KR102083135B1 - 5-ht6 길항제의 약제학적 조성물 - Google Patents

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코테쉬와라 무디곤다
단운제이 쿠마르 도지파르티
벤카테스와를루 자스티
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Abstract

본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용 가능한 염(류) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉시 방출(IR) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

5-HT6 길항제의 약제학적 조성물
본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 유효 성분으로서 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(류) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉시 방출(IR) 약제학적 조성물과 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인이다. 과거 AD 사례의 수는 기하급수적으로 증가하였고 향후 수십 년에 대한 미래 예측에서도 선진국과 개발도상국의 사회적 및 건강-관리 시스템에 있어서 큰 부담을 초래할 것으로 예상된다. AD는 또한 환자 가족과 지역 사회에 엄청난 정서적 및 재정적 부담을 부과한다.
본 발명의 화합물은 밀접하게 관련된 세로토닌 수용체 서브타입보다 높은 친화도(affinity) 및 매우 높은 선택성(selectivity)을 갖는 순수한 5-히드록시트립타민 6 수용체 (5-HT6R) 길항제이고, 동물에서 학습 및 기억을 향상시킨다. 5-HT6R 길항제, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(류)은 US7875605호에 개시되어 있고 이는 참고로 포함된다.
아래의 화학 구조를 갖는, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물(이하, 화합물 1이라 칭함),
Figure 112019043347229-pct00001
은 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과다증(Attention deficient hyperactivity), 파킨슨병(Parkinson's disease), 조현병(schizophrenia), 루이체 치매(lewy body dementia), 혈관성 치매(vascular dementia) 또는 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia)와 같은 기타 기억 및 인지의 장애의 대증 요법(symptomatic treatment)을 목적으로 하는 유망한 약제학적 활성제이다. 대규모로 화합물 1을 제조하는 방법은 WO2015083179A1호에 기재되어 있다.
AD 및 주의력 결핍 과다증, 파킨슨병, 조현병, 루이체 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두엽 치매와 같은 기타 기억 및 인지의 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 1의 적합한 제형(dosage form)을 개발할 필요가 있다. 본 발명에서, 본 발명자들은 AD 및 주의력 결핍 과다증, 파킨슨병, 조현병, 루이체 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두엽 치매와 같은 기타 기억 및 인지의 장애의 치료를 위하여, (1) 정제 형성의 탁월한 특성, (2) 우수한 습윤성, 분해성, 신속하고 완전한 약물 방출 특성, (3) 우수한 순도 프로파일 및 (4) 안정한 제형을 갖는 화합물 1의 IR 약제학적 조성물을 개발하였다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 즉시 방출(immediate release) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 약제학적 조성물은 결합제, 희석제, 윤활제, 활택제(glidant), 붕해제(disintegrant) 및 산성화제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 2% 내지 약 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물,
(b) 약 36% 내지 약 97%의 1개의 희석제 또는 총 2개의 희석제;
(c) 약 0.5% 내지 약 2%의 윤활제;
(d) 약 0.5% 내지 약 1%의 활택제;
(e) 0% 내지 약 10%의 결합제;
(f) 0% 내지 약 5%의 붕해제; 및
(g) 0% 내지 약 2%의 산성화제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 2% 내지 약 3%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 95% 내지 약 97%의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제; 및
(d) 약 0.5%의 활택제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 11% 내지 약 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 61% 내지 약 87%의 1개의 희석제 또는 총 2개의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제;
(e) 약 2%의 붕해제; 및
(f) 약 1%의 산성화제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 24% 내지 약 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 61% 내지 약 72%의 1개의 희석제 또는 총 2개의 희석제;
(c) 약 1% 내지 약 1.25%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제; 및
(e) 약 2% 붕해제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 37% 내지 약 51%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 45% 내지 약 60%의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제;
(e) 약 2%의 붕해제; 및
(f) 약 1% 산성화제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 36% 내지 약 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 36% 내지 약 62%의 희석제;
