EA036235B1 - Фармацевтические композиции антагониста 5-ht6 - Google Patents

Фармацевтические композиции антагониста 5-ht6 Download PDF

Info

Publication number
EA036235B1
EA036235B1 EA201990827A EA201990827A EA036235B1 EA 036235 B1 EA036235 B1 EA 036235B1 EA 201990827 A EA201990827 A EA 201990827A EA 201990827 A EA201990827 A EA 201990827A EA 036235 B1 EA036235 B1 EA 036235B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
immediate release
bromophenyl
sulfonyl
methoxy
Prior art date
Application number
EA201990827A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990827A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Котешвара Мудигонда
Дханунджай Кумар Догипарти
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201990827A1 publication Critical patent/EA201990827A1/ru
Publication of EA036235B1 publication Critical patent/EA036235B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям с немедленным высвобождением (НВ), включающим 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или фармацевтически приемлемую соль(и) и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных композиций.

Description

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с немедленным высвобождением (НВ), включающим 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол или его фармацевтически приемлемую соль(и) в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и к способам получения указанных композиций.
Известный уровень изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. Ожидается, что экспоненциальный рост числа случаев AD в прошлом и прогноз на ближайшие несколько десятилетий приведет к сильному давлению на социальные системы и системы здравоохранения как развитых, так и развивающихся стран. AD также накладывает огромное эмоциональное и финансовое бремя на семью пациента и сообщество.
Соединение по настоящему изобретению является чистым антагонистом 5-гидрокситриптамин-6рецептора (5-HT6R) с высокой аффинностью и очень высокой селективностью по отношению к близкородственным подтипам рецептора серотонина и улучшает обучение и память у животных. Антагонист 5HT6R, 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Щ-индол или его фармацевтически приемлемая соль(и) описан в US 7875605, который включен в качестве ссылки.
1-[(2-Бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрат (далее именуемый как соединение 1), который имеет химическую структуру
представляет собой перспективное фармацевтически активное средство, предназначенное для симптоматического лечения болезни Альцгеймера и других нарушений памяти и когнитивной функции, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, шизофрения, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция. Способ получения соединения 1 в большем масштабе описан в WO 2015083179 A1.
Существует необходимость в разработке подходящей лекарственной формы соединения 1 для лечения пациентов с AD и другими нарушениями памяти и когнитивной функции, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, шизофрения, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция. В настоящем изобретении авторы изобретения разработали фармацевтические композиции с немедленным высвобождением (НВ) соединения 1, имеющие (1) превосходные свойства образования таблеток, (2) превосходные свойства смачивания, дезинтеграции, быстрого и полного высвобождения лекарственного средства, (3) хороший профиль чистоты и (4) стабильную лекарственную форму для лечения AD и других нарушений памяти и когнитивной функции, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, шизофрения, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фарма цевтически приемлемых эксципиентов.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат, где фармацевтическая композиция включает связывающее вещество, разбавитель, смазывающее вещество, глидант, разрыхлитель и подкисляющий агент.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 2 до около 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата, (b) от около 36 до около 97% одного разбавителя или в общей сложности двух разбавителей;
(c) от около 0,5 до около 2% смазывающего вещества;
(d) от около 0,5 до около 1% глиданта;
(e) 0 до около 10% связывающего вещества;
- 1 036235 (f) 0 до около 5% разрыхлителя и (g) 0 до около 2% подкисляющего агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 2 до около 3% 1-[(2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) около 95 до около 97% разбавителя;
(c) около 1 смазывающего вещества и (d) около 0,5% глиданта.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 11 до около 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 61 до около 87% одного разбавителя или в общей сложности двух разбавителей;
(c) около 1% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта;
(e) около 2% разрыхлителя и (f) около 1% подкисляющего агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 24 до около 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 61 до около 72% одного разбавителя или в общей сложности двух разбавителей;
(c) от около 1 до около 1,25% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта и (e) около 2% разрыхлителя.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Hиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 37 до около 51% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 45 до около 60% разбавителя;
(c) около 1% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта;
(e) около 2% разрыхлителя и (f) около 1% подкисляющего агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Hиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 36 до около 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 36 до около 62% разбавителя;
(c) от около 0,5 до около 1% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта и (e) около 2% разрыхлителя.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Hиндол димезилат моногидрата, где указанная композиция включает в расчете на общую массу композиции 100%:
(a) от около 11 до около 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 61 до около 72% разбавителя;
(c) около 1% смазывающего вещества;
(d) от около 2 до около 10% связывающего вещества;
- 2 036235 (e) около 0,5% глиданта и (f) от около 2 до около 5% разрыхлителя.
В еще одном аспекте настоящее изобретение также относится к способам получения фармацевтических композиций с немедленным высвобождением.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 2 до около 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 36 до около 97% одного разбавителя или в общей сложности двух разбавителей;
(c) 0 до около 10% связывающего вещества;
(d) от около 0,5 до около 2% смазывающего вещества;
(e) от около 0,5 до около 1% глиданта;
(f) 0 до около 5% разрыхлителя и (g) 0 до около 2% подкисляющего агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 2 до около 3% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) около 95 до около 97% разбавителя;
(c) около 1% смазывающего вещества и (d) около 0,5% глиданта.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 11 до около 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 61 до около 87% одного разбавителя или в общей сложности двух разбавителей;
(c) около 1% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта;
(е) около 2% разрыхлителя и (f) около 1% подкисляющего агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 24 до около 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 61 до около 72% одного разбавителя или в общей сложности двух разбавителей;
(c) от около 1 до около 1,25% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта и (е) около 2% разрыхлителя.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 37 до около 51% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 45 до около 60% разбавителя;
(c) около 1% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта;
(e) около 2% разрыхлителя и (f) около 1% подкисляющего агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 36 до около 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Щ-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 36 до около 62% разбавителя;
(c) от около 0,5 до около 1% смазывающего вещества;
(d) около 0,5% глиданта и (e) около 2% разрыхлителя.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где указанная таблетка включает в расчете на общую массу 100%:
(a) от около 11 до около 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 61 до около 72% разбавителя;
(c) около 1% смазывающего вещества;
(d) от около 2 до около 10% связывающего вещества;
- 3 036235 (e) около 0,5% глиданта и (f) от около 2 до около 5% разрыхлителя.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением в диапазоне доз от около 5 до около 200 мг.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, где общая масса таблетки с немедленным высвобождением составляет от около 100 до около 600 мг.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, где фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением включает:
i) менее 0,5% примеси хлора;
ii) менее 0,5% неизвестной примеси;
iii) менее 1% общей примеси.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, где чистота 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата составляет около 99,3%.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат высвобождается от около 85 до около 100% в течение 30 мин.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, приведенные ниже.
