没有显著变化。
纯度：
第1天IR片剂的纯度列于下表。
在6个月末的不同储存条件下IR片剂的纯度列于下表。
结论：
我们观察到在不同储存条件下活性成分的纯度没有显著变化。从上述稳定性数据中明显的是，在加速储存条件下本发明的速释片剂中的活性成分稳定至少6个月。
实施例58：
IR片剂的体内药代动力学研究
进行狗药代动力学研究以确认化合物1的溶出数据。
狗药代动力学研究的实验操作
雄性比格犬(Beagle dog)(10±2kg)用作实验动物。每只狗被圈养在单个笼子里。在经口给药(p.o)之前使动物禁食过夜，并且在给药之后2小时允许食物颗粒。给两只比格犬(～11mg/kg)经口给予通过实施例48中公开的药物组合物制备的IR片剂。
在每个时间点，通过头静脉收集血液(0.5mL)。将所收集的血液转移到含有10μL肝素作为抗凝血剂的经标记的eppendroff管中。通常在以下时间点收集血液样品：给药前，给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、7、12、24、30和48小时(n＝2)。将血液以4000rpm离心10分钟。分离血浆并储存在-20℃直至分析。使用合适的提取技术通过经验证的LC-MS/MS方法在血浆中对活性成分的浓度进行定量。在约0.2至200ng/mL的校准范围中对活性成分进行定量。
通过使用标准非房室模型Phoenix WinNonlin 6.2版软件包计算药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t和T1/2。
该研究的结果列表如下。

Claims (20)

1.速释药物组合物，其包含：
a)1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐；
b)稀释剂；
c)润滑剂；
d)助流剂；
e)任选的黏合剂；
f)任选的崩解剂；以及
g)任选的酸化剂。
2.速释药物组合物，其包含：
a)1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
b)稀释剂；
c)润滑剂；
d)助流剂；
e)任选的黏合剂；
f)任选的崩解剂；以及
g)任选的酸化剂。
3.如权利要求1或权利要求2所述的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计包含：
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约97％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约0.5％至约2％的润滑剂；
(d)约0.5％至约1％的助流剂；
(e)0％至约10％的黏合剂；
(f)0％至约5％的崩解剂；以及
(g)0％至约2％的酸化剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的速释药物组合物，其中所述组合物按总重量100％计选自：
1)(a)约2％至约3％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物、(b)约95％至约97％的稀释剂、(c)约1％的润滑剂和(d)约0.5％的助流剂；
2)(a)约11％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物、(b)约61％至约87％的一种稀释剂或共两种稀释剂、(c)约1％的润滑剂、(d)约0.5％的助流剂、(e)约2％的崩解剂和(f)约1％的酸化剂；
3)(a)约24％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物、(b)约61％至约72％的一种稀释剂或共两种稀释剂、(c)约1％至约1.25％的润滑剂、(d)约0.5％的助流剂和(e)约2％的崩解剂；
4)(a)约37％至约51％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物、(b)约45％至约60％的稀释剂、(c)约1％的润滑剂、(d)约0.5％的助流剂、(e)约2％的崩解剂和(f)约1％的酸化剂；
5)(a)约36％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物、(b)约36％至约62％的稀释剂、(c)约0.5％至约1％的润滑剂、(d)约0.5％的助流剂和(e)约2％的崩解剂；以及
6)(a)约11％至约38％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物、(b)约61％至约72％的稀释剂、(c)约2％至约5％的黏合剂、(d)约1％的润滑剂、(d)约0.5％的助流剂和e)约2％至约4％的崩解剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐的剂量为约5mg至约200mg。
6.如权利要求1至5中任一项所述的速释药物组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊剂的形式。
7.权利要求1至5中任一项所述的速释药物组合物的制备方法，其中所述方法包括：
a)称量活性成分和一种或两种稀释剂并通过40号筛进行筛分；
b)将经筛分的活性成分与一种或两种稀释剂混合；
c)称量润滑剂、助流剂、崩解剂和酸化剂并通过40号筛进行筛分；
d)将步骤(c)中获得的混合物添加到步骤(b)中，并将所述混合物共混5至20分钟以形成均匀混合物；
e)压制经润滑的共混物以获得速释组合物；以及
f)任选地用聚合物、溶剂和着色剂进行包衣。
8.权利要求1至5中任一项所述的速释药物组合物的制备方法，其中所述方法包括：
a)称量活性成分、稀释剂和超级崩解剂；
b)通过40号筛对所称重的材料进行筛分；
c)将经筛分的活性成分、稀释剂和超级崩解剂在八角形共混器中共混10分钟；
d)称量黏合剂并将其溶解在所需量的纯化水中；
e)将活性成分、稀释剂和超级崩解剂转移到RMG中；
f)将黏合剂溶液滴加至RMG以形成黏结团；
g)在50℃下在盘式干燥器中干燥共混物；
h)使所述共混物通过#18筛以形成颗粒；
i)称量润滑剂和助流剂并通过40号筛；
j)将步骤(h)中获得的混合物添加至步骤(i)，并在八角形共混器中共混10分钟；
k)压制经润滑的共混物以获得速释组合物；以及
1)任选地用聚合物、溶剂和着色剂进行包衣。
9.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖一水合物、磷酸二钙二水合物、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、乳糖水合物、无水乳糖、蔗糖、右旋糖、右旋糖一水合物、赤藓糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、淀粉、预胶化淀粉和galenIQ-721。
10.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
11.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅，并且所述黏合剂是聚维酮和羟丙基甲基纤维素。
12.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述崩解剂是交聚维酮、羟乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
13.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述酸化剂是柠檬酸。
14.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述组合物具有：
i)少于0.5％的氯杂质；
ii)少于0.5％的未知杂质；
iii)少于1％的总杂质。
15.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的纯度为约99.3％。
16.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中所述组合物具有：
i)约99.3％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
ii)少于0.5％的氯杂质；
iii)少于0.5％的未知杂质；
iv)少于1％的总杂质。
17.如权利要求1至4中任一项所述的速释药物组合物，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在30分钟内释放约85％至约100％。
18.速释片剂组合物，其包含：
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约97％的一种稀释剂或共两种稀释剂；
(c)约0.5％至约2％的润滑剂；
(d)约0.5％至约1％的助流剂；
(e)0％至约10％的黏合剂；
(f)0％至约5％的崩解剂；以及
(g)0％至约2％的酸化剂。
19.如权利要求18所述的速释片剂组合物，其中所述组合物包含：
(a)约2％至约60％的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物；
(b)约36％至约97％的微晶纤维素；
(c)约0.5％至约2％的硬脂酸镁；
(d)约0.5％至约1％的胶体二氧化硅；
(e)0％至约5％的聚维酮；
(f)0％至约4％的交聚维酮；以及
(g)0％至约2％的柠檬酸。
20.如权利要求16或权利要求17所述的速释片剂组合物，其中速释片剂的总重量为约100mg至600mg。
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