(c) 약 0.5% 내지 약 1%의 윤활제;
(d) 약 0.5% 활택제; 및
(e) 약 2% 붕해제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 조성물은 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 11% 내지 약 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 61% 내지 약 72%의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제;
(d) 약 2% 내지 약 10%의 결합제;
(e) 약 0.5% 활택제; 및
(f) 약 2% 내지 약 5%의 붕해제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 즉시 방출 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 2% 내지 약 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 36% 내지 약 97%의 1개의 희석제 또는 총 2개의 희석제;
(c) 0% 내지 약 10%의 결합제;
(d) 약 0.5% 내지 약 2%의 윤활제;
(e) 약 0.5% 내지 약 1%의 활택제;
(f) 0% 내지 약 5%의 붕해제; 및
(g) 0% 내지 약 2%의 산성화제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 2% 내지 약 3%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 95% 내지 약 97%의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제; 및
(d) 약 0.5%의 활택제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 11% 내지 약 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 61% 내지 약 87%의 1개의 희석제 또는 총 2개의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제;
(e) 약 2%의 붕해제; 및
(f) 약 1%의 산성화제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 24% 내지 약 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 61% 내지 약 72%의 1개의 희석제 또는 총 2개의 희석제;
(c) 약 1% 내지 약 1.25%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제; 및
(e) 약 2%의 붕해제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 37% 내지 약 51%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 45% 내지 약 60%의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제;
(e) 약 2%의 붕해제; 및
(f) 약 1%의 산성화제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 36% 내지 약 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 36% 내지 약 62%의 희석제;
(c) 약 0.5% 내지 약 1%의 윤활제;
(d) 약 0.5%의 활택제; 및
(e) 약 2%의 붕해제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 총 100 중량%에 대하여 다음:
(a) 약 11% 내지 약 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 61% 내지 약 72%의 희석제;
(c) 약 1%의 윤활제;
(d) 약 2% 내지 약 10%의 결합제;
(e) 약 0.5%의 활택제; 및
(f) 약 2% 내지 약 5%의 붕해제
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약 5 mg 내지 약 200 mg 범위의 투여량의 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 즉시 방출 정제의 총 중량이 약 100 mg 내지 약 600 mg이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 즉시 방출 약제학적 조성물이 다음:
i) 0.5% 미만의 클로로 불순물(chloro impurity);
ii) 0.5% 미만의 미지의 불순물(chloro impurity);
iii) 1% 미만의 총 불순물(chloro impurity)
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 순도가 약 99.3%이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것으로, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물은 30분 내에 약 85% 내지 약 100%가 방출된다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음의 용어들은 아래에 주어진 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어, "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 희석제류, 붕해제류, 결합제류, 윤활제류, 활택제류, 중합체, 코팅제류, 용매, 공-용매, 방부제, 습윤제류, 증점제류, 소포제류, 감미제류, 향미제류, 항산화제류, 착색제류, 가용화제류, 가소제 또는 분산제류 등을 나타낸다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화 될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "결합제"는 성분을 함께 보유하고 필요한 기계적 강도를 갖는 과립제를 형성할 수 있다. 결합제류의 예로는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈 (PVPK30)), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 당류, 젤라틴, 전호화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 셀룰로오스 에테르류를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "희석제"는 원하는 즉시 방출 약제학적 조성물을 얻기 위하여 벌키성(bulkiness)을 제공할 수 있다. 