Термин фармацевтически приемлемые эксципиенты, как используется в настоящем описании, относится к разбавителям, разрыхлителям, связывающим веществам, смазывающим веществам, глидантам, полимерам, покрывающим агентам, растворителям, сорастворителям, консервантам, смачивающим агентам, загустителям, противовспенивающим средствам, подсластителям, ароматизаторам, антиоксидантам, красителям, солюбилизаторам, пластификаторам или диспергирующим агентам и тому подобное. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Связывающее вещество, используемое в композиции по настоящему изобретению, способно удерживать ингредиенты вместе и формировать гранулы с необходимой механической прочностью. Пример связывающих веществ включает, без ограничения, поливинилпирролидон (повидон (PVPK30)), полиэтиленгликоль (PEG), сахариды, желатины, прежелатинизированные крахмалы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и простые эфиры целлюлозы.
Разбавитель, используемый в композиции по настоящему изобретению, способен обеспечить объемистость для получения желаемой фармацевтической композиции с немедленным высвобождением. Предпочтительными разбавителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция или дикальций фосфат дигидрат; сахара, такие как лактоза, гидрат лактозы, моногидрат лактозы, ангидрат лактозы, сахароза, декстроза, эритрит, лактилол, ксилит, сорбитол, маннитол или мальтитол; целлюлоза или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза; Avicel, Avicel PH 101, Avicel PH 102 или Avicel PH 103, кукурузный крахмал, Starcap-1500, Starlac и изомальт.
Разрыхлитель, используемый в композиции по настоящему изобретению, способен облегчать распад фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, полученной из композиции при контакте с водной средой. Предпочтительными разрыхлителями являются альгиновая кислота или альгинат натрия; целлюлоза или производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, кроскармеллоза натрия, порошкообразная целлюлоза или кроскармеллоза; железообменная смола, такая как амберлит, камеди, такие как агар, плоды рожкового дерева, карая, пектин и трагакант, кросповидон (поперечно-сшитый гомополимер №винил-2-пирролидинона, то есть поперечно-сшитый 1-этенил-2пирролидинон); натрия крахмала гликолят или крахмал.
Смазывающее вещество, используемое в композиции по настоящему изобретению, способно предотвращать комкование ингредиентов и прилипание к устройству, на котором он сформирован, например, предотвращая прилипание к поверхности верхнего пуансона (отрыв) или нижнего пуансона (прилипание) таблеточного пресса. Предпочтительными смазывающими веществами являются жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерил пальмитостеарат, тальк, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка, стеариновая кислота или гидрогенизированное растительное масло; полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль (PEG) или бензоат натрия и тому подобное.
Глидант, используемый в композиции по настоящему изобретению, способен увеличивать текучесть, выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния (Aerosil), высших жирных кислот, солей металлов, талька и тому подобного или их смесей.
Подкисляющий агент, используемый в композиции по настоящему изобретению, способен повы- 4 036235 шать кислотность, выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, хлористоводородной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, азотной кислоты и тому подобного.
Окрашивающее вещество (или краситель), используемый в композиции по настоящему изобретению, может представлять собой одно или несколько соединений, которые придают композиции желаемый цвет. Добавление красителя может быть использовано, например, для того, чтобы таблетки с различной активностью можно было легко различить. Пример красителя включает, но не ограничивается ими, бета-каротин, индигокармин, желтый солнечного заката FCF, тартразин, синий блестящий FCF, диоксид титана, хинолиновый желтый, красный очаровательный АС, хинизарин зеленый СС и оксиды железа, которые приняты повсеместно.
Активный ингредиент, определенный в настоящем изобретении, представляет собой 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрат.
Термин около означает в диапазоне допустимой погрешности для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, которое будет зависеть отчасти от того, как измерено или определено значение, то есть от ограничений системы измерения. Термин около, как используется в настоящем документе, относится к определенному диапазону значения ± 10%. Например, около 2% означает от 1,8 до 2,2%, около 5% означает от 4,5 до 5,5%, около 10% означает от 9 до 11% и около 40% означает от 36 до 44%.
Термин фармацевтически приемлемая соль, как используется в настоящем документе, относится к солям активного ингредиента и получают реакцией с подходящей кислотой или производным кислоты в зависимости от конкретных заместителей в соединениях, описанных в настоящем документе. Фармацевтически приемлемая соль включает, но не ограничивается ими, димезилат моногидратную соль, дигидрохлоридную соль, оксалатную соль, тартратную соль и тому подобное. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидратную соль и дигидрохлоридную соль. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидратную соль.
Термин пациент, как используется в настоящем документе, относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади и человек. Более предпочтительно пациент является человеком.
Термин композиция с немедленным высвобождением относится к композиции активного ингредиента, которая быстро распадается и высвобождает более 85% за 30 мин.
Термин примесь, как используется в настоящем документе, относится к любому компоненту лекарственного вещества, которое не является химическим веществом, определяемым как лекарственное вещество, и, кроме того, для лекарственного продукта любой компонент, который не является ингредиентом состава.
Фармацевтические композиции с немедленным высвобождением по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики болезни Альцгеймера и других нарушений памяти и когнитивной функции, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, шизофрения, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция. Фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением по настоящему изобретению можно вводить перорально в эффективном количестве млекопитающему (особенно человеку) субъекту для лечения или профилактики вышеупомянутых нарушений.
Эффективная доза фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат составляет от около 5 до около 200 мг. Фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением можно вводить от 1 до 3 раз в день в зависимости от состояния пациентов. Общая масса фармацевтической композиции с немедленным высвобождением по настоящему изобретению составляет от около 100 до 600 мг.
Соединение 1 относится к классу I согласно классификации BCS, основанной на экспериментальных результатах заявителей, и, следовательно, размер частиц соединения 1 не влияет на лечение пациента.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей
- 5 036235
Ингредиент диапазон (5 мас./мас.) Предпочтительный диапазон (% мас./мас.)
Соединение 1 (активный ингредиент) 2-60 10-50
Разбавитель 36-97 40-90
Связывающее вещество 0-10 3-5
Разрыхлитель 0-5 2-4
Смазывающее вещество 0, 5-2 0, 5-1
Глидант 0, 5-1 0, 5-1
Подкисляющий агент 0-2 0-1
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 2 до около 3 мас.% 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 10 до около 40 мас.% 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 20 до около 40 мас.% 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 30 до около 50 мас.% 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 30 до около 60 мас.% 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрата.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 40 до около 80 мас.% разбавителя.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 70 до около 90 мас.% разбавителя.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 20 до около 40 мас.% разбавителя.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением в форме таблетки или капсулы.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где таблетка включает:
(a) от около 2 до около 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 36 до около 97% микрокристаллической целлюлозы;
(c) от около 0,5 до около 2% стеарата магния;
(d) от около 0,5 до около 1% коллоидного диоксида кремния;
(e) 0 до около 5% кросповидона и (f) 0 до около 2% лимонной кислоты.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таблетке с немедленным высвобождением, где таблетка включает:
(a) от около 2 до около 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата;
(b) от около 36 до около 97% микрокристаллической целлюлозы;
(c) от около 0,5 до около 2% стеарата магния;
(d) от около 0,5 до около 1% коллоидного диоксида кремния;
(e) 0 до около 10% повидона;
(f) 0 до около 5% кросповидона; и (g) 0 до около 2% лимонной кислоты.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 40 до около 80 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей от около 70 до около 90 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической ком- 6 036235 позиции с немедленным высвобождением, включающей от около 20 до около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей около 2 мас.% кросповидона.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей около 1 мас.% лимонной кислоты.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей около 4 мас.% повидона.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, для лечения болезни Альцгеймера, нарушений памяти и когнитивной функции, выбранных из синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Паркинсона, шизофрении, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции или лобно-височной деменции.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, нарушений памяти и когнитивной функции, выбранных из синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Паркинсона, шизофрении, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции или лобновисочной деменции, включающей введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Способы получения фармацевтической композиции с немедленным высвобождением.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающей 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
Получение фармацевтической композиции с немедленным высвобождением включает два способа: а) способ прямого прессования и b) способ влажной грануляции.
В одном варианте осуществления получение фармацевтической композиции с немедленным высвобождением с использованием способа прямого прессования включает следующие стадии:
a) взвешивания активного ингредиента и одного или двух разбавителя(ей) и просеивания через сито номер 40;
b) смешивания просеянного активного ингредиента и одного или двух разбавителя(ей);
c) взвешивания смазывающего вещества, глиданта, разрыхлителя и подкисляющего агента и просеивания через сито номер 40;
d) добавления смеси, полученной на стадии (с), на стадию (b) и перемешивания смеси в течение 520 мин с образованием гомогенной смеси; и
e) прессования смеси со смазывающим веществом с получением требуемой лекарственной формы.
Полученные выше лекарственные формы могут быть необязательно покрыты полимерами, растворителями и красителями с помощью способов, известных в данной области.
В другом варианте осуществления получение фармацевтической композиции с немедленным высвобождением с использованием способа влажного гранулирования включает следующие стадии:
a) взвешивания активного ингредиента, разбавителей и суперразрыхлителя;
b) просеивания взвешенных материалов через сито номер 40;
c) смешивания просеянного активного ингредиента, разбавителей и суперразрыхлителя в течение 10 мин в восьмиугольном смесителе;
d) взвешивания связывающего вещества и растворения в необходимом количестве очищенной воды;
e) переноса активного ингредиента, разбавителей и суперразрыхлителя в RMG (высокоскоростной смеситель-гранулятор);
f) добавления связующего раствора по каплям в RMG для образования когезионной массы;
g) сушки смеси в полочной сушилке при 50°С;
h) пропускания смеси через сито # 18 меш для образования гранул;
i) взвешивания смазывающего вещества и глиданта и пропускания через сито номер 40;
j) добавления смеси, полученной на стадии (h), на стадию (i) и перемешивания в течение 10 мин в восьмиугольном смесителе; и
k) прессования смеси со смазывающим веществом с получением требуемой лекарственной формы.
Полученные выше дозированные формы могут быть необязательно покрыты полимерами, растворителями и красителями способами, известными в данной области техники.
Аббревиатуры.
AUC - площадь под фармакокинетической кривой,
Cmax - максимальная концентрация в плазме,
HDPE - полиэтилен высокой плотности,
- 7 036235
HPMC - гидроксипропилметилцеллюлоза, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, кг - килограмм, LC-MS/MS - жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия, мг - миллиграмм, мл - миллилитр, нг - нанограмм, н - нормальность, об/мин - оборотов в минуту, RMG - высокоскоростной смеситель-гранулятор, Tmax - время максимальной концентрации в плазме, T1/2 - время полувыведения, °C - градус Цельсия, % мас./мас. - процент масса/масса, УФ - ультрафиолетовое излучение.
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пр имер 1. Фармацевтическая композиция соединения 1 таблеток с немедленным высвобождением.
При использовании ряда ингредиентов (% мас./мас.), указанных в приведенной ниже таблице, и процедур, описанных в вышеупомянутых способах получения, получают таблетки с немедленным высвобождением 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрата
Ингредиент Диапазон (¾ мас./мас.)
Соединение 1 2-60
Связывающее вещество 0-5
Разбавитель 36-97
Разрыхлитель 0-4
Смазывающее вещество 0,5-2
Глидант 0,5-1
Подкисляющий агент 0-2
Пример 2. Приготовление таблетки с немедленным высвобождением способом прямого прессования.
Композиция 5 мг дозы таблетки с немедленным высвобождением
Ингредиент % мас./мас. мг/таблетка
Соединение 1 2, 47 7, 41*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 96, 03 288,09
Стеарат магния 1 3
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,5
Всего 100 300
# - эквивалентно 5 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Способ получения таблетки с немедленным высвобождением.
Все ингредиенты точно взвешивали (соединение 1 2,47%, Avicel PH 102 96,03%) и просеивали с использованием сита номер 40. Просеянное соединение 1 и Avicel PH 102 смешивали в течение 10 мин в восьмиугольном смесителе. Полученную смесь добавляли к стеарату магния (1%) и aerosil (0,5%) и перемешивали в течение 10 мин в восьмиугольном смесителе. Смесь со смазывающим веществом прессовали с использованием круглых вогнутых пуансонов 9 мм и штамповали на роторном таблеточном прессе для получения таблетки 300 мг.