바람직한 희석제류는 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘 또는 인산 이칼슘 이수화물과 같은 무기 인산염류; 락토오스, 락토오스 수화물, 락토오스 일수화물, 락토오스 무수화물, 수크로오스, 덱스트로오스, 에리트리톨, 락틸롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨 또는 말리톨과 같은 당류; 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체; Avicel, Avicel PH 101, Avicel PH 102 또는 Avicel PH 103, 옥수수 전분, Starcap-1500, Starlac 및 이소말트(isomalt)를 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "붕해제"는 수성 매질(aqueous medium)과 접촉하여 두는 경우, 조성물로부터 제조되는 즉시 방출 약제학적 조성물의 붕괴(breakup)를 촉진시킬 수 있다. 바람직한 붕해제는 알긴산 또는 알긴산나트륨; 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 분말 셀룰로오스 또는 크로스카멜로오스와 같은 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체; 앰벌라이트(amberlite)와 같은 이온 교환 수지, 아가(agar), 로커스트 빈(locust bean), 카라야(karaya), 펙틴(pectin) 및 트래거캔스(tragacanth)와 같은 검류(gums), 크로스포비돈 (N-비닐-2-피롤리디논의 가교된 호모폴리머, 즉, 가교된 1-에테닐-2-피롤리디논); 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 전분을 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "윤활제"는 성분들이 함께 군집되는 것을 방지하고, 예를 들어 압축기(compression machine)의 상 펀치(upper punch) (피킹:picking) 또는 하 펀치(lower punch) (스티킹:sticking)의 표면에의 접착을 방지하는 것과 같이, 형성되는 장치에 성분들이 달라 붙는 것을 방지할 수 있다. 바람직한 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 또는 하이드로제네이티드 식물성유와 같은 지방산 또는 지방산 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 나트륨 벤조에이트 등과 같은 폴리알킬렌 글리콜류를 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "활택제"는 콜로이드성 이산화규소 (Aerosil), 고급 지방산류, 금속 염류, 탈크, 등 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것으로, 유동(flow)의 증가가 가능하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "산성화제"는 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 염산, 말레산, 아세트산, 질산 등으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것으로, 산도(acidity)를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 "착색제(coloring agent)" (또는 "착색료(colorant)")는 조성물에 원하는 색상을 부여하는 하나 이상의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 착색제의 첨가는 상이한 효능의 정제가 쉽게 구별될 수 있도록 사용될 수 있다. 착색제의 예로는 베타-카로틴(beta-carotene), 인디고 카민(indigo carmine), 선셋 옐로우 FCF(sunset yellow FCF), 타르트라진(tartrazine), 브릴리언트 블루 FCF(brilliant blue FCF), 이산화 티타늄(titanium dioxide), 퀴놀린 옐로우(quinoline yellow), 알루라 레드 AC(allura red AC), 퀴니자린 그린 SS(quinizarine green SS) 및 산화철(iron oxides)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이것은 일반적으로 수용된다.
본 발명에서 정의되는 "유효 성분"이란 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물이다.
용어 "약(about)"이란 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정된 특정 값에 대하여 수용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이것은 값이 어떻게 측정되거나 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 본원에 사용되는 용어 "약"은 ± 10%의 값의 정의된 범위를 나타낸다. 예를 들어, 약 2%는 1.8% 내지 2.2%를 의미하고, 약 5%는 4.5% 내지 5.5%를 의미하고, 약 10%는 9% 내지 11%를 의미하고 약 40%는 36% 내지 44%를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 유효 성분의 염을 나타내고, 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 디메실레이트 일수화물 염, 디히드로클로라이드 염, 옥살레이트 염, 타르트레이트 염 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 디메실레이트 일수화물 염 및 디히드로클로라이드 염이다. 보다 바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 디메실레이트 일수화물 염이다.
본원에 사용되는 용어 "환자"는 동물을 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "환자"는 포유 동물(mammal)을 나타낸다. 포유 동물이라는 용어는 마우스(mice), 래트(rats), 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말 및 인간과 같은 동물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 환자는 인간이다.
용어, "즉시 방출 조성물"은 신속하게 분해되고 30분에 85% 이상 방출되는 유효 성분의 조성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "불순물"이란 용어는 약물 물질로서 정의된 화학 물질(chemical entity)이 아닌 약물 성분의 임의의 성분, 또한 약품(drug product)에 대하여는, 제제 성분이 아닌 임의의 성분을 나타낸다.
본 발명의 즉시 방출 약제학적 조성물은 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과다증, 파킨슨병, 조현병, 루이체 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두엽 치매와 같은 기타 기억 및 인지의 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 즉시 방출 약제학적 조성물은 전술한 장애들을 치료 또는 예방하기 위하여 포유류(특히 인간) 대상에게 유효량으로 경구로 투여될 수 있다.
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물의 유효 투여량은 약 5 mg 내지 약 200 mg이다. 상기 즉시 방출 약제학적 조성물은 환자의 상태에 따라 1일 당 1 내지 3 회 투여될 수 있다. 본 발명의 즉시 방출 약제학적 조성물의 총 중량은 약 100 mg 내지 600 mg이다.
상기 화합물 1은 본 발명자의 실험 결과에 기초하여 BCS 분류에 따른 클래스 I(class I)에 속하므로, 따라서 화합물 1의 입자 크기는 환자의 치료에 영향을 미치지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112019043347229-pct00002
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 2% 내지 약 3 중량%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 10% 내지 약 40 중량%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 20% 내지 약 40 중량%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 30% 내지 약 50 중량%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 30% 내지 약 60 중량%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 40% 내지 약 80 중량%의 희석제를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 70% 내지 약 90 중량%의 희석제를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 20% 내지 약 40 중량%의 희석제를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 정제(tablet) 또는 캡슐제(capsule)의 형태인 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 다음:
(a) 약 2% 내지 약 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 36% 내지 약 97%의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
(c) 약 0.5% 내지 약 2%의 마그네슘 스테아레이트;
(d) 약 0.5% 내지 약 1%의 콜로이드성 이산화규소;
(e) 0% 내지 약 5%의 크로스포비돈; 및
(f) 0% 내지 약 2%의 시트르산
을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 즉시 방출 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 다음:
(a) 약 2% 내지 약 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
(b) 약 36% 내지 약 97%의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
(c) 약 0.5% 내지 약 2%의 마그네슘 스테아레이트;
(d) 약 0.5% 내지 약 1%의 콜로이드성 이산화규소;
(e) 0% 내지 약 10%의 포비돈;
(f) 0% 내지 약 5%의 크로스포비돈; 및
(g) 0% 내지 약 2%의 시트르산
을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 40% 내지 약 80 중량%의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 70% 내지 약 90 중량%의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 20% 내지 약 40 중량%의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 2 중량%의 크로스포비돈을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 1 중량%의 시트르산을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 약 4 중량%의 포비돈을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과다증 장애, 파킨슨병, 조현병, 루이체 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두엽 치매로부터 선택되는 기억 및 인지의 장애의 치료를 위하여, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과다증 장애, 파킨슨병, 조현병, 루이체 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두엽 치매로부터 선택되는 기억 및 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
즉시 방출 약제학적 조성물의 제조 방법
다른 측면에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
즉시 방출 약제학적 조성물의 제조는 a) 직접 압착(direct compression) 방법 및 b) 습식 과립화(wet granulation) 방법의 두가지 방법을 포함한다.
일 실시 형태에서, 직접 압착 방법을 사용하는 즉시 방출 약제학적 조성물의 제조는 다음의 단계들:
a) 유효 성분(active ingredient) 및 1개 또는 2개의 희석제(류)를 칭량하고, 시브 넘버(sieve number) 40을 통하여 체질하는(sieving) 단계;
b) 체질된 유효 성분 및 1개 또는 2개의 희석제(류)를 혼합하는 단계;
c) 윤활제, 활택제, 붕해제 및 산성화제를 칭량하고, 시브 넘버 40을 통하여 체질하는 단계;
d) 단계 (c)에서 수득된 혼합물을 단계 (b)에 첨가하고 혼합물을 5 내지 20 분 동안 블렌딩하여(blending) 균질 혼합물을 형성하는 단계; 및
e) 윤활 블렌드(lubricated blend)를 압착하여(compressing) 원하는 제형을 수득하는 단계
을 포함한다.