Примеры 3-52 получают способом получения примера 2, используя соответствующее количество активного ингредиента, разбавителя(ей), разрыхлителя, смазывающего вещества и с/без подкисляющего агента.
- 8 036235
Примеры 3-16.
Композиции 25 мг дозы таблеток с немедленным высвобождением
Пример 3 Пример 4
Ингредиент (¾ мае./мае.) мг/таблетка мае./мае.) мг/таблетка
Соединение 1 12,34 37,02* 14,81 37,02*
Микрокристалли ческая целлюлоза (Avicel РН 102) 86, 16 258,48 83, 69 209, 23
Стеарат магния 1 3 1 2,5
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 5 0, 5 1, 25
Всего 100 300 100 250
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 5 Пример 6
Ингредиент (% мае./мае.) мг/таб летка (% мае./мае.) мг/табле тка
Соединение 1 37, 03 37,03* 12, 42 37, 26*
Микр о крис т аллич еская целлюлоза (Avicel РН 102) 61, 47 61, 47 84, 08 252,24
Стеарат магния 1 1 1 3
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 0, 5 0, 5 1, 5
Крословидон - - 2 6
Всего 100 100 100 300
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 7 Пример Θ
Ингредиент (% мае./ма с.) мг/таблет ка (% мае./м ас.) мг/таблетк а
Соединение 1 16, 93 37,25’ 16, 93 37,25*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 79, 57 175,05 91, 57 179, 45
Стеарат магния 1 2,2 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,1 0, 5 1, 1
Кросповидон 2 4, 4 - -
Всего 100 220 100 220
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 9 036235
Пример 9 Пример 10
Ингредиент (¾ мае./м ас.) мг/табл етка (% мае./м ас.) мг/табл етка
Соединение 1 16, 93 37,25* 16, 93 37,25*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 40, 78 89, 72 — -
Моногидрат лактозы 40, 79 89, 73 - -
Двухосновный кальция фосфат дигидрат - 81, 57 179,45
Стеарат магния 1 2, 2 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 1 0, 5 1, 1
Всего 100 220 100 220
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 11 Пример 12
Ингредиент (% мае./м ас.) мг/табл етка мае./м ас.) мг/таблет ка
Соединение 1 16, 93 37,25* 16, 93 37,25*
Ми кро кри с т аллич е с к а я целлюлоза (Avicel РН 102) 40, 78 89, 72 40,78 89, 72
Моногидрат лактозы - - 40,79 89, 73
Крахмал (Starlac) 40, 79 89, 73 - -
Стеарат магния 1 2,2 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 1 0,5 1, 1
Всего 100 220 100 220
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 13 Пример 14
Ингредиент (¾ мае./м ас.) мг/табл етка (¾ мае./м ас.) мг/табл етка
Соединение 1 16, 93 37,25* 16, 93 37,25*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 40, 78 89, 72 81, 57 179,45
Крахмал (Starlac) 40, 79 89, 73 - -
Стеарат магния 1 2,2 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,1 0, 5 1,1
Всего 100 220 100 220
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 10 036235
Пример 15 Пример 1β
Ингредиент мае./м ас.) мг/табл етка (% мае./м ас.) мг/таблетк а
Соединение 1 16, 93 37,25* 16, 93 37,25*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 80, 57 177,25
Крахмал (Starlac) 81,57 179, 45 - -
Стеарат магния 1 2,2 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 1 0, 5 1, 1
Лимонная кислота - - 1 2,2
Всего 100 220 100 220
# - эквивалентно 25 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Примеры 17-38.
Композиции 50 мг дозы таблеток с немедленным высвобождением
Пример 17 Пример 18
Ингредиент Г мае./м ас.) мг/табл етка Г мае./м ас.) мг/таблетк а
Соединение 1 29, 62 74,05* 29, 62 74,05*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) бб, 63 166,58 — —
изомальт - - 68,88 172,2
Стеарат магния 1, 25 3, 12 1 2, 5
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 25 0, 5 1,25
Кросповидон 2 5 - -
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 19 Пример 20
Ингредиент (% мае./на с.) мг/табл етка (% мае./ма с.) мг/табл етка
Соединение 1 29, 62 74,05* 28, 8 72*
Крахмал (Starlac) 68, 88 172,2 - -
Микро кристаллин е ска я целлюлоза (Avicel РН 113) — — 69, 45 173,63
Стеарат магния 1 2,5 1,25 3, 12
Коллоидный ДИОКСИД кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 25 0, 5 1,25
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 11 036235
Пример 21 Пример 22
Ингредиент мас. / ма мг/табл етка (¾ мае./ма мг/табле тка
С.) с. )
Соединение 1 28, 8 72· 29, 62 74, 05·
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 69, 45 173,63 -
Моногидрат лактозы - - 68, 63 171,58
Стеарат магния 1,25 3, 12 1, 25 3, 12
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,25 0, 5 1,25
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 23 Пример 24
Ингредиент мас./мас.) мг/табл етка (% мас./мас .) мг/табл етка
Соединение 1 29, 62 74,05* 28,8 72*
Крахмал (Starcap 1500) 68, 63 171,58 - —
Микр окрис таллич е с к а я целлюлоза (Avicel РН 101) 69, 45 173,63
Стеарат магния 1, 25 3, 12 1,25 3, 12
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,25 0, 5 1,25
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 2 5 Пример 2 6
Ингредиент (% мас./м ас.) мг/таб летка (% мас./м ас.) мг/табле тка
Соединение 1 29, 62 74,05* 29, 62 74, 05*
Декстроза моногидрат 68, 88 172,2 - -
Маннитол - - 68,88 172,2
Стеарат магния 1 2, 5 1 2,5
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil·®) 0, 5 1,25 0,5 1,25
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 12 036235
Пример 21 Пример 28
Ингредиент А мас./м ас.) мг/табле тка (% мас./ма с.) мг/табл етка
Соединение 1 37,03 74,06* 29, 62 74,05*
Микрокри с т аллич ес к а я целлюлоза (Avicel РН 102} 61,47 122,94
Дикальций фосфат дигидрат - - 68, 63 171,58
Стеарат магния 1 2 1,25 3, 12
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil·®) 0,5 1 0,5 1, 25
Всего 100 200 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения)
Пример 29 Пример 30
Ингредиент (% мас./м ас.) мг/табл етка А мас./м ас.) мг/табл етка
Соединение 1 29, 62 74,05* 29, 62 74,05*
Микр о кри с т аллич е с к а я целлюлоза (Avicel РН 101) 68, 63 171,58
Моногидрат лактозы - - 66, 63 166, 58
Стеарат магния 1,25 3, 12 1,25 3, 12
Коллоидный диоксид кремния 0,5 1,25 0, 5 1,25
(Aerosil®)
Кросповидон - - 2 5
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 31 Пример 32
Ингредиент (% мас./м ас.) мг/табл етка (% мас./м ас.) мг/табл етка
Соединение 1 29, 62 74,05* 29, 62 74,05*
Крахмал (Starcap 1500) - - 66, 63 166,58
Дикальций фосфат дигидрат 66, 63 166, 58 - -
Стеарат магния 1,25 3,12 1,25 3, 12
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0,5 1,25 0, 5 1,25
Кросповидон 2 5 2 5
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 13 036235
Пример 3 3 Пример 34
Ингредиент (¾ мае./м ас. ) мг/табл етка мае./м ас.) мг/таблетк а
Соединение 1 29, 62 74,05» 29, 62 74, 05*
Моногидрат лактозы 66, 63 166,58 - -
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 101) - — 66, 63 166,58
Стеарат магния 1,25 3, 12 1, 25 3, 12
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0,5 1, 25 0, 5 1,25
Кросповидон 2 5 2 5
Всего 100 250 100 250
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 35 Пример 36
Ингредиент мае./м ас.) мг/табл етка (£ мае./м ас.) мг/таблетка
Соединение 1 24, 83 74,5* 33,86 74,5*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 71, 67 215 62,64 137, е
Стеарат магния 1 3 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 5 0, 5 1, 1
Кросповидон 2 6 2 4,4
Всего 100 300 100 220
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 37 Пример 3 8
Ингредиент (% мас./м ас.) мг/табл етка (% мае./м ас.) мг/таблетка
Соединение 1 12, 35 74, 1* 49, 67 74,51*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 84, 15 504,9 49, 83 70,24
Стеарат магния 1 6 1 1,5
Коллоидный ДИОКСИД кремния (Aerosil®) 0, 5 3 0, 5 0,75
Кросповидон 2 12 2 3
Всего 100 600 100 150
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 14 036235
Пример 39-43.
Композиции 75 мг дозы таблеток с немедленным высвобождением
Пример 39 Пример 4 0
Ингредиент (i мас. /м ас.) мг/табл етка (% мас./ма с.) мг/таблетка
Соединение 1 37,25 111,75* 50, 79 111,74*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 59, 25 177,75 45, 71 100,56
Стеарат магния 1 3 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 5 0, 5 1, 1
Кросповидон 2 6 2 4,4
Всего 100 300 100 220
# - эквивалентно 75 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 41 Пример 4 2
Ингредиент up 05 О '-'So мг/табл етка ϋΡ 05 О '-'So мг/табл етка
Соединение 1 50, 8 111, 76» 50, 8 111, 76*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 46, 7 102,74 47, 7 104,94
Стеарат магния 1 2,2 1 2, 2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,1 0, 5 1, 1
Лимонная кислота 1 2,2 - -
Всего 100 220 100 220
# - эквивалентно 75 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 4 3
Ингредиент (¾ мас./мас,) мг/таблетка
Соединение 1 50, 8 111,76*
Крахмал (Starlac) 47, 7 104,9Θ
Стеарат магния 1 2,2
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 1
Всего 100 220
# - эквивалентно 75 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Примеры 44-50.
Композиции 100 мг дозы таблеток с немедленным высвобождением
Пример 44 Пример 45
Ингредиент (1 мас. /ма с.) мг/табл етка (« мас. /ма с.) мг/табл етка
Соединение 1 49, 36 148, 08» 49, 37 148,11»
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 49, 14 147,42 49, 13 147,39
Стеарат магния 1 3 1 3
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 5 0, 5 1,5
Всего 100 300 100 300
# - эквивалентно 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1- 15 036235 пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 4 6 Пример 4 7
Ингредиент (% мас./мас. ) мг/табл етка (% мас./м ас.) мг/таблетк а
Соединение 1 59, 24 148,1» 37, 03 148,12»
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 39, 26 98,15 61, 47 245,ее
Стеарат магния 1 2,5 1 4
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 25 0, 5 2
Всего 100 250 100 400
# - эквивалентно 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 4 8 Пример 4 9
Ингредиент (3 мас./мас .) мг/таблет ка (% мас,/м ас.) мг/табл етка
Соединение 1 49, 67 149, 01» 59, 6 149*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 47,33 141,99 36, 9 92,25
Стеарат магния 0, 5 1,5 1 2, 5
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1,5 0, 5 1,25
Кросповидон 2 6 2 5
Всего 100 300 100 250
# - эквивалентно 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 50
Ингредиент (% мас./мас.) мг/таблетка
Соединение 1 24,7 148,2»
Микрокрис т алл иче ская целлюдо з а (Avicel РН 102) 71, 8 430, 8
Стеарат магния 1 6
Коллоидный диоксид кремния 0, 5 3
(Aerosil®)
Кросповидон 2 12
Всего 100 600
# - эквивалентно 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
- 16 036235
Примеры 51-52.
Композиция 150 и 200 мг дозы таблеток с немедленным высвобождением
Пример 51 Пример 52
Ингредиент (« мас./ма с.) мг/табл етка (ΐ мас./ма с.) мг/табл етка
Соединение 1 49, 67 223,52‘ 49, 67 298,02·
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 46, 83 210, 73 46,83 280,98
Стеарат магния 1 4, 5 1 6
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 2, 25 0, 5 3
Кросповидон 2 9 2 12
Всего 100 450 100 600
* - эквивалентно 150 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения);
# - эквивалентно 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 53. Получение таблетки с немедленным высвобождением с использованием способа влажной грануляции.
Композиция 50 мг таблетки с немедленным высвобождением
Ингредиент % мас./мас. мг/таблетка
Соединение 1 24, 67 74*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 66, 83 200, 5
повидон 4,0 12
Кросповидон 3, 0 9
Стеарат магния 1, 0 3
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) 0, 5 1, 5
Всего 100 300
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Способ получения таблетки с немедленным высвобождением.