상기 수득된 제형은 당업계에 공지된 방법에 의해 중합체, 용매 및 착색제로 선택적으로 코팅될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 습식 과립화 방법을 사용하는 즉시 방출 약제학적 조성물의 제조는 다음의 단계들:
a) 유효 성분, 희석제 및 슈퍼 붕해제(super disintegrant)를 칭량하는 단계;
b) 시브 넘버 40을 통하여 칭량된 물질을 체질하는 단계;
c) 체질된 유효 성분, 희석제 및 슈퍼 붕해제를 8각형 블렌더(octagonal blender)에서 10분 동안 블렌딩하는 단계;
d) 결합제를 칭량하고 필요한 양의 정제수에 용해시키는 단계;
e) 유효 성분, 희석제 및 슈퍼 붕해제를 RMG로 이송하는 단계;
f) 결합제 용액을 RMG에 적가하여 응집성 덩어리(cohesive mass)를 형성하는 단계;
g) 블렌드를 50℃로 트레이 건조기(tray drier)에서 건조시키는 단계;
h) 블렌드를 # 18 메쉬(mesh)로 통과시켜 과립제(granules)를 형성하는 단계;
i) 윤활제 및 활택제를 칭량하고 시브 넘버 40으로 통과시키는 단계;
j) 단계 (h)에서 수득된 혼합물을 단계 (i)에 첨가하고 8각형 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하는 단계; 및
k) 윤활 블렌드를 압착하여 원하는 제형을 수득하는 단계
을 포함한다.
상기 수득된 제형은 당업계에 공지된 방법에 의해 중합체, 용매 및 착색제로 선택적으로 코팅될 수 있다.
약어:
AUC: 곡선하면적(Area under the curve)
Cmax: 최대 혈장 농도(Maximum plasma concentration)
HDPE: 고밀도 폴리에틸렌(High density polyethylene)
HPMC: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose)
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography)
kg: 킬로그램(Kilogram)
LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석(Tandem mass spectrometry)
mg: 밀리그램(Milligram)
mL: 밀리리터(Milliliter)
ng: 나노그램(Nanogram)
N: 노르말농도(Normality)
rpm: 분당 회전수(Rotation per minute)
RMG: 고속 믹서 과립기
Tmax: 최대 혈장 농도 시간
T1/2: 반감기(Half-life)
℃: 섭씨 온도(Degree Celsius)
% W/W : 퍼센트 중량/중량(Percent weight/weight)
UV: 자외선(Ultra violet)
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 형태를 예시하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 1 IR 정제의 약제학적 조성물
전술한 제조 방법에서 설명된 하기 기재된 표 및 절차에서 성분 범위(% w/w)를 사용하여, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 IR 정제를 제조하였다.
Figure 112019043347229-pct00003
실시예 2: 직접 압착 방법을 사용한 IR 정제의 제조
5 mg 용량의 IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00004
#5mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임.
IR 정제의 제조 방법:
모든 성분들을 정확하게 칭량하고(2.47%의 화합물 1, 96.03%의 Avicel PH 102) 시브 넘버 40을 이용하여 체질하였다. 체질된 화합물 1 및 Avicel PH 102를 8각형 블렌더에서 10분 동안 블렌드하였다. 수득된 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 (1%) 및 에어로실(aerosil) (0.5%)을 첨가하였고 8각형 블렌더에서 10분 동안 블렌드하였다. 윤활 블렌드를 회전식 압축기(rotary compression machine)에서 9mm의 원형 오목(round concave) 펀치 및 다이를 사용하여 압착하여 300mg 정제를 수득하였다.