Все ингредиенты точно взвешивали (соединение 1 24,67%, Avicel PH 102 66,83% и кросповидон 3%) и просеивали с использованием сита номер 40. Просеянное соединение 1, Avicel PH 102 и кросповидон смешивали в течение 10 мин в восьмиугольном смесителе. Полученную смесь переносили в RMG и по каплям добавляли связующий раствор повидона (повидон (4%) растворяли в очищенной воде) в RMG с образованием когезионной массы. Полученную смесь сушили в полочной сушилке при 50°С. Высушенную смесь пропускали через сито № 18 меш с образованием гранул. Полученные гранулы смешивали со стеаратом магния и aerosil и смесь перемешивали в течение 10 мин в восьмиугольном смесителе. Смесь со смазывающим веществом прессовали с использованием круглых вогнутых пуансонов 9 мм и штамповали на роторном таблеточном прессе для получения таблетки 300 мг.
Примеры 54-55.
Следующие примеры получали способом получения примера 53.
Композиция 50 мг таблеток с немедленным высвобождением
Пример 54 Пример 55
Ингредиент (i мас./мас. ) мг/табл етка мас./ма с.) мг/таблетк а
Соединение 1 24, 67 74* 24, 67 74*
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 65, 83 197, 5 64, 83 194,5
- 17 036235
ПОВИДОН (PVP КЗО) 4, 0 12 - -
НРМС - - 5, 0 15
Натрия крахмала гликолят 4, 0 12 - -
Кроскармеллоза натрия - - 4, 0 12
Стеарат магния 1 3 1 3
Aerosil 0, 5 1, 5 0, 5 1,5
Всего 100 300 100 300
# - эквивалентно 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (свободное основание соединения).
Пример 56. Исследования растворения таблеток с немедленным высвобождением.
Исследования растворения проводили для таблеток с немедленным высвобождением по настоящему изобретению для определения % высвобождения активного ингредиента через различные промежутки времени.
Протокол.
Растворение осуществляли в соответствии с общими процедурами фармакопеи США с использованием оборудования для определения скорости растворения II (способ с использованием лопастной мешалки). Таблетку с немедленным высвобождением помещали в 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), 0,1 н хлористоводородной кислоты или воды при 37°С со скоростью вращения лопастей 50/100 об/мин и измерением количества растворенного активного ингредиента (особенно с использованием УФизлучения при 255 нм или с использованием ВЭЖХ, длина волны 220 нм) через 15 и 30 мин.
Результаты.
Данные исследований растворения таблеток с немедленным высвобождением приведены в таблице ниже.
No п/п Примеры Время (мин) высвобожд No п/п Примеры Время (мин) высвобожд
ения активного ингредиен та ения активного ингредиен та
1 Пример 2 15 97 19 Пример 25 15 98
30 97 30 97
2 Пример 3 15 108 20 Пример 26 15 104
30 105 30 103
3 Пример 4 15 85 21 Пример 27 15 102
30 97 30 106
4 Пример 6 15 103 22 Пример 30 15 104
30 106 30 104
5 Пример 7 15 103 23 Пример 32 15 98
30 103 30 100
6 Пример 12 15 103 24 Пример 33 15 102
30 104 30 101
7 Пример 13 15 97 25 Пример 37 15 98
30 96
30 100 26 Пример 38 15 98
30 102
8 Пример 14 15 100 27 Пример 4 0 15 101
30 100 30 101
9 Пример 15 15 102 28 Пример 41 15 100
30 102 30 100
10 Пример 16 15 96 29 Пример 4 2 15 100
30 97 30 100
11 Пример 17 15 102 30 Пример 4 3 15 106
30 101 30 108
12 Пример 18 15 98 31 Пример 4 7 15 82
30 98 30 94
13 Пример 19 15 100 32 Пример 4 8 15 105
30 99 30 105
14 Пример 20 15 102 33 Пример 50 15 101
30 99
30 107 34 Пример 51 15 98
30 96
15 Пример 21 15 107 35 Пример 52 15 99
30 99
- 18 036235
30 106 33 Пример 53 15 99
16 Пример 22 15 101 30 99
30 103 34 Пример 54 15 100
17 Пример 23 15 99 30 100
30 99 35 Пример 55 15 101
18 Пример 15 105 30 101
30 105
Пример 57. Исследование стабильности таблеток с немедленным высвобождением.
Исследование стабильности проводили для оценки стабильности таблеток с немедленным высвобождением и профиля примесей по настоящему изобретению при различных условиях хранения.
Исследования стабильности проводили при температуре окружающей среды, 40°С/75% относи тельной влажности и 60°С в сушильной камере в течение 6 месяцев.
Протокол.
Таблетки с немедленным высвобождением упаковывали в ПЭНД флаконы с полиэтиленовыми прокладками с влагопоглотителем в течение 6 месяцев при различных условиях хранения. Образцы анализировали в отношении чистоты с помощью ВЭЖХ.
Результаты.
Растворение.
Данные о растворении примеров для разных моментов времени в условиях ускоренного хранения приведены в таблице ниже______________________________________________
No п/п Примеры Время (мин) δ высвобождения активного ингредиента
День 1 1 месяц 3 месяца б месяцев
1 Пример 18 30 106 106 90 104
2 Пример 20 30 91 99 89 97
3 Пример 21 30 98 99 103 102
4 Пример 22 30 99 100 103 99
5 Пример 37 30 96 99 100 102
б Пример 38 30 102 101 100 99
7 Пример 50 30 99 99 99 99
Заключение.
Авторы изобретения не наблюдали значительных изменений в растворении таблеток с немедленным высвобождением после хранения в течение 6 месяцев при ускоренных условиях хранения (т.е. при температуре 40±2°С при относительной влажности 75±5% (RH)).
Чистота.
Чистота таблетки с немедленным высвобождением в день 1 приведена в таблице ниже
NO п/п Номер примера Доза (мг) Чистот а активы ого ингред иента Хлор примесь (¾) Максима льная неизвес тная примесь (¾) Другие неизвес тные примеси m Всего примесей (%)
1 18 75 99,64 0,19 0,06 0,11 0,36
2 20 75 99,66 0,19 0,06 0,09 0, 34
3 22 75 99,64 0,20 0,06 0,10 0, 36
Чистота таблеток с немедленным высвобождением при различных условиях хранения в конце 6 месяцев приведена в таблице ниже
- 19 036235
No п/п Пример номер Доза (мг) Условия хранения чистот а (%) Хлор примесь (%) Максималь ная неизвестн ая примесь Другие примес и (%) Всего примесей
1 18 75 6О’С сушильная камера 99,38 0,21 0, 09 0, 32 0, 62
2 18 75 40&С/ 75% RH 99,63 0, 19 0, 06 0, 12 0,37
3 20 75 40&С/ 75% R.H 99,64 0, 19 0,06 0, 11 0,36
4 22 75 60°С сушильная камера 99,37 0,20 0, 03 0, 35 0,63
5 22 75 40°С/ 75% RH 99,62 0,20 0,06 0, 12 0,38
Заключение.
Авторы изобретения не наблюдали значительных изменений чистоты активного ингредиента при различных условиях хранения. Как видно из приведенных выше данных о стабильности, активный ингредиент в таблетках с немедленным высвобождением по настоящему изобретению стабилен по меньшей мере в течение шести месяцев в условиях ускоренного хранения.
Пример 58. Фармакокинетическое исследование in-vivo таблеток с немедленным высвобождением.
Фармакокинетическое исследование на собаках проводили для подтверждения данных о растворении соединения 1.
Порядок эксперимента фармакокинетического исследования на собаках.
Самцов собак породы бигль (10±2 кг) использовали в качестве экспериментальных животных. Каждую собаку содержали в отдельных клетках. Животным не давали есть в течение ночи перед пероральным введением (р.о.), а пищевые гранулы давали через 2 ч после введения дозы. Двум собакам породы бигль (~11 мг/кг) перорально вводили таблетки с немедленным высвобождением, полученные с помощью фармацевтических композиций, раскрытых в примере 48.
В каждый момент времени кровь (0,5 мл) забирали через головную вену. Собранную кровь переносили в помеченную пробирку Эппендорфа, содержащую 10 мкл гепарина в качестве антикоагулянта. Обычно пробы крови забирали в следующие моменты времени: до введения дозы, через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 7, 12, 24, 30 и 48 ч после введения дозы (n=2). Кровь центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин. Плазму отделяли и хранили при -20°С до анализа. Концентрации активного ингредиента определяли количественно в плазме с помощью проверенного метода LC-MS/MS с использованием подходящей методики экстракции. Активный ингредиент определяли количественно в диапазоне калибровки около 0,2-200 нг/мл.
Фармакокинетические параметры Cmax, Tmax, AUC0-t и T1/2 were рассчитывали с использованием стандартной некомпартментальной модели Phoenix WinNonlin версия 6.2 пакет программного обеспече ния.
Результаты этого исследования приведены в таблице ниже
Штамм/ Пол Доза (мг/к Г) Лекарстве иная форма (нг/мл) Ttna.4 (часы) AUCo-t (НГ . ч/мл) Т1/2 (часы)
Собака породы бигль 11 таблетка 60+16 1,2 5+ 0,35 251+27 5,97+0,40
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) композиции, содержащей (а) от 2 до 3% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата, (b) от 95 до 97% разбавителя, (c) 1% смазывающего вещества и (d) 0,5% глиданта;
1. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением, которая включает в расчете на общую массу композиции:
a) от 2 до 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Ниндола или его фармацевтически приемлемой соли;
b) от 36 до 97% одного или двух разбавителей, где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, двухосновного фосфата кальция, лактозы, гидрата лактозы, ангидрата лактозы, маннитола, крахмала и изомальта;
c) от 0,5 до 2% смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой стеарат
- 20 036235 магния; и
d) от 0,5 до 1% глиданта, где глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
2) композиции, содержащей (а) от 11 до 38% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата, (b) от 61 до 87% одного или двух разбавителей, (с) 1% смазывающего вещества, (d) 0,5% глиданта, (е) 2% разрыхлителя и (f) 1% подкисляющего агента;
2. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по п.1, где композиция дополнительно включает:
e) не более чем 10% связывающего вещества, где связывающее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона или гидроксипропилметилцеллюлозы;
f) не более чем 5% разрыхлителя, где разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий крахмал гликолята и кроскармеллозы натрия, и
g) не более чем 2% подкисляющего агента, где подкисляющий агент представляет собой лимонную кислоту.
3) композиции, содержащей (а) от 24 до 38% 1-[ (2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Щ-индол димезилат моногидрата, (b) от 61 до 72% одного или двух разбавителей, (с) от 1 до 1,25% смазывающего вещества, (d) 0,5% глиданта и (е) 2% разрыхлителя;
3. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по п.1, где указанная композиция включает:
(a) от 2 до 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата;
(b) от 36 до 97% одного или двух разбавителей, где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, двухосновного фосфата кальция, лактозы, гидрата лактозы, ангидрата лактозы, маннитола, крахмала и изомальта;
(c) от 0,5 до 2% смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния; и (d) от 0,5 до 1% глиданта, где глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
4) (а) от 37 до 51% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата, (b) от 45 до 60% разбавителя, (с) 1% смазывающего вещества, (d) 0,5% глиданта, (е) 2% разрыхлителя и (f) 1% подкисляющего агента;
4. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по п.3, где композиция дополнительно включает:
(e) не более чем 10% связывающего вещества, где связывающее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона или гидроксипропилметилцеллюлозы;
(f) не более чем 5% разрыхлителя, где разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий крахмал гликолята и кроскармеллозы натрия; и (g) не более чем 2% подкисляющего агента, где подкисляющий агент представляет собой лимонную кислоту.
5) композиции, содержащей (а) от 36 до 60% 1-[ (2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата, (b) от 36 до 62% разбавителя, (с) от 0,5 до 1% смазывающего вещества, (d) 0,5% глиданта и (е) 2% разрыхлителя; и
5. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.1-4, где композиция выбрана из группы, состоящей из:
6. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.1-5, где композиция содержит от 5 до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли.
6) композиции, содержащей (а) от 11 до 38% 1-[ (2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрата, (b) от 61 до 72% разбавителя, (с) от 2 до 5% связывающего вещества, (d) 1% смазывающего вещества, (е) 0,5% глиданта и f) от 2 до 4% разрыхлителя.
7. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.1-6, где композиция находится в форме таблетки или капсулы.
8. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.1-5, где композиция содержит:
i) менее 0,5% примеси хлора;
ii) менее 0,5% неизвестной примеси;
iii) менее 1% общей примеси.
9. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.1-5, где композиция содержит 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат, степень чистоты которого составляет 99,3%.
10. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.3-5, где ком-
- 21 036235 позиция содержит:
i) 1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат, степень чистоты которого составляет 99,3%;
ii) менее 0,5% примеси хлора;
iii) менее 0,5% неизвестной примеси;
iv) менее 1% общей примеси.
11. Фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по любому из пп.3-5, где композиция содержит 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ш-индол димезилат моногидрат, от 85 до 100% которого высвобождается в течение 30 мин при испытании с вращающейся лопастью при 100 об/мин с 900 мл среды для растворения, 0,1н. хлористоводородной кислоты или воды при 37°С.
12. Композиция с немедленным высвобождением по п.1, составленная в форме таблетки, где указанная композиция включает:
(a) от 2 до 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата;
(b) от 36 до 97% одного или двух разбавителей, где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, двухосновного фосфата кальция, лактозы, гидрата лактозы, ангидрата лактозы, маннитола, крахмала и изомальта;
(c) от 0,5 до 2% смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния; и (d) от 0,5 до 1% глиданта, где глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
13. Композиция с немедленным высвобождением в форме таблетки по п.12, где указанная композиция дополнительно включает:
(e) от 0 до 10% связывающего вещества, где связывающее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона или гидроксипропилметилцеллюлозы;
(f) не более чем 5% разрыхлителя, где разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий крахмал гликолята и кроскармеллозы натрия; и (g) не более чем 2% подкисляющего агента, где подкисляющий агент представляет собой лимонную кислоту.
14. Композиция с немедленным высвобождением в форме таблетки по п.12 или 13, где указанная композиция включает:
(a) от 2 до 60% 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Шиндол димезилат моногидрата;
(b) от 36 до 97% микрокристаллической целлюлозы;
(c) от 0,5 до 2% стеарата магния и (d) от 0,5 до 1% коллоидного диоксида кремния.
15. Композиция с немедленным высвобождением в форме таблетки по п.14, где композиция дополнительно содержит:
е) не более чем 5% повидона;
(f) не более чем 4% кросповидона и (g) не более чем 2% лимонной кислоты.
16. Композиция с немедленным высвобождением в форме таблетки по любому из пп.12-15, где общая масса таблетки с немедленным высвобождением составляет от 100 до 600 мг.
EA201990827A 2016-10-03 2017-09-29 Фармацевтические композиции антагониста 5-ht6 EA036235B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641033741 2016-10-03
PCT/IB2017/056009 WO2018065869A1 (en) 2016-10-03 2017-09-29 Pharmaceutical compositions of 5-ht6 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990827A1 EA201990827A1 (ru) 2019-07-31
EA036235B1 true EA036235B1 (ru) 2020-10-16

Family

ID=60245136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990827A EA036235B1 (ru) 2016-10-03 2017-09-29 Фармацевтические композиции антагониста 5-ht6

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20190336497A1 (ru)
EP (1) EP3518905B1 (ru)
JP (1) JP6669937B2 (ru)
KR (1) KR102083135B1 (ru)
CN (1) CN109789098A (ru)
AU (1) AU2017339755B2 (ru)
CA (1) CA3038620C (ru)
CY (1) CY1124539T1 (ru)
DK (1) DK3518905T3 (ru)
EA (1) EA036235B1 (ru)
ES (1) ES2879675T3 (ru)
HR (1) HRP20211092T1 (ru)
HU (1) HUE055452T2 (ru)
IL (1) IL265662B (ru)
LT (1) LT3518905T (ru)
MA (1) MA46358B1 (ru)
MD (1) MD3518905T2 (ru)
MX (1) MX2019003815A (ru)
PL (1) PL3518905T3 (ru)
PT (1) PT3518905T (ru)
RS (1) RS62113B1 (ru)
SI (1) SI3518905T1 (ru)
WO (1) WO2018065869A1 (ru)
ZA (1) ZA201901734B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102508303B1 (ko) * 2017-07-03 2023-03-09 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875605B2 (en) * 2002-11-28 2011-01-25 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2015083179A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875605B2 (en) * 2002-11-28 2011-01-25 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2015083179A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate

Also Published As

Publication number Publication date
CA3038620C (en) 2020-05-26
PL3518905T3 (pl) 2021-10-25
US20190336497A1 (en) 2019-11-07
CA3038620A1 (en) 2018-04-12
MX2019003815A (es) 2019-08-12
DK3518905T3 (da) 2021-07-19
EA201990827A1 (ru) 2019-07-31
CN109789098A (zh) 2019-05-21
PT3518905T (pt) 2021-07-14
SI3518905T1 (sl) 2021-11-30
RS62113B1 (sr) 2021-08-31
ZA201901734B (en) 2020-11-25
EP3518905B1 (en) 2021-04-28
AU2017339755B2 (en) 2019-11-07
NZ752060A (en) 2020-09-25
KR102083135B1 (ko) 2020-02-28
WO2018065869A1 (en) 2018-04-12
JP6669937B2 (ja) 2020-03-18
IL265662B (en) 2019-11-28
ES2879675T3 (es) 2021-11-22
LT3518905T (lt) 2021-08-10
HUE055452T2 (hu) 2021-11-29
JP2019529471A (ja) 2019-10-17
KR20190050858A (ko) 2019-05-13
BR112019006588A2 (pt) 2019-07-02
EP3518905A1 (en) 2019-08-07
MD3518905T2 (ro) 2021-09-30
IL265662A (en) 2019-05-30
AU2017339755A1 (en) 2019-04-18
MA46358B1 (fr) 2021-08-31
CY1124539T1 (el) 2022-07-22
HRP20211092T1 (hr) 2021-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6730978B2 (ja) 固形製剤
JP5827299B2 (ja) イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
KR20160101720A (ko) Azd9291을 포함하는 제약 조성물
US20120141586A1 (en) Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EA036235B1 (ru) Фармацевтические композиции антагониста 5-ht6
JP7058104B2 (ja) アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤
US20210346374A1 (en) Pharmaceutical compositions of 5-ht6 receptor antagonist
JP6719304B2 (ja) ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤
US11246867B2 (en) Pharmaceutical composition comprising pimobendan
JP2019073445A (ja) アプレピタントを有効成分とする医薬組成物
EP4183390A1 (en) An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban
JP7490813B2 (ja) 安全性と安定性が改善されたピルフェニドンを含む腸溶性製剤およびその製造方法
BR112019006588B1 (pt) Composição farmacêutica de liberação imediata
JP2018030810A (ja) ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法
CA3234371A1 (en) An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban
NZ752060B2 (en) Pharmaceutical compositions of 5-ht6 antagonist
JP2018062480A (ja) カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤
NZ735026B2 (en) Solid preparations of N-(4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5-((dimethyl amino)methyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-yl)phenyl)-N'-methoxyurea or a salt thereof, and methods of preparing same