실시예 3 내지 실시예 52는 적절한 양의 유효 성분, 희석제(류), 붕해제, 윤활제 및 산성화제의 존재/부재(with/without)를 사용하여 실시예 2의 제조 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3 내지 실시예 16:
25 mg 용량의 IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00005
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00006
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00007
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00008
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00009
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00010
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00011
#25 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
실시예 17 내지 실시예 38:
50 mg 용량의 IR 정제의 조성:
Figure 112019043437230-pct00038
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00013
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00014
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00015
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00016
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00017
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00018
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00019
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00020
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00021
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00022
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
실시예 39 내지 실시예 43:
75 mg 용량의 IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00023
#75 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00024
#75 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00025
#75 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
실시예 44 내지 실시예 50:
100 mg 용량의 IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00026
#100 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00027
#100 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00028
#100 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
Figure 112019043347229-pct00029
#100 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
실시예 51 - 실시예 52:
150 mg 및 200 mg 용량의 IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00030
*150 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
#200 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
실시예 53:
습식 과립화 방법을 사용하는 IR 정제의 제조
50 mg IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00031
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
IR 정제의 제조 방법:
모든 성분들을 정확하게 칭량하고(24.67%의 화합물 1, 66.83%의 Avicel PH 102 및 3%의 크로스포비돈) 시브 넘버 40을 이용하여 체질하였다. 체질된 화합물 1, Avicel PH 102 및 크로스포비돈을 8각형 블렌더에서 10분 동안 블렌드하였다. 수득된 혼합물을 RMG으로 이송하였고 포비돈 결합제 용액 (포비돈(4%)은 정제수 중에 용해시켰다)을 RMG으로 적가하여 응집성 덩어리를 형성하였다. 수득된 블렌드를 50℃로 트레이 건조기에서 건조시켰다. 건조된 블렌드를 # 18 메쉬(mesh)로 통과시켜 과립제를 형성하였다. 수득된 과립제에 마그네슘 스테아레이트 및 에어로실을 첨가하였고 혼합물을 8각형 블렌더에서 10분 동안 블렌드하였다. 윤활 블렌드를 회전식 압축기에서 9mm의 원형 오목 펀치 및 다이를 사용하여 압착하여 300mg 정제를 수득하였다.
실시예 54 내지 실시예 55:
하기의 실시예들은 실시예 53의 제조 방법에 따라 제조하였다.
50 mg IR 정제의 조성:
Figure 112019043347229-pct00032
#50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (유리 염기 화합물)과 등가임
실시예 56:
IR 정제의 용해 연구
용해 연구는 상이한 시간 간격에서 유효 성분의 방출%를 입증하기 위해 본 발명의 즉시 방출 정제에 대해 수행되었다.
프로토콜:
용해는 용해기구 II (패들 방법)를 사용하여 미국 약전(United States pharmacopeia) 일반 절차에 따라 수행되었다. IR 정제를 패들 속도 50 rpm/ 100 rpm으로 37℃에서 900 mL의 모의 위액(simulated gastric fluid) (pH 1.2), 0.1N 염산 또는 물에 넣고, 용해된 유효 성분의 양(특히, 255 nm에서 UV를 사용하거나 또는 HPLC를 사용하는, 파장 220 nm)을 15분과 30분에 측정하였다.
결과:
IR 정제의 용해 연구 데이터는 하기 표에 나타내었다.
Figure 112019043347229-pct00033
실시예 57:
IR 정제의 안정성 연구
안정성 연구는 상이한 저장 조건 하에서 즉시 방출 정제의 안정성 및 본 발명의 불순물 프로파일을 평가하기 위하여 수행되었다.
안정성 연구는 주위 온도, 40 ℃/ 75% RH 및 60 ℃ 오븐에서 6 개월 동안 수행되었다.
프로토콜:
즉시 방출 정제는 상이한 저장 조건에서 6개월의 기간 동안 건조제(desiccant)가 포함된 폴리에틸렌 라이너(polyethylene liner)를 갖는 HDPE 병에서 패킹된다. 샘플을 HPLC를 사용하여 순도를 분석하였다.
결과:
용해:
가속화된 저장 조건(accelerated storage conditions)에서 상이한 시점에 대한 실시예의 용해 데이터를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112019043347229-pct00034
결론:
본 발명자들은 가속화된 저장 조건(즉, 75 ± 5% 상대 습도(RH)에서 온도 40 ± 2 ℃)에서 6개월 동안 저장한 후에 IR 정제의 용해에서 현저한 변화가 관찰되지 않았다.
순도:
1일째의 IR 정제의 순도를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112019043347229-pct00035
6개월의 말기에 상이한 저장 조건 하에서 IR 정제의 순도를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112019043347229-pct00036
결론:
본 발명자들은 상이한 저장 조건 하에서 유효 성분의 순도에서 현저한 변화가 관찰되지 않았다. 상기 안정성 데이터로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 즉시 방출 정제 중의 유효 성분은 가속화된 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 안정하였다.
실시예 58:
IR 정제의 생체 내 ( In-vivo ) 약물동태학 연구
화합물 1의 용해 데이터를 확인하기 위하여, 개(dog)의 약물동태학 연구를 수행하였다.
개의 약물 동태학 연구의 실험 절차
수컷 비글견(10 ± 2 kg)을 실험 동물로서 사용하였다. 각각의 개를 개별 케이지에 수용시켰다(housed). 경구 투여(p.o) 전에 동물을 밤새 단식시키고 투여 후 2시간 동안 사료 펠렛(food pellets)을 허용하였다. 2마리의 비글견(~11 mg/kg)에 실시예 48에 개시된 약제학적 조성물에 의해 제조된 IR 정제를 경구로 투여하였다.
각 시점에, 요측피정맥(cephalic vein)을 통해 혈액(0.5 mL)을 수집하였다. 수집된 혈액을 항응고제로 10 μL의 헤파린을 함유한 표지된 에펜드로프(eppendroff) 튜브로 옮겼다. 통상적으로, 혈액 시료를 하기의 시점들에서 수집했다: 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 7, 12, 24, 30 및 48 시간 (n=2). 혈액을 10분 동안 4000 rpm으로 원심분리시켰다. 혈장이 분리되었고 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 유효 성분의 농도를 적절한 추출 기법을 이용한 검증된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량하였다. 유효 성분을 대략 0.2-200 ng/mL의 보정 범위(calibration range)에서 정량하였다.
표준 비-구획 모델(standard non-compartmental model) Phoenix WinNonlin 6.2 버전 소프트웨어 패키지를 이용하여, 약동학적 파라미터 Cmax, Tmax, AUC0-t 및 T1/2을 계산하였다.
이 연구의 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112019043347229-pct00037

Claims (20)

  1. 즉시 방출(immediate release) 약제학적 조성물로서, 총 100 중량%에 대하여 다음:
    a) 2% 내지 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 36% 내지 97%의 희석제로서; 여기서 상기 희석제는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)인, 희석제;
    c) 0.5% 내지 2%의 윤활제로서; 여기서 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)인, 윤활제;
    d) 0.5% 내지 1%의 활택제(glidant)로서; 여기서 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide)인, 활택제;
    e) 0% 내지 10%의 결합제로서; 여기서 상기 결합제는 포비돈(povidone) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는, 결합제;
    f) 0% 내지 5%의 붕해제(disintegrant)로서; 여기서 상기 붕해제는 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 및 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium)으로부터 선택되는, 붕해제; 및
    g) 0% 내지 2%의 산성화제(acidifying agent)로서; 여기서 상기 산성화제는 시트르산인, 산성화제
    을 포함하는, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 총 100 중량%에 대하여 다음:
    (a) 2% 내지 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물(dimesylate monohydrate);
    (b) 36% 내지 97%의 희석제로서; 여기서 상기 희석제는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스인, 희석제;
    (c) 0.5% 내지 2%의 윤활제로서; 여기서 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 윤활제;
    (d) 0.5% 내지 1%의 활택제로서; 여기서 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 활택제;
    (e) 0% 내지 10%의 결합제로서; 여기서 상기 결합제는 포비돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는, 결합제;
    (f) 0% 내지 5%의 붕해제로서; 여기서 상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로오스 나트륨으로부터 선택되는, 붕해제; 및
    (g) 0% 내지 2%의 산성화제로서; 여기서 상기 산성화제는 시트르산인, 산성화제
    을 포함하는, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 총 100 중량%에 대하여 상기 조성물이 다음:
    1) (a) 2% 내지 3%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물, (b) 95% 내지 97%의 희석제, (c) 1%의 윤활제 및 (d) 0.5%의 활택제;
    2) (a) 11% 내지 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물, (b) 61% 내지 87%의 희석제, (c) 1%의 윤활제, (d) 0.5%의 활택제, (e) 2%의 붕해제 및 (f) 1%의 산성화제;
    3) (a) 24% 내지 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물 (b) 61% 내지 72%의 희석제, (c) 1% 내지 1.25%의 윤활제, (d) 0.5%의 활택제 및 (e) 2%의 붕해제;
    4) (a) 37% 내지 51%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물, (b) 45% 내지 60%의 희석제, (c) 1%의 윤활제, (d) 0.5%의 활택제, (e) 2%의 붕해제 및 (f) 1%의 산성화제;
    5) (a) 36% 내지 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물, (b) 36% 내지 62%의 희석제, (c) 0.5% 내지 1%의 윤활제, (d) 0.5%의 활택제 및 (e) 2%의 붕해제; 및
    6) (a) 11% 내지 38%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물; (b) 61% 내지 72%의 희석제; (c) 2% 내지 5%의 결합제; (d) 1%의 윤활제; (e) 0.5%의 활택제 및 (f) 2% 내지 4%의 붕해제
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량(dosage)은 5 mg 내지 200 mg인, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 조성물이 정제(tablet) 또는 캡슐제(capsule)의 형태인, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 조성물이 다음:
    i) 0.5% 미만의 클로로 불순물(chloro impurity);
    ii) 0.5% 미만의 미지의 불순물(unknown impurity);
    iii) 1% 미만의 총 불순물(total impurity)
    을 가지는, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물의 순도가 99.3%인, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 조성물이 다음:
    i) 99.3% 순도의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
    ii) 0.5% 미만의 클로로 불순물;
    iii) 0.5% 미만의 미지의 불순물;
    iv) 1% 미만의 총 불순물
    을 가지는, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 900 mL의 용해 매질(dissolution media), 0.1N 염산 또는 물로 37℃에서 100 rpm으로 회전 패들(rotating paddle)을 이용하여 테스트하는 경우, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물은 30분 내에 85% 내지 100%가 방출되는, 즉시 방출 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 따른 즉시 방출 정제 조성물(tablet composition)로서, 총 100 중량%에 대하여 상기 조성물이 다음:
    (a) 2% 내지 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
    (b) 36% 내지 97%의 희석제로서; 여기서 상기 희석제는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스인, 희석제;
    (c) 0.5% 내지 2%의 윤활제로서; 여기서 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 윤활제;
    (d) 0.5% 내지 1%의 활택제로서; 여기서 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 활택제;
    (e) 0% 내지 10%의 결합제로서; 여기서 상기 결합제는 포비돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는, 결합제;
    (f) 0% 내지 5%의 붕해제로서; 여기서 상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로오스 나트륨으로부터 선택되는, 붕해제; 및
    (g) 0% 내지 2%의 산성화제로서; 여기서 상기 산성화제는 시트르산인, 산성화제
    을 포함하는, 즉시 방출 정제 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 총 100 중량%에 대하여 상기 조성물이 다음:
    (a) 2% 내지 60%의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 일수화물;
    (b) 36% 내지 97%의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스;
    (c) 0.5% 내지 2%의 마그네슘 스테아레이트;
    (d) 0.5% 내지 1%의 콜로이드성 이산화규소;
    (e) 0% 내지 5%의 포비돈;
    (f) 0% 내지 4%의 크로스포비돈; 및
    (g) 0% 내지 2%의 시트르산
    을 포함하는, 즉시 방출 정제 조성물.
  12. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 즉시 방출 정제의 총 중량이 100 mg 내지 600 mg인, 즉시 방출 정제 조성물.
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Alzheimer’s & Dementia, Vol. 10, No. 4, Supplement, pP772 (2014. 7.)*

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